ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА

(EVEROLIMUS-VISTA)

Склад:=

діюча речов= ина: everolimus;

1 таблетка містить 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: бутилгідрокситолуол (Е 321), гіпромелоза, лактоза безводна, лактоза, моногідрат, кросповідон, магнію стеарат.<= o:p>

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору овальні двоопуклі таблетки;

2,5 мг: таблетки з тисненням Е9VS з одного боку та 2,5 з іншого боку;

5 мг: таблетки з тисненням Е9VS 5 з одного боку;

10 мг: таблетки з тисненням Е9VS 10 з одного боку.

Фармакотера= певтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E10.

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодина= міка. =

Еверолімус – селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). = mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.<= /p>

Еверолімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації 4E-зв’язуючого білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Вважається, що S6K1 фосфорилює домен 1 активаційної функції рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецепторів. Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), який посилює процеси ангіогенезу пухлини. У пацієнт= ів з ТСК лікування еверолімусом призводить до підвищення концентрацій VEGF‑= ;A та зниження VEGF‑D. Еверолімус – сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібробластів та гладком’яз= ових клітин кровоносних судин; він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro = та in vivo.

Фармакокіне= тика.

Абсорбція.

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації еверолімусу (Cmax) досягаються через медіану часу, що дорівнює= 1 годині, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натще або з ле= гкою нежирною їжею. Значення Cmax пропорційне до дози в діапазоні від 5 до 10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі.

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг еверолім= усу (виміряну за допомогою AUC) на 22 %, а Cmax – на 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 %, а Cmax – на 42 %.

Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентрація-час» для постабсорбційної фази.

Відносна біодоступність/біоеквівалентність.

У дослідженні відносної біодоступності значення AUC0‑inf при прий= омі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентне відповідному значенню при прийомі інтактних таблеток евероліму= су в дозі 5 × 1 мг. Значення Cmax при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді суспензії становило 72 % від відповідного значе= ння при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг. Розпод= іл.

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентраці= ї в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 до 73 %. Кількість еверолімусу, що міститься у плазмі, становить приблизно 20 % від загал= ьної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які застосовують еверолімус по 10 мг/добу. Зв’язування з білками плазми становить прибл= изно 74 % як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з помірними порушен= нями функції печінки.

У пацієнтів із прогресуючими солідн= ими пухлинами Vd становив = 191 л для видимих центральних частин і 517 л для видимих периферичних частин.=

Метаболізм.

Еверолімус – субстрат CYP3A4 та PgP. Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон’югат еверолімусу. Ці метаболіти були так= ож виявлені у тварин, на яких проводили дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація.

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів= із солідними пухлинами на пізній стадії становило 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годи= н.

Спеціальних досліджень виведення з участю онкопацієнтів не проводили, п= роте є дані досліджень з участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після застосування одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом з циклоспорином 80 % радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5 % – із сечею. У калі та сечі початкова речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану.=

Після застосування еверолімусу у пацієнтів із солідними пухлинами на пі= зній стадії рівноважне значення AUC0-τ було пропорційне до дози в діапазоні денних доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення Cmax пропорційне до дози в діапазоні від 5 до 10 мг. Значення tmax спостерігається через 1‑2 години після застосування дози. Значення AUC0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювали.

Особливі гр= упи пацієнтів.

Порушення функції печінки.

Безпеку, переносимість та фармакокінетику еверолімусу оцінювали у двох дослідженнях одноразових пероральних доз з участю 8 та 34 дорослих осіб з порушенням функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінк= и.

У першому дослідженні середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помір= ним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом-П’ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб з нормальною функцією печінки.

У другому дослідженні за участю 34 осіб із різним ступенем порушення функції печінки експозиція еверолімусу (тобто AUC0‑inf) у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом-П’ю), помірними (клас В за Чайлдом-П’ю) та тяжки= ми (клас С за Чайлдом-П’ю) порушеннями печінки була відповідно у 1,6, 3,3 та 3= ,6 раза вищою, ніж у здорових добровольців. Результати моделювання фармакокіне= тики еверолімусу при багаторазовому застосуванні свідчать на користь дозування пацієнтам з порушенням функції печінки залежно від їхнього статусу за класи= фікацією Чайлда-П’ю.

Зважаючи на результати двох досліджень, пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендована корекція дози.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25–178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11–107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Пацієнти літнього віку.

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27–85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено= не було.

Етнічна приналежність.

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у пацієнтів монголоїдної раси та пацієнтів європеоїдної раси з однаковою функ= цією печінки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію, в середньому на 20 % вищий.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Лікування у комбінації з екземестаном прогресуючого гормон-рецептор-позитивного, HER2–негативного раку молочної залози у жінок у постменопаузному періоді, у яких відсутні швидкопрогресуючі захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами арома= тази призвела до рецидиву або прогресування.

- Лікування пацієнтів із нирковоклітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на ф= актор росту ендотелію судин).

- Лікування неоперабельних або метастатичних, д= обре чи помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів з прогресуючим захворюванням.

- Лікування пацієнтів із нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень. Препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА призначений для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих (ступеня 1 або сту= пеня 2) нефункціонуючих нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або ле= гень у дорослих із прогресивним захворюванням.

Протипоказа= ння.=

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або = до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібіто= ром PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібіто= ром CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CY= P3A4 та PgP зазначено у таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу.=

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію = еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.= Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу.<= /p>

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Таблиця 1

Вплив інших діючих речовин на еверолімус.

Активна речовина за видом взаємодії	Взаємодія – зміна AUC/Cmax еверолімусу Коефіцієнт значень середнього геометричного (спостережуваний діапазон)	Рекомендації щодо одночасного застосування
Потужні інгібітори CYP3A4/PgP
Кетоконазол	Значення AUC збільшилося у 15,3 раза (діапазон 11,2–22,5). Значення Cmax збільшилося у 4,1 раза (діапазон 2,6–7).	Не рекомендоване одночасне застосування еверолімусу= та потужних інгібіторів.
Ітраконазол, позаконазол, вориконазол	Не досліджувалося. Можливе сильне підвищення концентрації еверолімусу.
Телітр= оміцин, кларитроміцин
Нефазо= дон
Ритона= вір, атазанавір, саквінавір, дарунавір, індинавір, нелфінавір
Помірні інгібітори CYP3A4/PgP
Еритроміцин	Значення AUC збільшилося у 4,4 раза (діапазон = 2‑12,6). Значення Cmax збільшилося у 2 раза (діапазон 0,9–3,= 5).	Якщо застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або P= gP уникнути не можна, слід виявляти обережність. Якщо пацієнт потребує одночасного застосування помірного CYP3A4 або PgP інгібітору, можна розглянути доцільність зниження дози до 5 мг або 2,5 мг на добу. Проте клінічні дані щодо такої корекції дози відсут= ні. У зв’язку з міжсуб’єктною варіабельністю рекомендована корекція дози може= не бути оптимальною для всіх пацієнтів, тому рекомендується проводити ретель= ний моніторинг побічних ефектів і за потреби, рекомендоване коригування дози еверолімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Якщо застосування помірного інгібітору припиняється, слід враховувати, що період виведення еверолімусу з організму становить щонайм= енше 2–3 дні (середній час виведення для більшості помірних інгібіторів, які застосовують), і лише після його закінчення можна знову застосовувати еверолімус у дозі, яку пацієнт приймав до початку супутньої терапії.=
Іматиніб	Значення AUC збільшилося у 3,7 раза.= Значення Cmax збільшилося у 2,2 раза.
Верапаміл	Значення AUC збільшилося у 3,5 раза (діапазон = 2,2‑6,3). Значення Cmax збільшилося у 2,3 раза (діапазон= 1,3‑3,8).
Циклоспорин для перорального застосування	Значення AUC збільшилося у 2,7 раза (діапазон = 1,5‑4,7). Значення Cmax збільшилося у 1,8 раза (діапазон= 1,3‑2,6).
Канабідіол (інгібітор P-gp)	AUC ↑ у 2,5 рази C_max ↑ у 2,5 рази
Флуконазол	Не досліджувалося. Можливе підвищення концентрації еверолімусу.
Дилтіазем
Дронедарон	Не досліджувалося. Можливе підвищення концентрації еверолімусу.
Ампренавір, фозампренавір	Не досліджувалося. Можливе підвищення концентрації еверолімусу.
Грейпфрутовий сік або інші харчові продукти, що впливають на CYP3A4/PgP	Не досліджували. Можливе підвищення концентрації еверолімусу (варіанти ефекту можуть бути різними).	Слід уникати цієї комбінації.
Потужні та помірні індуктори CYP3A4
Рифампіцин	Значення AUC зменшилося на 3 % (діапазон 0–80 %). Значення Cmax зменшилось на 58 % (діапазон 10–70 = %).	Не слід одночасно застосовувати потужні індуктори CYP3A4. Якщо пацієнт потребує одночасного застосування потужного індуктора CYP3A4, слід розглянути доцільність підвищення дози еверолімусу= з 10 мг на добу до 20 мг на добу, поетапно підвищуючи дозу на 5 мг на 4-й д= ень та 8-й день після початку застосування індуктора. Передбачається, що така доза еверолімусу корегує показник AUC до діапазону, що спостерігається без застосування індукторів. Проте клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні. Якщо застосування індуктора припиняється, слід враховувати, що період виведення еверолімусу з організму становить 3–5 днів (достатній ст= рок, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після його закінче= ння можна знову застосовувати еверолімус у дозі, що застосовувалася до початку одночасного застосування лікарських засобів.
Дексаметазон	Не досліджувалося. Можливе зниження концентрації.
Протиепілептичні засоби (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн)	Не досліджували. Можливе зниження концентрації.
Ефавіренц, невірапін	Не досліджували. Можливе зниження концентрації.
Звіробій (Hypericum perforatum)	Не досліджували. Можливе значне зниження концентрац= ії.	Під час терапії еверолімусом не слід застосовувати лікарські засоби, що містять звіробій.

Лікарські засоби, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус.

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування еверолімусу в дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що супутнє застосування перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання = Cmax мідазоламу на 25 %, AUC(0‑inf) – на 30 %. Цей вплив, ймовір= но, зумовлений пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверол= імус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що є субстратами CYP3A4 та/або PgP. Однак клінічно значущого впли= ву на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується. Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило Cmin октреот= иду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.=

Супутнє застосування еверолімусу та екземестану збільшувало Cmin і C2h екземестану на 45 % і 64 % відповідно. Проте відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися в двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванням екземестану, не спостерігалося у пацієнток з гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Малоймовірно, що збільшення рівнів екземестану впливатиме на ефективність а= бо безпеку.

Супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Пацієнти, які супутньо застосовують інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Вакцинація.

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування еверолімусом ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування еверолімусом слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта-Герена), вакци= на проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Особливості застосування.

Неінфекційний пневмоніт.

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаю= чи еверолімус. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався у пацієнтів, які застосовували еверолімус, зокрема у пацієнтів, які застосовували еверолімус за показанням нирковоклітинна карци= нома (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекцій= ний пневмоніт. У пацієнтів із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком моло= чної залози слід виключити із диференціальної діагностики неінфекційного пневмон= іту опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovec= ii (carinii) (PJP/PCP). Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі но= ві та посилення вже наявних респіраторних симптомів.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують = на неінфекційний пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовс= ім їх не мають, можуть продовжувати застосування еверолімусу без корекції дози. Якщо симптоми є помірними (ступінь 2) або тяжкими (ступінь 3), може бути показано застосування кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.

Для пацієнтів, які потребують застосування кортикостероїдів для лікуван= ня неінфекційного пневмоніту, може бути доцільне проведення профілактики пневмонії, спричиненої PJP/PCP.

Інфекції.

Еверолімус має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку у пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включ= аючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які застосовували еверолімус, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибко= ві інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або пневмонія, спричинена PJP/PCP, = та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфе= кцій були тяжкими (наприклад, призвели до сепсису, включаючи септичний шок, респіраторної або печінкової недостатності), а іноді – летальними.

Лікарі та пацієнти повинні пам’ятати про посилений розвиток інфекцій при застосуванні еверолімусу. Пацієнтам з інфекціями слід призначити відповідну терапію, і ці інфекції повинні повністю регресувати до початку лікування еверолімусом. Під час застосування еверолімусу слід уважно спостерігати за можливою появою ознак та симптомів розвитку інфекцій. У разі діагностування інфекційного захворювання слід негайно призначати адекватне лікування, а та= кож переривати застосування або зовсім відмінити еверолімус. У разі діагностування інвазивної системної грибкової інфекції еверолімус слід відм= інити негайно, а пацієнту призначити відповідну протигрибкову терапію.=

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої PJP/PCP, іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов’язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може бути потрібне проведення профілактики PJP= /PCP у разі необхідності одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.

Реакції підвищеної чутливості.<= /p>

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що проявлялися, зокрема, такими симптомами, як анафілаксія, диспное, припливи, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).<= /span>

Сумісне застосування з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Пацієнти, які паралельно приймають інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (проявляється у вигляді набряку дихальних шляхів = чи язика, з порушенням функції дихання або без такого).

Стоматит.

Стоматит, в т. ч. виразки у роті та мукозит ротової порожнини, є найчастішою побічною реакцією у пацієнтів, які отримували лікування еверолімусом. Стоматит виникає переважно протягом перших 8 тижнів лікування. Неконтрольоване дослідження за участю жінок у період постменопау= зи з раком молочної залози, які отримували еверолімус і ексеместан, показало, що безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин, який застосовують у вигля= ді ополіскувача для порожнини рота протягом перших 8 тижнів лікування, може знижувати частоту розвитку та ступінь тяжкості стоматиту. Таким чином, лікування стоматиту може включати профілактичне (у дорослих) та/або терапевтичне лікування лікарськими засобами для місцевого застосування, так= ими як безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин у вигляді ополіскувача = для порожнини рота. Однак не слід застосовувати засоби, що містять спирт, перекис водню, йод та похідні чебрецю, оскільки вони можуть загострювати пе= ребіг захворювання. Рекомендується контроль та лікування грибкових інфекцій, особ= ливо пацієнтам, які приймають стероїдні препарати. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.=

Випадки ниркової недостатності.

Випадки ниркової недостатності (у тому числі гострої ниркової недостатності), деякі з них з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнт= ів, які застосовували еверолімус. Слід проводити моніторинг функцій нирок у пацієнтів з додатковими факторами ризику, які можуть ще більше погіршити функцію нирок.

Лабораторні аналізи та моніторинг.

Функція нир= ок.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії еверолімусом та періодично потому слід проводити моніторинг функції нирок, включаючи вимірю= вання азоту сечовини крові (BUN), білків у сечі або сироваткового креатиніну.

Рівень глюк= ози у крові.=

У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії. До початку терапії еверолімусом та періодично потому слід проводити моніторинг сироваткового рівня глюкози в крові натще. Більш частий моніторинг рекомендується, якщо еверолімус застосовувати супутньо з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити гіперглікемію. По можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування еверолімусу.

Рівень ліпі= дів у крові.=

Зареєстровані випадки дисліпідемії (в тому числі гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії). До початку терапії еверолімусом та періодично потому рекомендується контролювати рівні холестерину та тригліцеридів у крові, а т= акож регулювати їх за допомогою належної медикаментозної терапії.

Показники крові.=

У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобін= у, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії еверолімусом та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові. Карциноїдні пухлини.

Під час рандомізованого подвійно сліпого багатоцентрового дослідження з участю пацієнтів із карциноїдними пухлинами еверолімус плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результ= ати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності застосування еверолімусу (виживаність без прогресування), а проміжний аналіз загальної виживаності у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Тому безпека та ефективність застосування еверолімусу для пацієнтів із карциноїдними пухлинами не були доведені.

Прогностичні фактори розвитку нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень.

У пацієнтів з нефункціонуючими нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень та хорошими прогностичними базовими факторами, наприклад клубовою кишкою як місцем локалізації первинної пухлин= и та нормальними значеннями хромограніну A або без ураження кісткового мозку, індивідуальну оцінку співвідношення користь/ризик слід проводити до початку терапії еверолімусом. Обмежені докази переваг оцінки виживаності без прогресування були отримані у підгрупі пацієнтів з клубовою кишкою як місцем локалізації первинної пухлини.

Взаємодії.

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікопротеїну (PgP). Якщо сумісного застосування помірного інгібітору або індуктора CYP3A= 4 та/або PgP уникнути неможливо, слід ретельно контролювати клінічний стан пацієнта,= дозу еверолімусу коригують на основі прогнозованої AUC.

Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрац= ій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування в такій ситуації. Тому одночасне лікування еверолімусом та потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендоване.

Слід з обережністю застосовувати еверолімус = у комбінації із субстратами C= YP3A4 для перорального застосування, які мають вузький терапевтичний індекс, через можливу взаємодію між цими лікарськими засобами. Якщо еверолімус застосовувати із субстратами CYP3A4 для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом (наприклад пімоз= идом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідином або похідними алкалоїдів ріжків або кабамазепіном), за пацієнтом слід спостерігати щодо появи небажа= них явищ, описаних в інструкції для застосування субстратів CYP3A4 для перораль= ного застосування.=

Порушення функції печінки.

Експозиція еверолімусу зростала у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом-П’ю), середньої тяжкості (клас В за Чайлдом – П’= ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом-П’ю) порушеннями функції печінки. =

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом-П’ю) еверолімусу рекомендується застосовувати, лише якщо можлива користь перевищує ризик.

Дотепер немає жодних даних клінічних досліджень ефективності або безпеки, які б дозволили рекомендувати корекцію дози для уникнення небажаних реакцій у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Вакцинація.

Під час лікування еверолімусом вакцинацію живими вакцинами не проводять.

Лактоза.

Пацієнтам із рідкісними спадковими станами, так= ими як непереносимість галактози, загальна лактазна недостатність або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.

Ускладнення при загоєнні ран.=

Порушення загоєння ран є характерним для такого класу лікарських засобів, як похідні рапаміцину, включаючи еверолімус. Тому протягом передопераційного періоду еверолімус слід застосовувати з обережні= стю.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція.

Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та впродовж 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад пероральний, ін’єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомі= ю, перев’язування маткових труб, повне утримування від статевих стосунків, бар’єрні методи, внутрішньоматкові засоби та/або жіночу/чоловічу стерилізац= ію). У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.=

Вагітність.

Достатніх даних щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Еверолімус не рекомендований під час вагітності= та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.

Період годування груддю.=

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко жінок. Проте дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тварин виявили, що ці речовини проникають у молоко лактуючих щурів. Тому жінки, які приймають еверолімус, не повинні годувати дитину груддю під час лікування та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози. Фертильність.

Дані щодо можливості еверолімусу призводити до чоловічої та жіночої безплідності відсутні, однак у пацієнтів жіночої статі= під впливом еверолімусу= спостерігалася аменорея (втор= инна аменорея та інші порушення менструального циклу) та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків та жінок, які застосовують еверолімус.<= /span>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Еверолімус має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Якщо під час лікування еверолімусом пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування еверолімусом слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракової терапії, з метою проведення необхідного клінічного моніторингу застосування лікарського засобу.

Доза.

Рекомендована доза еверолімусу становить 10&nbs= p;мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати доти, доки спостерігається клінічн= ий ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності. Якщо прийом лікарського засобу пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийн= яти звичайну приз= начену наступну дозу.

Коригування доз у зв’язку з виникненням побічних реакцій.

Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Дозу еверолі= мусу можна зменшити або тимчасово відмінити лікарський засіб. При небажаних реак= ціях 1 ступеня у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо потрібне зменшен= ня дози, то пропонується доза 5 мг на добу, але не менше.

У таблиці 2 стисло викладено рекомендації щодо зниження дози, призупинення або припинення застосування еверолімусу внаслід= ок побічних реакцій. Надаються також загальні рекомендації щодо ведення пацієн= тів. Клінічний висновок лікаря визначає план ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 2

Корекція дози еверолімусу та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв’язку із побічними реакціями.

Небажана реакція

Тяжкість1

Корекція дози еверолімусу та рекомендації щодо ведення пацієнтів

Неінфекційний пневмоніт

2 ступінь

Розглянути доцільність призупинення лікування= до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня.

Повторно розпочати застосування еверолімусу у дозі 5 мг на добу.

Припинити лікування у разі відсутності послаблення симптомів протягом 4 тижнів.

3 ступінь=

Призупинити лікування еверолімусом до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня.

Розглянути доцільність повторного застосування еверолімусу у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсичності 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування.

4 ступінь=

Припинити застосування еверолімусу.

Стоматит

2 ступінь

Тимчасове призупинення застосування евероліму= су до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня.

Повторно розпочати застосування еверолімусу у= тій самій дозі.

У разі повторного розвитку проявів стоматиту 2 ступеня призупинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування еверолімусу у дозі 5 мг на добу.

3 ступінь=

Тимчасове призупинення застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 1 ступе= ня.

Повторно розпочати застосув= ання еверолімусу у дозі 5 мг на добу.

4 ступінь=

Припинити застосування еверолімусу.

Інші прояви негематологічної токсичності (за винятком метаболічних порушень)

2 ступінь

У разі помірних проявів токсичності корекція = дози не потрібна.

Якщо прояви токсичності посилюються, слід тимчасово призупинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування еверолімусу у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів токсичності 2 ступеня призупи= нити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування еверолімусу у дозі 5 мг на добу.

3 ступінь

Тимчасове призупинення застосування евероліму= су до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня.

Розглянути доцільність повторного застосування еверолімусу у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсичності 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування.

4 ступінь

Припинити застосування еверолімусу.

Метаболічні порушення (наприклад гіперглікемі= я, дисліпідемія)

2 ступінь

Корекція дози не потрібна.<= /p>

3 ступінь

Тимчасове призупинення застосування еверолімусу. Повторно розпочати застосування еверолімусу у д= озі 5 мг на добу.

4 ступінь

Припинити застосування еверолімусу.

Тромбоцитопенія

2 ступінь (< 75, ≥ 50 &tim= es; 10⁹/л)

Тимчасово припинити застосування еверолімусу = до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня (≥ 75 × 109/л). Поновлювати застосування еверолімусу у тій самій дозі.<= /p>

3 та 4 ступінь (< 5= 0 × 10⁹/л)

Тимчасово припинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня (≥ 75 × 10⁹/л). Поновити застосування еверолі= мусу у дозі 5 мг на добу.

Нейтропенія

2 ступінь (≥ 1 × 10⁹/л)

Корекція дози не потрібна.<= o:p>

3 ступінь (< 1 ≥ 0,5 × 10⁹/л)

Тимчасово припинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 2 ступеня (≥ 1 × ¹⁰⁹/л). Поновити застосування еверолім= усу у тій самій дозі.

4 ступінь (< 0,5&nb= sp;× 10⁹/л)

Тимчасово припинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 2 ступеня (≥ 1 × 10⁹/л). Поновити застосування еверолім= усу у дозі 5 мг на добу.

Фебрильна нейтропенія

3 ступінь

Т= имчасово припинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 2 ступеня (≥ 1,25 × 10⁹/л) та зникнення пропасн= иці.

Поновити застосування еверолімусу у дозі 5 мг= на добу.

4 ступінь

Припинити застосування еверолімусу.

1Ступені тяжкості відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (СТСАЕ) версії 3.0 Національного інституту раку США (US NCI).

Особливі популяції.

Пацієнти літнього віку.
Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок.

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки.

• Легкі порушення функції печінки (= клас А за Чайлдом-П’ю): рекомендована доза становить 7,5 мг на добу.<= /span>

• Порушення функції печінки середнь= ої тяжкості (клас B за Чайлдом-П’ю): рекомендована доза становить 5 мг на добу= .

• Тяжкі порушення функції печінки (= клас C за Чайлдом-П’ю): рекомендовано застосовувати еверолімус лише тоді, коли очікувана користь переважує ризик. У такому разі доза повинна становити не більше 2,5 мг на добу.

Слід проводити корекцію дози у разі змін характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда‑П’ю) у пацієнта протягом лікування.

Спосіб застосування.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman"'>

Еверолімус слід застосовувати перор= ально один раз на добу в один і той самий час незалежно від вживання їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати = або подрібнювати.

Діти.
Безпеку та ефективність застосування еверолімусу дітям (віком до 18 років) не встановлено. На сьогодні даних немає.

Передозування.

Досвід передозування у людини дуже обмежений.

Симптоми. У популяції дорослих пацієнт= ів одноразові дози до 70 мг призводили до сприйнятливого профілю гострої переносимості.

Лікування. В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримуючі заходи.

Побічні реакції.

Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози. Профіль безпеки встановлено за об’єднаними даними стосовно 2879 пацієнтів, які приймали еверолімус за показаннями НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози, у 11 клінічних дослідженнях, 5 із яких були рандомізованими подвійно сліпими плацебо-контрольованими дослідженнями фази ІІІ, а 6 – відкритими дослідженнями фази І та фази ІІ. Згідно з об’єднаними даними з безпеки, найбільш поширеними небажаними реакціями (частота виникне= ння ≥ 1/10) були (у порядку зменшення): стоматит, висип, втома, діар= ея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, порушення смакових відчуттів, пневмоніт, периферичні набряки, гіперглікемія, астенія, свербіж, зниження м= аси тіла, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель та головний біль.<= /o:p>

Найбільш поширеними небажаними реакціями 3–4 ступеня тяжкості (частота ≥ 1/100 та < 1/10) були стомат= ит, анемія, гіперглікемія, інфекції, втома, діарея, пневмоніт, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, протеїнурія, лімфопенія, кровотеча, = гіпофосфатемія, висип, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛ= Т) та цукровий діабет. Ступені тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0 та 4.= 03.

Таблиця 3 містить дані, які охоплюють побічні реакції, зареєстровані з найвищою частотою в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували еверолімус по 10 мг/добу, порівняно з групою пацієнтів, які застосовували плацебо. Таблиця 5 містить дані, які охоплюють побічні реакції за кількістю випадків на основі об’єднаних даних пацієнтів,= які приймали еверолімус у рамках трьох досліджень ТСК (включаючи обидва подвійно сліпих та відкрите додаткове дослідження). У таблицях 4 та 5 побічні реакції наведено відповідно до класифікації систем і органів MedDRA і за частотою виникнення. Категорія частоти визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до &l= t; 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції зазначе= но у порядку зменшення проявів.

Таблиця 3

Інфекції та інвазії.

Дуже часто

Інфекції^а*

Порушення з боку крові та лімфатичної системи.=

Дуже часто

Анемія

Часто

Тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопені= я

Нечасто

Панцитопенія

Рідко

Істинна еритроцитарна аплазія

З боку імунної системи.

Нечасто

Гіперчутливість

З боку обміну речовин та харчування.

Дуже часто

Зниження апетиту, гіперглікемія, гіперхолестеринемі= я

Часто

Гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія, цукровий діаб= ет, гіперліпідемія, гіпокаліємія, дегідратація, гіпокальціємія

З боку психіки.

Часто

Безсоння

З боку нервової системи

Дуже часто

Порушення смакових відчуттів, головний біль

Нечасто

Агресія

З боку органів зору.

Часто

Набряк повік

Нечасто

Кон’юнктивіти

З боку серця.

Нечасто

Застійна серцева недостатність

З боку судинної системи.

Часто

Кровотечі^b, артеріальна гіпертензія=

Нечасто

Припливи, тромбоз глибоких вен

З боку респіраторної системи, органів грудної клітк= и та середостіння.

Дуже часто

Пневмоніт^c, епістаксис, кашель

Часто

Диспное

Нечасто

Кровохаркання, легенева емболія

Рідк

Гострий респіраторний дистрес-синдром

З боку шлунково-кишкового тракту.=

Дуже часто

Стоматит^d, діарея, нудота

Часто

Блювання, відчуття сухості у роті, біль у животі, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині та гортані, диспепс= ія, дисфагія

З боку печінки і жовчовивідних шляхів.

Часто

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази

З боку шкіри та підшкірних тканин=

Дуже часто

Висипання, свербіж

Часто

Сухість шкіри, ураження нігтів, помірна алопеція, а= кне, еритема, оніхоклазія, долонно-підошовний еритродизестезійний синдром, шкі= рна ексфоліація, ураження шкіри

Рідко

Ангіоневротичний набряк*

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:=

Часто

Біль у суглобах

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів.=

Часто

Протеїнурія*, підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність*

Нечасто

Підвищена частота сечовипускання у денний час, гост= ра ниркова недостатність*

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто

Нерегулярні менструації^e

Нечасто

Аменорея^e*

Загальні розлади та реакції у місці введення.<= /o:p>

Дуже часто

Втомлюваність, астенія, периферичні набряки

Часто

Пропасниця

Нечасто

Біль у грудях некардіологічного походження, порушен= ня загоєння ран

Лабораторні показники.

Дуже часто

Зменшення маси тіла

*Див. також підрозділ «Опис окремих небажаних реакцій».

^aВключаючи (часто) пневмонію, інфекції сечових шляхі= в; (нечасто) бронхіт, оперізувальний лишай, сепсис, абсцес та окремі випадки опортуністичних інфекцій [наприклад, аспергільоз, кандидоз, пневмоцистна пневмонія PJP/PCP та гепатит B (див. розділ «Особливості застосування»)] і (рідко) вірусний міокардит.

^bВключаючи різні випадки кровотеч з різних місць, як= і не зазначено окремо.

^cВключаючи (дуже часто) пневмоніт, (часто) інтерстиціальні захворювання легень, легеневі інфільтрації та (рідко) легеневі альвеолярні кровотечі, легеневу токсичність і альвеоліт.

^dВключаючи (дуже часто) стоматит, (часто) афтозний стоматит, появу виразок на слизовій оболонці ротової порожнини та язика та (нечасто) біль ясен, глосит, глосодинія.

^eЧастота базується на кількості жінок віком від 10 д= о 55 років, що зазначені в узагальнених даних.

=

Опис окремих небажаних реакцій.

Застосування еверолімусу під час клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протяг= ом періоду імуносупресії.

У ході клінічних досліджень і у постмаркетингов= их спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов’язане з випадками ниркової недостатності (у тому числі з летальним наслідком), протеїнурії та підвищеної концентрації креатиніну сироватки крові. Рекомендується монітори= нг функції нирок.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, застосування еверолімусу супроводжувалося випадками аменореї (вторинної аменореї та інших порушень менструального циклу).

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень під час постмаркетингового спостереження, застосування еверолім= усу було пов’язано з випадками пневмонії PJP/PCP, іноді з летальним наслідком.<= o:p>

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, траплялися випадки ангіоневротично= го набряку як при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, так і без нього.

Пацієнти літнього віку.

В об’єднаній популяції для оцінки безпеки 37&nb= sp;% пацієнтів, які приймали еверолімус, були віком ≥ 65 років. Частота небажаних реакцій, що призводили до припинення застосування еверолімусу, була більшою у пацієнтів віком ≥ 65 років (20 % проти 13 %). Найчастішими небажаними реакціями, що призводили до припинення застосування еверолімусу, були пневмоніт (у тому числі інтерстиціальне захворювання легень), стоматит, втома та задишка.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції пі= сля реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжува= ти моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засо= бу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці д= ля захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 5 табле= ток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. за рецептом.=

Виробник.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

= Вул. К/Кастелло, n^o1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспані= я.

Небажана реакція	Тяжкість1	Корекція дози еверолімусу та рекомендації щодо ведення пацієнтів
Неінфекційний пневмоніт	2 ступінь	Розглянути доцільність призупинення лікування= до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування еверолімусу у дозі 5 мг на добу. Припинити лікування у разі відсутності послаблення симптомів протягом 4 тижнів.
3 ступінь=	Призупинити лікування еверолімусом до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування еверолімусу у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсичності 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування.
4 ступінь=	Припинити застосування еверолімусу.
Стоматит	2 ступінь	Тимчасове призупинення застосування евероліму= су до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування еверолімусу у= тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів стоматиту 2 ступеня призупинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування еверолімусу у дозі 5 мг на добу.
3 ступінь=	Тимчасове призупинення застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 1 ступе= ня. Повторно розпочати застосув= ання еверолімусу у дозі 5 мг на добу.
4 ступінь=	Припинити застосування еверолімусу.
Інші прояви негематологічної токсичності (за винятком метаболічних порушень)	2 ступінь	У разі помірних проявів токсичності корекція = дози не потрібна. Якщо прояви токсичності посилюються, слід тимчасово призупинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування еверолімусу у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів токсичності 2 ступеня призупи= нити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування еверолімусу у дозі 5 мг на добу.
	3 ступінь	Тимчасове призупинення застосування евероліму= су до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування еверолімусу у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсичності 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування.
4 ступінь	Припинити застосування еверолімусу.
Метаболічні порушення (наприклад гіперглікемі= я, дисліпідемія)	2 ступінь	Корекція дози не потрібна.<= /p>
3 ступінь	Тимчасове призупинення застосування еверолімусу. Повторно розпочати застосування еверолімусу у д= озі 5 мг на добу.
4 ступінь	Припинити застосування еверолімусу.
Тромбоцитопенія	2 ступінь (< 75, ≥ 50 &tim= es; 10⁹/л)	Тимчасово припинити застосування еверолімусу = до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня (≥ 75 × 109/л). Поновлювати застосування еверолімусу у тій самій дозі.<= /p>
3 та 4 ступінь (< 5= 0 × 10⁹/л)	Тимчасово припинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня (≥ 75 × 10⁹/л). Поновити застосування еверолі= мусу у дозі 5 мг на добу.
Нейтропенія	2 ступінь (≥ 1 × 10⁹/л)	Корекція дози не потрібна.<= o:p>
3 ступінь (< 1 ≥ 0,5 × 10⁹/л)	Тимчасово припинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 2 ступеня (≥ 1 × ¹⁰⁹/л). Поновити застосування еверолім= усу у тій самій дозі.
4 ступінь (< 0,5&nb= sp;× 10⁹/л)	Тимчасово припинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 2 ступеня (≥ 1 × 10⁹/л). Поновити застосування еверолім= усу у дозі 5 мг на добу.
Фебрильна нейтропенія	3 ступінь	Т= имчасово припинити застосування еверолімусу до послаблення симптомів до ≤ 2 ступеня (≥ 1,25 × 10⁹/л) та зникнення пропасн= иці. Поновити застосування еверолімусу у дозі 5 мг= на добу.
4 ступінь	Припинити застосування еверолімусу.
1Ступені тяжкості відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (СТСАЕ) версії 3.0 Національного інституту раку США (US NCI).

Інфекції та інвазії.
Дуже часто	Інфекції^а*
Порушення з боку крові та лімфатичної системи.=
Дуже часто	Анемія
Часто	Тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопені= я
Нечасто	Панцитопенія
Рідко	Істинна еритроцитарна аплазія
З боку імунної системи.
Нечасто	Гіперчутливість
З боку обміну речовин та харчування.
Дуже часто	Зниження апетиту, гіперглікемія, гіперхолестеринемі= я
Часто	Гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія, цукровий діаб= ет, гіперліпідемія, гіпокаліємія, дегідратація, гіпокальціємія
З боку психіки.
Часто	Безсоння
З боку нервової системи
Дуже часто	Порушення смакових відчуттів, головний біль
Нечасто	Агресія
З боку органів зору.
Часто	Набряк повік
Нечасто	Кон’юнктивіти
З боку серця.
Нечасто	Застійна серцева недостатність
З боку судинної системи.
Часто	Кровотечі^b, артеріальна гіпертензія=
Нечасто	Припливи, тромбоз глибоких вен
З боку респіраторної системи, органів грудної клітк= и та середостіння.
Дуже часто	Пневмоніт^c, епістаксис, кашель
Часто	Диспное
Нечасто	Кровохаркання, легенева емболія
Рідк	Гострий респіраторний дистрес-синдром
З боку шлунково-кишкового тракту.=
Дуже часто	Стоматит^d, діарея, нудота
Часто	Блювання, відчуття сухості у роті, біль у животі, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині та гортані, диспепс= ія, дисфагія
З боку печінки і жовчовивідних шляхів.
Часто	Підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази
З боку шкіри та підшкірних тканин=
Дуже часто	Висипання, свербіж
Часто	Сухість шкіри, ураження нігтів, помірна алопеція, а= кне, еритема, оніхоклазія, долонно-підошовний еритродизестезійний синдром, шкі= рна ексфоліація, ураження шкіри
Рідко	Ангіоневротичний набряк*
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:=
Часто	Біль у суглобах
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів.=
Часто	Протеїнурія, підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність
Нечасто	Підвищена частота сечовипускання у денний час, гост= ра ниркова недостатність*
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Часто	Нерегулярні менструації^e
Нечасто	Аменорея^e*
Загальні розлади та реакції у місці введення.<= /o:p>
Дуже часто	Втомлюваність, астенія, периферичні набряки
Часто	Пропасниця
Нечасто	Біль у грудях некардіологічного походження, порушен= ня загоєння ран
Лабораторні показники.
Дуже часто	Зменшення маси тіла
*Див. також підрозділ «Опис окремих небажаних реакцій». ^aВключаючи (часто) пневмонію, інфекції сечових шляхі= в; (нечасто) бронхіт, оперізувальний лишай, сепсис, абсцес та окремі випадки опортуністичних інфекцій [наприклад, аспергільоз, кандидоз, пневмоцистна пневмонія PJP/PCP та гепатит B (див. розділ «Особливості застосування»)] і (рідко) вірусний міокардит. ^bВключаючи різні випадки кровотеч з різних місць, як= і не зазначено окремо. ^cВключаючи (дуже часто) пневмоніт, (часто) інтерстиціальні захворювання легень, легеневі інфільтрації та (рідко) легеневі альвеолярні кровотечі, легеневу токсичність і альвеоліт. ^dВключаючи (дуже часто) стоматит, (часто) афтозний стоматит, появу виразок на слизовій оболонці ротової порожнини та язика та (нечасто) біль ясен, глосит, глосодинія. ^eЧастота базується на кількості жінок віком від 10 д= о 55 років, що зазначені в узагальнених даних.