ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу

ОЛМЕСТАД

(OLMESTAD)=

Склад:

діюча речовина:= олмесартану медоксоміл;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу= 10 мг або 20 мг, або 40 мг;

допоміжні речовини: мікрокр= исталічна целюлоза, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, лактоза моногідрат;

оболонка таблетки: Опадрай білий 03В28796, вода очищена; Опадрай білий складається з гіпром= елози, поліетиленгліколю, титану діоксиду (Е 171).

Лікарська форма. Таблет= ки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 10 мг: = бі= лі круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром 6 мм;

для дозування 20 мг:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'> б= ілі круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром 8 мм;<= /span>

для дозування 40 мг:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'> б= ілі овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довжиною 15 мм і шириною 6 мм.

Фармакотерапевтична група. <= /p>

Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ. Код АТХ C09С A08.

&nb= sp;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

= Олмесартану медоксоміл – це активний при пероральному застосуванні селективний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ (тип AT₁). Оч= ікується, що він блокує всю дію ангіотензину ІІ, опосередковану рецепторами АТ_{1<=
/sub>,
незалежно від джерела або шляху синтезу ангіотензину ІІ.}Селективний антагонізм до рецепторів АТ₁ангіотензину ІІ = призводить до зниження рівня реніну у плазмі крові та концентрації ангіотензину І і ІІ= , а також до деякого зменшення плазматичної концентрації альдостерону.

Ангіотензин ІІ – це основний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що відіграє значну роль у патофізіології артеріальної гіпертензії через рецептори типу 1 (AT_1).

Клінічна ефективність та безпека<= /o:p>

= При артеріальній гіпертензії олмесартану медоксоміл викликає дозозал= ежне тривале зниження артеріального тиску. Немає даних щодо виникнення артеріаль= ної гіпотензії після прийому першої дози лікарського засобу, тахіфілаксії при тривалому лікуванні або синдрому відміни після раптового припинення терапії= .

= Прийом олмесартану медоксомілу 1 раз на добу забезпечує ефективне та= поступове зниження артеріального тиску протягом 24 годин. У разі застосування добової дози препарату 1 раз на добу спостерігається таке ж зниження артеріального тиску, як і при застосуванні його добової дози, розподіленої на 2 прийоми протягом доби.

= При безперервному лікуванні максимальне зниження артеріального тиску досягається на 8 тиждень після початку терапії, хоча значний ефект зниження артеріального тиску спостерігається уже через 2 тижні від початку = лікування.

При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом = спостерігається додаткове зниження артеріального тиску, одночасне застосування добре переноситься.

= Вплив олмесартану медоксомілу на захворюваність і смертність дотепер= не відомий. У рандомізованому дослідженні олмесартану для попередження діабетичної мікроальбумінурії (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbu= minuria Prevention (ROADMAP)) у 4 447 пацієнтів із діабетом 2 типу, нормоальбумінурією та щонайменше з одним додатковим фактором серцево-судинн= ого ризику вивчали можливість відтермінування початку розвитку мікроальбумінурії завдяки лікуванню олмесартаном. Протягом медіанного періоду спостереження 3= ,2 року пацієнти застосовували олмесартан або плацебо додатково до інших антигіпертензивних засобів, окрім інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Для первинної кінцевої точки дослідження продемонструвало достовірне зниження первинної кінцевої точки у подовженні часу до появи мікроальбумінурії у групі олмесар= тану. Після поправки на розбіжність показників артеріального тиску таке зниження ризику вже не було статистично значущим. У 8,2 % (178 із 2 160) пацієнтів г= рупи олмесартану і 9,8 % (210 із 2 139) пацієнтів групи плацебо розвинулася мікроальбумінурія.

= Для вторинних кінцевих точок серцево-судинні порушення зафіксовано у= 96 пацієнтів (4,3 %), які приймали олмесартан, та у 94 пацієнтів (4,2 %),= які отримували плацебо. Частота летальних наслідків в результаті серцево-судинн= их ускладнень була вищою при застосуванні олмесартану, ніж при застосуванні пл= ацебо (15 пацієнтів (0,7 %) проти 3 пацієнтів (0,1 %)), незважаючи на однако= ву частоту випадків нелетального інсульту (14 пацієнтів (0,6 %) проти 8 пацієнтів (0,4 %)), нелетального інфаркту міокарда (17 пацієнтів (0,8 = %) проти 26 пацієнтів (1,2 %)) і смертності не від серцево-судинних ускладнень= (11 пацієнтів (0,5 %) проти 12 пацієнтів (0,5 %)). Загальна смертність при застосуванні олмесартану була у чисельному відношенні вищою (26 пацієнтів (= 1,2 %) проти 15 пацієнтів (0,7 %)), що було викликано переважно більшою кількістю = летальних серцево-судинних ускладнень.

= У процесі дослідження олмесартану для зниження частоти випадків кінц= евої стадії ниркової недостатності при діабетичній нефропатії (Olmesartan Reduci= ng Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT)) вивчався вплив олмесартану на нирки та серцево-судинну систему у 577 відібр= аних рандомізованим чином японців та китайців із діабетом 2 типу із вираженою нефропатією. Протягом медіанного періоду спостереження 3,1 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо додатково до інших антигіпертензивних засобів, включаючи інгібітори АПФ.

= Первинна комбінована кінцева точка (тривалість часу до моменту першо= го подвоєння концентрації креатиніну в сироватці крові, кінцева стадія захворювання нирок, летальний наслідок з будь-яких причин) спостерігалася у= 116 пацієнтів у групі олмесартану (41,1 %) та у 129 пацієнтів у групі плацебо (= 45,4 %) (ВР 0,97 (95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,75 – 1,24); p =3D 0,791). Вторин= на комбінована серцево-судинна кінцева точка мала місце у 40 пацієнтів, які за= стосовували олмесартан (14,2 %), та у 53 пацієнтів, які отримували плацебо (18,7 %). Ця комбінована серцево-судинна кінцева точка включала смерть через серцево-суд= инні ускладнення у 10 (3,5 %) пацієнтів, які приймали олмесартан, проти 3 (1,1 %) пацієнтів, які отримували плацебо, загальну смертність (19 пацієнтів (6,= 7 %) проти 20 пацієнтів (7,0 %)), нелетальний інсульт у 8 (2,8 %) проти 11 = (3,9 %) і нелетальний інфаркт міокарда у 3 (1,1 %) проти 7 (2,5 %) пацієнтів відповідно.

= Педіатрична популяція

Антигіпертензивні ефекти олмесартану медоксомілу у дітей та підлітків оцінювали у рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участі 302 пацієн= тів з артеріальною гіпертензією віком від 6 до 17 років. Досліджувана група складалася з пацієнтів негроїдної раси (112 пацієнтів) та групи (190 пацієнтів), змішаної у расовому відношенні (серед них – 38 пацієнтів негрої= дної раси).

Причиною артеріальної гіпертензії була переважно есенціальна гіпертензія (87 % із групи пацієнтів негроїдної раси та 67 % зі змішаної групи). Пацієнти з масою тіла від 20 кг= до < 35 кг були рандомізовані у групи, котрим застосовували 2,5 мг олмесартану медоксомілу (низька доза) або 20 мг (висока доза) 1 раз на добу= , а пацієнти з масою тіла ≥ 35= кг були рандомізовані у групи, котрим застосовували 5 мг препарату (низька доз= а) або 40 мг (висока доза) 1 раз на добу. У дозі, підібраній залежно від маси тіла, олмесартану медоксоміл значно знижував як систолічний, так і діастолі= чний тиск. Олмесартану медоксоміл як у низькій, так і у високій дозах знижував систолічний артеріальний тиск відповідно на 6,6 мм рт. ст та 11,9 мм рт. ст= (від вихідного рівня). Даний ефект спостерігався також під час фази відміни, що тривала 2 тижні у додатково рандомізованих групах, під час якої як середній систолічний, так і діастолічний артеріальний тиск демонстрували статистично значуще відновлення симптомів у групі плацебо порівняно з групою, яка засто= совувала олмесартану медоксоміл. У педіатричної популяції лікування було ефективним = як при первинній, так і при вторинній артеріальній гіпертензії. Так само як і у дорослих пацієнтів, артеріальний тиск у дітей негроїдної раси знижувався ме= ншою мірою.

У цьому ж дослідженні 59 пацієнтів віком від 1 до 5 років з масою тіла ≥ 5 кг у відкритій фазі дослідження отримували 0,3 мг/кг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу прот= ягом 3 тижнів, а потім – у подвійній сліпій фазі дослідження – були рандомізован= і у групи, що отримували або олмесартану медоксоміл, або плацебо. Через 2 тижні після відміни середній систолічний/діастолічний артеріальний тиск у нижній точці був на 3/3 мм рт. ст. нижче у групі, яка отримувала згідно рандомізації олмесартану медоксоміл; дана різниця у показниках артеріального тиску не являлася статистично значущою (95 % ДІ від -2 до 7/ від -1 до= 7).

Додаткова інформація

ONTARGET (глобальне дослідження кінцевої точки при окремому застосуванні телмісартану і при його застосуванні у поєднанні з раміприлом) і дослідження VA NEPHRON-D (дослідження щодо нефропатії при діабеті, що проводилося Міністерством у справах ветеранів США), вивчали застосування сполучення інгібіторів АПФ із блокатором рецепторів ангіотензи= ну ІІ.

Дослідження ONTARGET здійснювалося зі залученням пацієнтів з історією серцево-судинних або цереброваскулярних захворювань, а= бо цукрового діабету ІІ типу з ознаками розвитку ускладнень. Дослідження VA NEPHRON-D здійснювалося зі залученням пацієнтів із цукровим діабетом ІІ тип= у і діабетичною нефропатією.

Ці дослідження показали, що, порівняно з монотерап= ією, застосування комбінованої терапії не призвело до отримання значимого корисн= ого ефекту щодо наслідків і летальності з причини ниркових та/або серцево-судин= них захворювань, але спричинило підвищення ризику гіперкаліємії, гострого пошкодження нирок та/або артеріальної гіпотензії. Враховуючи подібні фармакодинамічні властивості інгібіторів АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, отримані висновки є справедливими і для інших представників цих категорій лікарських засобів. Таким чином, пацієнтам із діабетичною нефропатією не слід застосовувати разом інгібітори АПФ і блокатори рецептор= ів ангіотензину ІІ. Дослідження ALTI= TUDE (дослідження аліскірену при діабеті ІІ типу зі застосуванням кінцевих точок, пов’язаних із серцево-судинними і нирковими захворюваннями) було присвячено вивченню користі від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітора= ми АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ при лікуванні пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу і хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням, або з обома такими патологіями. Це дослідження було швидко припинено у зв’язку зі зростанням ризику виникнення побічних реакцій. Порів= няно з групою плацебо, у пацієнтів групи аліскірену смерть з причини серцево-судинних захворювань та інсульту у чисельному відношенні була більш частою, а відповідні побічні реакції, у тому числі серйозні побічні реакції (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) спостеріг= алися частіше також у пацієнтів групи аліскірену.

Фармакокінетика.

Абсорбція і розподіл

Олмесартану медоксоміл є проліками. Він швидко перетворюється на фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естерази у слизовій оболонці кишечнику та у портальному кровотоці під час абсорбції зі шлунково-кишкового тракту. У плазмі крові або виділеннях олмес= артану медоксоміл, що не розпався, або незмінений боковий ланцюг медоксомільної гр= упи не виявлялися. Середня абсолютна біодоступність олмесартану таблетованої лікарської форми становить 25,6 %.

Середня пікова плазматична концентрація (C_max=) досягається приблизно через 2 години після перорального прийому олмесартану медоксомілу, і плазматичний рівень олмесартану зростає майже лінійно зі збільшенням одноразової пероральної дози до 80 мг.

Їжа має мінімальний вплив на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна приймати незалежно від вжива= ння їжі.

Клінічно релевантних відмінностей для різних стате= й у фармакокінетиці олмесартану не зафіксовано.

Олмесартан активно зв’язується з білками плазми кр= ові (99,7 %), але потенціал для клінічно значущого зсуву величини зв'язування з білка= ми при взаємодії олмесартану з іншими одночасно застосованими лікарськими засо= бами з високим ступенем зв’язування з білками є низьким (що підтверджується факт= ом відсутності клінічно значущої взаємодії між олмесартану медоксомілом і варф= арином). Зв’язуванням олмесартану з клітинами крові є незначним. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного введення низький (16–29 л).

Біотрансформ= ація та виведення

Загальний плазмовий кліренс зазвичай становив 1,3 = л/год (CV, 19 %) і був відносно повільним порівняно з печінковим кровотоком (приб= лизно 90 л/год). Після введення одноразової пероральної дози олмесартану медоксом= ілу, поміченого ізотопом ¹⁴C, 10‑16 % введеної радіоактивності реєстрували у сечі (переважно протягом 24 годин після прийому), залишок радіоактивності виводився з фекаліями. Враховуючи показник системної доступності (25,6 %), можна підрахувати, що абсорбований олмесартан виводит= ься як нирками (приблизно 40 %), так і через печінку та жовчовивідні шляхи (приблизно 60 %). Вся виведена радіоактивність була визначена як олмесартан. Жодного іншого значущого метаболіту виявлено не було. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану є мінімальною. Оскільки значна частка олмесартану виводиться через жовчовивідні шляхи, застосування препарату пацієнтам з обструкцією жовчовивідних шляхів протипоказано (див. розділ «Протипоказання= »).

Після багаторазового перорального прийому кінцевий період напіввиведення олмесартану коливався від 10 до 15 годин. Рівноважна концентрація досягалась після перших кількох доз, через 14 діб повторного п= рийому не було свідчень про подальше накопичення препарату. Нирковий кліренс стано= вив приблизно 0,5‑0,7 л/год і не залежав від дози. Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Педіатрична популяція

Фармакокінетику олмесартану досліджували у пацієнт= ів з артеріальною гіпертензією віком від 1 до 16 років. Кліренс олмесартану у да= них пацієнтів був схожим на кліренс дорослих пацієнтів із поправкою на масу тіл= а.

Інформація про фармакокінетику у педіатричних пацієнтів із порушеннями функції нирок відсутня.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)<= /span>

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією величина п= лощі під кривою «концентрація-час» (AUC) у стабільному стані збільшувалася прибл= изно на 35 % у пацієнтів літнього віку (віком 65–75 років) і приблизно на 44 % у пацієнтів віком від 75 років, порівняно з пацієнтами молодшого віку. Це щонайменше частково може бути пов’язано зі середнім зниженням функції нирок= у цій групі пацієнтів.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня показник AUC у стабільному стані збільшився відповідно на 62 %, 82 % і 179 % порівняно з таким показником у здорових добровольців групи контролю (див. розділи «Особливості застосування» та «Сп= осіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Після одноразового перорального застосування AUC олмесартану у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня був відповідно на 6 % і 65 % вищим, ніж у здорових добровольців. Че= рез 2 години після прийому препарату у здорових добровольців і пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня незв'язана частка олмесартану становила відповідно 0,26 %, 0,34 % і 0,41 %. Після повторного прийому у пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня середній показник AUC олмесартану був на 65 % більшим, ніж у здорових добровольців. Середні показники C_max олмесартану були подібними у пацієнтів з порушеннями функції печінки та у здорових добровольців. Оцінку застосування олмесартану медоксомілу пацієнтам із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и

Секвестрант жовчних кислот колесевелам

Одночасне застосування 4= 0 мг олмесартану медоксомілу і 3,750 мг колесевеламу гідрохлориду у здорових доб= ровольців викликало зниження C_max олмесартану на 28 % і зменшення показника AUC на 39 %. Слабший ефект (зменшення показників C_max і AUC на 4= % і 15 % відповідно) спостерігався при застосуванні олмесартану медоксомілу за 4 години перед застосуванням колесевеламу гідрохлориду. Період напіввиведення= олмесартану знижувався на 50–52 % незалежно від того, яким чином його застосовували – одночасно з колесевеламу гідрохлоридом або за 4 години до застосування цьог= о лікарського засобу.

Доклінічні дані з безпеки

У дослідженнях хронічної токсичності на щурах та собаках ефекти олмесартану медоксомілу були схожі з іншими антагоністами рецептора AT₁ та інгібіторами АПФ: підвищення концентрації сечовини у крові (азот сечовини крові) і креатиніну (внаслідок функціональних змін у нирках, спричинених блокуванням рецепторів AT₁), зменшення маси серця, зниження еритроцитарних параметрів (концентрації еритроцитів, гемоглобіну, гематокри= ту), гістологічні ознаки ураження нирок (осередки регенерації ниркового епітелію, потовщення базальної мембрани, розширення ниркових канальців). Дані по= бічні реакції, спричинені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу, виникали також у доклінічних дослідженнях з іншими антагоністами рецептора AT_{1<=
/sub>
та інгібіторами АПФ і можуть бути зменшені шляхом одночасного застосування
натрію хлориду внутрішньо.}

В обох в= идів тварин спостерігали підвищену активність реніну у плазмі крові та гіпертрофію/гіперплазію юкстагломерулярних клітин нирок. Ці зміни, які є типовим ефектом класу інгібіторів АПФ та інших антагоністів рецептора AT1, схоже, не мають клінічної значущості.

Подібно = до інших антагоністів рецептора AT₁, олмесартану медоксоміл підвищує частоту хромосомних розривів у культурі клітин in vitro. Однак подібні ефекти не були відтворені в декількох дослідженнях in vivo, де олмеса= ртану медоксоміл застосовували внутрішньо у дуже високих дозах, до 2000 мг/кг. У цілому дані всебічного дослідження на генотоксичность свідчать про те, що генотоксична дія олмесартану при клінічному застосуванні малоймовірна.=

Канцерог= енних ефектів олмесартану у дворічному дослідженні на щурах і двох шестимісячних дослідженнях на трансгенних мишах не спостерігали.

У дослідженнях репродуктивної токсичності на щурах олмесартану медоксоміл не впливав на фертильність і не чинив тератогенного дії. Як і у випадку з інши= ми антагоністами рецепторів ангіотензину II, після експозиції олмесартану медоксомілу виживаність потомства була знижена, а у самок, які отримували п= репарат на пізніх термінах вагітності і під час лактації, відзначалася дилатація ниркових мисок. Як і інші гіпотензивні лікарські засоби, олмесартану медокс= оміл був більш токсичний для вагітних кролів, ніж для вагітних щурів, проте не ч= инив при цьому фетотоксичну дію.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної артеріальної гіпертензії.

Лікування артеріальної гіпертензії у дітей та підлітків віком від 6 до 18 років.

Протипоказання.

·&nb= sp; = Гіперчутливість до активної речовини а= бо до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

· = &nb= sp; Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у пер= іод вагітності або годування груддю»).

· = &nb= sp; Обструкція жовчовивідних шляхів.<= /o:p>

· = &nb= sp; Одночасне застосування олмесартану медоксомілу з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам, хворим на цукро= вий діабет та ниркову недостатність (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <= ; 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).<= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дія інших лікарських засобів на олмесартану медоксоміл

= Інші антигіпертензивні засоби

= Гіпотензивний ефект олемесартану медоксомілу може посилитися при одночасному застосуванні з іншими антигіпертензивними лікарськими засобами.=

= Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірен

= Подвійна блокада РААС через комбіноване застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену пов’язана з більш високою частотою побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно зі застосуванням одного лікарського засобу, що впливає на РААС.

= Препарати калію та калійзберігаючі діуретики

= Одночасне застосування препаратів, що діють на РААС з добавками калі= ю, замінниками солі на основі калію або іншими лікарськими засобами, що можуть збільшувати сироватковий рівень калію (наприклад, гепарин), може призвести = до підвищення концентрації калію у сироватці крові. Тому таке одночасне застосування не рекомендується.

= Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)

НПЗЗ, у тому числі ацетилсаліцилова кислота в дозі більше 3 г на добу, а також інгібітори ЦОГ-2 разом із антагоністами рецепто= рів ангіотензину ІІ можуть діяти синергічно, знижуючи клубочкову фільтрацію. Од= ночасне застосування цих лікарських засобів пов’язано з ризиком гострої ниркової недостатності. У таких випадках треба контролювати функцію нирок на початку лікування та достатнє надходження рідини в організм пацієнта. Крім цього, Н= ПЗП при одночасному застосуванні можуть зменшувати антигіпертензивну дію антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і призводити до зниження їх ефективності.

Секвестрант жовчних кислот колесевелам<= /span>

= Одночасне застосування секвестранту жовчних кислот колесевеламу гідрохлориду знижує системну експозицію і пікову плазматичну концентрацію олмесартану та скорочує його період напіввиведення. Застосування олмесартану медоксомілу щонайменше за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду зме= ншує їх взаємодію. Тому слід застосовувати олмесартану медоксомілу щонайменше за= 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду.

= Ін= ші лікарські засоби:

= Зафіксовано помірне зниження біодоступності олмесартану медоксомілу після лікування антацидами (магнію-алюмінію гідроксид). Одночасне застосування із варфарином та дигоксином не впливало на фармакокінетику олмесартану.

Вплив олмесартану медоксомілу на інші = лікарські засоби

= Препарати літію=

= При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ та з антагоніс= тами рецепторів ангіотензину ІІ спостерігалося оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові та підвищення токсичності його препаратів, тому сум= існе застосування комбінації олмесартану медоксомілу та літію не рекомендується. Якщо таке одночасне застосування необхідне, то таким пацієнтам рекомендуєть= ся ретельний контроль концентрації літію в сироватці крові під час лікування.<= o:p>

= Ін= ші лікарські засоби

Сполуки, що були досліджені у спеціальних клінічних дослідженнях у здорових добровольців, включають варфарин, дигоксин, антацид (гідроксид алюмінію і магнію), гідрохлоротіазид і правастатин. Клінічно рел= евантних взаємодій не спостерігали, зокрема, олмесартану медоксоміл не мав значущого= впливу на фармакокінетику або фармакодинаміку варфарину або фармакокінетику дигокс= ину.

Також не було виявлено клінічно значущої інгібуючої дії олмесартану медоксомілу на активність ізоферментів 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 цитохрому Р450 in vitro; помічений мінімальний або нульовий індукований ефект щодо = цитохрому Р450 у щурів. Тому досліджень взаємодії in vivo з відомими інгібіторами та індукторами ферментів цитохрому P450 не проводили та клінічно значущих взаємодії між олмесартаном та лікарськими засобами,= що метаболізуються за участю зазначених ізоферментів цитохрому Р450, н<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>е очікується.<= /p>

Особливості застосування.=

Зменшення об’єму циркулюючої крові

У пацієнтів зі зменшеним об’ємом циркулюючої крові та/або низьким рівнем натрію у сироватці крові внаслідок інтенсивної терапії діуретиками, обмеженого споживання солі з їже= ю, діареї або блювання може розвинутися симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після застосування першої дози лікарського засобу. Такі зміни слід усунути до початку лікування олмесартану медоксомілом.

Інші стани, пов’язані зі стимулюванням РААС

Пацієнти, у яких судинний тонус та функція більшою мірою залежать від активності РААС, наприклад паці= єнти із тяжкою застійною серцевою недостатністю або з патологією нирок, у тому ч= ислі зі стенозом ниркової артерії, можуть реагувати на інші препарати, що вплива= ють на цю систему, гострою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією або, у рідкісних випадках, гострою нирковою недостатністю. Застосування антагоніст= ів рецепторів ангіотензину ІІ може супроводжуватися подібними ефектами.

Вазоренальна гіпертензія

Застосування лікарських засобів, що впливають на РААС, у пацієнтів із двобічним стенозом ниркової артерії єдиної нирки, що функціонує, пов’язане з ризиком розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності.

Порушення функції нирок та трансплантація нирки=

У пацієнтів із порушеннями функції нирок, які застосовують олмесартану медоксоміл, рекомендується періодично контролювати концентрацію калію та креатиніну у сироватці крові. Застосування олмесартану медоксомілу не рекомендоване пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв) Досвід застосування олмесартану медоксомілу пацієнтам, які недавно перенесли трансплантацію нир= ки, або пацієнтам із термінальною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ме= нше 12 мл/хв), відсутній.

Порушення функції печінки

Олмесартану медоксоміл не рекомендований для застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки тя= жкого ступеня через відсутність досвіду його застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо дозування препарату при порушеннях функції печін= ки легкого та помірного ступеня).

Гіперкаліємі= я

Лікарські засоби, що впливають на РААС, можуть провокувати гіперкаліємію. Ризик її розвитку збільшується у пацієнтів літнього віку і може мати летальний результат при нирковій недостатності та цукровому діабеті, при супутньому застосуванні ін= ших препаратів, що призводять до підвищення рівня калію, та/або при наявності і= нтеркурентних захворювань.

Перед призначенням супутніх лікарських засобів, що впливають на РААС, слід ретельно оцінити співвідношення користі та можливого ризику цього лікування та розглянути ін= ші можливості терапії (також див. розділ «Подвійна блокада ренін-ангіотензин-а= льдостеронової системи (РААС)»). До основних факторів ризику гіперкаліємії належать:<= o:p>

- цукровий діабет, порушення функції нирок, вік старше 70 років;

- комбінація з одним або кіль= кома лікарськими засобами, що впливають на РААС та/або з препаратами калію; деякі лікарські засоби, навіть класи лікарських засобів, можуть спричинити гіперкаліємію: замінники солі, калійвмісні препарати, калійзберігаючі діуретичні засоби, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, = НПЗЗ, у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, гепарин, імунодепресанти, наприкл= ад циклоспорин або такролімус, триметоприм;

- інтеркурентні захворювання = та стани, у тому числі дегідратація, гостра декомпенсація серцевої діяльності, метаболічний ацидоз, збільшення тяжкості ниркових порушень, раптове порушен= ня функції нирок, наприклад при інфекційних захворюваннях, лізис клітин, напри= клад при гострій ішемії кінцівок, рабдоміолізі, політравмах.

У пацієнтів із такими факторами ризику рекомендується постійний контроль концентрації калію у сир= оватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-ал= ьдостеронової системи (РААС)=

Існує доказ того, = що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину = II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зниж= ення функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна = блокада РААС, пов’язана з одночасним застосуванням інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, не рекомендована.

Якщо терапія подві= йної блокади вважається абсолютно необхідною, її слід проводити тільки під нагля= дом фахівця та за умови регулярного та ретельного моніторингу функції нирок, рі= вня електролітів та артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та блокат= ори рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Препарати літію

Як і для інших антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, одночасне застосування літію з олмесартану медоксомілом не рекомендується (див. розділ «Взає= модія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Стеноз аортального та мітрального клапанів, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія
Олмесартану медоксоміл з обережністю потрібно застосовувати пацієнтам зі стенозом аортального або мітрального клапанів або гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнти із первинним гіперальдостеронізмом можуть не відповідати на антигіпертензивні лікарські засоби, що діють шляхом інгібування РААС. Таким чином, застосування олмесар= тану медоксомілу не рекомендується таким пацієнтам= .

Спруподібна ентеропатія

У дуже рідкісних випадках тяжка хронічна діарея з істотною втратою маси тіла,= що виникала серед пацієнтів, які застосовували олмесартан протягом періоду від кількох місяців до року після початку прийому препарату, можливо, спричинена локалізованою реакцією гіперчутливості уповільненого типу. Кишкова біопсія таких пацієнтів часто вказувала на атрофію ворсинок. Якщо у пацієнта виника= ють такі симптоми під час лікування олмесартаном, необхідно виключити іншу етіологію. Слід розглянути припинення прийому олмесартану медоксомілу в тих випадках, коли інша етіологія не визначена. У випадках, коли симптоми зника= ють і спруподібна ентеропатія підтверджена біопсією, лікування олмесартану медоксомілом не слід поновлювати. Якщо стан, пов'язаний з діареєю, не покращується протягом тижня після припинення застосування лікарського засоб= у, слід розглянути можливість подальшої консультації зі спеціалістом (наприкла= д, із гастроентерологом).

Етнічні відм= інності

Як і для інших антагоніс= тів рецепторів ангіотензину ІІ, антигіпертензивний ефект олмесартану медоксомілу дещо менший у представників негроїдної раси, ніж в інших пацієнтів, можливо, через більшу поширеність низького рівня реніну в цій групі пацієнтів. Ва= гітність

Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ протипоказане протягом усього періоду вагітності= , а також жінкам, які планують вагітність.

Прийом антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати при вагітності. Якщо тільки продовження терапії антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не вважається абсолютно необхідним, пацієнток, які планують вагітність, слід переводити на альтернативну антигіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки під час вагітності. Якщо діагностовано вагітність, лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ потрібно негайно припинити і, якщо необхідно, слід розпочати альтернативне лікування, дозволене до застосування вагітним.

Додаткова інформація=

Значне зниження артеріального тиску на тлі лікуван= ня будь-якими антигіпертензивними засобами у пацієнтів з ішемічною хворобою се= рця або з порушенням мозкового кровообігу може призвести до інфаркту міокарда та інсульту.

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або з порушенням всмоктування глюкози та галактози.

Застосування у період вагітності або годування гру= ддю.<= /o:p>

Вагітність

Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ протипоказане протягом усього пер= іоду вагітності, а також жінкам, які планують вагітність.

Епідеміологічні дані про ризик тератогенного впливу інгібіторів АПФ у І триместрі вагітності не переконливі, однак деяке збільш= ення ризику не може бути виключеним. Хоча не існує контрольованих епідеміологічн= их даних про ризик застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II, подіб= ні ризики можуть існувати при застосуванні цього класу препаратів. Якщо тільки продовження терапії антагон= істами рецепторів ангіотензину ІІ не вважається абсолютно необхідним, пацієнток, я= кі планують вагітність, слід переводити на альтернативну антигіпертензивну тер= апію зі встановленим профілем безпеки під час вагітності. Якщо діагностов= ано вагітність, лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ потрібно нег= айно припинити і, якщо необхідно, розпочати альтернативне лікування, дозволене до застосування вагітним. У ІІ та ІІІ триместрах вагітності антагоністи рецепт= орів ангіотензину ІІ чинять токсичну дію на плід (пригнічення функції нирок, олігогідроамнія, уповільнення окостеніння кісток черепа) та немовля (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо з ІІ триместру вагітності застосовувалися антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, рекомендовано провести ультразвукове обстеження для перевірки функції нирок і стану кісток черепа. За немовлятам= и, матері яких застосовували антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, слід спостерігати через можливу артеріальну гіпотензію.

Період годув= ання груддю

Олмесартан виділяється у молоко у лактуючих щурів, проте не відомо, чи виділяється олмесартан у молоко людини. Жінкам, які год= ують груддю, не слід застосовувати олмесартану медоксоміл через відсутність досв= іду його застосування у цей період. З= амість олмесартану медоксомілу варто застосовувати інші антигіпертензивні засоби, безпека застосування яких у період годування груддю доведена, особливо при годуванні немовлят або недоношених дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або з іншими механізмами.

= Олмесартан має незначний або помірний вплив на здатність керувати тр= анспортними засобами чи іншими механічними засобами. У пацієнтів, які отримують антигіпертензивну терапію, можуть іноді виникати запаморочення або втомлюва= ність, які можуть вплинути на швидкість реакції.

=

= Спосіб застосування та дози.

Дорослі=

Рекомендована початкова доза олмесартану медоксомі= лу становить 10 мг 1 раз на добу. Якщо зменшення артеріального тиску недостатн= є, то дозу олмесартану медоксомілу можна збільшити до 20 мг 1 раз на добу. Якщ= о є необхідність у додатковому зниженні артеріального тиску, дозу олмесартану медоксомілу мо= жна підвищити до 40 мг 1 раз на добу (максимальна добова доза) або додати до лікування гідрохлоротіазид. Антигіпертензивний ефект олмесартану медоксомілу зазвичай проявляється протягом 2 тижнів після початку терапії і досягає максимуму приблизно через 8 тижнів після початку лікування. Це слід брати до уваги при розгляді змін режиму дозування для кожного пацієнта.

Пацієнти літ= нього віку

У пацієнтів літнього віку зазвичай немає необхідно= сті у коригуванні дози (див. рекомендовані дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок). При підвищенні добової дози до максимальної, що становить 40 мг, слід ретельно контролювати артеріальний тиск.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Максимальна доза для пацієнтів із порушеннями функ= ції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 20‑6= 0 мл/хв) становить 20 мг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу, оскільки обмежений досвід застосування високих доз у цій групі пацієнтів. Застосування олмесар= тану медоксомілу пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатин= іну менше 20 мл/хв) не рекомендоване через незначний досвід його застосування таким пацієнтам.<= o:p>

Порушення функції печінки

При порушенні функції печінки легкого ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. При помірн= ому ступені порушення початкова доза олмесартану медоксомілу становить 10 мг на добу, а максимальна – 20 мг. При супутньому призначенні пацієнтам із поруше= ннями функції печінки діуретичних засобів та/або інших антигіпертензивних засобів необхідно ретельно спостерігати за рівнем артеріального тиску та функцією нирок. Олмесартану медоксоміл не показаний при тяжкому порушенні функції печінки через відсутність достатнього досвіду застосування (див. розділи «Ф= армакокінетика» та «Особливості застосування»). Олмесартану медоксоміл не слід застосовувати пацієнтам з обструкцією жовчовивідних шляхів (див. розділ «Протипоказання»)= .

Діти та підл= ітки віком від 6 до 18 років

Рекомендована початкова доза олмесартану медоксомілу дітям віком від 6 до 18 років станов= ить 10 мг 1 раз на добу. Якщо артеріальний тиск не зменшується достатньою мірою, дозу можна підвищити до 20 мг 1 раз на добу. При необхідності більш виражен= ого зниження артеріального тиску дітям із масою тіла ≥ 35 кг дозу олмесартану медоксомілу можна підвищити до 40 мг на добу. Для дітей із масою тіла < 35 кг добова доза не повинна перевищувати 20 мг.

Інші педіатр= ичні популяції

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком від 1 до 5 рокі= в дотепер не встановлені. Наявні на сьогодні дані, наведені в розділах «Фармакодинамі= ка» та «Побічні реакції», проте рекомендацій щодо дозування скласти неможливо. Застосовувати препарат дітям віком до 1 року не слід із міркувань безпеки т= а у зв’язку з відсутністю даних.

Спосіб застосування<= /u>

З метою дотримання режиму дозування лікарський зас= іб рекомендується застосовувати приблизно в один і той самий час кожен день, з їжею або без, наприклад під час сніданку. Таблетки слід запивати достатньою кількістю рідини (наприклад, однією склянкою води). Таблетку не слід розжовувати.

=

Передозування.

Си= мптоми. Щ= одо передозування є лише обмежена інформація. Імовірнішим ефектом при передозув= анні є артеріальна гіпотензія.

Лі= кування. У= разі передозування за пацієнтом слід уважно спостерігати і проводити симптоматич= ну, підтримуючу терапію.

Даних щодо можливості виведення олмесартану медоксомілу шляхом діалізу немає.

Побічні реакції.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'><= /o:p>

Огляд профілю безпеки

Побічні реакції, що найчастіше виникають у процесі= лікування олмесартаном: головний біль (7,7 %), грипоподібні симптоми (4,0 %= ) і запаморочення (3,7 %).

У плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії єдиною побічною реакцією, що однозначно була пов’язана з лікуванням, було запаморочення (частота 2,5 % при застосуванні олмесартану медоксомілу і 0,9 % у групі плацебо).

Частота відхилень лабораторних параметрів була тро= хи вищою при застосуванні олмесартану медоксомілу порівняно з плацебо: гіпертригліцеридемія (2,0 % проти 1,1 %) і підвищення креатинфосф= окінази (1,3 % проти 0,7 %).

Побіч= ні реакції при застосуванні олмесартану медоксомілу за результатами клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень безпеки і спонтанних повідомлень наведені в таблиці.

Побіч= ні реакції розподіляються за частотою виникнення таким чином: ду= же часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (частоту неможливо оцінити на основі доступних даних).

Системи органів

за класифікацією MedDRA

Побічні реакції

Час= тота

= З боку кровоносної та лімфатичної систем

= тромбоцитопенія=

= нечасто

З боку імунної системи

= анафілактична реакція

= нечасто<= /span>

Метаболічні та аліментарні порушення

= гіпертригліцери= демія

= часто

= гіперурикемія

= часто

= гіперкаліємія

= рідко

= З боку нервової системи

= запаморочення

= часто

= головний біль

= часто

= З боку органів слуху та лабіринту

= вертиго<= /span>

= нечасто<= /span>

= З боку с= ерця

= стенокардія

= нечасто<= /span>

= З боку с= удин

= артеріальна гіп= отензія

= рідко

З боку дихальної системи та органів середостін= ня

= бронхіт

= часто

= фарингіт

= часто

= кашель

= часто

= риніт

= часто

З боку шлунково-кишкового тракту=

= гастроентерит

= часто

= діарея

= часто

= біль у животі

= часто

= нудота

= часто

= диспепсія<= /o:p>

= часто

= блювання=

= нечасто<= /span>

= спруподібна ент= еропатія (див. розділ «Особливості застосування»)

= дуже рідко=

= З боку печінки та жовчовивідних шляхів

= аутоімунний геп= атит*

час= тота невідома

= З боку ш= кіри та підшкірних тканин

= екзантема

= нечасто<= /span>

= алергічний дерм= атит

= нечасто<= /span>

= кропив’янка

= нечасто<= /span>

= висипання

= нечасто<= /span>

= свербіж<= /span>

= нечасто<= /span>

= ангіоневротичний набряк

= рідко

З боку кістково-м’язової системи та сполучн= ої тканини

= артрит

= часто

= біль у спині

= часто

= біль у кістках<= /span>

= часто

= міалгія<= /span>

= нечасто<= /span>

= м’язові спазми<= /span>

= рідко

З боку нирок та сечовидільної системи

= гематурія

= часто

= інфекції сечови= відних шляхів

= часто

= гостра ниркова недостатність

= рідко

= порушення функц= ії нирок

= рідко

Загальні порушення та реакції у місці введе= ння

= біль

= часто

= біль у грудній клітці

= часто

= периферичний на= бряк

= часто

= грипоподібні симптоми

= часто

= підвищена втомл= юваність

= часто

= набряк обличчя<= /span>

= нечасто<= /span>

= астенія<= /span>

= нечасто<= /span>

= загальне нездуж= ання

= нечасто<= /span>

= летаргічний ста= н

= рідко

Результати лабораторних досліджень

= підвищення рівн= я печінкових ферментів

= часто

= підвищення рівн= я сечовини у крові

= часто

= підвищення рівн= я креатин фосфокінази у крові

= часто

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Arial Unicod= e MS"; color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>підвищення рівня креатиніну крові<= /span>=

= рідко

<= /o:p>

* У післяреєстраційному періоді повідомлялося про випадки виникнення аутоімунно= го гепатиту з латентним періодом від кількох місяців до років, що були оборотн= ими після відміни застосування олмесартану (olmesartan).

Повідомлялося про поодинокі випадки рабдоміолізу, пов’язані в часі зі застосуванням блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Додаткова інформація про особливі групи пацієнтів

Педіатрична популяція

У процесі двох клінічних досліджень з участю дітей та підлітків (361 особа) віком від 1 до 17 р= оків був проведений моніторинг безпеки олмесартану медоксомілу. У той час, коли природа і тяжкість побічних реакцій була аналогічною, як і у дорослих пацієнтів, частота нижченаведених побічних реакцій у дітей була вищою, ніж у дорослих:

- носові кровотечі у ді= тей є поширеною побічною реакцією ( ≥ 1/100 до < 1/10), про які не повідомляли щодо дорослих пацієнтів;

- протягом 3 тижнів подвійного сліпого дослідження частота виникнення запаморочення та головного болю, що вимагали лікування, = була майже в 2 рази вищою у дітей віком від 6 до 17 років у групі, що застосовув= ала олмесартану медоксоміл у високих дозах.

Загалом профіль безпеки олмесартану медоксомілу у педіатричних пацієнтів не відрізнявся значною мір= ою від профілю безпеки дорослих пацієнтів.

Па= цієнти літнього віку

У пацієнтів літнього ві= ку артеріальна гіпотензія може спостерігатися дещо частіше (від «рідко» до «іноді»).<= /o:p>

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec= .gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.<= /o:p>

СТАДА Арцнайміттель АГ, Німеччина (випуск сер= ій).

«Хемофарм» АД, Сербія (випуск серій).

Місцезнаходження виробника та ад= реса місця провадження його діяльності.

Стадаштрассе 2-18, 61118 Бад Фільбель, Німеччина.

Белградський шлях б/н, 26300, м. Вршац, Серб= ія.

Системи органів за класифікацією MedDRA	Побічні реакції	Час= тота
= З боку кровоносної та лімфатичної систем	= тромбоцитопенія=	= нечасто
З боку імунної системи	= анафілактична реакція	= нечасто<= /span>
Метаболічні та аліментарні порушення	= гіпертригліцери= демія	= часто
= гіперурикемія	= часто
= гіперкаліємія	= рідко
= З боку нервової системи	= запаморочення	= часто
= головний біль	= часто
= З боку органів слуху та лабіринту	= вертиго<= /span>	= нечасто<= /span>
= З боку с= ерця	= стенокардія	= нечасто<= /span>
= З боку с= удин	= артеріальна гіп= отензія	= рідко
З боку дихальної системи та органів середостін= ня	= бронхіт	= часто
= фарингіт	= часто
= кашель	= часто
= риніт	= часто
З боку шлунково-кишкового тракту=	= гастроентерит	= часто
= діарея	= часто
= біль у животі	= часто
= нудота	= часто
= диспепсія<= /o:p>	= часто
= блювання=	= нечасто<= /span>
= спруподібна ент= еропатія (див. розділ «Особливості застосування»)	= дуже рідко=
= З боку печінки та жовчовивідних шляхів	= аутоімунний геп= атит*	час= тота невідома
= З боку ш= кіри та підшкірних тканин	= екзантема	= нечасто<= /span>
= алергічний дерм= атит	= нечасто<= /span>
= кропив’янка	= нечасто<= /span>
= висипання	= нечасто<= /span>
= свербіж<= /span>	= нечасто<= /span>
= ангіоневротичний набряк	= рідко
З боку кістково-м’язової системи та сполучн= ої тканини	= артрит	= часто
= біль у спині	= часто
= біль у кістках<= /span>	= часто
= міалгія<= /span>	= нечасто<= /span>
= м’язові спазми<= /span>	= рідко
З боку нирок та сечовидільної системи	= гематурія	= часто
= інфекції сечови= відних шляхів	= часто
= гостра ниркова недостатність	= рідко
= порушення функц= ії нирок	= рідко
Загальні порушення та реакції у місці введе= ння	= біль	= часто
= біль у грудній клітці	= часто
= периферичний на= бряк	= часто
= грипоподібні симптоми	= часто
= підвищена втомл= юваність	= часто
= набряк обличчя<= /span>	= нечасто<= /span>
= астенія<= /span>	= нечасто<= /span>
= загальне нездуж= ання	= нечасто<= /span>
= летаргічний ста= н	= рідко
Результати лабораторних досліджень	= підвищення рівн= я печінкових ферментів	= часто
= підвищення рівн= я сечовини у крові	= часто
= підвищення рівн= я креатин фосфокінази у крові	= часто
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Arial Unicod= e MS"; color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>підвищення рівня креатиніну крові<= /span>=	= рідко