ІНСТРУКЦІЯ
для
медичного застосування лікарського засобу
РІЄКО
(RYEQO®)
Склад:
діючі речовини: релуголікс, естрадіол (у вигляді естрадіолу гемігідрату), норетистерону ацетат;
1 таблет= ка містить релуголіксу 40 мг, естрадіолу (у вигляді естрадіолу гемігідрату) 1 = мг та норетистерону ацетату 0,5 мг;
допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат;
плівкова оболонка: Опадра= й ІІ жовтий (гіпромелоза 2910, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат, триац= етин, заліза оксид жовтий (Е 172)).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плів=
ковою
оболонкою від світло-жовтого до жовтого кольору, з тисненням “415” на одном=
у боці
та з гладкою поверхнею на іншому.
Фарма= котерапевтична група. Гіпофізарні, гіпоталамічні гормони та їхні аналоги. Антигонадотр= опін-рилізинг гормони. Код АТХ H01C C54.
Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Релуголікс – це непептидний антагоніст
гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), який зв’язує і блокує рецептори ГнРГ в
передній долі гіпофіза. У людини блокування рецепторів ГнРГ спричиняє
дозозалежне зменшення вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та
фолікулостимулюючого гормону (ФГ) передньою долею гіпофіза, в результаті чо=
го
зменшуються концентрації ЛГ та ФГ в крові. Зниження концентрації ФГ запобіг=
ає
росту і дозріванню фолікулів, тим самим знижуючи вироблення естрогену.
Блокування вивільнення ЛГ пригнічує овуляцію і розвиток жовтого тіла, що
перешкоджає виробленню прогестерону. Таким чином, препарат Рієко забезпечує=
адекватну
контрацепцію при прийомі протягом щонайменше 1 місяця (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).
Естрадіол ідентичний ендогенному гормо=
ну і є
потужним агоністом нуклеарних підтипів рецепторів естрогену. Екзогенно
прийнятий естрадіол полегшує симптоми, пов’язані зі зменшенням рівня
естрогенів, такі як вазомоторні реакції та втрата мінеральної щільності
кісткової тканини.
Норетист= ерону ацетат є синтетичним прогестагеном. Оскільки естрогени сприяють росту ендометрію, без протидії вони збільшують ризик розвитку гіперплазії ендомет= рію і раку. Застосування додатково прогестагену знижує спричинений естрогеном р= изик гіперплазії ендометрію у жінок зі збереженою маткою.
Вплив на гормони гіпофіза та яєчників
Після введення релуголіксу спостерігається швидке
дозозалежне зниження концентрацій ЛГ, ФГ та естрадіолу в крові. Майже
максимальне зниження концентрації естрадіолу відзначається при застосуванні
дози 40 мг у межах постменопаузального періоду. Під час клінічних досліджень
середні концентрації естрадіолу постійно зберігались на рівні щонайменше на=
10
пг/мл вище при застосуванні препарату Рієко у порівнянні з монотерапією
релуголіксом. Під час фази 3 клінічних досліджень препарату Рієко у пацієнток з міомою матки через 24 т=
ижні середні
концентрації естрадіолу перед прийомом дози становили приблизно 33 пг/мл, <=
span
style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;background:white;mso-bidi-lan=
guage:
RU'>а у жінок з ендометріозом – приблизно 38 пг/мл, що відповідає концентраціям естрадіолу у=
ранній
фолікулярній фазі менструального циклу. Під час застосування препарату Рієк=
о рівень
прогестерону в обох популяціях залишався на рівні < =
;3,0
нг/мл.
Вплив на овуляторну функцію
В одному когортному дослідженні у здорових жінок у пременопаузі застосування препарату Рієко один раз на добу протягом 84 днів суттєво пригнічувало ріст фолікулів протягом усього 84-денного періоду лікування (середній розмір домінантного фолікула становив приблизно 6 мм), а овуляція інгібувалась у 100 % жінок за оцінками по шкалі Хогланда – Скубі. Після припинення лікув= ання у всіх досліджуваних жінок (66 із 67) овуляція відновилась протягом 43 днів (у середньому протягом 23,5 дня).
Міома матки
Ефективність та безпека протягом 24 тижнів
Ефективн=
ість та
безпеку застосування препарату Рієко один раз на добу пацієнткам з міомою матки оцінювали
у двох повторюваних, 24-тижневих, багатонаціональних, рандомізованих, подві=
йно
сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях, проведених за участю пацієнток
віком від 18 до 50 років із сильними менструальними кровотечами, пов’язаним=
и з
міомою матки (дослідження L1 та L2). У пацієнток була підтверджена міома мат=
ки
за допомогою ультразвуку та менструальна крововтрата (МК) ≥ 80 мл
методом лужного гематину.
В
обох дослідженнях було 3 групи лікування: жінок було рандомізовано для прий=
ому
релуголіксу 40 мг + естрадіолу 1 мг та норетистерону ацетату 0,5 мг (Рієко)
протягом 24 тижнів або плацебо протягом 24 тижнів, або релуголіксу 40 мг
протягом 12 тижнів з подальшим застосуванням релуголіксу 40 мг одночасно з =
естрадіолом
та норетистерону ацетатом протягом 12 тижнів. Середній вік жінок становив 42
роки, а середній індекс маси тіла – 31,7 кг/м2. Приблизно 49,4 %
жінок були представниками негроїдної раси, 44,7 % – європеоїдної раси та 5,=
9 % –
представниками інших рас.
Зменшення тяжких менструальних кровотеч
В обох дослідженнях спостерігався статистично значуще вищий відсоток респондентів,
який визначався за показниками об’єму МК < 80 мл і зменшення об’єму МК п=
ринаймні
на 50 % від вихідного рівня, на користь жінок, які отримували препарат Рієк=
о,
порівняно з тими, хто отримував плацебо (див. таблицю 1). Зниження об’єму МК
спостерігалося вже під час першої оцінки (4 тиждень). Результати для інших
вторинних кінцевих точок, пов’язаних із кровотечею, показано в таблиці 1. У=
сі
ключові вторинні кінцеві точки були альфа-контрольованими.
=
Таблиця
1
Результати первинних та вибраних вторинних оцінок ефективності в
дослідженні L1 та дослідженні L2 (=
міома
матки)
|
Показник |
Дослідження L1 |
Дослідження L2 |
||
|
Рієко (N =3D 128) |
Плацебо (N =3D 127) |
Рієко (N =3D 125) |
Плацебо (N =3D 129) |
|
|
Кількість (%) респондент=
іва,
b |
94 (73,4 %) |
24 (18,9 %) |
89 (71,2 %) |
19 (14,7 %) |
|
Кількість (%) пацієнток =
з МК
< 80 мл |
97 (75,8 %) |
34 (26,8 %) |
97 (73,6 %) |
25 (19,4 %) |
|
Кількість (%) пацієнток =
зі
зменшенням об’єму МК на ≥ 50 % |
101 (78,9 %) |
28 (22,1 %) |
96 (76,8 %) |
28 (21,7 %) |
|
Кількість (%) пацієнток з
аменореєюb, с |
67 (52,3 %) |
7 (5,5 %) |
63 (50,4 %) |
4 (3,1 %) |
|
Кількість (%) пацієнток =
зі збільшенням
рівня гемоглобіну > 2 г/длd |
15 (50,0 %) |
5 (21,7 %) |
19 (61,3 %) |
2 (5,4 %) |
|
Кількість (%) пацієнток,=
які
досягли ЧШО ≤ 1b, е |
25 (43,1 %) |
7 (10,1 %) |
32 (47,1 %) |
14 (17,1 %) |
|
Відсоток зміни первинного
об’єму міоми матки |
-12,4 (5,62) |
-0,3 (5,40) |
-17,4 (5,93) |
-7,4 (5,92) |
|
Відсоток зміни об’єму ма=
тки |
-12,9 (3,08) |
2,2 (3,01) |
-13,8 (3,39) |
-1,5 (3,37) |
а <=
/sup>Респондент=
– це
жінка, в якої показники МК < 80 мл та зниження об’єму МК принаймні на 50 % порівняно з вихідним рівнем за
останні 35 днів лікування.
b p-значення < 0,0001 – це порівняння препарату Рієко та плацебо,=
що стратифіковано
за вихідним об’ємом МК (< 225 мл, ≥ 225 мл) та
географічним регіоном (Північна Америка, решта світу).
c Аменорея визначається як зареєстрована аменорея, кровомазання або незна=
чна
кровотеча (МК < 5 мл) з підтримкою комплаєнтності в електронному щоденни=
ку
під час 2 відвідувань поспіль.
d У пацієнток з вихідним рівнем гемоглобіну ≤ 10,5 г/дл.
e У пацієнток з помірним або сильним болем на вихідному рівні.
Скорочення: МК – менструальна крововтрата; Ч=
ШО –
числова шкала оцінок.
Е=
ндометріоз
Е=
фективність
та безпека терапії протягом 24 тижнів
Е=
фективність
та безпека терапії препаратом Рієко при його застосуванні один раз на добу =
у пацієнток
з ендометріозом були вивчені в ході двох 24-тижневих міжнародних рандомізов=
аних
подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджень з повторюваним дизайном за
участю жінок віком 18–50 років з помірним або сильним болем, пов’язаним з
ендометріозом (дослідження S1 та S2), який було підтверджено безпосередньою візуалі=
зацією
під час хірургічного втручання та/або гістологічним дослідженням. Больовий
синдром (помірний або сильний) оцінюється за 11-бальною цифровою рейтинговою
шкалою (NRS).
В обох дослідженнях було передбачено три гру=
пи
лікування. Жінки були рандомізовані у групи лікування релуголіксом у дозі 4=
0 мг
у комбінації з естрадіолом у дозі 1 мг та норетистерону ацетатом у дозі 0,5=
мг
(E2/NETA) (препарат Рієко) протягом 24 тижнів або плацебо протягом 24 тижні=
в,
або релуголіксом у дозі 40 мг протягом 12 тижнів з подальшим переведенням на
комбіновану терапію релуголіксом у дозі 40 мг та E2/NETA протягом 12 тижнів.
Пацієнток включали в дослідження за наявності помірного або сильного болю до
початку скринінгу, й до закінчення періоду введення (тобто, щонайменше два =
цикли).
У складі учасниць досліджень S1 та S2 пацієнтки, які раніше перенесли
операцію/інвазивне лікування ендометріозу, становили – 83,2 %, пацієнтки, я=
кі
не повідомляли про попереднє хірургічне чи медикаментозне лікування до
включення в дослідження, – 8 %. На початку досліджень більшість пацієнток (=
92,6
%) приймали анальгетики для усунення тазового болю, 29,1 % пацієнток у дослідженні S1 та 48=
,4 %
пацієнток у дослідженні S2 приймали опіоїдні анальгетики. Іншими препаратам=
и, які
найчастіше застосовувались для лікування ендометріозу, були дієногест (19,4=
%),
пероральні контрацептиви, що містять естроген та прогестин (15,2 %) та агон=
істи
ГнРГ (7,6 %). Медіана віку пацієнток становила 34 роки, середній індекс маси
тіла – 26 кг/м2. Приблизно 91 % жінок були представницями
європеоїдної раси, 6 % – негроїдної, а 3 % мали іншу расову приналежність.<=
/span>
З=
меншення
дисменореї та тазового болю, не пов’язаного з менструацією
У дослідженнях S1 і S2 були передбачені дві комбіновані первинні кінцеві точки, які складаються з двох показників. В об= ох дослідженнях спостерігалося статистично значуще збільшення частки пацієнток, які відповіли на лікування. Відповіддю на лікування вважалося зниження оцін= ки дисменореї як мінімум на 2,8 бала та зниження оцінки тазового болю, не пов’= язаного з менструацією, як мінімум на 2,1 бала за останні 35 днів лікування без збільшення застосування анальгетиків (ібупрофену або опіоїдів) (таблиця 2).=
Таблиця 2
Р=
езультати
оцінки двох комбінованих первинних кінцевих точок ефективності у дослідженн=
ях
S1 та S2 (ендометріоз)
|
Визначення кінцевої точки |
Дослідження S1 |
Дослідження S2 |
||
|
Рієко (N =3D 212) |
Плацебо (N =3D 212) |
Рієко (N =3D 206) |
Плацебо (N =3D 204) |
|
|
Кількість
(%) пацієнток, які відповіли на лікування, за оцінкою дисменореїa,c<=
/sup> |
158 (74,5 %) |
57 (26,9 %) |
155 (75,2 %) |
62 (30,4 %) |
|
Кількість
(%) пацієнток, які відповіли на лікування, за оцінкою тазового болю, не п=
ов’язаного
з менструацією (НМТБ)b,c |
124 (58,5 %) |
84 (39,6 %) |
136 (66,0 %) |
87 (42,6 %) |
а Пацієнтки вважалися такими, що відпо=
віли
на лікування, при зниженні оцінки дисменореї за шкалою NRS не менше ніж на =
2,8
бала без збільшення потреби в анальгетиках, дозволених до застосування в
дослідженні, для усунення тазового болю до тижня 24/завершення лікування.
b Пацієнтки вважалися такими, що
відповіли на лікування, при зниженні оцінки НМТБ за шкалою NRS не менше ніж=
на
2,1 бала без збільшення потреби в анальгетиках, дозволених до застосування в
дослідженні, для усунення тазового болю до тижня 24/завершення лікування.
c Р-значення < 0,0001 для порівняння препарату Рієко з плацебо з поправ=
кою
на вихідну бальну оцінку болю, час, що минув з первинної постановки
хірургічного діагнозу ендометріозу, та географічний регіон.
Скорочення=
: N –
кількість пацієнток; НМТБ – тазовий біль, не пов’язаний з менструацією; NRS=
–
цифрова рейтингова шкала (0 балів – біль відсутній; 10 балів – біль настіль=
ки
сильний, наскільки можна уявити).
Результати оцінки ключових вторинних кінцевих точок ефективності представлено в таблиці 3. Усі ключові вторинні кінцеві точки контролювалися за рівнем достовірності альфа.
Таблиця 3
Результати аналізу обраних вторинних
кінцевих точок ефективності у дослідженнях S1 та S2 (ендометріоз)
|
Визначення кінцевої точки |
Дослідження S1 |
Дослідження S2 |
||
|
Рієко (N =3D 212) |
Плацебо (N =3D 212) |
Рієко (N =3D 206) |
Плацебо (N =3D 204) |
|
|
Зміна оцінки за шкалою болю опитувальника
EHP-30, МНК-середнє (SE)a,b |
-33,8 (1,83) |
-18,7 (1,83) |
-32,2 (1,68) |
-19,9 (1,69) |
|
Зміна середньої оцінки дисменореї за шкало=
ю NRS,
МНК-середнє (SE)a,b |
-5,1 (0,19) |
-1,8 (0,19) |
-5,1 (0,19) |
-2,0 (0,19) |
|
Зміна середньої оцінки НМТБ за шкалою NRS, МНК-середнє (SE)a,b |
-2,9 (0,18) |
-2,0 (0,18) |
-2,7 (0,17) |
-2,0 (0,17) |
|
Зміна середньої оцінки диспареунії за шкал= ою NRS, МНК-середнє (SE)a,b |
-2,4 (0,21) |
-1,7 (0,22) |
-2,4 (0,19) |
-1,9 (0.19) |
|
Частка пацієнток, які не застосовували доз=
волені
протоколом опіоїдні анальгетики для усунення болю, пов’язаного з
ендометріозом, n (%)c |
182 (85,8 %) |
162 (76,4 %) |
169 (82,0 %) |
135 (66,2 %) |
a МНК-середні
розраховані з використанням моделі змішаних ефектів, в якій лікування, вихі=
дне
значення, візит, географічний регіон (Північна Америка, решта країн світу),
час, що минув після встановлення хірургічного діагнозу ендометріозу (< 5
років, ≥ 5 років), та взаємодія лікування з візитом були включені як
фіксовані ефекти; візит також включений в модель як випадковий ефект для ко=
жної
пацієнтки. Було прийнято неструктуровану коварійну матрицю.
b Зміна вихі=
дного
значення до тижня 24/ЗЛ.
c На тижні 2=
4/ЗЛ.
Скорочення=
: ЗЛ –
завершення лікування; МНК – метод найменших квадратів; N – кількість пацієн=
ток;
НМТБ – тазовий біль, не пов’язаний з менструацією; NRS – цифрова рейтингова
шкала; SE – стандартна помилка.
Вимірювання мінеральної щільності кіст=
кової
тканини (МЩКТ) протягом 104 тижнів
Вплив пр= епарату Рієко на МЩКТ оцінювали методом подвійної рентгенівської абсорбціометрії (П= РА) на тижні 12, 24, 36, 52 і 104. Загалом 477 жінок з міомою матки, які завершили основне дослідження тривалістю 24 тижні (дослідження L1 і L2), були включен= і у 28-тижневе відкрите дослідження з однією групою (дослідження L3), де всі жі= нки отримували препарат Рієко. Загалом 228 жінок, які завершили розширене дослі= дження, були включені в додаткове 52-тижневе досліджування (рандомізоване досліджен= ня відміни), де вони були повторно рандомізовані для отримання препарату Рієко або плаце= бо. Загалом 802 жінки з ендометріозом, які завершили участь у 24-тижневих основних дослідженнях (дослідженнях S1 та S2), були включені до дослідження продовже= ння терапії (дослідження S3), в рамках якого всі пацієнтки отримували препарат = Рієко. Оцінки МЩКТ за 104 тижні у жінок з міомою матки та ендометріозом наведено у таблиці 4.
Таблиця 4=
Вимірювання мінеральної щільності кіс=
ткової
тканини (МЩКТ) протягом 104 тижнів у пацієнток з міомою матки та ендометріо=
зом
|
Показник |
Рієко (N =3D
672) |
Плацебо (N =3D
672) |
|
Поперековий
відділ хребта (L1–L4) |
|
|
|
Дослідження L1 та L2, S1 та S2 |
|
|
|
Тиждень 12 |
||
|
N |
553 |
545 |
|
Зміна
МНК-середнього (%)a |
-0,56= |
0,15<= /p> |
|
(95 %
ДІ) |
(-0,77; -0,3= 6) |
(-0,05; 0,36= ) |
|
|
|
|
|
Тиждень 24 |
||
|
N |
528 |
516 |
|
Зміна
МНК-середнього (%)a |
-0,59= |
0,13<= /p> |
|
(95 %
ДІ) |
(-0,82; -0,3= 7) |
(-0,09; 0,36= ) |
|
|
|
|
|
Дослідження L3 та S3 |
Рієко |
|
|
Тиждень 36 |
||
|
N |
387 |
379 |
|
Зміна
МНК-середнього (%)a |
-0,66= |
-0,00= |
|
(95 %
ДІ) |
(-0,93; -0,4= 0) |
(-0,27; 0,26= ) |
|
|
|
|
|
Тиждень 52 |
||
|
N |
365 |
351 |
|
Зміна
МНК-середнього (%)a |
-0,69= |
-0,30= |
|
(95 %
ДІ) |
(-1,00; -0,3= 8) |
(-0,61; 0,01= ) |
|
|
|
|
|
Рандомізоване дослідження зі скасуванням
препарату та дослідження S3 |
Рієко |
Плацебоb |
|
Тиждень 104 |
||
|
N |
221 |
229 |
|
Зміна
МНК-середнього (%)a |
-0,40= |
-0,18= |
|
(95 %
ДІ) |
(-0,82; 0,02= ) |
(-0,60; 0,23= ) |
Скорочення=
: МНК
– метод найменших квадратів; ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнто=
к.
У=
групі
препарату Рієко відсоткова зміна МНК-середнього для МЩКТ у поперековому від=
ділі
хребта до 52-го та 104-го тижнів склала –0,69 % та –0,40 % відповідно.
Протягом 12 місяців після припинення прийому препарату Рієко у всіх жінок з ендометріозом, які мали критерії втрати МЩКТ, спостерігалося відновлення або тенденція до відновлення МЩКТ у поперековому відділі хребта.
Вимірювання МЩКТ протягом 12 тижнів у =
жінок,
які отримували монотерапію релуголіксом для лікування міоми матки або ендометріозу
У жінок,=
які
отримували монотерапію релуголіксом протягом 12 тижнів, у дослідженнях L1 т=
а L2,
S1 та S2 МЩКТ поперекового відділу хребта зменшилась на 1,86 % від вихідного
рівня. Різниця між відсотками зміни МЩКТ у жінок, які отримували препарат Р=
ієко
та монотерапією релуголіксом, на 12 тижні була статистично значущою,
демонструючи ефективність використання релуголіксу в комбінації з естрадіол=
ом/норетистерону
ацетатом (Рієко) для зменшення втрати кісткової маси.
Для анал= ізу впливу препарату Рієко на відсоток зміни МЩКТ протягом 52 тижнів лікування було проведено спостережне дослідження за участю нелікованих жінок з міомою матк= и та ендометріозом, відібраних за віком, для оцінки поздовжньої МЩКТ жінок у пременопаузі у віці від 18 до 50 років (історичне дослідження). За 52 тижні спостереження в когорті препарату Рієко відзначалися мінімальні зміни МЩКТ у порівнянні з контрольною когортою підібраних за віком жінок, які не досягли менопаузи, з міомою матки або ендометріозом.
Вплив на ендометрій
Під час
клінічних досліджень у жінок, які приймали препарат Рієко до 52 тижнів, за
результатами біопсії не виявили випадків гіперплазії ендометрію або раку
ендометрію.
Фармакокінетика
Фармакокінетичні показники релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону після перорального прийому однієї табле= тки препарату Рієко натще здоровими жінкам у постменопаузі наведені в таблиці 5.
Таблиця 5
Фармакокінетичні показники релуголіксу, естрадіолу, загального естр= ону та норетистерону після одноразового прийому у жінок у постменопаузі
|
Показник
|
Релуголікс |
Естрадіол |
Некон’югований естрон |
Норетистерон |
|
AUC 0-∞<=
sub> (нг*год/мл або пг*год/мл)=
|
198,1
(111,6) |
818,7
(334,4) |
4126
(1650) |
17,5
(8,46) |
|
Cmax (нг/мл аб=
о пг/мл) |
25,99
(18,21) |
27,95
(19,15) |
188,4
(59,09) |
3,57
(1,43) |
|
Тmax (год) |
2,00<=
span
style=3D'mso-fareast-font-family:PMingLiU'> (0,25;
5,00) |
7,00<=
span
style=3D'mso-fareast-font-family:PMingLiU'> (0,25;
24,00) |
6,00<=
span
style=3D'mso-fareast-font-family:PMingLiU'> (2,00;
12,00) |
1,01<=
span
style=3D'mso-fareast-font-family:PMingLiU'> (0,50;
4,00) |
|
Кінцевий t1/2 =
(год) |
61,5
(13,2) |
16,6
(7,67) |
15,9
(6,52) |
10,9
(3,05) |
Скорочення: AUC0-∞ – площа =
під
фармакокінетичною кривою концентрація–час від екстрапольованого часу 0 до н=
ескінченності;
Cmax – максимальна спостережувана концентрація; Тmax –
час до максимальної спостережуваної концентрації; t1/2– період
напіввиведення.
Примітка: Фармакокінетичні параметри естраді=
олу та
некон’югованого естрону з урахуванням базового рівня представлено в цій
таблиці. Наведено середні арифметичні та стандартні відхилення, за винятком=
Тmax,
де показано медіану та діапазон (мінімум, максимум). AUC0-∞ представлено
у нг*год/мл для релуголіксу та норетистерону та у пг*год/мл для некон’югова=
ного
естрадіолу та некон’югованого естрону. Cmax представлено у нг/мл=
для
релуголіксу та норетистерону та у пг/мл для некон’югованого естрадіолу та
некон’югованого естрону.
Фармакокінетичні параметри релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону у рівноважному стані після прийому препарату Рієко один раз на добу протягом 6 тижнів здоровими жінками до менопаузи представлено в таблиці 6.
Таблиця 6
Фармакокінетичні
параметри релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону після
багаторазових доз у жінок до менопаузи
|
Показник |
Релугол=
ікс |
Естраді=
ол |
Некон’югований естрон |
Норетистерон |
|
AUC0-24 (нг*го=
д/мл або
пг*год/мл) |
157 (=
94,7) |
784 (=
262) |
4450
(1980) |
25,5 =
(11,4) |
|
Cmax (нг/мл аб=
о пг/мл) |
26 (2=
1,4) |
46,8 =
(17,3) |
303 (=
137) |
5,21 =
(1,53) |
|
Тmax (год) |
3 (0,=
5;
6) |
3 (0,=
50,
12,00) |
4 (1;=
8,08) |
1 (1;=
2) |
|
Ефективний t1/2 (год) |
~ 25<=
span
style=3D'mso-fareast-font-family:PMingLiU'> |
17,1 =
(4,03) |
13,9 =
(4,14) |
8,28 =
(1,87) |
Скорочення: AUC0-24 – площа під
фармакокінетичною кривою концентрація–час протягом інтервалу дозування (24)=
; Cmax
– максимальна спостережувана концентрація; Тmax – час до
максимальної спостережуваної концентрації.
Примітка: наведено середні арифметичні та
стандартні відхилення, за винятком Тmax де показано медіану та
діапазон (мінімум, максимум). AUC0-24 представлено у нг*год/мл д=
ля
релуголіксу та норетистерону та у пг*год/мл для некон’югованого естрадіолу =
та
некон’югованого естрону. Cmax представлено у нг/мл для релуголік=
су
та норетистерону та у пг/мл для некон’югованого естрадіолу та некон’юговано=
го естрону.
Ефективний період напіввиведення для релуголіксу оцінюється за коефіцієнтами
накопичення на основі значень AUC після багаторазового застосування релугол=
іксу
у дозі 40 мг.
Всмоктування
Абсорбція релуголіксу після перорального прийому в
основному опосередковується виділенням транспортера P-gp, для якого релугол=
ікс
є субстратом. Після перорального прийому релуголікс швидко всмоктується,
досягаючи початкового піка через 0,25 години після прийому дози, а потім од=
ного
або декількох наступних піків всмоктування через 12 годин після прийому.
Абсолютна біодоступність релуголіксу становить 11,6 %. Після прийому препар=
ату
Рієко з дуже жирною та калорійною їжею AUC0-∞ і Сmax =
релуголіксу
зменшувались на 38 % та 55 % відповідно порівняно із прийомом натще.
Після перорального прийому одноразової дози препарату Р=
ієко
натще концентрація некон’югованого естрадіолу зростала повільно, середні
концентрації досягали пікових значень через 8 годин після прийому дози. У р=
азі
застосування препарату Рієко після споживання дуже жирної та калорійної їжі=
не
спостерігалось клінічно значущого впливу на естрадіол або естрогенні метабо=
літи.
Після перорального прийому норетистерону ацетат швидко
піддається біотрансформації в кишечнику та печінці до норетистерону. Після
перорального прийому одноразової дози препарату Рієко натще норетистерон
спочатку визначався кількісно через 0,5 години після прийому дози, після чо=
го
концентрація швидко зростала, досягаючи пікових значень протягом 1 години. =
Вплив прийому їжі
Прийом ї= жі знижує AUC і Cmax релуголіксу на 38 % та 55 % відповідно порівня= но з прийомом натще; однак зменшення експозиції релуголіксу вважається клінічно = не значущим. Клінічно значущого впливу їжі на експозицію естрадіолу, естрогенних метабол= ітів або норетистерону не спостерігалося.
Розподіл
Релуголікс на 68–71 % зв’язується з білками плазми крові
людини при середньому співвідношенні цільної крові до плазми 0,78. Зв’язува=
ння
естрадіолу та норетистерону, що циркулюють у крові, з глобуліном, який зв’я=
зує
статеві гормони (ГЗСГ; 36–37 %), та з альбуміном (61 %) є подібним, ли=
ше
приблизно 1–2 % залишаються не зв’язаними. Значення відносного об’єму розпо=
ділу
(Vz) 19 × 103 л, отримане з дослідження абсолютної
біодоступності після внутрішньовенного введення, вказує на те, що релуголікс
широко розподіляється в тканинах. Розподіл екзогенного та ендогенного
естрадіолу подібний. Естрогени широко розподіляються в організмі і, як прав=
ило,
містяться у більш високих концентраціях в органах-мішенях статевих гормонів=
.
Біотрансформація
Дослідження іn vitro показують, що первинними ферментами
CYP, які сприяють загальному печінковому окисному метаболізму релуголіксу, =
були
CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) з окислювальними
метаболітами, метаболітом-А та метаболітом-В, утвореними CYP3A4/5 та CYP2C8 відповідно.
Метаболізм екзогенного та
ендогенного естрадіолу подібний. Метаболізм естрадіолу відбувається в основ=
ному
в печінці та кишечнику, а також в органах-мішенях і включає утворення менш
активних або неактивних метаболітів, зокрема естрону, катехолестрогенів та =
декількох
сульфатів та глюкуронідів естрогену. Естрогени виводяться з жовчю,
гідролізуються та реабсорбуються (ентерогепатична циркуляція) і переважно
виводяться з сечею в біологічно неактивній формі. Окислення естрону та
естрадіолу відбувається за допомогою ферментів цитохрому P450, головним чин=
ом
CYP1A2, CYP1A2 (поза печінкою), CYP3A4, CYP3A5, а також CYP1B1 та CYP2C9. <=
span
style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;line-height:115%'>
Виведення
Після всмоктування приблизно=
20 %
релуголіксу виводиться із сечею у незміненому вигляді, а 80 % виводиться пі=
сля
метаболізму декількома незначними метаболічними шляхами та/або у незміненому
вигляді з жовчю. Приблизно 38 % прийнятої дози виводиться у вигляді
метаболітів (крім метаболіту-С) з калом та сечею. Метаболіт-С, який утворює=
ться
кишковою мікрофлорою, є основним метаболітом у калі (51 %) і надалі ві=
дображає
неабсорбовану активну речовину.
Середній період напіввиведен=
ня у термінальній
фазі (t1/2) релуголіксу, естрадіолу та норетистерону після прийо=
му
одноразової дози препарату Рієко становить 61,5 години, 16,6 години та 10,9
години відповідно. Рівноважний стан релуголіксу досягається через 12–13 днів
прийому один раз на день. Ступінь накопичення релуголіксу при введенні один=
раз
на добу вищий приблизно в 2 рази, що свідчить про ефективний період
напіввиведення тривалістю приблизно 25 годин та завдяки чому релуголікс мож=
на
приймати один раз на добу.
Відомо, =
що кумуляція
естрадіолу та норетистерону при введенні один раз на добу становить від 33 =
% до
47 %. При одночасному застосуванні з релуголіксом, слабким індуктором кишко=
вого
(досистемного) метаболізму, опосередкованого CYP3A, очікується, що накопиче=
ння естрадіолу
буде подібним або трохи нижчим.
Лінійність/=
нелінійність
Застосування релуголіксу спричиняє більше, н=
іж дозопропорційне,
збільшення експозиції в межах доз від 1 до 80 мг, що найбільш виражено при
дозах понад 20 мг. Вважається, що це пов’язано з насиченням кишкового P-gp,=
що
призводить до збільшення біодоступності при пероральному застосуванні.
Фармакокінетика при введенні 40 мг релуголік=
су
один раз на добу не залежить від часу.
Особливі групи пацієнтів
Параметри
фармакокінетики при одноразовому застосуванні не відрізнялись у здорових до=
бровольців
європеоїдної раси та японців, що свідчить про відсутність залежності фармак=
окінетики
релуголіксу від етнічної приналежності пацієнта. Аналіз популяційної
фармакокінетики свідчить про відсутність клінічно значущих відмінностей
експозиції релуголіксу залежно від віку, раси чи етнічної приналежності, ма=
си
тіла або ІМТ пацієнта. Оскільки і естрадіол, і норетистерону ацетат є загал=
ьновідомими
компонентами гормональних комбінованих лікарських засобів, досліджень особл=
ивих
груп пацієнтів не проводили.
Порушення функції нирок<=
i>
Після прийому однора=
зової
дози 40 мг релуголіксу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю експози=
ція
AUC0-∞ і Сmax релуголіксу збільшувались у 1,5 та
1,1 раза відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної гру=
пи з
нормальною функцією нирок. Після прийому одноразової дози 40 мг релуголіксу=
у пацієнтів
з помірною нирковою недостатністю експозиція AUC0-∞ і С
Вплив
термінальної стадії хвороби нирок з гемодіалізом або без нього на
фармакокінетику естрадіолу, норетистерону та релуголіксу, складових препара=
ту
Рієко, у жінок в період пременопаузи не оцінювали. Кількість релуголіксу,
естрадіолу або норетистерону, що виводяться за допомогою гемодіалізу, невід=
ома.
Порушення функції печінки
Препарат= Рієко не можна застосовувати пацієнткам із тяжким порушенням функції печінки (див= . розділ «Протипоказання»). Коригування дози препарату Рієко для пацієнтів з порушен= ням функції печінки легкого або помірного ступеня не потрібне (див. розділ «Спо= сіб застосування та дози»). Після прийому одноразової дози 40 мг релуголіксу у = пацієнток з легким порушенням функції печінки AUC0-∞ і Сmax релуголіксу зменшились на 31 % та 24 % відповідно у порівнянні зі здоровими добровольця= ми контрольної групи з нормальною функцією печінки. Після прийому разової дози= 40 мг релуголіксу у пацієнток з помірним порушенням функції печінки AUC0-= ∞ релуголіксу зменшилась на 5 %, а Сmax збільшилась у 1,2 ра= за порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи з нормальною функціє= ю печінки.
Доклінічні дані з безпеки
Доклініч= ні дослідження релуголіксу в комбінації з естрадіолом і норетистерону ацетатом= не проводилися. Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі результатів звичайних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу.
Репро=
дуктивна
токсичність і розвиток
У вагітн= их кролиць, які перорально отримували релуголікс протягом періоду органогенезу, спостерігалися спонтанні аборти та загальна втрата посліду при рівнях експозиції (AUC), які можна порівняти з тими, що досягаються при рекомендов= аній дозі для людини 40 мг/добу. У щурів не спостерігалося впливу на ембріофетал= ьний розвиток; однак релуголікс не взаємодіє істотно з рецепторами GnRH у цього виду.
У експериментальних тварин естрадіол або естрадіолу валерат виявляли летальний вплив на ембріон вже у відносно низьких дозах; спостерігалися вади розвитку урогенітального тракту та фемінізація плодів чоловічої статі.
Норетист= ерон, як і інші прогестагени, викликав вірилізацію жіночих плодів у щурів і мавп. Пі= сля високих доз норетистерону спостерігалися летальні наслідки для ембріона.
Лакта=
ція
У лактую= чих щурів, яким вводили одноразову пероральну дозу 30 мг/кг міченого радіоактив= ним ізотопом релуголіксу на 14-й день після пологів, релуголікс та/або його метаболіти були присутні в молоці в концентраціях, що в 10 разів перевищува= ли концентрації в плазмі через 2 години після прийому дози. Через 48 годин піс= ля прийому дози їхній рівень знижувався. Більшість радіоактивності, визначеної= в молоці після прийому міченого радіоактивним ізотопом релуголіксу, обумовлена незміненим релуголіксом.
Клінічні характеристики.
Препарат Рієко показаний дорослим жінк= ам репродуктивного віку:
−
− Підвищена чутливість до діючої речовини (речовин) або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).
- Венозна тромбоемболія нині або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії).
=
- Артеріальне тромбоемболічне
серцево-судинне захворювання нині або в анамнезі (наприклад інфаркт міокард=
а,
порушення мозкового кровообігу, стенокардія).
- =
Діагностовані
тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S чи антитром=
біну
або резистентність до активованого протеїну С, у тому числі мутація фактора=
V
Лейдена (див. розділ «Особливості застосування»)).
- =
Діагностований
остеопороз.
- =
Головні
болі з вогнищевими неврологічними симптомами або мігренозні головні болі з
аурою (див. розділ «Особливості застосування»).
=
- Наявні злоякісні пухлини, залеж=
ні від
впливу статевих гормонів (наприклад злоякісні пухлини молочної залози або
статевих органів) або підозра на них.
=
- Доброякісні або злоякісні пухли=
ни
печінки нині чи в минулому (див. розділ «Особливості застосування»).
=
- Тяжкі захворювання печінки, ная=
вні нині
або в анамнезі (до нормалізації лабораторних показників функції печінки).
-&nb= sp; Вагітність або підозра на неї та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»= ).
-&nb= sp; Вагінальна кровотеча невстановленої етіологі= ї.
-&nb= sp; Одночасне застосування гормональних контрацептивів.
Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Рекоменд= ації щодо взаємодії з препаратом Рієко ґрунтуються на оцінці взаємодії з окремими компонентами препарату.
Вплив=
інших
лікарських засобів на компоненти препарату Рієко
Релуголікс
Пероральні інгібітори
P-глікопротеїну (P-gp)
Одночасне
застосування препарату Рієко з пероральними інгібіторами P-gp не рекомендов=
ане.
Релуголікс є субстратом P-gp (див. розділ «Фармакокінетика»); у дослідженні
взаємодії з еритроміцином, P-gp та помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP)
3A4 площа під фармакокінетичною кривою (AUC) та максимальна концентрація (C=
max)
релуголіксу збільшились у 4,1 та 3,8 раза відповідно. Експозиція релуголіксу
може збільшитися у разі одночасного застосування інгібіторів P-gp, включно з
певними протиінфекційними лікарськими засобами (такими як еритроміцин,
кларитроміцин, гентаміцин, тетрациклін), протигрибковими лікарськими засоба=
ми
(кетоконазол, ітраконазол), антигіпертензивними лікарськими засобами
(наприклад, карведилол, верапаміл), антиаритмічними лікарськими засобами
(наприклад, аміодарон, дронедарон, пропафенон, хінідин), антиангінальними
лікарськими засобами (наприклад, ранолазин), циклоспорином, інгібіторами
протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) або гепатиту С (ВГС) (наприклад,
ритонавір, телапревір). Якщо одночасне застосування з пероральними інгібіто=
рами
P-gp один або два рази на добу необхідне (наприклад з азитроміцином), споча=
тку слід
прийняти препарат Рієко та відстрочити прийом інгібітора P-gp принаймні на 6
годин, при цьому потрібно частіше перевіряти стан пацієнта на наявність
побічних реакцій.
Сильні індуктори цитохрому P450 3A4 (C=
YP3A4)
та/або P-gp
Не реком=
ендоване
одночасне застосування препарату Рієко із сильними індукторами CYP3A4 та/або
P-gp. У клінічному дослідженні взаємодії з рифампіцином, сильним індуктором
CYP3A4 та P-gp, Cmax та AUC та релуголіксу зменшились на 23 % та=
55 %
відповідно. Лікарські засоби, що спричиняють сильну індукцію CYP3A4 та/або
P-gp, такі як протисудомні лікарські засоби (наприклад карбамазепін, топіра=
мат,
фенітоїн, фенобарбітал, примідон, окскарбазепін, фелбамат), протиінфекційні
лікарські засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, гризеофульвін), звіробій
продірявлений (Hypericum perforatum=
) бозентан
та інгібітори протеази ВІЛ або ВГС (наприклад ритонавір, боцепревір,
телапревір), а також ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (напр=
иклад
ефавіренц), можуть знизити концентрацію релуголіксу в плазмі крові та зменш=
ити терапевтичний
ефект.
Інгібітори CYP3A4
Одночасне застосування релуголіксу з сильними інгібіторами CYP3A4, що не інгібують P-= gp (вориконазол), не збільшувало експозицію релуголіксу. Крім того, у клінічно= му дослідженні взаємодії одночасний прийом з аторвастатином, слабким інгібітор= ом ферменту CYP3A4, клінічно значуще не змінив експозицію релуголіксу.
=
Таблиця
7
Вплив супутньої терапії на
експозицію релуголіксу (AUC0-∞, Cmax; в порядку зменшення величини
експозиції) за даними клінічних досліджень та відповідні рекомендації
|
Режим дозування супутнього препарату |
Режим дозування релуголіксу |
Зміна AUC0-∞ релуголіксу* |
Зміна Cmax релуголіксу*<= /p> |
Рекомендації |
|
Еритроміцин 500 мг 4 р/добу багаторазово |
40 мг одноразово |
Збільшення у 4,1 раза |
Збільшення у 3,8 раза |
Одночасне застосування препарату Рієко з еритроміцином та іншими пероральними інгібіторами P-gp не рекомендується.= Якщо одночасного застосування з пероральни= ми інгібіторами P-gp (наприклад з азитроміцином) один або два рази на добу уникнути не можна, слід прийняти спочатку препарат Рієко, а інгібітор P-g= p – не раніше ніж через 6 годин. Також необхідно здійснювати ретельніше спостереження за станом пацієнток щодо розвитку небажаних реакцій.= |
|
Азитроміцин 500 мг одноразово |
120 мг одноразово** |
Збільшення у 1,5 раза |
Збільшення у 1,6 раза |
|
|
Азитроміцин 500 мг одноразово через 6 годин після прий= ому релуголіксу |
Збільшення у 1,4 раза |
Збільшення у 1,3 раза |
||
|
Вориконазол 200 мг 2 р/добу багаторазово |
40 мг одноразово |
Збільшення на 51 % |
Збільшення на 21 % |
При одночасному застосуванні релуголіксу з інгібіторами ізоферменту CYP3A4, які не мають інгібуючої дії на P-gp, корекція дози не рекомендується. |
|
Флуконазол 200 мг 1 р/добу багаторазово |
40 мг одноразово |
Збільшення на 19 % |
Збільшення на 44 % |
|
|
Аторвастатин 80 мг 1 р/добу багаторазово |
40 мг одноразово |
Зниження на 5 % |
Зниження на 22 % |
|
|
Рифампіцин 600 мг 1 р/добу багаторазово |
40 мг одноразово |
Зниження на 55 % |
Зниження на 23 % |
Одночасне застосування препарату Рієко з рифампіцином та іншими комбінованими індукторами P-gp та потужними індукторами ізоферменту CYP3A4 не рекомендується, оскільки ефективність релуголіксу, що входить до складу препарату Рієко, може бути знижена. |
*Дані, под=
ані у
вигляді кратної зміни, є відношенням показника на тлі супутньої терапії до
показника при монотерапії релуголіксом. Дані, представлені у вигляді відсот=
кової
зміни, є різницею у відсотках між показником на тлі супутньої терапії та
показником при монотерапії релуголіксом.
** Бі=
льш
детальна інформація представлена в інструкції для медичного застосування
препарату Орговікс (Orgovyx). Взаємодія з дозою 40 мг не вивчалася, але
передбачається, що вплив буде виражений сильніше.
AUC – площа п=
ід
фармакокінетичною кривою; Cmax – максимальна концентрація; 1 р/д=
обу –
один раз на добу; 2 р/добу – двічі на добу; 4 р/добу – чотири рази на=
добу.
Ес=
традіол
та норетистерону ацетат
Інгіб=
ітори
CYP3A4
Лікарські засоби, які пригнічують активність ферментів печінки, що метаболізують лікарські засоби, наприклад кетоконазол, можуть підвищити концентрацію естрогену та норетистерону.
Індук=
тори
ферменту CYP
Метаболі= зм естрогенів і прогестагенів може посилюватися при одночасному застосуванні речовин, які, як відомо, індукують ферменти, що метаболізують лікарські зас= оби, зокрема ферменти цитохрому Р450, такі як протисудомні лікарські засоби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та протиінфекційні лікарсь= кі засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).
Ритонаві= р, телапревір та нелфінавір, хоча вони відомі як сильні інгібітори, також є індукторами та можуть зменшити експозицію естрогенів та прогестагенів.
Рослинні препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum),= можуть індукувати метаболізм естрогенів та прогестагенів. Клінічно підвищення метаболізму естрогену може призвести до зниження ефективності щодо захисту = від втрати кісткової маси. Тому не рекомендоване тривале одночасне застосування індукторів ферментів печінки з препаратом Рієко.
Можли=
вий
вплив компонентів препарату Рієко на інші лікарські засоби
Ре=
луголікс
Релуголі= кс є слабким індуктором CYP3A4. Після одночасного прийому з 40 мг на добу релуго= ліксу AUC та Cmax мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A4, зменшились н= а 18 % та 26 % відповідно. Однак на основі клінічного дослідження з мідазоламом = не очікується клінічно значущого впливу релуголіксу на інші субстрати CYP3A4. =
Встановл= ено, що релуголікс є інгібітором стійкого до раку молочної залози білка (BCRP) in vitro, тому було проведено дослідження взаємодії з розувастатином, BCRP= та органічним аніоном, що транспортує поліпептид 1B1 (OATP1B1). Після одночасн= ого прийому з 40 мг на добу релуголіксу AUC та Cmax розувастатину зменшились на 13 % та 23 % відповідно. Ефекти не вважаються клінічно значущ= ими, і тому не рекомендовано коригувати дозу розувастатину при одночасному застосуванні з релуголіксом. Клінічний вплив препарату Рієко на інші субстр= ати BCRP не оцінювався, а значущість інших субстратів BCRP невідома.
Релуголікс може спричинити насичення кишково=
го
P-gp при дозі 40 мг, оскільки релуголікс демонструє більш ніж дозопропорцій=
ну
фармакокінетику, в діапазоні доз 10–120
мг, а це може призвести до збільше=
ння
всмоктування одночасно введених лікарських засобів, які є чутливими субстра=
тами
Р-gp. При одночасному застосуванні з релуголіксом клінічно значущих відмінн=
остей
у фармакокінетиці дабігатрану етексилату (субстрату P-gp) не спостерігалося.
Клінічно значущого впливу релуголіксу на інші субстрати P-gp не очікується.=
Ес=
традіол
та норетистерону ацетат
Лікарські засоби, що містять естроген та гестаген, можуть впливати на метаболізм деяк= их інших діючих речовин. Відповідно, їх концентрація у плазмі може або збільшуватися (наприклад, циклоспорин), або зменшуватися (наприклад, ламотриджин) при застосуванні препарату Рієко. Може бути потрібне коригуван= ня дози цих лікарських засобів.
Особливості
застосування.
Препарат=
Рієко
слід застосовувати лише після ретельного обстеження жінки.
Медичне обстеж=
ення
та консультація лікаря
Перед початком або відновленням лікування
препаратом Рієко необхідно провести збір повного медичного анамнезу (включа=
ючи
сімейний анамнез), виміряти артеріальний тиск, жінка повинна пройти повне
медичне обстеження, в тому числі і гінекологічний огляд: слід врахувати
протипоказання (див. розділ «Протипоказання») та особливості застосування (=
див.
розділ «Особливості застосування») препарату. Дослідження необхідно повторю=
вати
періодично протягом лікування препаратом Рієко залежно від рекомендацій
протоколів лікування.
Застосув=
ання
гормональних контрацептивів потрібно припинити до початку прийому препарату
Рієко (див. розділ «Протипоказання»). Негормональні методи контрацепції слід
застосовувати принаймні протягом 1 місяця після початку лікування. Перед початком або відновленням лікування
препаратом Рієко необхідно виключити вагітність.
Ризик тромбоемболічних розладів
Застосування лікарських засо=
бів,
що містять естроген та прогестаген, збільшує ризик артеріальної або венозної
тромбоемболії (АТЕ або ВТЕ) порівняно з відсутністю такого застосування.
Ризик АТЕ/ВТЕ при застосуван=
ні
препарату Рієко не встановлений. Дози естрогену та прогестагену, що входять=
до
складу препарату Рієко, нижчі, ніж ті, що застосовуються в комбінованих
гормональних контрацептивах, і поєднані з релуголіксом, антагоністом рецепт=
ора
гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), який пригнічує секрецію естрогену та
прогестерону яєчниками. Рівень естрадіолу у препараті Рієко знаходиться в
межах, що спостерігаються на ранній фолікулярній фазі менструального циклу
(див. розділ «Фармакодинаміка»).
У разі в=
иникнення
АТЕ/ВТЕ лікування слід негайно припинити. Препарат Рієко протипоказаний жін=
кам
з артеріальними або венозними тромбоемболічними розладами нині або в минуло=
му
(див. розділ «Протипоказання»).
Фактори ризику венозної тромбоемболії =
(ВТЕ)
Ризик ро=
звитку
венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують лікарські
засоби, що містять естроген та гестаген, може суттєво збільшитися у жінок з
додатковими факторами ризику, особливо за наявності декількох факторів ризи=
ку
(див. таблицю 8 нижче).
Таблиця 8
<=
b>Фактори ризику розвитку ВТЕ
|
Фактор ризику |
Примітка |
|
Ожиріння
(індекс маси тіла (ІМТ) більше 30 кг/м= 2). |
Ризик = значно підвищується при збільшенні ІМТ. |
|
Тривала іммобілізація, велике
оперативне втручання або великі травми. |
У таких випадках рекоменд= ується припинити застосування лікарського засобу (у разі планового оперативного втручання – не менше ніж за 4 тижні) і не відновлювати застосування раніше ніж через 2 тижні після повного відновлення рухової активності. |
|
Обтяжен=
ий сімейний
анамнез (випадки ВТЕ у братів, сестер або батьків, особливо у відносно
молодому віці — до 50 років). |
Якщо виникає підозра про = спадкову схильність, жінка повинна бути направлена на консультацію до фахівця до прийняття рішення про застосування лікарського засобу |
|
Інші ст=
ани,
пов’язані з ВТЕ. |
Рак, системний червоний в= овчак, гемолітико-уремічний синдром, хронічне запальне захворювання кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) та серпоподібноклітинна анемія. |
|
Збільше=
ння
віку. |
Особли= во понад 35 років. |
Необхідно
враховувати підвищений ризик розвитку тромбоемболії під час вагітності, особливо протягом 6-ти тижнів після пол=
огів
(див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен і
тромбоемболія легеневої артерії)
У разі п=
ояви
симптомів жінці необхідно порадити терміново звернутися до лікаря та повідо=
мити
про те, що вона приймає препарат Рієко.
Симптомами тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть бути=
:
Симптомами тромбоемболії легеневої артерії (ТEЛА)
можуть бути:
Деякі з цих симптомів (наприклад задишка,
кашель) є неспецифічними і можуть бути помилково прийняті за більш поширені=
або
менш тяжкі захворювання (наприклад інфекції дихальних шляхів).
Фактори ризику розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ)
Епідеміологічні
дослідження асоціюють застосування естрогену/прогестерону з підвищеним ризи=
ком
розвитку артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або порушення мозков=
ого
кровообігу (наприклад, транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальна
тромбоемболія може призводити до летальних наслідків.
Ймовірність розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або порушення мозкового кровообігу при застосуванні лікарських засобів, що містять естроген та прогестерон, може суттєво збільшитися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо за наявності декількох факторів ризику (див. таблицю 9 ниж= че).
Таблиця 9
<=
b>Фактори ризику розвитку АТЕ
|
Фактор ризику |
Примітка |
|
Збільше=
ння
віку |
Особливо понад 35 років.<= /p> |
|
Паління=
|
Жінкам слід рекомендувати відмовитися від паління, якщо вони бажають застосовувати цей лікарський з= асіб |
|
Артеріа=
льна
гіпертензія |
|
|
Ожиріння
(індекс маси тіла (ІМТ) більше 30 кг/м=
2) |
Ризик значно підвищується при збільшенні ІМТ. |
|
Обтяжен=
ий
сімейний анамнез (випадки АТЕ у братів, сестер або батьків, особливо у
відносно ранньому віці — до 50 років) |
Якщо в= иникає підозра про спадкову схильність, жінка повинна бути направлена на консультацію до фахівця до прийняття рішення про застосування лікарського засобу. |
|
Мігрень=
|
Підвищ= ення частоти або тяжкості перебігу мігрені під час застосування лікарського за= собу (що може бути провісником порушення мозкового кровообігу) може стати обґрунтуванням для негайного припинення застосування препарату. |
|
Інші ст=
ани,
асоційовані з небажаними реакціями з боку судин |
Цукров= ий діабет, гіпергомоцистеїнемія, вади клапанів серця і фібриляція передсердь, дисліпопротеїнемія та системний червоний вовчак. |
Жінки по= винні бути поінформовані про те, що в разі виникнення симптомів їм слід звернутис= я за невідкладною медичною допомогою і повідомити медичному працівнику про застосування лікарського засобу Рієко.
- =
;
раптові слабкість або оніміння
обличчя, ноги або руки, особливо однобічні;
- =
;
раптове порушення ходи,
запаморочення, втрата рівноваги або координації;
- =
;
раптова сплутаність свідомості,
порушення мовлення або розуміння;
- =
;
раптове погіршення зору на одне а=
бо
обидва ока;
- =
;
раптовий сильний або тривалий
головний біль без визначеної причини;
- =
;
втрата свідомості або непритомніс=
ть
із судомами або без.
- =
;
біль, дискомфорт, тиск, тяжкість,
відчуття стискання або розпирання у грудях, руці або за грудниною;
- =
;
дискомфорт з іррадіацією у спину,
нижню щелепу, горло, руку, шлунок;
- =
;
відчуття переповнення шлунка,
порушення травлення або ядуха;
- =
;
посилене потовиділення, нудота,
блювання або запаморочення;
- =
;
сильна слабкість, тривога або
задишка;
- =
;
швидке або неритмічне серцебиття.=
Ризик
втрати кісткової маси
Після
початкового клінічно незначного зниження мінеральної щільності кісткової
тканини (МЩКТ) через 12=
210;24 ти=
жні
прийому препарату показник МЩКТ стабілізується і надалі залишається стабіль=
ним
(за результатами спостережень за 2 роки). Середнє зниження МЩКТ протягом
першого року прийому препарату Рієко становить 0,69 %.
Проте=
у 21 %
пацієнток спостерігалося зниження МЩКТ на понад 3 %. Тому рекомендується пр=
овести
подвійну рентгенівську абсорбціометрію (ПРА) після перших 52 тижнів лікування
та
повторювати її у разі потреби. Залежно від ступеня зміни МЩКТ може бути
необхідним перегляд співвідношення користь/ризик застосування препарату Ріє=
ко.
Перед
початком лікування слід враховувати переваги та ризики застосування препара=
ту Рієко
у пацієнток з переломом при незначній травмі в анамнезі або іншими факторами
ризику остеопорозу чи втрати кісткової тканини, включаючи тих, хто приймає =
лікарські
засоби, що можуть впливати на МЩКТ. Перед початком прийому препарату Рієко у
цих пацієнток рекомендується провести ПРА. Не слід застосовувати препарат Р=
ієко,
якщо ризик, пов’язаний із втратою МЩКТ, перевищує потенційну користь від
лікування.
Пухлини печінки або захворювання печінки
Препарат
протипоказаний жінкам з доброякісними або злоякісними пухлинами печінки чи
захворюваннями печінки, поки показники функції печінки не нормалізуються (д=
ив.
розділ «Протипоказання»). Якщо розвивається жовтяниця, лікування слід
припинити.
У клініч=
них
дослідженнях безсимптомне тимчасове підвищення рівня аланінамінотрансферази
(АЛТ) у сироватці крові, яке щонайменше в 3 рази перевищує верхню межу норм=
и,
спостерігалося у < 1 % учасників, які отримували препарат Рієко. Раптові
відхилення показників функції печінки можуть призвести до необхідності прип=
инення
застосування препарату Рієко, поки показники функції печінки не нормалізуют=
ься.
Поруш=
ення
функції нирок
Експозиц=
ія
релуголіксу збільшується у пацієнтів з порушенням функції нирок помірного а=
бо
тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»), проте коригування дози не
потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Кількість релуголіксу=
, що
може бути виведена шляхом гемодіалізу, невідома.
Зміна=
графіка
менструальних кровотеч
Пацієнта=
м слід
повідомити, що лікування препаратом Рієко зазвичай призводить до зменшення
менструальної крововтрати або до аменореї протягом перших 2 місяців лікуван=
ня.
У жінок,= які отримували препарат Рієко для лікування міоми матки, найімовірніше = виникала аменорея (51,6 %) або періодичні кровотечі (15,4 %), також був нерегулярний характер кровотеч (31,9 %) при оцінці протягом 24 тижнів. Крім того, при оц= інці на 52 та 104 тижнях 70,6 % та 58,3 % жінок відповідно, які отримували препа= рат Рієко, ймовірно мали аменорею.
У більшо= сті пацієнток з ендометріозом (65,2 %) на 24-му тижні лікування спостерігалася аменорея. На 52-му та 104-му тижнях їхня частка збільшилася до 76,6 % та 82= ,3 % відповідно.
У разі п=
остійної
надмірної кровотечі пацієнтка повинна звернутись до лікаря.
Контр=
ацептивні
властивості препарату Рієко
Препарат=
Рієко
забезпечує адекватну контрацепцію при застосуванні принаймні протягом 1 міс=
яця
(див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Однак жінкам репродуктивного в=
іку
слід повідомити, що овуляція швидко відновиться після припинення лікування.
Тому слід почати застосовувати альтернативний метод контрацепції відразу пі=
сля
припинення лікування.
Зниження здатності розпізнавати вагітність
У жінок,= які приймають препарат Рієко, часто спостерігається аменорея або зменшення кількості, інтенсивності або тривалості менструальних кровотеч.
Ця зміна структури менструальних кровотеч може зменшити здатність своєчасно розпізна= вати настання вагітності. Проведіть тест на вагітність при підозрі на вагітність= та припиніть лікування при підтвердженні вагітності.
Пролапс та експульсія міоми матки
Підслизова
міома матки зустрічається часто (від 15 до 20 % жінок з міомою матки), а та=
кож
може супроводжуватись пролапсом чи експульсією, іноді з тимчасовим посиленн=
ям
маткової кровотечі. Жінок, у яких діагностовано або є підозра на наявність
підслизової міоми матки, необхідно проінформувати про можливість пролапсу а=
бо
експульсії міоми матки при лікуванні препаратом Рієко та необхідність
звернутися до свого лікаря, якщо сильна кровотеча повториться після того, як
симптоми кровотечі покращаться під час лікування препаратом Рієко. <=
span
style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;line-height:115%'>
Депресія
Пацієнткам із депресією в анамнезі слід
перебувати під пильним контролем лікарів. Необхідно припинити прийом препар=
ату,
якщо депресія прогресуватиме. Є обмежені дані щодо зв’язку застосува=
ння
препарату Рієко та інших лікарських засобів, що містять естрадіол та
прогестини, з початком або загостренням існуючої депресії. Жінкам слід пора=
дити
звернутися до свого лікаря у разі зміни настрою та симптомів депресії, в то=
му
числі незабаром після початку лікування.
Артеріальна гіпертензія
Хоча
повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску у жінок, які
приймають препарат Рієко, клінічно значущі підвищення спостерігаються рі=
дко.
Однак, якщо під час прийому препарату Рієко розвивається стійка клінічно значу=
ща
артеріальна гіпертензія, слід розпочати лікування артеріальної гіпертензії =
та
оцінити переваги продовження лікування. Якщо прийом препарату Рієко був при=
пинений,
а після антигіпертензивної терапії було досягнуто нормального рівня
артеріального тиску, прийом препарату Рієко можна відновити.
Захворювання жовчного міхура
Захворювання жовчного міхура, жовчнокам’яна
хвороба та холецистит виникали або загострювались при застосуванні естроген=
у та
прогестагену, в тому числі препарату Рієко, однак зв’язок із застосування п=
репарату
Рієко є непереконливим.
Результати лабораторних та інструментальних
досліджень
Застосув= ання естрогенів та прогестагенів може впливати на результати деяких лабораторних досліджень, включаючи біохімічні параметри функції печінки, щитовидної зало= зи, надниркових залоз та нирок, рівні білків (носіїв) у плазмі крові, наприклад фракції глобуліну, що зв’язує кортикостероїди та ліпіди/ліпопротеїни, парам= етри вуглеводного обміну та параметри коагуляції та фібринолізу. Зміни, як прави= ло, залишаються в межах нормальних лабораторних значень.
Оцінка
екологічного ризику
Дослідже= ння ризику для навколишнього середовища показали, що цей лікарський засіб може становити ризик для водного середовища.
Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Допом=
іжні
речовини
Цей ліка= рський засіб містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галакто= зи, повною лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або
годування груддю.
Жінки
репродуктивного віку
При заст= осуванні у рекомендованій дозі препарат Рієко інгібує овуляцію та забезпечує адекват= ну контрацепцію. Негормональний метод контрацепції рекомендовано застосовувати протягом 1 місяця після початку лікування та протягом 7 днів після 2 або бі= льше пропущених послідовних доз. Одночасне застосування гормональних контрацепти= вів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Жінкам
репродуктивного віку слід повідомити, що овуляція швидко відновиться після
припинення лікування. Тому до припинення лікування слід обговорити з
пацієнткою відповідні методи
контрацепції, а альтернативний метод контрацепції слід розпочати застосовув=
ати
відразу після припинення лікування.
Вагітність
Існує об=
межена
кількість даних про застосування релуголіксу вагітним. Дослідження на твари=
нах
показали, що експозиція релуголіксу на початку вагітності може збільшити ри=
зик переривання
вагітності на ранніх термінах. З огляду на фармакологічні властивості не мо=
жна
виключити несприятливий вплив на вагітність.
Застосув=
ання
препарату Рієко протипоказане під час вагітності (див. розділ «Протипоказан=
ня»).
При настанні вагітності припиніть лікування.
Відомо, =
що у
дітей, матері яких ненавмисно застосовували естрогени та прогестагени як
пероральну контрацепцію, відсутній або незначно підвищений ризик розвитку
негативних ефектів. Під час повторного початку прийому препарату Рієко
необхідно враховувати підвищений ризик розвитку ВТЕ у післяпологовий період
(див. розділ «Особливості застосування»).
Годування груддю
Грудне вигодовування протипоказане під = час застосування препарату Рієко (див. розділ «Протипоказання») та протягом 2 тижнів після припинення прийому препарату Рієко.
Фертильність
Препарат=
Рієко
пригнічує овуляцію і часто викликає аменорею. Овуляція та менструальні
кровотечі швидко відновляться після припинення лікування (див. розділ «Фарм=
акодинаміка»).
Здатність впливати на швидкість реакці= ї при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Препарат Рієко не впливає аб=
о має
незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими ме=
ханізмами.
Спосіб
застосування та дози.
Лікування препаратом Рієко повинно проводитися під наглядом лікаря, який має досвід у питаннях діагностики та лікування міоми матки та/або ендометріозу.
Дозув= ання
Слід приймати по одній таблетці препарату Рієко о= дин раз на добу приблизно в один і той же час не залежно від прийому їжі, запив= аючи невеликою кількістю рідини за потреби (див. розділ «Фармакокінетика»).
Зниження мінеральної щільності кісткової тканини
(МЩКТ) та остеопороз
Через 1 рік після початку лікування рекомендуєть= ся виконати подвійну рентгенівську абсорбціометрію (ПРА).= Пацієнткам з факторами ризику розвитку остеопорозу або втрати кісткової тка= нини перед початком лікування препаратом Рієко рекомендовано провести ПРА (див. розділ «Особливості застосування»).
Початок застосування препарату
Перед початком лікування препаратом Рієко необхід= но виключити вагітність.
На початку лікування першу таблетку потрібно прий= няти протягом 5 днів від початку менструального циклу. Якщо лікування розпочали в інший день менструального циклу, спочатку можуть виникнути нерегулярні та/а= бо рясні кровотечі.
Препарат=
Рієко
можна приймати безперервно. Слід розглянути можливість припинення лікування=
, якщо
у пацієнтки почалась менопауза, оскільки симптоми міоми матки та ендометріо=
зу,
як відомо, регресують у менопаузі.
Контр=
ацептивні
властивості препарату Рієко
Будь-яку
гормональну контрацепцію потрібно припинити до початку лікування, оскільки
одночасне застосування гормональних контрацептивів протипоказане (див. розд=
іл «Протипоказання»).
Негормон=
альні
методи контрацепції слід застосовувати принаймні протягом 1 місяця після
початку лікування препаратом Рієко.
Після пр=
инаймні
одного місяця застосування Рієко інгібує овуляцію у жінок, які приймають
рекомендовану дозу, та забезпечує адекватну контрацепцію.
Жінкам
репродуктивного віку слід повідомити, що овуляція швидко відновиться після
припинення лікування. Тому до припинення лікування слід обговорити з
пацієнткою відповідні методи
контрацепції, а альтернативний метод контрацепції слід розпочати застосовув=
ати
відразу після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»)=
.
Пропущений прийом таблетки<=
i>
Якщо пац=
ієнтка
забула прийняти одну таблетку, її слід прийняти якомога швидше після того, =
як
вона про це згадає, а наступну таблетку прийняти у звичний час.
Якщо при=
йом
препарату пропущено протягом двох або більше днів поспіль, то його контраце=
птивний
ефект може бути знижений. Протягом наступних 7 днів лікування слід
застосовувати негормональний метод контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або году=
вання
груддю»).
Особливі групи пацієнток
Пацієнтки похилого віку
Показання до застосування препарату Рієко для ціє= ї групи пацієнток відсутні.
Порушення функції нирок
Не потрі=
бно
коригувати дозу препарату Рієко пацієнткам з порушенням функції нирок легко=
го, помірного
або тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»).
Порушення функції печінки
Не потрібно коригувати дозу
препарату Рієко пацієнткам з порушення функції печінки легкого або помірного
ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»). Препарат Рієко протипоказаний жінк=
ам з
тяжкими захворюваннями печінки, поки показники функції печінки не
нормалізуються (див. розділ «Протипоказання»).
Спосі=
б застосування
Перораль=
но.
Діти.
Препарат Рієко не застосовується для лікування симпто= мів міоми матки у дітей віком до 18 років.
Безпека та ефективність застосування препарату Рієко = для лікування ендометріозу у дітей віком до 18 років не встановлені. Дані відсу= тні.
Передозування.
Одноразо=
ву дозу
релуголіксу до 360 мг (у 9 разів більше рекомендованої клінічної дози 40&nb=
sp;мг)
вводили здоровим чоловікам та жінкам, і, як правило, вона добре переносилас=
ь.
Під час
клінічного застосування релуголіксу у комбінації з естрадіолом та норетисте=
роном
ацетатом повідомлялося про передозування дозою, що перевищувала рекомендова=
ну в
2 рази, без виникнення побічних реакцій.
При
передозуванні рекомендоване симптоматичне лікування. Кількість релуголіксу,
естрадіолу або норетистерону, що виводяться за допомогою гемодіалізу, невід=
ома.
Про серй=
озні
побічні реакції не повідомляли після випадкового прийому великих доз
естрогенвмісних лікарських засобів дітьми молодшого віку. Передозування
естрадіолу та норетистерону ацетату може спричинити нудоту та блювання, а у
жінок може спостерігатися кровотеча відміни.
Побічні
реакції.
Характеристика про=
філю
безпеки
Найбільш=
частими
побічними реакціями при застосуванні препарату для лікування міоми матки або
ендометріозу були головний біль (13,2 %), припливи (10,3&nbs=
p;%)
та маткові кровотечі (5,8 %).
Табличний перелік
побічних реакцій на лікарський засіб
Побічні = реакції на лікарський засіб, наведені в таблиці 10, класифіковано відповідно до час= тоти та класу систем органів. У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності. Частота визначається за такими категоріями: дуже часті ( ≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1= /10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/1= 0000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінит= и на основі наявних даних).
=
=
Таблиця 10
Побічні реакції на лікарський засіб у пацієнток з міомою матки та
ендометріозом
|
Клас с=
истеми
органів |
Дуже часті (≥ 1/10) |
Часті (від
≥ 1/100 до < 1/10) |
Нечасті (від ≥ 1/1000 до
< 1/100) |
|
Психічні розлади |
|
Дратівливість Зниження лібідо* |
|
|
З боку нервової системи |
Головний біль |
Запаморочення |
|
|
З боку судин |
Припливи |
|
|
|
З боку шлунково-кишкового тракту= |
|
Нудота |
Диспепсія |
|
З боку шкіри й підшкірної клітковини |
|
Алопеція Гіпергідроз Нічне потовиділення |
Ангіоневротичний на= бряк Кропив’янка |
|
З боку опорно-рухового апарату та сполу=
чної
тканини |
|
Артралгія |
|
|
З боку репродуктивної системи та молочн= их залоз |
|
Маткова кровотеча** Вульво-вагінальна сухість |
Кіста молочної залози Експульсія міоми матки |
* Вклю= чає зниження лібідо, втрату лібідо та порушення лібідо.
** Включає
менорагію (рясна менструація), метрорагію (міжменструальна кровотеча),
вагінальну кровотечу, маткову кровотечу, поліменорею та нерегулярні менстру=
ації.
Повід=
омлення
про підозрювані побічні реакції
Повідомл= ення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконаг= ляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальни=
х умов
зберігання.
Зберігати в
недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 28 таблеток=
у
флаконі з поліетилену високої щільності з вологопоглиначем, закритому
індукційною герметичною кришкою з поліпропілену із захистом від відкривання
дітьми. По 1 або 3 флакони у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ВАТ «Гедеон Ріхтер».
Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.
Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.