ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського
засобу

ДЖУБРЕКСА

(JUBREXA)

Склад:

дiюча речовина: оланзапін;

1 таблетка містить оланзапіну 5 мг, 10 мг, 15 мг або 20 мг;

допоміжні
речовини: маніт (E 421), аспартам (E 951), гідроксипропілцелюлоза,
ароматизатор полуничний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лiкарська
форма. Таблетки, що диспергуються у ротовій
порожнині.

Основні
фізико-хімічні властивості: круглі плоскі, зі скошеними краями таблетки жовтого
кольору з характерним запахом, з тисненням “D5”, “D10”, “D15” або “D20” з одного боку і
“CO” – з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Джубрекса
є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом, який стабілізує
настрій, із широким спектром фармакологічної дії, зумовленої впливом на різні
рецептори. Відомо, що у клінічних дослідженнях оланзапіну виявлено зв’язування
з серотоніновими рецепторами 5НТ2А/2С, 5НТ3, 5НТ6,
допаміновими рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновими
рецепторами М1-М5, адренергічними рецепторами a1 і гістаміновими Н1-рецепторами.
У процесі досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено
антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових
і холінергічних. Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами
серотоніну 5НТ2, ніж із рецепторами допаміну D2, та у моделях як in vitro, так і in vivo. Електрофізіологічні
дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних
(А10) допамінергічних нейронів, проявляючи при цьому незначний вплив на
стріарні (А9) шляхи, пов’язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний
рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в
дозах менших, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних
моторних ефектів. На відміну від деяких інших антипсихотичних лікарських
засобів, оланзапін посилює реакції на подразники при проведенні анксіолітичного
тесту.

При
одноразовому прийомі 10 мг оланзапіну у процесі позитронно-емісійної томографії
(ПЕТ) з участю добровольців з’ясовано, що оланзапін мав більший рівень зв’язування
з рецепторами 5НТ2А, ніж з допаміновими рецепторами D2. Крім того, у результаті
аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів, хворих на
шизофренію, методом однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ),
з’ясувалося, що чутливі до оланзапіну пацієнти виявляли менший рівень
зв’язування зі стріарними D2-рецепторами, ніж інші антипсихотичні та
рисперидончутливі пацієнти порівняно з клозапінчутливими пацієнтами.

Клінічна
ефективність

Відомо,
що під час двох із двох плацебо-контрольованих і двох із трьох
порівняльно-контрольованих досліджень за участю понад 2900 хворих на шизофренію
із позитивними і негативними симптомами оланзапін показав статистично
достовірні дані поліпшення як негативних, так і позитивних симптомів.

Відомо,
що у процесі міжнародних подвійних сліпих порівняльних досліджень з участю
1484 хворих на шизофренію, шизоафективність та асоційованими з цими
хворобами розладами з різним ступенем порушень, що пов’язані з депресивними
симптомами (16,6 пункту за шкалою Монтгомері-Асберга для оцінки
депресії), проспективне вторинне дослідження від початку до кінця оцінки змін
настрою встановило статистично значуще покращення (р = 0,001) після
лікування оланзапіном (-6,0) порівняно з таким при лікуванні галоперидолом
(-3,1).

У
пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі
оланзапін продемонстрував високу ефективність у зниженні маніакальних симптомів
протягом 3 тижнів порівняно з плацебо та дивалпроексом. Оланзапін також показав
порівнянну ефективність результатів із галоперидолом у перерахуванні на частку
пацієнтів із симптоматичною стадією ремісії, починаючи з манії та депресії на 6
і 12 тижнях лікування. У процесі дослідження під час супутнього лікування
літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів з додаванням оланзапіну у дозі 10 мг
встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким при монотерапії
літієм або вальпроатом після 6 тижнів.

Відомо,
що у процесі 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних
епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії за допомогою оланзапіну і в
подальшому були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або плацебо, оланзапін
продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій
точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу. Оланзапін також показав
статистично значущі переваги над плацебо в рамках запобігання рецидиву манії
або рецидиву депресії.

Відомо,
що у процесі наступного 12-місячного дослідження профілактики рецидивів
маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії у результаті супутнього
лікування оланзапіном та літієм і згодом були рандомізовані у групи прийому
оланзапіну або літію окремо, оланзапін не мав статистично значущої переваги над
літієм у кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу (оланзапін
30 %, літій 38,3 %; р = 0,055).

Відомо,
що у процесі 18-місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних
або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну, як
стабілізатор настрою застосовували літій або вальпроат, довготривале супутнє
лікування оланзапіном із літієм або вальпроатом не встановило статистично
значущої переваги над монотерапією літієм або вальпроатом і відтермінування
рецидивів біполярних розладів, визначених відповідно до синдромного
(діагностичного) критерію.

Діти

Досвід
застосування підліткам (віком від 13 до 17 років) обмежений, відповідно до
отриманих даних щодо ефективності короткотривалого лікування шизофренії (6
тижнів) та манії, пов’язаної з біполярними розладами (3 тижні), з участю менше
ніж 200 підлітків. Початкова доза оланзапіну становила 2,5 мг та досягала
20 мг на добу. Під час лікування оланзапіном маса тіла у підлітків значно
збільшилася порівняно з дорослими. У підлітків спостерігалося підвищення рівня
загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності,
тригліцеридів та пролактину порівняно з дорослими. Дані щодо підтримання ефекту
лікування та довготривалих досліджень обмежені.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Препарат
добре всмоктується після перорального прийому, максимальна концентрація у
плазмі крові (Cmax) досягається через 5-8 годин. На всмоктування
оланзапіну вживання їжі не впливає. Абсолютна біодоступність пероральної форми
прийому оланзапіну порівняно з внутрішньовенною не встановлена.

Розподіл

Рівень зв’язування оланзапіну з
протеїнами плазми крові становив приблизно 93 % для концентрації у межах
від 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін зв’язується переважно з
альбуміном і a1-кислим глікопротеїном.

Біотрансформація

Оланзапін
метаболізується у печінці шляхом кон’югації та окиснення. Основним метаболітом,
що циркулює, є 10-N-глюкуронід, який не
проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр.
Ізоферменти цитохрому P450 CYP1A2 і CYP2D6 сприяють формуванню
метаболітів N-дезметилу і
2-гідроксиметилу, які проявляють значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін, у
процесі досліджень на тваринах. Переважаюча фармакологічна активність зумовлена
первинним оланзапіном.

Виведення

Після
перорального застосування середній період напіввиведення оланзапіну у
добровольців коливався залежно від віку та статі.

У
здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років) порівняно з молодшими
за віком добровольцями середній період напіввиведення був триваліший (51,8
проти 33,8 години), кліренс у плазмі крові був знижений (17,5 проти
18,2 л/год). Фармакокінетичні коливання, що спостерігалися у добровольців
літнього віку, знаходилися у межах діапазону для молодших добровольців. У 44
хворих на шизофренію віком від 65 років дозування від 5 до 20 мг/добу
не було пов’язано з жодним характерним профілем побічних реакцій.

У жінок
порівняно з чоловіками середній період напіввиведення був триваліший (36,7
проти 32,3 години) та кліренс у плазмі крові був знижений (18,9 проти
27,3 л/год). Однак оланзапін (5–20 мг) показав порівнянний
профіль безпеки як у жінок (N = 467), так і в чоловіків (N = 869).

Пацієнти з нирковою
недостатністю

У
пацієнтів із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
< 10 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями не було істотної
різниці у показниках середнього періоду напіввиведення (37,7 проти 32,4 години)
або кліренсу у плазмі крові (21,2 проти 25,0 л/год). Дослідження показали,
що приблизно 57 % оланзапіну з радіоактивною міткою наявні у сечі,
головним чином у вигляді метаболітів.

Пацієнти
з печінковою недостатністю

Відомо, що у процесі дослідження
впливу печінкової недостатності з участю 6 пацієнтів з клінічно значущим цирозом (клас A (n = 5) та B (n = 1) за шкалою Чайлда-П’ю) було виявлено незначний
вплив на фармакокінетику перорально введеного оланзапіну (одноразова доза
становить 2,5-7,5 мг).
Пацієнти з легкими та помірними порушеннями функції печінки мали дещо
підвищений системний кліренс та більш швидкий період виведення порівняно з
пацієнтами, у яких не було порушення функції печінки (n = 3). У
пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки, які палять, середній період
напіввиведення був триваліший (4/6; 67 %) порівняно з таким у пацієнтів
без порушень функції печінки, які не палять (0/3; 0 %).

Пацієнти,
які палять

У
некурців порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввиведення
був триваліший (38,6 проти 30,4 години) та кліренс у плазмі крові був знижений
(18,6 проти 27,7 л/год).

Кліренс оланзапіну у плазмі крові
нижчий у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими, у жінок порівняно з
чоловіками та у некурців порівняно з курцями. І все ж значення впливу таких
факторів як вік, стать та паління мало можуть впливати на кліренс оланзапіну у
плазмі крові та період напіввиведення порівняно зі загальною мінливістю між
індивідуумами.

Відомо, що у процесі досліджень з
участю пацієнтів-європейців, пацієнтів японської та китайської національностей
відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну не виявлено.

Діти

Фармакокінетика
оланзапіну у підлітків і дорослих подібна. У процесі клінічних досліджень
середній вплив оланзапіну був приблизно на 27 % вищий у підлітків.
Демографічні відмінності між підлітками і дорослими включають нижчу середню
масу тіла та меншу кількість курців серед пацієнтів підліткового віку. Такі
фактори, імовірно, впливають на вищий середній ефект оланзапіну, що
спостерігався у підлітків.

Клiнiчнi
характеристики.

Показання.

Оланзапін показаний для лікування
шизофренії.

Оланзапін ефективний для підтримання
досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієнтів, у яких
спостерігалася відповідь на початкову терапію.

Оланзапін показаний для лікування
маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.

Оланзапін показаний для профілактики
повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких було отримано
позитивну відповідь при лікуванні оланзапіном манії.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або
до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу. Відомий ризик розвитку закритокутової
глаукоми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами
та інші види взаємодій.

Відомо, що дослідження взаємодії з
іншими лікарськими засобами проводили тільки з участю дорослих.

Взаємодії, що мають потенційний
вплив на оланзапін

Оскільки оланзапін метаболізується
ізоферментом CYP1A2, речовини, які специфічно індукуються або інгібуються цим
ізоферментом, можуть впливати на фармакокінетику оланзапіну.

Індуктори CYP1A2

Метаболізм оланзапіну може бути
індукований палінням та застосуванням карбамазепіну, який призводить до
зниження концентрації оланзапіну. Спостерігалося слабке або помірне підвищення
кліренсу оланзапіну. Клінічні висновки обмежені, але рекомендується клінічний моніторинг, та, якщо необхідно,
збільшення дози оланзапіну.

Інгібітори CYP1A2

Флувоксамін, специфічний інгібітор
CYP1A2, істотно зменшує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього
зростання Сmax після прийому флувоксаміну на 54 % у жінок, які
не палять, та на 77 % у чоловіків, які палять. Середнє зростання площі під
фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) оланзапіну становить
52 % та 108 % відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флувоксамін
або будь-які інші інгібітори CYP1A2, наприклад ципрофлоксацин, потрібно
призначати знижені дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження
дози оланзапіну, якщо ініційоване лікування інгібітором CYP1A2.

Зменшення біодоступності

Застосування активованого вугілля
знижувало пероральну біодоступність прийнятого оланзапіну на 50–60 %, тому
його слід застосовувати протягом 2 годин до прийому або через 2 години після
прийому оланзапіну.

Флуоксетин (інгібітор CYP2D6),
одноразова доза антацидів, що містять алюміній та магній або циметидин, істотно
не впливали на фармакокінетику оланзапіну.

Можливий вплив оланзапіну на інші
лікарські засоби

Оланзапін може проявляти
антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоністів допаміну.

Оланзапін не пригнічував основні
ізоферменти цитохрому P450 (наприклад, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP3A4) in vitro. Таким чином, не очікується ніяких особливих взаємодій, що підтверджено у
дослідженнях in vivo, де не
відзначалось інгібування метаболізму оланзапіну при застосуванні таких активних
речовин: трициклічні антидепресанти (головним чином представлені ізоферментом
CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофілін (CYP1A2) або діазепам (CYP3А4 та CYP2С19).

Не було відзначено взаємодії
оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом.

Терапевтичний моніторинг рівня
вальпроату у плазмі крові не виявив необхідності корекції дози вальпроату при
супутньому призначенні з оланзапіном.

Загальна активність щодо
центральної нервової системи (ЦНС)

З обережністю слід застосовувати
оланзапін пацієнтам, які приймають етанол або лікарські засоби, що можуть
спричинити пригнічення ЦНС.

Не рекомендується супутнє
застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтами із
хворобою Паркінсона та деменцією.

Інтервал QTс

Слід з обережністю призначати
оланзапін з іншими препаратами із відомим ризиком підвищення інтервалу QTс.

Особливості застосування.

Під час лікування антипсихотичними
засобами поліпшення клінічного стану пацієнта може зайняти від кількох днів до
декількох тижнів. Протягом цього періоду необхідний ретельний моніторинг
пацієнтів.

Психоз, пов’язаний з деменцією та/або розладами поведінки

Оланзапін не призначений для
лікування психозів, пов’язаних із деменцією та/або порушенням поведінки, а
також не рекомендується для застосування даним пацієнтам у зв’язку з
підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків. У процесі плацебо-контрольованих
клінічних досліджень (тривалістю 6–12 тижнів) з участю пацієнтів літнього віку
(середній вік 78 років), які страждають на психоз, пов’язаний з деменцією
та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була у 2 рази вища у пацієнтів,
які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (3,5 % проти 1,5 % відповідно). Висока летальність не була пов’язана
з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становить
4,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику, які можуть спричинити
підвищення летальності, включають вік від 65 років, дисфагію, заспокоєння,
недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія з або без аспірації),
супутнє застосування бензодіазепінів. Проте випадки летальності були вищі при
терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.

У процесі клінічних досліджень
спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт,
транзиторний ішемічний інсульт), у тому числі з летальним наслідком. Кількість
цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вища у пацієнтів, які
приймали оланзапін, порівняно з плацебо (1,3 % проти 0,4 %
відповідно). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо і у яких
спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від
75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори
ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном.
Ефективність оланзапіну не була встановлена у процесі даних досліджень.

Хвороба Паркінсона. Не рекомендовано застосування оланзапіну у терапії
психозів, що асоційовані з агоністами допаміну. Не рекомендоване супутнє
застосування оланзапіну та протипаркінсонічних лікарських засобів пацієнтам із
хворобою Паркінсона та деменцією. У процесі клінічних досліджень дуже часто
спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона та галюцинацій,
частіше, ніж при прийомі плацебо; при лікуванні психотичних симптомів терапія
оланзапіном не була більш ефективною порівняно із застосуванням  плацебо. Із самого початку цих досліджень від
пацієнтів вимагалося постійне застосування найменшої ефективної дози
антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також
застосування тих самих антипаркінсонічних лікарських засобів і доз протягом
усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато з дози 2,5 мг на
добу, яку збільшували шляхом титрування до максимальної дози 15 мг на
добу.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС). ЗНС – це потенційно летальний симптомокомплекс,
описаний у зв’язку з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомляли про
випадки ЗНС, пов’язані зі застосуванням оланзапіну. Клінічними проявами ЗНС є
гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої
нестабільності (нерегулярні пульс або зміна артеріального тиску, тахікардія,
підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати
підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру
ниркову недостатність. Клінічний прояв ЗНС або наявність гіпертермії без
клінічного прояву ЗНС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів,
включаючи оланзапін.

Гіперглікемія і цукровий діабет. Нечасто повідомляли про гіперглікемію та/або розвиток
цукрового діабету чи погіршення перебігу вже існуючого, асоційованого з
кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки. Іноді
повідомляли про попереднє підвищення маси тіла, що могло бути фактором ризику.

Рекомендовано
проводити відповідний клінічний моніторинг пацієнтів із цукровим діабетом та
пацієнтів із факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати
рівень глюкози у крові на початку лікування, через 12 тижнів, а також щорічно у
подальшому. Пацієнти, які застосовують антипсихотичні засоби, включаючи
оланзапін, повинні бути під наглядом щодо проявів ознак та симптомів
гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість).
Пацієнтів із цукровим діабетом та пацієнтів із факторами ризику розвитку
діабету необхідно регулярно контролювати щодо погіршення рівня контролю
глюкози. Слід регулярно контролювати масу тіла, наприклад на початку лікування,
через 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижнів, а також один раз на квартал у
подальшому.

Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівня ліпідів можуть
спостерігатися у пацієнтів, які застосовують оланзапін. Зміни рівня ліпідів
слід лікувати належним чином у пацієнтів із дисліпідемією та у пацієнтів із
факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. Пацієнтам, які отримують
лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, необхідно регулярно
контролювати рівень ліпідів у крові, наприклад на початку лікування, через 12
тижнів, а також кожні 5 років у подальшому.

Антихолінергічна активність. У процесі клінічних досліджень in vitro виявлено низьку частоту
розвитку антихолінергічних явищ. Однак через обмеження клінічного досвіду щодо
застосування оланзапіну пацієнтам із супутніми захворюваннями слід бути
обережними при призначенні препарату пацієнтам із гіпертрофією простати,
паралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.

Показники печінкової функції. При застосуванні оланзапіну часто спостерігався
транзиторний асимптоматичний підйом рівня печінкових трансаміназ АлАТ та АсАТ,
особливо на початку лікування. Пацієнтам із підвищеним рівнем АлАТ та/або АсАТ,
ознаками і симптомами порушення діяльності печінки, станами, пов’язаними з
печінковою недостатністю, а також пацієнтам, які приймають потенційно
гепатотоксичні препарати, оланзапін слід призначати з обережністю. При
виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане
ураження печінки) оланзапін необхідно відмінити.

Нейтропенія. Оланзапін необхідно з обережністю призначати при
низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини пацієнтам, які
отримують лікування препаратами, що можуть спричинити нейтропенію, пацієнтам,
які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового
мозку, пацієнтам із  пригніченням
кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням або
хіміотерапією, та  пацієнтам із
гіпереозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим
побічним ефектом при сумісному застосуванні вальпроату та оланзапіну.

Припинення терапії. При раптовому припиненні терапії рідко
(≥ 0,01 % та 0,1 %) повідомлялося про гострі симптоми,
зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту
або блювання.

Інтервал QT. У процесі клінічних досліджень оланзапін не спричиняв довготривалої пролонгації
абсолютних інтервалів QT та QTс. Однак, як і при лікуванні іншими
антипсихотичними засобами, призначати оланзапін у комбінації з препаратами, які
можуть спричинити пролонгацію інтервалу QTс, слід з обережністю, особливо
пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом пролонгації інтервалу
QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або
гіпомагнезіємією.

Тромбоемболія. Нечасто повідомляли про тимчасовий зв’язок між
лікуванням оланзапіном та випадками розвитку венозної тромбоемболії
(≥ 0,1 % – < 1 %). Причинно-наслідкового зв’язку
між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлено.
Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається
схильність до тромбоемболії, необхідно враховувати усі можливі фактори ризику,
наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних попереджувальних
заходів.

Загальна дія на ЦНС. Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС,
необхідно проводити додаткові застережні заходи при прийомі оланзапіну разом з
іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю. Оланзапін in vitro проявляє антагонізм до допаміну
та теоретично може протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну, так само
як і інші антипсихотичні засоби.

Епілептичні напади. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати
пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі або пацієнтам, чутливим до
факторів, що знижують поріг нападів. Нечасто повідомляли про випадки
епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості цих випадків
пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був
підвищений.

Пізня дискінезія. У процесі клінічних досліджень тривалістю 1 рік
або менше при прийомі оланзапіну спостерігалася статистично значущо нижча
частота виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через зростаючий ризик
розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів
необхідне узгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у
пацієнта ознак чи симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть
погіршуватись або навіть з’являтися після припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомляли про випадки ортостатичної
гіпотензії у пацієнтів літнього віку в процесі клінічних досліджень. Як і при
лікуванні іншими антипсихотиками, під час застосування оланзапіну
рекомендується періодичне вимірювання артеріального тиску пацієнтам віком від
65 років.

Раптова серцева смерть. У постмаркетингових
звітах повідомляли про випадки раптової серцевої смерті. Відповідно до
ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової серцевої
смерті у пацієнтів, які застосовували оланзапін, підвищувався майже вдвічі
порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотики. Ризик при
застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових
антипсихотичних засобів, що були включені до об’єднаного аналізу.

Діти.

Оланзапін не рекомендований для
лікування дітей та підлітків.

Дослідження пацієнтів віком 13–17
років показали різні побічні реакції, а саме: збільшення маси тіла, зміни
метаболічних параметрів та збільшення рівня пролактину. Результати, що були
пов’язані з цими побічними діями, не досліджувались і залишаються невідомими.

Лікарський засіб містить лактозу,
тому його не можна призначати пацієнтам, які мають спадкову непереносимість
лактози, дефіцит лактази або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Лікарський засіб містить аспартам,
джерело фенілаланіну. Він є шкідливим для людей, які страждають на
фенілкетонурію.

Лікарський засіб містить маніт.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Відсутні адекватні і добре
контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Пацієнтки під час
лікування оланзапіном повинні повідомити свого лікаря про вагітність або намір
завагітніти. Оскільки існуючий досвід лікування вагітних оланзапіном обмежений,
оланзапін у період вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли
очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

У новонароджених, матері яких
приймали антипсихотики (включаючи оланзапін) протягом III триместру вагітності,
існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення
та/або синдром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за
силою та тривалістю. Повідомляли про ажитацію, артеріальну гіпертензію,
артеріальну гіпотензію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або
розлад харчування. Тому необхідно ретельно контролювати стан новонароджених.

Період годування груддю

При дослідженні здорових жінок,
які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному молоці. Середня доза
для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8 %
материнської дози (мг/кг). Пацієнткам не рекомендується годувати немовлят
груддю, якщо вони приймають оланзапін.

Фертильність

Вплив на фертильність невідомий.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу оланзапіну на
швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
не проводили. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та
запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з
експлуатацією механізмів, у тому числі автотранспортних засобів.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі

Шизофренія. Рекомендована початкова доза оланзапіну становить
10 мг 1 раз на добу.

Маніакальні епізоди. Рекомендована початкова доза оланзапіну як монотерапії
становить 15 мг на добу або 10 мг на добу при комбінованому
лікуванні.

Профілактика повторних нападів у пацієнтів з
біполярними розладами. Рекомендована початкова доза становить 10 мг на добу. Пацієнти з
біполярними розладами, які отримували оланзапін для лікування маніакальних
епізодів, продовжують отримувати оланзапін у тому ж дозуванні і для
профілактики повторних нападів. За умови розвитку нового маніакального, депресивного
або змішаного епізоду лікування необхідно продовжувати (у разі необхідності
оптимізувавши дозу) разом із підтримуючою терапією для лікування симптомів
порушення настрою, якщо є клінічна необхідність.

Лікування шизофренії, маніакальних епізодів та
попередження рецидивів біполярного розладу. Щоденну дозу потрібно визначати на підставі
клінічного статусу в діапазоні від 5 до 20 мг на добу. Збільшення
рекомендованої початкової дози проводити з інтервалами не менше 24 годин
лише після клінічного обстеження.

Джубрексу слід застосовувати
незалежно від вживання їжі, оскільки їжа не впливає на абсорбцію препарату. При
відміні препарату завершення терапії потрібно проводити поступово.

Джубрекса, таблетки, що
диспергуються у ротовій порожнині, слід помістити до рота, де вони швидко
диспергуються у слині, і їх можна легко проковтнути. Видалити цілу таблетку з
рота важко. Оскільки таблетки, що диспергуються у ротовій порожнині, крихкі, їх
необхідно приймати одразу після розкриття блістера. Альтернативно їх можна
диспергувати у склянці води або в іншому відповідному напої (апельсиновий сік,
яблучний сік, молоко або кава) безпосередньо перед застосуванням.

Джубрекса, таблетки, що
диспергуються у ротовій порожнині, біоеквівалентні оланзапіну, таблеткам,
вкритим оболонкою, і мають ту саму швидкість і величину абсорбції. Джубрекса,
таблетки, що диспергуються у ротовій порожнині, можна застосовувати як
альтернативу оланзапіну, таблеткам, вкритим оболонкою.

Спеціальні групи населення

Пацієнти літнього віку. Призначення меншої початкової дози (5 мг на добу)
зазвичай не потрібне. Необхідність призначення меншої початкової дози потрібно
розглядати для пацієнтів віком від 65 років при наявності клінічних показань.

Пацієнти з нирковою та/або печінковою
недостатністю.

Таким пацієнтам можна призначати меншу початкову дозу (5 мг на
добу). У разі наявності помірної печінкової недостатності (цироз, класи
недостатності А або В за шкалою Чайлда-П’ю) початкова доза повинна становити
5 мг, підвищувати дозу необхідно з обережністю.

Курці. Корекція дози залежно від наявності/відсутності звички до паління не
потрібна. Метаболізм оланзапіну може бути індукований курінням. Рекомендується
клінічний моніторинг, у разі необхідності можна розглянути можливість
збільшення дози оланзапіну.

Меншу початкову дозу можна
призначати пацієнтам із комбінацією факторів (жіноча стать, літній вік,
відсутність звички до паління), які можуть знижувати метаболізм оланзапіну.
Підвищення дози таким пацієнтам, якщо це показано, потрібно здійснювати
поступово, з обережністю.

Діти.

Застосування оланзапіну дітям та
підліткам віком до 18 років не рекомендоване у зв’язку з недостатністю даних з
безпеки та ефективності. У процесі короткострокових досліджень у пацієнтів
підліткового віку відзначалося збільшення маси тіла, зміни рівня пролактину та
ліпідів порівняно з дорослими.

Передозування.

Симптоми

Дуже часто симптоми передозування
(частота >10 %) включали тахікардію, збудження/ агресивність, дизартрію,
різні екстрапірамідні симптоми і зниження ступеня свідомості від седації до
коми.

Інші клінічно значущі наслідки
передозування включали делірій, конвульсії, кому, ЗНС, пригнічення дихання,
аспірацію, гіпертензію або гіпотензію, серцеву аритмію (у <2 % випадків
передозування) і кардіопульмонарний шок. Повідомлялось про летальні наслідки
після гострого передозування 450 мг, однак надходили повідомлення про тих, які
вижили після гострого передозування, – після застосування приблизно 2 г
оланзапіну внутрішньо.

Лікування

Специфічного антидоту оланзапіну немає. Не рекомендується викликати блювання.
Показані
стандартні процедури для лікування передозування (включаючи промивання шлунка, застосування активованого вугілля). Одночасне застосування активованого вугілля знижувало біодоступність
перорального оланзапіну на 50-60 %.

Рекомендується симптоматичне лікування
і моніторинг функцій життєво важливих органів відповідно до клінічних проявів, включаючи лікування гіпотензії і циркуляторного колапсу та підтримання
дихальної функції. Не слід застосовувати епінефрин,
допамін або інші симпатоміметичні засоби бета-агоністичної дії, оскільки
бета-стимуляція може погіршити перебіг гіпотензії.

Необхідний кардіоваскулярний моніторинг
для виявлення можливої аритмії.
Ретельний
медичний нагляд і моніторинг повинні продовжуватись до одужання пацієнта.

Побічні
реакції.

У процесі
проведених досліджень найчастіше спостерігалися такі побічні реакції
(спостерігалися у ≥1 % пацієнтів), пов’язані зі застосуванням оланзапіну:
сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення рівня пролактину,
холестеролу (холестерину), глюкози та тригліцеридів у крові, глюкозурія,
підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія,
нейтропенія, дискінезія, ортостатична гіпотензія, антихолінергічні ефекти,
транзиторне асимптоматичне підвищення печінкових трансаміназ, висипання,
астенія, стомлюваність, гіпертермія, артралгія, підвищення рівня
алкалінфосфатази, гаммаглутамілтрансферази, сечової кислоти, креатинфосфокінази
та набряки.

У таблиці підсумовано основні
побічні реакції, виявлені у процесі досліджень та/або у пост-
маркетинговий період.

Частоту
класифіковано таким чином: дуже
часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000
та <1/100), рідко (≥1/10000 та
<1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частоту не
можна встановити на основі наявних даних).

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Частота
невідома

З боку
системи кровотворення та лімфатичної системи

Еозинофілія,
лейкопенія10, нейтропенія10

Тромбоцитопе-нія11

З боку
імунної системи

Гіперчутливість11

Порушення
обміну речовин та розлади травлення

Збільшення
маси тіла1

Підвищення
рівня холестерину2,3, підвищення рівня глюкози4,
підвищення рівня тригліцеридів2,5, глюкозурія, підвищення апетиту

Розвиток або
загострення діабету, рідко пов’язаного з кетоацидозом або комою, включаючи
деякі летальні випадки11

Гіпотермія12

З боку
нервової системи

Сонливість

Запаморочення,
акатизія6, паркінсонізм6, дискінезія6

Епілептичні
напади, якщо були в анамнезі або були наявні фактори ризику11,
дистонія (включно з окулярним симптомом)11, пізня дискінезія11,

амнезія9,
дизартрія, заїкання11, 13, синдром втомлених ніг

Нейролептичний злоякісний синдром12, синдром відміни7,12

З боку
серцевої системи

Брадикардія, пролонгація інтервалу
QTc

Вентрикулярна
тахікардія/фіб-риляція, раптова смерть11

З боку
судинної системи

Ортостатична гіпотензія10

Тромбоемболія (включаючи емболію
легеневої артерії та глибокий венозний тромбоз)

З боку
дихальної системи, органів грудної клітки та медіастинальні порушення

Кровотеча з
носа9

З боку шлунково-кишкового
тракту

Легкі,
короткотривалі антихолінергічні ефекти, включаючи запор та сухість у роті

Здуття живота9,

Гіперсальвація11

Панкреатит11

З боку
гепатобіліарної системи

Транзиторні,
асимптоматичні підйоми рівнів печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ), особливо
на початку лікування.

Гепатит
(включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане ушкодження печінки)11

З боку шкіри
та її похідних

Висипання

Реакції
світлочутливості, алопеція

Медикамен-тозна
реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Артралгія9

Рабдоміоліз11

З боку нирок та сечовидільної системи

Нетримання
сечі, затримка сечі, утруднене сечовипускання11

Вагітність, післяродовий та перинатальний період

Синдром
відміни у новонароджених

З боку
репродуктивної системи та молочних залоз

Еректильна
дисфункція у чоловіків, зниження лібідо у жінок та чоловіків

Аменорея,
збільшення грудей, галакторея у жінок, гінекомастія/збіль-

шення грудей
у чоловіків

Пріапізм12

Загальні
розлади та особливості застосування

Астенія,
втомлюваність, набряки,

пірексія 10

Дослідження

Підвищення
рівня пролактину в плазмі крові8

Підвищення
рівня алкалін- фосфатази10, підвищення

креатинфосфокінази11,
підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази10, підвищення рівня
сечової кислоти10

Підвищення

загального
білірубіну

1 Клінічно значуще збільшення маси тіла
спостерігалося в усіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Після
короткочасного лікування (середня тривалість становила 47 днів) збільшення маси
тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (22,2 % випадків),
≥ 15 % спостерігалося часто (4,2 % випадків),
≥ 25 % спостерігалося нечасто (0,8 % випадків). У
пацієнтів, які отримували тривалу терапію (принаймні протягом 48 тижнів),
збільшення маси тіла на ≥ 7 %, ≥ 15 %,
≥ 25 % спостерігалося дуже часто (у 64,4 %, 31,7 %,
12,3 % випадків відповідно).

2 Середні підвищення рівня ліпідів натще (загальний
холестерол, ЛПНЩ і тригліцериди) були більш значні у пацієнтів, у яких спочатку
не спостерігалося ліпідної дисрегуляції.

3 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим
рівнем натще (< 5,17 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 6,2 ммоль/л).
Дуже часто повідомляли про раптове підвищення рівня загального холестеролу
натще з початкового рівня (≥ 5,17 – < 6,2 ммоль/л) до високого рівня
(≥ 6,2 ммоль/л).

4 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим
рівнем натще (< 5,56 ммоль/л), який підвищувався до високого
(≥ 7 ммоль/л). Дуже часто повідомляли про раптове підвищення
рівня глюкози натще з початкового рівня (≥ 5,56 – < 7 ммоль/л) до високого рівня
(≥ 7 ммоль/л).

5 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим
рівнем натще (< 1,69 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 2,26 ммоль/л). Дуже часто
повідомляли про раптове підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового
рівня (≥ 1,69 – < 2,26 ммоль/л) до
високого рівня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 Під час клінічних досліджень частота виникнення
паркінсонізму і дистонії у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном,
була вища, ніж у процесі досліджень плацебо, але клінічно незначно. Частота
виникнення паркінсонізму, акатизії та дистонії у пацієнтів, які застосовували
оланзапін, була нижча, ніж при застосуванні титрованих доз галоперидолу. Через
відсутність інформації про наявність в анамнезі гострих або пізніх
екстрапірамідальних рухових порушень не можна встановити, що оланзапін менше
спричиняє пізню дискінезію та/або інші пізні екстрапірамідальні синдроми.

7 У випадку раптового припинення терапії оланзапіном
повідомляли про гострі симптоми: підвищене потовиділення, безсоння, тремор,
ажитацію, нудоту і блювання.

8 У процесі клінічних досліджень (до 12 тижнів)
визначено, що концентрація пролактину у плазмі крові перевищувала верхній ліміт
норми у 30 % пацієнтів, які застосовували оланзапін. У більшості пацієнтів
таке підвищення було помірним і залишалося у межах значень, у два рази нижчих
від верхнього рівня норми.

9 Побічні реакції визначено в результаті клінічних
досліджень в інтегрованій базі даних оланзапіну.

10 Оцінка виміряних значень визначена в результаті
клінічних досліджень в інтегрованій базі даних оланзапіну.

11 Побічні реакції визначено зі спонтанних
постмаркетингових звітів з періодичністю, що встановлена на основі інтегрованої
бази даних оланзапіну.

12 Побічні реакції визначено зі спонтанних
постмаркетингових звітів з періодичністю, що оцінена з використанням довірчого
інтервалу в верхньому ліміті норми (95 %) на основі інтегрованої бази
даних оланзапіну.

Вплив при довготривалому застосуванні
(не менше 48 тижнів). Відсоток пацієнтів, у яких відзначалися побічні реакції у вигляді клінічно
суттєвого підвищення маси тіла, зміни рівня глюкози, загального
холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ або тригліцеридів, постійно збільшувався. У дорослих
пацієнтів, які закінчили 9–12-місячний курс терапії, темп підвищення рівня
глюкози у крові натще уповільнився приблизно після 6 місяців лікування.

Побічні
реакції в окремих популяціях. У процесі клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку з деменцією
терапія оланзапіном була пов’язана з підвищеним рівнем летальних випадків та
цереброваскулярними побічними реакціями порівняно з таким у групі плацебо. Дуже
поширеними побічними реакціями, пов’язаними зі застосуванням оланзапіну, у
даної групи пацієнтів були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалася
пневмонія, підвищення температури тіла, летаргія, еритема, зорові галюцинації
та нетримання сечі.

У процесі клінічних досліджень
серед пацієнтів із медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом,
пов’язаним із хворобою Паркінсона, погіршення паркінсонівської симптоматики та
галюцинації відзначалося дуже часто, частіше, ніж у групі плацебо.

У процесі одного клінічного
дослідження у пацієнтів із біполярною манією в результаті застосування
оланзапіну у комбінації з вальпроатом спостерігалася нейтропенія 4,1 %;
можливою причиною може бути підвищення рівня вальпроату у плазмі крові.

У результаті застосування
оланзапіну з літієм або вальпроатом спостерігалися (≥ 10 %)
тремор, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту. Також
повідомляли про порушення мовлення. Під час терапії оланзапіном у комбінації з
літієм або дивалпроексом спостерігалося збільшення маси тіла
≥ 7 % ІМТ у 17,4 % пацієнтів під час інтенсивної терапії
(до 6 тижнів). Довготривале лікування оланзапіном (до 12 тижнів) для
попередження рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами було пов’язано з
підвищенням маси тіла ≥ 7 % ІМТ у 39,9 % пацієнтів.

Діти

Оланзапін не показаний для
лікування дітей та підлітків. Клінічних досліджень, які порівнювали
застосування оланзапіну у підлітків та дорослих, не проводили.

Нижче подано побічні реакції, що
виникали частіше у підлітків (віком від 13–17 років), ніж у дорослих, або
побічні реакції, що були виявлені тільки під час короткотривалих клінічних
досліджень у підлітків. Клінічно значуще збільшення маси тіла
(≥ 7 %) частіше спостерігалось у підлітків порівняно з
дорослими. Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) клінічно
значуще збільшення маси тіла було вищим, ніж під час короткотривалого лікування.

Частоту побічних реакцій,
зазначених нижче, визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100 – < 1/10).

З боку обміну речовин та розлади
травлення

Дуже часто: збільшення маси тіла13,
підвищення рівня тригліцеридів14, підвищення апетиту.

Часто: підвищення рівня
холестерину15.

З боку нервової системи

Дуже часто: седація (у тому числі
гіперсомнія, млявість, сонливість).

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: підвищення рівня
печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ).

Дослідження

Дуже часто: зниження рівня
загального білірубіну, підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази, підвищення рівня
пролактину у плазмі крові16.

13 Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 22 дні) збільшення
маси тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (40,6 %
випадків), у ≥ 15 % пацієнтів спостерігалося часто (7,1 %
випадків) та у ≥ 25 % пацієнтів (2,5 % випадків). Під час
довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) у 89,4 % пацієнтів
спостерігалося збільшення маси тіла на ≥ 7 %, у 55,3 % –
на ≥ 15 % та у 29,1 % – на ≥ 25 %.

14 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим
рівнем натще (< 1,016 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 1,467 ммоль/л),
та раптове підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня
(≥ 1,016 – < 1,467 ммоль/л) до високого рівня (≥ 1,467 ммоль/л).

15 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим
рівнем холестеролу натще з початкового

рівня (< 4,39 ммоль/л) до високого рівня
(≥ 5,17 ммоль/л). Дуже часто повідомляли про раптове підвищення
рівня загального холестеролу натще з початкового рівня (≥ 4,39 – < 5,17 ммоль/л) до високого

рівня (≥ 5,17 ммоль/л).

16 У 47,4 % підлітків спостерігалося підвищення
рівня пролактину у плазмі крові.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей
місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері. По 1 або 3
блістери у картонній коробці.

Категорiя відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Джубілант
Дженерікс Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса
місця провадження його діяльності.

Село Сікандарпур, Бхаінсвал, Шоссе Руркі-Дехрадун, Бхагванпур, Район Руркі
Харідвар, Уттаракханд, ІН-247661, Індія.