=
для медичного застосування лікарського засобу
КСЕНПОЗИМ
(XENPOZYME®)
діюча речовина: оліпудаза альфа (olipudase al=
fa);
=
1 флакон містить 20 мг оліпудази альфа;
=
після відновлення 1 мл містить 4 мг оліпудази альфа;<=
/span>
допоміжні речовини: натрію дигідрофосфат, моногідрат; натрію гідрофосфат, гептагідрат;
сахароза; L-метіонін.
Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від білого до майже білого кол=
ьору.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну
систему і метаболізм. Ферменти. Код ATX А16А В25.
Фармакологі=
чні
властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Оліпудаза альфа є рекомбінантною кислою сфінгомієліназою людини, яка
зменшує накопичення сфінгомієліну (СМ) в органах пацієнтів з дефіцитом кисл=
ої
сфінгомієлінази (ДКСМ).
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність оліпудази альфа вивчали в 3 клінічних дослідженнях
(дослідження ASCEND за участю дорослих пацієнтів, дослідження ASCEND-Peds за
участю дітей та розширене дослідження за участю дорослих пацієнтів та дітей)
загалом у 61 пацієнта з ДКСМ.
Клінічне
дослідження у дорослих пацієнтів
Дослідження ASCEND – це багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе
плацебо-контрольоване дослідження фази II/III з повторним дозуванням дорослим
пацієнтам з ДКСМ типу A/B та B. Загалом 36 пацієнтів були рандомізовані у
співвідношенні 1:1 для отримання препарату Ксенпозим або плацебо. Лікування
проводили в обох групах у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз кожні 2
тижні. У пацієнтів, які отримували оліпудазу альфа, дозу титрували від 0,1
мг/кг до цільової дози 3 мг/кг. Дослідження було розділене на 2 послідовні
періоди: рандомізований плацебо-контрольований подвійно сліпий період
первинного аналізу (ППА), який тривав до 52-го тижня, а потім період
продовження лікування (ППЛ) до 4 років.
Пацієнти, рандомізовані до групи плацебо в ППА, перейшли на активне лікування в ППЛ з досягненням цільової дози 3 мг/кг, тоді як пацієнти, відр= азу розподілені у групу лікарського засобу Ксенпозим, продовжували лікування. <= o:p>
Пацієнти, включені в дослідження, мали дифузійну здатність легень щодо
монооксиду вуглецю (DLco) ≤ 70 % від прогнозованого нормального значе=
ння,
об’єм селезінки ≥ 6 разів більше норми, що виміряно за допомогою
магнітно-резонансної томографії (МРТ), і ≥ 5 балів за шкалою
спленомегалії. Загалом демографічні характеристики та характеристики захвор=
ювання
пацієнтів на вихідному рівні були подібними в обох групах лікування. Медіана
віку пацієнтів становила 30 років (діапазон 18–66 років). Середній вік
(стандартне відхилення (СВ)) встановлення діагнозу ДКСМ становив 18 (18,4)
років. На вихідному рівні неврологічні прояви спостерігалися у 9 з 36 дорос=
лих
пацієнтів (25 %), що відповідало клінічному діагнозу ДКСМ типу A/B. У
інших 27 пацієнтів клінічний діагноз відповідав ДКСМ типу B.
Це дослідження мало 2 окремі первинні кінцеві точки ефективності: відсо=
ткова
зміна від вихідного рівня до 52-го тижня показника DLco (у % від прогнозова=
ної
норми) і об’єму селезінки (кратно нормі), що виміряно за допомогою МРТ.
Вторинні кінцеві точки ефективності включали відсоткову зміну об’єму
печінки (кратно нормі) і кількості тромбоцитів від вихідного рівня до 52-го
тижня. Також оцінювали фармакодинамічні параметри (рівні цераміду та
лізосфінгомієліну (деацильованої форми СМ)).
Покращення середньої відсоткової зміни (у %) прогнозованого DLco (p =3D 0,0004) і об’єму селезінки (p < 0,0001), а та= кож середнього об’єму печінки (p < 0,0001) і кількості тромбоцитів (p =3D 0,= 0185) спостерігалося в групі лікарського засобу Ксенпозим порівняно з групою плац= ебо протягом 52-тижневого періоду первинного аналізу. Значне покращення середньої відсоткової= зміни (у %) прогнозованого DLco, об’єму селезінки, об’єму печінки та кількості тромбоцитів спостерігалося на 26-му тижні лікування при першому оцінюванні кінцевої точки після введення дози.<= o:p>
Результати ППА на 52-му тижні представлено в таблиці 1.
Таблиця 1
Середні значення (СВ) кінцевих точок ефективн=
ості
на вихідному рівні та середня відсоткова зміна (СП) за методом найменших
квадратів (МНК) від вихідного рівня до 52-го тижня
|
Показник |
Плацебо (n =3D 18) |
Ксенпозим (n =3D 18) |
Різниця (95 % ДІ) |
p-значення* |
|
Первинні кінцеві точки |
|
|||
|
Середнє значення (%) прогнозованого DLco на вихідному рівні Відсоткова зміна (%) прогнозованого DLco від вихідного рівня до 52-го
тижня |
48,5 (10,8) 3 (3,4) |
49,4 (11,0) 22 (3,3) |
Н/З 19 (4,8) (9,3, 28,7) |
Н/З 0,0004 |
|
Середній об’єм селезінки (кратно нормі) на вихідному рівні Відсоткова зміна об’єму селезінки від вихідного рівня до 52-го тижня<= o:p> |
11,2 (3,8) 0,5 (2,5) |
11,7 (4,9) -39,4 (2,4) |
Н/З -39,9 (3,5) (-47,1, -32,8) |
Н/З < 0,0001 |
|
Вторинні кінцеві точки |
|
|||
|
Середній об’єм печінки (кратно нормі) на вихідному рівні Відсоткова зміна об’єму печінки від вихідного рівня до 52-го тижня |
1,6 (0,5) -1,5 (2,5) |
1,4 (0,3) -28,1 (2,5) |
Н/З -26,6 (3,6) (-33,9, -19,3) |
Н/З < 0,0001 |
|
Середня кількість тромбоцит=
ів
(109/л) на вихідному рівні Відсоткова
зміна кількості тромбоцитів від вихідного рівня до 52-го тижня |
115,6 (36,3) 2,5 (4,2) |
107,2 (26,9) 16,8 (4,0) |
Н/З +14,3 (5,8) (2,6, 26,1) |
Н/З 0,0185 |
* Статистична значущість після коригування множинності.
Н/З – не
застосовується.
Крім того, лізосфінгомієлін, рівень якого істотно підвищений у плазмі к=
рові
пацієнтів з ДКСМ, значно знизився, що відображає зниження вмісту сфінгомієл=
іну
в тканинах. Середня відсоткова зміна за МНК від вихідного рівня до 52-го ти=
жня
(СП) рівня лізосфінгомієліну у плазмі крові перед інфузією становила 77,7 %
(3,9) у групі лікування лікарським засобом Ксенпозим порівняно з 5,0 % (4,2=
) у
групі плацебо. Вміст сфінгомієліну в печінці за гістопатологічною оцінкою
знизився на 92,0 % (СП 8,1) від вихідного рівня до 52-го тижня у групі
лікування лікарським засобом Ксенпозим (порівняно з +10,3 % (СП 7,8) у групі
плацебо).
17 з 18 пацієнтів, які раніше отримували плацебо, і 18 з 18 пацієнтів, =
які
раніше отримували оліпудазу альфа протягом 52 тижнів (ППА), відповідно поча=
ли
або продовжували лікування оліпудазою альфа протягом періоду до 4 років.
Тривалий вплив оліпудази альфа на кінцеві точки ефективності до 104-го тижня
представлено на рисунках 1 і 2 та в таблиці 2.
Рис. 1. Графік середніх значень за МНК (95&nb=
sp;%
ДІ) відсоткової зміни DLco (% прогнозованого) від вихідного рівня до
104-го тижня, популяція mITT (modified intent-to-treat,
модифікована популяція пацієнтів, яким було призначено лікування: рандомізо=
вані
пацієнти, які отримали принаймні 1 інфузію, частково або у повній мірі)
Вертикальні смуги представляють 95 % ДІ для середніх значень за МН=
К.
Середні значення за МНК та 95 % ДІ базуються на змішаній моделі для
підходу до повторних вимірювань з використанням даних до 104-го тижня.
Пацієнти в групі плацебо/Ксенпозим отримували плацебо до 52-го тижня і
після цього переходили на оліпудазу альфа.
Рис. 2. Графік середніх значень за МНК (95&nb=
sp;%
ДІ) процентної зміни об’єму селезінки (кратно нормі) від вихідного рівня до 104-го тижня,
популяція mITT (modified intent-to-tre=
at,
модифікована популяція пацієнтів, яким було призначено лікування: рандомізо=
вані
пацієнти, які отримали принаймні 1 інфузію, частково або у повній мірі)
Вертикальні смуги представляють 95 % ДІ для середніх значень за МН=
К.
Середні значення за МНК та 95 % ДІ базуються на змішаній моделі для
підходу до повторних вимірювань з використанням даних до 104-го тижня.
Пацієнти в групі плацебо/Ксенпозим отримували плацебо до 52-го тижня і
після цього переходили на оліпудазу альфа.
Таблиця 2
Середня відсоткова зміна за МНК (СП) від вихі=
дного
рівня до 104-го тижня об’єму печінки (кратно нормі) та кількості тромбоцитів (109/л)
у пацієнтів, які отримували Ксенпозим протягом 104 тижнів
|
Показник |
Група попереднього застосування оліпудази аль=
фа |
|
|
тиждень 52 (початок ППЛ) |
тиждень 104 |
|
|
N Відсоткова зміна об’єму печінки (СВ) |
17 -27,8 (2,5) |
14 -33,4 (2,2) |
|
N Відсоткова зміна кількості тромбоцитів (СВ) |
18 16,6 (4,0) |
13 24,9 (6,9) |
N – кількість пацієнтів
Розширене дослідження за участю дорослих пацієнтів
П’ять дорослих пацієнтів із ДКСМ, які брали участь у відкритому дослідж=
енні
з підвищенням дози, продовжува=
ли
лікування в рамках відкритого розширеного дослідження і отримували оліпудазу
альфа протягом періоду до >&nb=
sp;9 років.
Протягом дослідження у дорослих пацієнтів спостерігалося стійке покраще=
ння
у % прогнозованого DLco, об’ємів селезінки та печінки та кількості тромбоци=
тів
порівняно з вихідним рівнем (див. таблицю 3).=
Таблиця 3
Середня відсоткова зміна (СВ) параметрів
ефективності від вихідного рівня до місяця 78
|
Показник |
Місяць 78 (N =3D 5) |
|
Відсоткова зміна у % прогнозованого DLco (СВ) |
55,3 % (48,1) |
|
Відсоткова зміна об’єму селезінки (СВ) |
-59,5 % (4,7) |
|
Відсоткова зміна об’єму печінки (СВ) |
-43,7 % (16,7) |
|
Відсоткова зміна кількості тромбоцитів (СВ) |
38,5 % (14,7) |
N – кількість
пацієнтів
Діти
Дослідження ASCEND-Peds (клінічне дослідження фази 1/2) – це багатоцент=
рове
відкрите дослідження з повторним дозуванням для оцінки безпеки та переносим=
ості
застосування оліпудази альфа протягом 64 тижнів дітям (віком < 18 р=
оків)
із ДКСМ (типи A/B та B). Крім того, на 52-му тижні було оцінено пошукові
кінцеві точки ефективності, пов’язані з органомегалією, функціями легень і
печінки, а також лінійним зростанням.
Загалом 20 пацієнтам (4 дітям віком від 12 до < 18 років, 9 дітям ві=
ком
від 6 до < 12 років і 7 дітям віком < 6 років) застосовували оліпудазу
альфа за схемою збільшення дози від 0,03 мг/кг до цільової дози 3 мг/кг.
Лікування проводили у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на 2 тижні
протягом періоду до 64 тижнів. Пацієнти, включені в дослідження, мали об’єм
селезінки ≥ 5 разів більше норми, що виміряно за допомогою МРТ. Паціє=
нти
були розподілені по вікових групах від 1,5 до 17,5 року, причому обидві ста=
ті
були представлені однаково. Середній вік (СВ) при встановлені діагнозу ДКСМ
становив 2,5 (2,5) року. На вихідному рівні неврологічні прояви спостерігал=
ися
у 8 з 20 пацієнтів дитячого віку (40 %), що відповідало клінічному діагнозу
ДКСМ типу A/B. У інших 12 пацієнтів клінічний діагноз відповідав ДКСМ типу =
B.
Лікування оліпудазою альфа призвело до покращення середньої відсоткової
зміни у % прогнозованого DLco, об’ємів селезінки і печінки, кількості
тромбоцитів і прогресування лінійного зростання (що вимірювали за Z-оцінкою
зросту) на 52-му тижні порівняно з вихідним рівнем (див. таблицю 4).
Таблиця 4
Середня відсоткова зміна за МНК (СП) або зміна
(СВ) від вихідного рівня до 52-го тижня (всі вікові групи) параметрів
ефективності
|
Вихідне значення (n =3D 20) |
Тиждень 52 (n =3D 20) |
|
|
Середнє
значення % прогнозованого DLco (СВ) Відсоткова
зміна у % прогнозованого DLco* 95 %=
ДІ |
54,8 (14,2) |
71,7 (14,8) 32,9 (8,3) 13,4, 52,5 |
|
Середній
об’єм селезінки (кратно нормі) (СВ) Відсоткова
зміна об’єму селезінки (кратно нормі) 95 %=
ДІ |
19,0 (8,8) |
9,3 (3,9) -49,2 (2,0) -53,4, -45,0 |
|
Середній
об’єм печінки (кратно нормі) (СВ) Відсоткова
зміна об’єму печінки (кратно нормі) 95 %=
ДІ |
2,7 (0,7) |
1,5 (0,3) -40,6 (1,7) -44,1, -37,1 |
|
Середня
кількість тромбоцитів (109/л) (СВ) Відсоткова
зміна кількості тромбоцитів 95 %=
ДІ |
137,7 (62,3) |
173,6 (60,5) 34,0 (7,6) 17,9, 50,1 |
|
Середнє
значення Z-оцінки зросту (СВ) Зміна
значення Z-оцінки зросту* 95 %=
ДІ |
-2,1 (0,8) |
-1,6 (0,8) 0,6 (0,4) (0,38,0,73) |
* DLco оцінювали у 9 дітей віком ≥ 5 років, які зм=
огли
виконати тест; зміну значення Z-оцінки зросту оцінювали у 19 дітей.
Крім того, середні за МНК рівні цераміду та лізосфінгомієліну у плазмі
крові перед інфузією знижувалися на 57 % (СП: 5,1) та 87,2 % (СП: 1,3)
відповідно порівняно з вихідним рівнем після 52 тижнів лікування.
Вплив оліпудази альфа на об’єм селезінки і печінки, кількість тромбоцит=
ів і
Z-оцінку зросту спостерігали у всіх вікових групах дітей, включених в
дослідження.
Розширене
дослідження за участю пацієнтів дитячого віку
Двадцять пацієнтів дитячого віку, які брали участь у дослідженні
ASCEND-Peds, продовжували лікування в рамках відкритого розширеного дослідж=
ення
і отримували оліпудазу альфа протягом періоду до > 8 років.
У дітей спостерігали стійке покращення параметрів ефективності (%
прогнозованого DLco, об’єм селезінки і печінки, кількість тромбоцитів, Z-оц=
інки
зросту і кістковий вік) протягом дослідження до 48-го місяця (див. таблицю =
5).
Таблиця 5
Середня відсоткова зміна або зміна (СВ) від
вихідного рівня до 48-го місяця (всі вікові групи) параметрів ефективності<=
/span>
|
Показник |
Місяць 48 |
|
N Відсоткова зміна % прогнозованого DLco (СВ) |
5 60,3 (58,5) |
|
N Відсоткова зміна об’єму селезінки (СВ) |
7 -69,1 (4,1) |
|
N Відсоткова зміна об’єму печінки (СВ) |
7 -55,4 (11,0) |
|
N Відсоткова зміна кількості тромбоцитів (СВ) |
5 35,8 (42,4) |
|
N Зміна значення Z-оцінки зросту (СВ) |
5 2,3 (0,8) |
|
N Зміна кісткового віку (місяці) (СВ) |
7 18,5 (19,0) |
N – кількість пацієнтів.
Фармакокінетика.
Фармакокінетику (ФК) оліпудази альфа оцінювали у
49 дорослих пацієнтів з ДКСМ, які брали участь в усіх клінічних
дослідженнях з одноразовим або багаторазовим введенням. При дозі 3 мг/=
кг,
яку вводили один раз на 2 тижні, середні значення (відсотковий коефіцієнт
варіації, КВ%) максимальної концентрації (Cmax) і площі під крив=
ою
залежності концентрації від часу протягом інтервалу дозування (AUC0-&#=
964;)
у рівноважному стані становили 30,2 мкг/мл (17 %) та
607 мкг.год/мл (20 %) відповідно.
Всмоктування
Абсорбція відсутня, оскільки Ксенпозим вводиться
внутрішньовенно.
Розподіл
Розрахунковий середній (КВ%) об’єм розподілу оліпудази
альфа становить 13,1 л (18 %).
Метаболізм
Оліпудаза альфа є рекомбінантним ферментом людини і, =
як
очікується, елімінується шляхом протеолітичної деградації до малих пептидів=
і
амінокислот.
Виведення
Середній (КВ%) кліренс оліпудази альфа становить
0,331 л/год (22 %). Середній кінцевий період напіввиведення (t
Лінійність/нелінійність
Оліпудаза альфа мала лінійну фармакокінетику в діапаз=
оні
доз від 0,03 до 3 мг/кг. Після застосування режиму збільшення дози від=
0,1
до підтримувальної дози 3 мг/кг один раз кожні 2 тижні спостеріга=
лося
мінімальне накопичення оліпудази альфа в плазмі крові.
Особливі категорії пацієнт=
ів
Жодних клінічно значущих відмінностей у фармакокінети=
ці
оліпудази альфа залежно від статі не спостерігалося.
Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував=
, що
експозиція у представників монголоїдної раси (n =3D 2) і пацієнтів
інших рас (n =3D 2) перебувала в межах діапазонів експозиції, що
спостерігалися у пацієнтів європеоїдної раси.
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
Популяційний фармакокінетич=
ний
аналіз не продемонстрував різниці в експозиції у пацієнтів літнього віку
(тільки 2 пацієнти віком від 65 до 75 років були включені в кліні=
чні
дослідження лікарського засобу Ксенпозим).
Діти
ФК оліпудази альфа оцінювали у 20 пацієнтів дит=
ячого
віку, включаючи 4 дітей віком від 12 до < 18 років=
, 9 дітей віком від 6 до < 12 років і
7 дітей віком < 6 років (таблиця 6). Експозиція
оліпудази альфа була нижчою у пацієнтів дитячого віку порівняно з дорослими
пацієнтами. Однак ці відмінності не вважалися клінічно значущими.
Таблиця
Середнє значення (КВ%) параметрів ФК оліпудази
альфа після введення 3 мг/кг кожні 2 тижні у дітей віком від 12 до < 18 років=
, дітей віком від 6=
до
< 12 років та дітей віком < 6 років з ДКСМ<=
!--[if supportFields]>
DOCVARIABLE vault_nd_234346de-acbb-45a4-8170-7896b5e58d0f \* MERGEFORMAT
| Вікова група |
Вік (роки) |
Cmax (мкг/мл)<= o:p> |
AUC0-τ
(мкг.год/мл) |
|
Діти (n =3D 4) |
від 12 до < 18 |
27,5 (8) |
529 (7) |
|
Діти (n =3D 9) |
від 6 до < 12 |
24,0 (10) |
450 (15) |
|
Діти (n =3D 7) |
< 6 |
22,8 (8) |
403 (11) |
Описова статистика є
апостеріорною оцінкою рівноважної експозиції з використанням популяційного
ФК-аналізу.
AUC0-τ – пл=
оща
під кривою залежності концентрації в плазмі крові від часу протягом інтерва=
лу
дозування; Cmax – максимальна концентрація в плазмі крові; n –
загальна кількість пацієнтів.
Порушення функції печінки
Оліпудаза альфа є рекомбінантним білком і, як очікуєт=
ься,
виводиться шляхом протеолітичної деградації. Таким чином, очікується, що
порушення функції печінки не впливатиме на фармакокінетику оліпудази альфа.=
Порушення функції нирок
Чотири пацієнти (11,1 %) з легким порушенням функції
нирок (60 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 90 мл/хв) були включені в
дослідження ASCEND. Жодних клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці
оліпудази альфа у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не було. Вплив
помірного або тяжкого порушення функції нирок на фармакокінетику оліпудази
альфа невідомий. Очікується, що оліпудаза альфа не виводиться нирками. Таким
чином, очікується, що порушення функції нирок не впливатиме на фармакокінет=
ику
оліпудази альфа.
Доклінічні дані з безпеки
Доклінічні дані не продемонстрували особливої небезпе=
ки
для людини на основі досліджень фармакологічної безпеки, токсичності
одноразової дози та токсичності багаторазових доз, проведених на тваринах
дикого типу (мишах, щурах, кролях, собаках і мавпах) у дозах, що в 10 разів
перевищують максимальну рекомендовану дозу для людини (МРДЛ). Дослідження
мутагенного і канцерогенного потенціалу оліпудази альфа не проводилися.
У мишей з
нокаутом кислої сфінгомієлінази (ASMKO) (модель захворювання для ДКСМ=
) спостерігалася
смерть після внутрішньовенної болюсної ін’єкції одноразових доз оліпудази
альфа, які в ≥ 3,3 раза перевищували МРДЛ. Однак дослідження з повторним дозуванням продемонстрували, =
що
введення оліпудази альфа за схемою збільшення дози не призводило
Підвищена частота екзенцефалії спостерігалася у вагіт=
них
самок мишей у разі щоденного введення оліпудази альфа, рівень експозиції як=
ої
був меншим за експозицію у людини при рекомендованій підтримувальній терапевтичній дозі та часто=
ті
введення. Ця частота була дещо вищою, ніж історичні контрольні дані. Значим=
ість
цього спостереження для людини невідома. Щоденне внутрішньовенне введення
оліпудази альфа вагітним самкам кролів не призводило до вад розвитку або ві=
дхилень
у плода при експозиції, що значно перевищувала експозицію у людини при
рекомендованій підтримувальній терапевтичній дозі та частоті введення.
У мишей, яким вводили 3 мг/кг оліпудази альфа на 7-й =
день
після пологів, оліпудазу альфа було виявлено в молоці через 2 дні після
введення.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікарський засіб Ксенпозим застосовують як ферментозамісну терапію дітя=
м і
дорослим для лікування проявів дефіциту кислої сфінгомієлінази (ДКСМ) типу =
A/B
або B, що не належать до проявів з боку центральної нервової системи (ЦНС).=
Протипоказання.
Небезпечна для життя гіперчутливість (розвиток
анафілактичної реакції) до оліпудази альфа або до будь-якої з допоміжних
речовин лікарського засобу (див. розділ «Склад», «Особливості застосування»=
).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій.
Дослідження лікарської взаємодії не проводилися.
Оскільки оліпудаза альфа є рекомбінантним білком людини, не очікується ліка=
рських
взаємодій, опосередкованих цитохромом Р450.
Особливості застосування.
Простеженн=
я
Для полегш=
ення
простеження біологічних лікарських засобів слід вносити до документації
пацієнта повну інформацію про назву та номер серії введеного лікарського
засобу.
Відсутність проходження через гематоенцефалічний бар’єр
Очікується, що Ксенпозим не буде проникати через гематоенцефалічний бар=
’єр
або модулювати прояви захворювання в ЦНС.
Інфузійні реакції (ІР)
У клінічних дослідженнях ІР спостерігалися приблизно у 60 % пацієнтів, =
які
отримували Ксенпозим. Ці ІР включали реакції гіперчутливості та гострофазові
реакції (див. розділ «Побічні реакції»). Найчастішими ІР були головний біль,
кропив’янка, пірексія, нудота та блювання (див. розділ «Побічні реакції»). =
ІР
зазвичай виникали у проміжку від введення інфузії до 24 годин після заверше=
ння
інфузії. Серйозні побічні реакції, включаючи летальні випадки, виникали
внаслідок передозування під час фази поступового збільшення дози (див. розд=
іли
«Спосіб застосування та дози» та «Передозування»).
Гіперчутливість/анафілаксія
У пацієнтів, які отримували Ксенпозим, спостерігалися реакції
гіперчутливості, включаючи анафілаксію (див. розділ «Побічні реакції»). У
клінічних дослідженнях реакції гіперчутливості спостерігалися у 9 (22,5 %) =
дорослих
пацієнтів та 9 (45 %) дітей, включаючи одну дитину, у якої спостерігалася
анафілаксія.
Ведення пацієнтів
Пацієнти потребують ретельного моніторингу під час інфузії і протягом відповідного періоду часу після інфузії залежно від клінічної оцінки. Паціє= нти повинні бути проінформовані про потенційні симптоми гіперчутливості/анафіла= ксії та проінструктовані негайно звернутися за медичною допомогою при появі симптомів. Ведення пацієнтів з ІР повинно базуватися на тяжкості ознак та симптомів і може включати тимчасове призупинення інфузії лікарського засобу Ксенпозим, зниження швидкості інфузії та/або відповідне медичне лікування.<= o:p>
При розвитку тяжкої гіперчутливості або анафілаксії слід негайно припин=
ити
застосування лікарського засобу Ксенпозим та розпочати відповідне
медикаментозне лікування. Пацієнту, у якого в ході клінічного дослідження
розвинулася анафілаксія, призначали індивідуальний режим десенсибілізації, =
який
дав змогу пацієнту відновити тривале лікування лікарським засобом Ксенпозим=
у
рекомендованій підтримувальній дозі. Лікар, який призначає препарат, повинен
оцінити ризики та переваги повторного початку застосування лікарського засо=
бу
Ксенпозим після анафілаксії або тяжкої реакції гіперчутливості. Якщо
розглядається можливість повторного початку застосування лікарського засобу
Ксенпозим після анафілаксії, лікар, який призначає препарат, повинен зверну=
тися
до місцевого представника компанії Санофі для отримання консультації щодо
повторного початку застосування препарату. При повторному початку застосува=
ння
лікарського засобу Ксенпозим слід дотримуватися максимальної обережності та
забезпечити доступність відповідних реанімаційних заходів.
При розвитку легких або помірних ІР можна уповільнити швидкість інфузії=
або
тимчасово її призупинити, збільшити тривалість кожного кроку індивідуальної
інфузії та/або зменшити дозу лікарського засобу Ксенпозим. Якщо пацієнт
потребує зменшення дози, повторне її збільшення має проводитись за схемою
збільшення дози, описаною у таблиці 7 та таблиці 8А для дорослих пацієнтів =
та
дітей відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнтам можна попередньо призначити антигістамінні засоби,
жарознижувальні засоби та/або глюкокортикоїди для профілактики або зменшення
алергічних реакцій.
Імуногенність
Під час клінічних досліджень у дорослих пацієнтів та дітей повідомляли =
про
виявлення антитіл до лікарського засобу (АЛЗ), що утворювалися під час
лікування (див. розділ «Побічні реакції»). ІР та реакції гіперчутливості мо=
жуть
виникати незалежно від появи АЛЗ. Більшість ІР і реакцій гіперчутливості бу=
ли
легкими або помірними і піддавалися лікуванню стандартними клінічними методами.
Можна
розглянути доцільність проведення тестування на IgE АЛЗ у пацієнтів з тяжко=
ю реакцію
гіперчутливості на оліпудазу альфа.
Хоча в клінічних дослідженнях не повідомлялося про випадки втрати ефективності, можна розглянути
доцільність проведення тестування на IgE АЛЗ у разі втрати відповіді на
лікування.
Транзиторне підвищення рівня трансаміназ
Під час фази збільшення дози лікарського засобу Ксенпозим у клінічних
дослідженнях повідомлялося про транзиторне підвищення рівня трансаміназ (ал=
анінамінотрансферази
(АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ)) протягом 24–48 годин після інфузій
(див. розділ «Побічні реакції»). Під час наступної запланованої інфузії ці
підвищені рівні трансаміназ зазвичай поверталися до рівнів, що спостерігали=
ся
до інфузії лікарського засобу Ксенпозим.
Рівні трансаміназ (АЛТ і АСТ) слід визначати протягом 1 місяця до почат=
ку
лікування лікарським засобом Ксенпозим (див. розділ «Спосіб застосування та=
дози»).
Під час збільшення дози або при поновленні лікування після пропущених доз р=
івні
трансаміназ слід визначати протягом 72 годин до наступної запланованої інфу=
зії лікарського
засобу Ксенпозим. Якщо вихідний рівень трансаміназ або рівень трансаміназ п=
еред
інфузією перевищує ВМН більше ніж в 2 рази під час збільшення дози, то слід
додатково визначити рівні трансаміназ протягом 72 годин після закінчення
інфузії. Якщо рівні трансаміназ перед інфузією перевищують вихідний рівень,=
а
також більше ніж в 2 рази перевищують ВМН, можна скоригувати дозу лікарсько=
го
засобу Ксенпозим (повторити попередню дозу або зменшити) чи тимчасово
призупинити лікування залежно від ступеня підвищення рівня трансаміназ (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»).
При досягненні рекомендованої підтримувальної дози можна проводити
визначення рівнів трансаміназ у рамках рутинного клінічного ведення пацієнт=
ів
із ДКСМ.
Вміст натрію
Цей лікарський засіб містить 3,02 мг натрію на флакон, що еквівалентно =
0,15
% від рекомендованої ВООЗ максимальної добової дози 2 г натрію для дорослих=
і
≤ 0,38 % від максимально допустимої добової норми споживання нат=
рію
для дітей віком до 16 років.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жін=
ки
репродуктивного віку
Жін=
кам
репродуктивного віку рекомендується використовувати ефективні засоби
контрацепції під час лікування та протягом 14 днів після останньої дози, як=
що
прийом Ксенпозиму припинено.
Ваг=
ітність
Дані
щодо застосування оліпудази альфа вагітним жінкам обмежені. У дослідженнях =
на
тваринах було виявлено репродуктивну токсичність (див. розділ «Доклінічні д=
ані
з безпеки»). Лікарський засіб Ксенпозим не рекомендується застосовувати під=
час
вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну =
контрацепцію,
якщо тільки потенційна користь для вагітної не переважає потенційні ризики,=
у
тому числі для плода.
Год=
ування
груддю
Інф=
ормація
про екскрецію оліпудази альфа в грудне молоко людини відсутня. Оліпудазу ал=
ьфа
було виявлено в молоці мишей у період лактації (див. розділ «Док=
лінічні
дані з безпеки»). Не можна виключити ризику для новонародженого/немовляти.
Необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або про припинен=
ня
лікування лікарським засобом Ксенпозим з огляду на користь годування груддю=
для
дитини і користь лікування для жінки.
Фер=
тильність
Дані
про вплив оліпудази альфа на фертильність чоловіків та жінок відсутні.
Дослідження на тваринах не свідчать про прямий або непрямий негативний впли=
в на
фертильність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).
Здатність впливати на швидкість реакції при
керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Оскільки в клінічних дослідженнях повідомлялося=
про
артеріальну гіпотензію, Ксенпозим може мати незначний вплив на здатність
керувати автотранспортом та користуватися іншими механізмами (див. розділ
«Побічні реакції»).
Cпociб застосування та дози.<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>
Лікування препаратом Ксенпозим
необхідно проводити під наглядом медичного працівника, який має досвід
лікування ДКСМ або інших спадкових порушень обміну речовин. Інфузію лікарсь=
кого
засобу Ксенпозим може виконувати лише медичний працівник, який має доступ до
відповідних медичних засобів та пристроїв життєзабезпечення для лікування
потенційних тяжких реакцій, таких як серйозні системні реакції гіперчутливо=
сті.
Дозування
Швидкий метаболізм накопичено=
го
сфінгомієліну (СМ) оліпудазою альфа призводить до утворення прозапальних
продуктів деградації, які можуть спричинити інфузійні реакції та/або
транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів.
Лікування препаратом Ксенпозим
завжди повинно починатися за схемою поступового збільшення дози (див. нижче)
для мінімізації ризику реакцій, пов’язаних з інфузією, включаючи реакції
гострої фази та підвищення рівня печінкових трансаміназ. Необхідно
дотримуватися всіх інструкцій щодо дозування та введення, а також щодо
підготовки та поводження з препаратом (див. нижче), щоб уникнути ризику
передозування (див. розділ «Передозування»). Зверніть увагу, що схема
поступового збільшення дози для пацієнтів дитячого віку відрізняється від с=
хеми
для дорослих. Окрім схеми поступового збільшення дози, кожну дозу слід ввод=
ити
з поступовим збільшенням швидкості інфузії (див. таблиці 10 та 11).
Щодо пропущених доз див. тако=
ж інформацію
нижче. Можливість проведення інфузій пацієнту вдома слід розглядати лише пі=
сля
завершення фази поступового збільшення дози.
Доза лікарського засобу Ксенп=
озим
базується на фактичній масі тіла для пацієнтів з індексом маси тіла (ІМТ)
≤ 30 або на оптимальній масі тіла для пацієнтів з ІМТ > 30 (див. н=
ижче
«Пацієнти з ІМТ >
30»).
Дорослі пацієнти
Фаза збільшення дози
Рекомендована початкова доза
лікарського засобу Ксенпозим становить 0,1 мг/кг* для дорослих пацієнтів
(додаткові інструкції наведено у підрозділі, що стосується пропущених доз),=
а
потім дозу слід збільшувати відповідно до схеми, представленої в таблиці 7.=
Таблиця 7
Схема збільшення д=
ози
для дорослих пацієнтів <=
/span>
|
Перша доза (день=
1/тиждень 0) |
0,1 мг/кг* |
|
Друга доза (тижд=
ень 2) |
0,3 мг/кг* |
|
Третя доза (тижд=
ень 4) |
0,3 мг/кг* |
|
Четверта доза (т=
иждень 6) |
0,6 мг/кг* |
|
П’ята доза (тижд=
ень 8) |
0,6 мг/кг* |
|
Шоста доза (тижд=
ень 10) |
1 мг/кг* |
|
Сьома доза (тижд=
ень 12) |
2 мг/кг* |
|
Восьма доза (тиж=
день 14) |
3 мг/кг*
(рекомендована підтримувальна доза) |
Підтримувальна фаза Рекомендована
підтримувальна доза лікарського засобу Ксенпозим становить 3 мг/кг* ко=
жні
2 тижні. * Фактична маса ті=
ла
використовується для пацієнтів з ІМТ ≤ 30. Для пацієнтів з ІМТ
> 30 використовується оптимальна маса тіла, як описано нижче. =
Діти =
Фаза збільшення дози Рекомендована
початкова доза лікарського засобу Ксенпозим становить 0,03 мг/кг* для
пацієнтів дитячого віку, а потім дозу слід збільшувати відповідно до схеми,
представленої в таблиці 8. Таблиця 8А Діти (від 0 до < 18 років) <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Перша доза
(день 1/тиждень 0) <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>0,03 мг/кг* <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Друга доза (тижд=
ень 2) <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>0,1 мг/кг* <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Третя доза (тижд=
ень 4) <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>0,3 мг/кг* <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Четверта доза (т=
иждень 6) <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>0,3 мг/кг* <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>П’ята доза (тижд=
ень 8) <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>0,6 мг/кг* <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Шоста доза (тижд=
ень 10) <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>0,6 мг/кг* <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Сьома доза (тижд=
ень 12) <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>1 мг/кг* <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Восьма доза (тиж=
день 14) <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>2 мг/кг* <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Дев’ята доза (ти=
ждень 16) <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas=
t-language:
RU;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>3 мг/кг*
(рекомендована підтримувальна доза) * Фактична маса ті=
ла
використовується для пацієнтів з ІМТ ≤ 30. Для пацієнтів з ІМТ
> 30 використовується оптимальна маса тіла, як описано нижче. Підтримувальна фаза Рекомендована
підтримувальна доза лікарського засобу Ксенпозим становить 3 мг/кг* кожні 2
тижні. * Фактична маса ті=
ла
використовується для пацієнтів з ІМТ ≤ 30. Для пацієнтів з ІМТ > 30
використовується оптимальна маса тіла, як описано нижче. Пацієнти з ІМТ > 3=
0 Значення маси тіла=
, що
використовується для розрахунку дози лікарського засобу Ксенпозим для дорос=
лих
пацієнтів і дітей з індексом маси тіла (ІМТ) > 30, визначається за допом=
огою
описаного нижче методу (для фаз збільшення дози і підтримувальної дози). Маса тіла (кг), що
використовується для розрахунку дози =3D 30 × (фактичний зріст у метр=
ах)2. Приклад: Для пацієнта з: ІМТ 38 маса тіла 110 кг <=
o:p> зріст 1,7 м. Доза, яку слід
вводити, розраховується з використанням значення маси тіла 30 × 1,7 Пропущені дози Доза вважається
пропущеною, якщо вона не введена протягом 3 днів від запланованої дати. Якщо
доза лікарського засобу Ксенпозим пропущена, слід якомога швидше ввести
наступну дозу, як описано нижче. Потім препарат слід вводити кожні 2 тижні з
дати останнього введення. Схема підвищення дози при застосуванні препар=
ату
Ксенпозим розроблена для запобігання швидкому вивільненню катаболітів, оскі=
льки
це може призвести до серйозної токсичності, такої як запалення печінки / пі=
двищення
рівня трансаміназ, серйозних та небезпечних для життя реакцій, пов’язаних з інфузією, або навіть =
смерті
(див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Передозуван=
ня»).
Пацієнт, у якого не було значного зменшення накопичення сфінгомієлі=
ну або підозрюється повторне накопичення =
через
пропущені дози, повинен відновити лікування з нижчої дози. Таблиця 8Б Рекомендації щодо дозування препарату Ксенпоз=
им
для дорослих пацієнтів та пацієнтів дитячого віку після пропуску однієї або декількох доз Послідовно
пропущені дози Фаза
підвищення дози Фаза
підтримуючої терапії
Якщо пропу=
щена
1 інфузія* Слід ввести
останню переносиму дозу, перш ніж відновити підвищення дози відповідно до
схеми для дорослих (таблиця 7) або для пацієнтів дитячого віку (таблиця 8=
A). Слід ввести
підтримуючу дозу та відповідно скоригувати графік лікування. Якщо пропу=
щені
2 послідовні інфузії* Слід ввести
дозу, на 1 рівень нижчу від останньої переносимої дози (використовуючи
мінімальну дозу 0,3 мг/кг), перш ніж відновити підвищення дози відповідно=
до
таблиці 7 або таблиці 8A. Слід ввести
дозу, на 1 рівень нижчу від підтримуючої дози (тобто 2 мг/кг). Потім для
наступних інфузій слід вводити підтримуючу дозу (3 мг/кг) кожні 2 тижні.<=
o:p> Якщо пропу=
щені
3 або більше послідовних інфузії Для доросл=
их
пацієнтів, які не завершили підвищення дози відповідно до схеми, слід
повторно розпочати підвищення дози за схемою, починаючи з першої дози
підвищення, описаної в таблиці 7. Для пацієн=
тів
дитячого віку, які не завершили підвищення дози відповідно до схеми, слід повторно
розпочати підвищення дози за схемою, починаючи з першої дози підвищення,
описаної в таблиці 8A. Для доросл=
их
пацієнтів, які пропустили підтримуючі дози протягом 3 або більше послідов=
них
доз, під час яких міг накопичитися сфінгомієлін, рекомендується повторно
розпочати підвищення дози за схемою, починаючи з першої дози підвищення, =
описаної
в таблиці 7. Для пацієн=
тів
дитячого віку, які пропустили підтримуючі дози протягом 3 або більше
послідовних доз, під час яких міг накопичитися сфінгомієлін, рекомендуєть=
ся
повторно розпочати підвищення дози за схемою, починаючи з першої дози
підвищення, описаної в таблиці 8A. * У разі якщо наступна запланована інфузія після пропущеної дози станов=
ить
0,3 або 0,6 мг/кг, цю дозу слід вводити двічі відповідно до таблиці 7 =
та таблиці
8A. Моніторинг рівня
трансаміназ Рівні трансаміназ
(аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ)) слід визна=
чати
до початку лікування та контролювати на кожному етапі збільшення дози (див.
розділ «Особливості застосування»). Якщо рівні трансаміназ перед інфузією
перевищують вихідний рівень, а також більше ніж в 2 рази перевищують верхню
межу норми (ВМН), можна скоригувати дозу лікарського засобу Ксенпозим
(повторити попередню дозу або зменшити) чи тимчасово призупинити лікування
залежно від ступеня підвищення рівня трансаміназ. Якщо пацієнт потребує
коригування дози або призупинення лікування, повторний початок лікування має
здійснюватися згідно зі схемою збільшення дози, описаною в таблиці 7 і табл=
иці 8А
для дорослих і дітей відповідно, а також згідно з рекомендаціями щодо
пропущених доз (див. розділ з інформацією про пропущені дози). Особливі категорії
пацієнтів Пацієнти літнього віку Пацієнтам віком по=
над
65 років коригування дози не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»)=
. Порушення функції печінки Пацієнтам з
порушеннями функції печінки коригування дози не рекомендується (див. розділ=
«Фармакокінетика»). Порушення функції нирок Пацієнтам з
порушеннями функції нирок коригування дози не рекомендується (див. розділ «=
Фармакокінетика»). Спосіб застосуванн=
я Лікарський засіб
Ксенпозим призначений тільки для внутрішньовенного введення. Флакони призначені тільки для одноразового
використання. Інфузії слід вводити поетапно, бажано за допомогою інфузійного
насоса. Інструкції щодо
відновлення та розведення лікарського засобу перед введенням Приготування дозованого розчину Порошок для пригот=
ування
концентрату для розчину для інфузій необхідно відновити стерильною водою для
ін’єкцій, розвести розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для
ін’єкцій і потім ввести шляхом внутрішньовенної інфузії. Етапи відновлення і
розведення повинні виконуватися в асептичних умовах. У жодний момент часу п=
ри
приготуванні інфузійного розчину не можна використовувати фільтрувальні
пристрої. Слід уникати утворення піни на етапах відновлення і розведення. <=
o:p> 1.
Визначити кількість флаконів, що підлягають відновленню, з огляду на масу т=
іла
конкретного пацієнта і призначену дозу. Маса
тіла пацієнта (кг) × доза (мг/кг) =3D доза для пацієнта (в мг). Доза =
для
пацієнта (в мг), розділена на 20 мг/флакон =3D кількість флаконів для
відновлення. Якщо кількість флаконів включає частку, слід округлити до
наступного цілого числа. 2. Дістати потрібну кількість флаконів з
холодильника і залишити приблизно на 20–30 хвилин, щоб вони досягли
кімнатної температури. 3. Розвести кожен флакон шляхом додавання=
5,1 мл
стерильної води для ін’єкцій у флакон, використовуючи техніку повільного
додавання по краплях по внутрішній стінці флакона. 4. Акуратно нахиляти і покрутити флакон. =
Кожен
флакон міститиме 4 мг/мл прозорого безбарвного розчину.
5. Візуально оглянути відновлений розчин у
флаконах на наявність твердих часток і забарвлення. Розчин Ксенпозим повинен
бути прозорим і безбарвним. Не слід використовувати флакони з непрозорими
частками або зі зміною кольору.
6. Набрати об’єм відновленого розчину, як=
ий
відповідає призначеній дозі, з відповідної кількості флаконів і розвести
розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій у шприці або
інфузійному пакеті залежно від об’єму інфузії (див. таблицю 9 щодо
рекомендованого загального об’єму інфузії на основі віку та/або маси тіла
пацієнта).
Таблиця 9
Рекомендовані об’є=
ми
інфузії
|
Маса тіла від ≥ 3 кг до
< 10 кг |
Маса тіла від ≥ 10 кг до
< 20 кг |
Маса тіла ≥ 20 кг (діти віком
< 18 років) |
Дорослі пацієнти (≥ 18 років)=
|
|
|
Загальний об’єм
інфузії (мл) |
||||
|
0,03 |
Варіабельний об’єм, варіює залежно від м=
аси
тіла пацієнта |
Варіабельний об’єм, варіює залежно від м=
аси
тіла пацієнта |
5 |
Н/З |
|
0,1 |
Варіабельний об’єм, варіює залежно від м=
аси
тіла пацієнта |
5 |
10 |
20 |
|
0,3 |
5 |
10 |
20 |
100 |
|
0,6 |
10 |
20 |
50 |
100 |
|
1 |
20 |
50 |
100 |
100 |
|
2 |
50 |
75 |
200 |
100 |
|
3 |
50 |
100 |
250 |
100 |
· Для варіабельних кінцевих об’ємів інфузії
залежно від маси тіла у дітей (див. таблицю 9):
- Приготувати розчин для інфузій
0,1 мг/мл, набравши 0,25 мл (1 мг) відновленого розчину,
приготованого на етапі 3, і 9,75 мл розчину натрію хлориду
9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій в порожній шприц об’ємом 10 мл.=
- Розрахувати об’єм (мл), необхідний для
отримання дози для пацієнта (мг).
Приклад: 0,3 =
мг
÷ 0,1 мг/мл =3D 3 мл
· Інструкція з розведення для загального об’=
єму
від ≥ 5 мл до ≤ 20 мл з використанням шприца.
-&nb=
sp;
Повільно ввести необхідний об’єм відновленого
розчину по внутрішній стінці порожнього шприца.
-&nb=
sp;
Повільно додати достатню кількість розчину натр=
ію
хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій, щоб отримати необхідний
загальний об’єм інфузії (уникати утворення піни всередині шприца).
· &nb=
sp;
Інструкції з розведення для загального об’єму
≥ 50 мл з використанням інфузійного пакета.
-&nb=
sp;
Порожній інфузійний пакет:
o Повільно ввести необхідний об’єм відновлен=
ого
розчину, приготованого на етапі 3, в стерильний інфузійний пакет відповідно=
го
розміру.
o Повільно додати достатню кількість розчину
натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій, щоб отримати необхід=
ний
загальний об’єм інфузії (уникати утворення піни всередині пакета).
-&nb=
sp;
Попередньо заповнений інфузійний пакет:
o Видалити з інфузійного пакета, попередньо
заповненого розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій,
такий об’єм фізіологічного розчину, щоб отримати кінцевий об’єм, як зазначе=
но в
таблиці 9.
o Повільно додати необхідний об’єм відновлен=
ого
розчину, приготованого на етапі 3, до інфузійного пакета (уникати утворення
піни всередині пакета).
7. Акуратно
перевертати шприц або пакет для інфузій, щоб перемішати. Не струшувати.
Оскільки це білковий розчин, після розведення іноді виникає невелика флокуляція (описується як
тонкі напівпрозорі волокна).
8. Пі=
д час
введення розведений розчин необхідно фільтрувати через вбудований в лінію
фільтр з низьким рівнем зв’язування білків 0,2 мкм.
9. Після
завершення інфузії інфузійну лінію слід промити розчином натрію хлориду
9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій, використовуючи ту саму швидкість
інфузії, що і для останньої частини інфузії.
Утилізація
Будь-який
невикористаний лікарський засіб або відходи повинні бути утилізовані відпов=
ідно
до місцевих вимог.
Після відновлення =
та
розведення розчин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії. Швидкість інф=
узії
необхідно поступово збільшувати під час інфузії лише за відсутності інфузій=
них
реакцій (рекомендації у разі розвитку інфузійних реакцій наводяться у розді=
лі «Особливості
застосування»). Швидкість інфузії та тривалість інфузії (+/- 5 хв) для кожн=
ого
кроку інфузії детально описані в таблиці 10 та таблиці 11.
При визначенні шви=
дкості
інфузії за таблицями 10 та 11 використовуйте рівень дози зі схеми поступово=
го
збільшення дози, наведеної в таблиці 7 (для дорослих) або таблиці 8А (для
пацієнтів дитячого віку).
Таблиця 10
Швидкість інфузії та тривалість інфузії для
дорослих пацієнтів
|
Доза* (мг/кг) |
Швидкість інфузі=
ї Тривалість інфуз=
ії |
Орієнтовна
тривалість інфузії |
|||
|
Крок 1 |
Крок 2 |
Крок 3 |
Крок 4 |
||
|
0,1 |
20 мл/год протягом 20 хвил=
ин |
60 мл/год протягом 15 хвил=
ин |
Н/З |
Н/З |
35 хвилин |
|
від 0,3 до 3 |
3,33 мл/год протягом 20 хвил=
ин |
10 мл/год протягом 20 хвил=
ин |
20 мл/год протягом 20 хвил=
ин |
33,33 мл/год протягом 160 хви=
лин |
220 хвилин<= o:p> |
Н/З – не застосовується.
* Рівень дози згідно зі схемою
поступового збільшення дози в таблиці 7.
Таблиця=
11
Швидкість інфузії та тривалість інфузії для
пацієнтів дитячого віку
|
Доза* (мг/кг) |
Швидкість інфузі=
ї Тривалість інфуз=
ії |
Орієнтовна
тривалість інфузії |
|||
|
Крок 1 |
Крок 2 |
Крок 3 |
Крок 4 |
||
|
0,03 |
0,1 мг/кг/год
протягом усього часу інфузії |
Н/З |
Н/З |
Н/З |
18 хвилин |
|
0,1 |
0,1 мг/кг/год
протягом 20 хвилин |
0,3 мг/кг/год на=
далі |
Н/З |
Н/З |
35 хвилин |
|
0,3 |
0,1 мг/кг/год
протягом 20 хвилин |
0,3 мг/кг/год протягом 20 хвил=
ин |
0,6 мг/кг/год надалі |
Н/З |
60 хвилин |
|
0,6 |
0,1 мг/кг/год
протягом 20 хвилин |
0,3 мг/кг/год
протягом 20 хвилин |
0,6 мг/кг/год пр=
отягом
20 хвилин |
1 мг/кг/год нада=
лі |
80 хвилин |
|
1 |
100 хвилин<= o:p> |
||||
|
2 |
160 хвилин<= o:p> |
||||
|
3 |
220 хвилин<= o:p> |
Н/З – не
застосовується.
* Рівень дози
згідно зі схемою поступового збільшення дози в таблиці 8А.
Під час інфузії сл=
ід
контролювати ознаки та симптоми інфузійних реакцій (ІР), таких як головний
біль, кропив’янка, пірексія, нудота та блювання, а також інші ознаки або
симптоми гіперчутливості. Залежно від тяжкості симптомів інфузія може бути
уповільнена, призупинена або припинена, а також у разі необхідності слід
розпочати відповідне медичне лікування.
У разі тяжкої
гіперчутливості та/або анафілактичної реакції лікування препаратом Ксенпозим
слід негайно припинити (див. розділ «Особливості застосування»).
Наприкінці інфузії=
(як
тільки шприц або інфузійний пакет спорожніють) інфузійну лінію слід промити
розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій, використову=
ючи
ту саму швидкість інфузії, що і для останньої частини інфузії.
Інфузія у домашніх ум=
овах
у фазі підтримувальної дози
Можливість проведе=
ння
інфузій у домашніх умовах під наглядом медичного працівника можна розглянути
для пацієнтів, які отримують підтримувальну дозу і добре переносять інфузії.
Рішення про переведення пацієнтів на інфузії у домашніх умовах слід приймати
після оцінювання стану пацієнта лікарем, який призначив лікування, з
урахуванням його рекомендацій.
Під час введення л=
ікарського
засобу Ксенпозим необхідно мати в наявності відповідні медичні засоби та пр=
истрої
життєзабезпечення; персонал має бути навчений наданню невідкладної медичної
допомоги. При розвитку анафілактичних або інших гострих реакцій необхідно
негайно припинити інфузію лікарського засобу Ксенпозим, розпочати відповідне
медичне лікування та звернутися за допомогою до лікаря. При виникненні тяжк=
их
реакцій гіперчутливості наступні інфузії слід проводити тільки в умовах дос=
тупності
реанімаційних засобів. Доза і швидкість інфузії, що проводиться в домашніх
умовах, повинні залишатися такими ж, як і в контрольованих клінічних умовах=
, і
не повинні змінюватися без втручання лікаря, який призначив лікування. У ра=
зі
пропущених доз або відкладеної інфузії слід звернутися до лікаря, який
призначив лікування, оскільки наступні інфузії мають проводитися в
контрольованих клінічних умовах.
=
Діти.
Застосовувати дітям згідно з інформацією, наведеною у розділі «Спосіб
застосування та дози».
Передозування.
Були зареєстровані випадки
передозування препаратом Ксенпозим у дітей під час поступового збільшення д=
ози.
У деяких із цих пацієнтів виникли серйозні побічні реакції протягом 24 годин
після початку лікування, включаючи летальні випадки. Основні клінічні прояви
включали дихальну недостатність, гіпотензію, значне підвищення показників
функції печінки та шлунково-кишкову кровотечу.
Не існує відомого специфічного
антидоту при передозуванні лікарським засобом Ксенпозим. У разі передозуван=
ня
слід негайно припинити інфузію, а за станом пацієнта необхідно ретельно
спостерігати в умовах стаціонару щодо розвитку ІР, включаючи реакції гострої
фази. Інформацію про ведення пацієнтів із побічними реакціями див. у розділ=
ах
«Особливості застосування» та «Побічні реакції».
Побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
Серйозними побічними реакціями, про які повідомлялося у пацієнтів, які
отримували лікарський засіб Ксенпозим, були екстрасистоли на фоні кардіоміо=
патії
в анамнезі у 1 (2,5 %) дорослого пацієнта, а також анафілактична реакц=
ія,
кропив’янка, висип, гіперчутливість і підвищення рівня аланінамінотрансфера=
зи у
1 (5 %) дитини. Частота серйозних ІР, пов’язаних з гіперчутливістю, була ви=
щою
у дітей порівняно з дорослими пацієнтами. Один дорослий пацієнт припинив
лікування через повторні побічні явища у вигляді висипу.
Найчастішими зареєстрованими
побічними реакціями на лікарський засіб були головний біль (31,7 %),
кропив’янка (26,7 %), пірексія (25 %), нудота (20 %), біль у животі (16,7 %=
), блювання
(16,7 %), свербіж (13,3 %) міалгія (13,3 %), висип (11,7 %), біль у
верхній частині живота (10 %), еритема (10 %) та підвищення рівня С-реактив=
ного
білка (11,7 %).
Табличний перелік побічних
реакцій
Комбінований аналіз безпеки за результатами 4 клінічних досліджень
(дослідження переносимості за участю дорослих пацієнтів, ASCEND, ASCEND-Ped=
s та
розширене дослідження за участю дорослих пацієнтів та дітей) охоплював зага=
лом
60 пацієнтів (40 дорослих пацієнтів та 20 дітей), які отримували Ксенпозим у
дозах до 3 мг/кг кожні 2 тижні.
Побічні реакції, про які повідомлялося в об’єднаному аналізі безпеки за
результатами клінічних досліджень, перераховані в таблиці 12 для кожного кл=
асу
систем органів та представлені за категоріями частоти: дуже часто (≥
1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000=
до
< 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (<
1/10 000) і невідомо (частота не може бути визначена на підставі наявних
даних).
Таб=
лиця 12
Побічні реакції на лікарський засіб у пацієнт=
ів,
які отримували препарат Ксенпозим, згідно з об’єднаним аналізом результатів
клінічних досліджень
|
Система органів |
Частота |
|
|
Дуже часто |
Часто |
|
|
Розлади з боку імунної системи |
|
Анафілаксія та гіперчутливість |
|
Розлади з боку нервової системи |
Головний біль |
|
|
Розлади з боку органів зору |
|
Гіперемія очей, дискомфорт в очах, свербіж в очах |
|
Розлади з боку серця |
|
Пальпітація, тахікардія |
|
Розлади з боку судин |
|
Артеріальна гіпотензія, припливи, гіперемія |
|
Розлади з боку дихальної системи, органів
грудної клітки та середостіння |
|
Набряк глотки, опухання глотки, стиснення в горлі, свистяче дихання,
подразнення гортані, задишка, подразнення горла |
|
Розлади з боку травної системи |
Нудота, біль у животі, блювання, біль у верхній частині живота |
Діарея, дискомфорт у животі, шлунково-кишковий біль |
|
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шля=
хів |
|
Біль у печінці |
|
Розлади з боку шкіри та підшкірної кліткови=
ни |
Кропив’янка, свербіж, висип, еритема |
Ангіоневротичний набряк, фіксований висип, папульозний висип, макульо=
зний
висип, макулопапульозний висип, еритематозний висип, сверблячий висип, ко=
реподібний
висип, папула, макула |
|
Розлади з боку кістково-м’язової системи та
сполучної тканини |
Міалгія |
Біль у кістках, артралгія, біль у спині |
|
Загальні розлади та ускладнення у місці
введення |
Пірексія |
Біль, озноб, біль у місці введення катетера, реакція, пов’язана з міс=
цем
введення катетера, свербіж у місці введення катетера, набряк у місці введ=
ення
катетера, підвищена втомлюваність, астенія |
|
Відхилення від норми, виявлені у результаті
лабораторних досліджень |
Підвищення рівня С-реактивного білка |
Підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня
аспартатамінотрансферази, підвищення рівня сироваткового феритину, рівень
С-реактивного білка поза межами норми, підвищення температури тіла |
Опис окремих побічних реакцій
Інфузійні
реакції (ІР), включаючи реакції гіперчутливості/анафілактичні реакції
ІР були зареєстровані у 57,5 % дорослих пацієнтів і 65 % дітей.
Найчастішими симптомами ІР у дорослих пацієнтів були головний біль (25 %),
нудота (17,5 %), кропив’янка (17,5 %), міалгія (12,5 %) артралгія (10 %), п=
ірексія
(10 %), свербіж (10 %), блювання (7,5 %), біль у животі (7,5 %), еритема (7=
,5
%) та втома (7,5 %). Найчастішими симптомами ІР у дітей були пірексія =
(40
%), кропив’янка (40 %), блювання (30 %), підвищення рівня С-реактивного біл=
ка
(20 %), головний біль (20 %), нудота (20 %), еритема (15 %), висип (15 %),
підвищення рівня феритину в сироватці крові (15 %), біль у животі (10 %) та
свербіж (10 %). ІР зазвичай виникали у проміжку від початку введення інфузі=
ї до
24 годин після завершення інфузії.
У клінічних дослідженнях ІР, пов’язані з гіперчутливістю, включаючи
анафілаксію, спостерігалися у 30 % пацієнтів, у 22,5 % дорослих пацієнтів і=
у
45 % дітей. Найчастішими симптомами ІР, пов’язаними з гіперчутливістю, були
кропив’янка (25 %), свербіж (10 %), еритема 10 %) та висип (8,3 %).
У однієї дитини, яка брала участь у клінічних дослідженнях, розвинулася
тяжка анафілактична реакція. Крім того, незалежно від програми клінічного
дослідження, у 16-місячної дитини з ДКСМ типу А, яка отримувала Ксенпозим,
спостерігалися 2 анафілактичні реакції. В обох пацієнтів були виявлені анти=
тіла
IgE до оліпудази альфа.
У 2 дорослих пацієнтів і 3 дітей симптоми ІР були пов’язані зі змінами =
лабораторних
показників (зокрема С-реактивного білка, феритину), що вказує на гострофазо=
ву
реакцію.
Підвищення
рівня трансаміназ
Транзиторне підвищення рівня трансаміназ (АЛТ або АСТ) протягом 24–48 г=
один
після інфузії спостерігалося у деяких пацієнтів, які отримували Ксенпозим п=
ід
час фази збільшення дози в клінічних дослідженнях. Підвищені рівні трансамі=
наз
зазвичай поверталися до показників, що спостерігались перед інфузією, до
наступної запланованої інфузії.
Загалом після 52 тижнів лікування лікарським засобом Ксенпозим середній
рівень АЛТ знизився на 46,9 %, а середній рівень АСТ знизився на 40,2 %
порівняно з вихідним рівнем. Що стосується дорослих пацієнтів, у всіх 16
пацієнтів з підвищеним вихідним рівнем АЛТ рівень АЛТ був у межах норми, а =
у 10
з 12 пацієнтів з підвищеним вихідним рівнем АСТ рівень АСТ був у межах норм=
и.
Загалом у 19 із 40 (47,5 %) дорослих і у 15 з 20 (75 %) дітей, які отри=
мували
Ксенпозим, розвивалися антитіла до лікарського засобу (АЛЗ) під час лікуван=
ня.
Медіана часу від першої інфузії лікарського засобу Ксенпозим до сероконверс=
ії
становила приблизно 52 тижні у дорослих та 12 тижнів у дітей. Більшість
АЛЗ-позитивних пацієнтів (16 з 19 дорослих і 10 з 15 дітей) мали низьку
відповідь АЛЗ (максимальний титр ≤ 400) або повернулися до
АЛЗ-негативного статусу. 3 АЛЗ-позитивних дорослих пацієнти і 4 АЛЗ-позитив=
них
дітей продемонстрували проміжні відповіді АЛЗ (максимальний =
титр
коливався від 800 до 6400). У 8 із 19 АЛЗ-позитивних дорослих=
та
9 із 15 АЛЗ-позитивних дітей були виявлені нейтралізуючі антитіла (НАт), які
інгібували активність оліпудази альфа. Лише 2 дорослих пацієнти та 3 пацієнти ди=
тячого
віку мали НАт у більш ніж одній часовій точці. У однієї ди=
тини
розвилася анафілактична реакція і спостерігалися IgE АЛЗ та IgG АЛЗ з піков=
им
титром 1600.
Не спостерігалося жодного впливу АЛЗ на фармакокінетику та ефективність=
лікарського
засобу Ксенпозим у дорослих пацієнтів і дітей. Був відзначений більший відс=
оток
пацієнтів з ІР, що виникали під час лікування (включаючи реакції
гіперчутливості), серед пацієнтів, у яких спостерігалися АЛЗ, що виникали п=
ід
час лікування, порівняно з тими, у кого цього не спостерігалося (70,6 % про=
ти 46,2
%).
Діти
За винятком більшої частоти ІР, пов’язаних з гіперчутливістю, у дітей
порівняно з дорослими, профіль безпеки лікарського засобу Ксенпозим у дітей=
та
дорослих пацієнтів був подібним.
Довгострокове застосування
Медіана тривалості експозиції становила 4,95 року (діапазон від 0,4 до =
9,6
року) у дорослих пацієнтів та 6,15 року (діапазон від 4,3 до 8,2 року) у ді=
тей.
Загалом характер небажаних явищ у дорослих пацієнтів і дітей при
довгостроковому застосуванні відповідав такому, що спостерігався протягом
першого року лікування.
Повідомлення про побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має
важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення
користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та
фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представни=
кам
слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос=
ті
ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з
фармаконагляду за посиланням: <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";color:windowtext;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag=
e:
RU;text-decoration:none;text-underline:none'>https://aisf.dec.gov.ua/.
Термін придатності.
Невідкриті
флакони
60 місяців=
.
Відновлений
лікарський засіб
Після
відновлення стерильною водою для ін’єкцій була продемонстрована хімічна,
фізична та мікробіологічна стабільність при використанні протягом періоду д=
о 24
годин при температурі 2–8 °C або 6 годин при кімнатній температурі (до 25 °=
C).
З
мікробіологічної точки зору відновлений лікарський засіб слід використати
негайно. Якщо препарат не використаний для розведення відразу, відповідальн=
ість
за час та умови зберігання перед розведенням несе користувач, і зазвичай це=
не
повинно перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.
Розведений
лікарський засіб
Після
розведення розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій була
продемонстрована хімічна, фізична та мікробіологічна стабільність при
використанні для розчинів від 0,1 мг/мл до 3,5 мг/мл протягом 24 годин при
температурі 2–8 °C і до 12 годин (включаючи час інфузії) при зберіганні при
кімнатній температурі (до 25° C).
З
мікробіологічної точки зору розведений лікарський препарат слід використати
негайно. Якщо препарат не використаний відразу після розведення,
відповідальність за час та умови зберігання при використанні несе користува=
ч, і
зазвичай це не повинно перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C,=
а
потім 12 годин (включаючи час інфузії) при кімнатній температурі (до 25 °C)=
.
Умови зберігання.
Зберігати у холодильнику (при температурі 2
Несумісність.
Оскільки дослідження суміснос=
ті
відсутні, цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими
засобами.
Упаковка.
№1: по 20 =
мг порошку
для приготування концентрату для розчину для інфузій у флаконі; по 1 флакон=
у в
картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Джензайм
Ірланд Лімітед.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=
IДА Iндаст=
рiал
Парк, Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд, Iрландiя.
Заявник.
Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.
Паасхойлелвег 25, 1105 BP Амстердам, Нідерланди.