ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

Епірубіцин-Віста

(Epirubicin-Vista)

Склад:

діюча речовина: epirubicin;

1 мл розчину містить 2 мг епірубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид,
кислота хлористоводнева 0,1 М,
вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні
фізико-хімічні властивості: прозорий розчин
червоного кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТХ L01D
B03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Епірубіцин є антрацикліновим цитотоксичним препаратом. Механізм дії
епірубіцину пояснюється зв’язуванням з ДНК. Дослідження клітинних культур
показали, що епірубіцин швидко проникає у клітини, локалізується в ядрах та
інгібує синтез нуклеїнових кислот і мітоз. Епірубіцин є активним щодо широкого
спектра експериментальних пухлин, зокрема лейкозів L1210 і P388, сарком SA180
(солідної та асцитної форм), меланоми B16, карциноми молочної залози, карциноми
легень Льюїса і карциноми товстої кишки 38. Доведена активність епірубіцину
щодо пухлин людини, трансплантованих безтимусним голим мишам (меланоми,
карциноми молочної залози, легень, передміхурової залози і яєчників).

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату в дозах 60−150 мг/м2
процес зниження концентрації епірубіцину у плазмі крові пацієнтів з нормальною
функцією печінки та нирок має трифазний експоненціальний характер. Перша фаза
дуже коротка, а період напіввиведення у термінальній фазі становить близько 40
годин. Зазначені дози знаходяться в діапазоні фармакокінетичної лінійності як у
плані показників плазмового кліренсу, так і метаболізму. Головними ідентифікованими
метаболітами епірубіцину є епірубіцинол            (13-OH епірубіцин) і глюкуроніди
епірубіцину та епірубіцинолу.

4'-О-глюкуронізація відрізняє епірубіцин від доксорубіцину і пояснює його
швидше виведення та меншу токсичність. Концентрація головного метаболіту,
похідного 13-ОН (епірубіцинолу), у плазмі крові нижча, ніж епірубіцину, і
знижується приблизно пропорційно до концентрації початкової сполуки.

Епірубіцин виводиться переважно печінкою. Високі показники плазмового
кліренсу                       (0,9 л/хв) свідчать про те, що повільне
виведення препарату пояснюється широким розподілом у тканинах. Із сечею за 48
годин екскретується приблизно 9−10 % дози.

З жовчю за 72 години екскретується приблизно 40 % дози, це є основним
шляхом виведення препарату. Епірубіцин не проникає через гематоенцефалічний
бар’єр.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування широкого
спектра неопластичних захворювань, у тому числі раку молочної залози, яєчників,
шлунка, легень, колоректального раку, злоякісних лімфом та лейкемій.

При внутрішньоміхуровому застосуванні для лікування поверхневого раку
сечового міхура (перехідноклітинний рак, карцинома in situ) та для профілактики рецидивів після трансуретральної
резекції.

Протипоказання.

-
Підвищена
чутливість до епірубіцину, інших антрациклінів та антрацендіонів або до
допоміжних речовин препарату.

-
Годування
груддю.

Протипоказання
для внутрішньовенного введення:

-
Персистуюча
мієлосупресія внаслідок попередньої хіміо- або променевої терапії.

-
Активна
депресія функції кісткового мозку внаслідок раніше проведених курсів лікування
із застосуванням інших протипухлинних засобів або радіотерапії.

-
Отримання
раніше максимальної кумулятивної дози інших антрациклінів (наприклад
доксорубіцину або даунорубіцину).

-
Кардіологічні
захворювання, у тому числі в анамнезі (зокрема міокардіальна недостатність IV
ступеня, гострий інфаркт міокарда або інфаркт міокарда в анамнезі, що спричинив
міокардіальну недостатність III або IV ступеня, гострі запальні захворювання
серця, аритмії з серйозними гемодинамічними порушеннями).

-
Кардіоміопатія.

-
Нестабільна
стенокардія.

-
Гострі системні
(генералізовані) інфекції.

-
Тяжкі порушення
функції печінки.

Протипоказання для внутрішньоміхурового застосування:

-
інфекції
сечового тракту;

-
інвазивні
пухлини, що проникли через стінку сечового міхура;

-
запалення
сечового міхура;

-
гематурія;

-
проблеми
катетеризації (а саме: уретральна непрохідність, спричинена значним
внутрішньоміхуровим новоутворенням).

Особливі заходи
безпеки.

Внутрішньовенне
введення

Епірубіцин-Віста рекомендовано вводити, використовуючи крапельницю з
безперервним потоком фізіологічного розчину. Для мінімізації ризику тромбозу або перивенної екстравазації інфузія має
тривати від 3 до 20 хвилин, залежно від дози та об’єму інфузійного розчину.
Пряма з натиском ін’єкція не
рекомендована з причин ризику екстравазації, яка може мати місце навіть при
адекватному кровонаповненні при аспірації голкою.

Внутрішньоміхурове
введення

Розчин епірубіцину слід вводити за допомогою катетера, розчин повинен
залишатися у сечовому міхурі протягом 1 години. Під час процедури пацієнтові
необхідно періодично повертатися на бік, щоб слизова оболонка сечового міхура
мала найбільший контакт з розчином. Для того щоб уникнути розведення розчину
сечею, пацієнт має утримуватися від вживання будь-якої рідини протягом 12 годин
до інстиляції. Після завершення процедури хворому слід випорожнити сечовий
міхур.

Перед проведенням інстиляцій Епірубіцин-Віста слід розвести за допомогою
стерильної води для ін’єкцій або стерильного фізіологічного розчину 0,9 %.

Ін’єкційний/перфузійний розчин не містить консервантів, тому будь-яку
невикористану частину флакона слід одразу утилізувати.

Рекомендації
щодо безпечного застосування та зберігання.

1. Готувати розчин повинен лише кваліфікований медичний персонал в
асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні.

2. Співробітники, які працюють з препаратом Епірубіцин-Віста, мають
користуватися якісним захисним одягом (одноразові рукавички, окуляри, халати і
маски).

3. Слід вживати усіх заходів для запобігання потраплянню розчинів
епірубіцину в очі. Якщо це сталося, очі слід негайно промити великою кількістю
води та/або 0,9 % розчином натрію хлориду принаймні 15 хвилин і звернутися до
лікаря.

4. При потраплянні розчинів епірубіцину на шкіру уражену ділянку слід
промивати водою або розчином натрію бікарбонату з милом. Проте не слід терти
шкіру щіткою. Після зняття рукавичок завжди слід мити руки.

5. При розбризкуванні або розливанні розчину епірубіцину забруднене місце
необхідно обробити розведеним розчином натрію гіпохлориду (з концентрацією
активного хлору 1 %), бажано через відмочування, потім промити водою. Усі
матеріали, які використовувалися для прибирання, слід утилізувати, як описано
нижче.

6. Вагітним медичним співробітницям не можна працювати з цитотоксичними
препаратами.

7. Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали
(шприци, голки тощо), що використовувалися при розчиненні та/або відновленні
розчинів цитотоксичних лікарських засобів, необхідно утилізувати відповідно до
місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Епірубіцин переважно застосовують у комбінації з іншими цитотоксичними
препаратами. Явища адитивної токсичності можуть, зокрема, виникати з боку
кісткового мозку/крові та шлунково-кишкового тракту. Ризик розвитку
кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримують супутню терапію
потенційно кардіотоксичними препаратами (такими як                 5-фторурацил, циклофосфамід,
цисплатин, таксани) або променеву терапію (супутню або в анамнезі) на ділянку
середостіння. При комбінованому застосуванні епірубіцину та інших
кардіоактивних препаратів (наприклад блокаторів кальцієвих каналів) протягом
терапії необхідно регулярно контролювати функцію серця.

Епірубіцин метаболізується переважно у печінці, тому супутня терапія
препаратами, що впливають на функцію печінки, може змінювати метаболізм,
фармакокінетику епірубіцину, а також його ефективність та/або токсичність.

Антрацикліни, зокрема епірубіцин, можна призначати у комбінації з іншими
кардіотоксичними препаратами лише за умови проведення ретельного моніторингу
функції серця. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування
іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення
(зокрема трастузумаб), можуть також мати підвищений ризик розвитку
кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу варіабельний, він може
циркулювати у крові до 7 місяців. Тому при можливості слід уникати призначення
терапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після припинення лікування
трастузумабом. Якщо антрацикліни призначати раніше цього терміну, необхідно
дуже уважно контролювати функцію серця.

Слід уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які отримують
епірубіцин. Допускається застосовування вбитих та інактивованих вакцин, але
відповідь на таку вакцинацію може бути слабкою.

Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику епірубіцину і, можливо,
посилювати пригнічення функції кісткового мозку.

В одному дослідженні спостерігали збільшення концентрації метаболітів
епірубіцину у плазмі крові при введенні доцетакселу одразу ж після епірубіцину.

При комбінованому застосуванні з інтерфероном-α2b можливе зменшення
періоду напіввиведення у термінальній фазі і загального кліренсу епірубіцину.

Паклітаксел може підвищувати плазмову концентрацію незміненого епірубіцину
і його метаболітів (наприклад епірубіцинолу). Однак епірубіцинол не є ані
токсичним, ані активним. Одночасне призначення паклітакселу або доцетакселу не
впливає на фармакокінетику епірубіцину, якщо епірубіцин вводити перед
таксанами. В одному досліджені було показано, що епірубіцин зменшує кліренс
паклітакселу.

Цю комбінацію препаратів можна використовувати за умови дотримання
інтервалу між введенням дозувань. Інфузії епірубіцину та паклітакселу рекомендується
виконувати з щонайменше 24-годинним інтервалом.

Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові у тканини,
а також впливати на розподіл епірубіцину в еритроцитах.

При введенні епірубіцину в дозі 100 мг/м2 кожні 3 тижні після
терапії циметидином у дозі 400 мг 2 рази на добу було відзначено 50 %
збільшення AUC епірубіцину і 41 % збільшення AUC епірубіцинолу (показник р
останнього ˂0,05). Оскільки не було виявлено змін AUC             7-дезоксидоксорубіцинолу аглікону
і зниження печінкового кровотоку, зазначене явище не пояснюється зниженням
активності ферментів системи цитохрому P450. Під час лікування епірубіцином
слід припинити застосування циметидину.

При призначенні епірубіцину необхідно врахувати можливість вираженого
порушення кровотворення після попередньої (або супутньої) терапії препаратами,
які пригнічують функцію кісткового мозку (цитостатики, сульфонамід,
хлорамфенікол, дифенілгідантоїн, похідні амідопірину, антиретровірусні засоби).

У пацієнтів, які одночасно
отримують антрацикліни та декстразоксан, існує підвищений ризик виникнення
мієлосупресії.

Особливості застосування.

Лікування препаратом Епірубіцин-Віста потрібно проводити під контролем
кваліфікованого лікаря, досвідченого у призначенні цитотоксичної терапії. Має
бути наявним діагностичне устаткування та умови для лікування можливих
ускладнень внаслідок мієлосупресії, особливо при високодозовій терапії
епірубіцином.

Перед початком лікування епірубіцином пацієнти мають одужати від проявів
гострих токсичних явищ (таких як стоматити, мукозити, нейтропенія,
тромбоцитопенія та генералізовані інфекційні захворювання) внаслідок
попередньої хіміотерапії.

Оскільки високі дози епірубіцину (наприклад ≥90 мг/м2
кожні 3−4 тижні) викликають загалом такі ж побічні ефекти, як і стандартні
дозування (<90 мг/м2 кожні 3−4 тижні), може спостерігатися
погіршення стану стоматитів/мукозитів або нейтропенії. Високодозова терапія
епірубіцином потребує особливої уваги через наявні ризики клінічних ускладнень
внаслідок глибокої мієлосупресії.

Функція серця

Лікування антрациклінами асоційоване з ризиком кардіотоксичності, що може
проявлятися у вигляді ранніх (гострих) та пізніх (відстрочених) проявів.

Ранні (гострі) прояви: ранні прояви кардіотоксичності пов’язані з введенням епірубіцину,
проявляються головним чином у вигляді синусової тахікардії та/або аномалій
електрокардіограми (ЕКГ), таких як неспецифічні зміни хвиль ST-T. Також
повідомляли про випадки тахіаритмії, у тому числі передчасних шлуночкових
скорочень, шлуночкової тахікардії, брадикардії, а також атріовентрикулярної
блокади та блокади пучка Гіса. Ці явища зазвичай не є передвісниками подальшого
розвитку відстроченої кардіотоксичності, рідко мають клінічну важливість і, як
правило, не є підставою для скасування терапії епірубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви: відстрочена кардіотоксичність зазвичай розвивається в кінці курсу терапії
або через 2−3 місяці після припинення лікування, однак надходили
повідомлення про виникнення небажаних явищ і в більш пізньому періоді (через
декілька місяців або років після завершення терапії). Відстрочена
кардіоміопатія проявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)
та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як задишка,
набряк легень, застійний набряк, кардіомегалія та гепатомегалія, олігурія,
асцит, плеврит і ритм галопу. Загрозлива для життя ЗСН є найбільш важкою формою
кардіоміопатії, асоційованою із застосуванням антрацикліну, що відображає
дозолімітовану кумулятивну токсичність препарату. Серцева недостатність, яка не
піддається специфічному медикаментозному лікуванню, може розвиватися через
декілька тижнів після припинення терапії епірубіцином.

При визначенні максимально допустимої кумулятивної дози епірубіцину
необхідно брати до уваги супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними
препаратами. Кумулятивну дозу понад 900 мг/м2 слід призначати з
великою обережністю при лікуванні як звичайними, так і високими дозами,
оскільки при перевищенні цього рівня різко зростає ризик розвитку необоротної
застійної серцевої недостатності.

Перед початком і після закінчення кожного курсу терапії рекомендується
проводити ЕКГ-дослідження. Такі зміни ЕКГ, як сплощення або інверсія зубця Т,
депресія сегмента S-T або аритмії (зазвичай транзиторні та оборотні), не є
підставою для припинення терапії препаратом.

Перед початком лікування епірубіцином слід провести обстеження серцевої
функції пацієнта та відстежувати її стан протягом усього курсу лікування з
метою мінімізації ризику виникнення серйозних уражень серця.

Кардіоміопатія, спричинена антрациклінами, асоціюється зі стійким зниженням
амплітуди комплексу QRS, подовженням з виходом за межі норми систолічного
інтервалу (збільшення співвідношення періодів передвигнання і вигнання лівого
шлуночка PEP/LVET) і зменшенням фракції викиду. Дуже важливо регулярно
контролювати (бажано не інвазивними методами) функцію серця пацієнтів, які
отримують епірубіцин. Зміни ЕКГ можуть бути показовими у разі кардіоміопатії,
спричиненої антрациклінами, проте ЕКГ-дослідження не є досить чутливим і
специфічним методом для відстеження кардіотоксичних уражень, спричинених
антрациклінами.

Для зниження ризику появи серйозних кардіологічних порушень у процесі
лікування рекомендується регулярно контролювати фракцію викиду лівого шлуночка
(ФВЛШ) і негайно відміняти епірубіцин при появі перших ознак порушення функції
серця. Оптимальним способом контролю функції серця є періодичний вимір ФВЛШ за
допомогою багатоканальної радіонуклідної ангіографії (MUGA) або ехокардіографії
(ЕХОКГ). Перше обстеження рекомендовано проводити з використанням методів ЕКГ
та MUGA або ЕХОКГ, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик
кардіотоксичних уражень. Надалі слід виконувати повторні дослідження ФВЛШ за
допомогою MUGA або ЕХОКГ, зокрема при застосуванні високих доз та наближенні до
граничної кумулятивної дози антрациклінів. Слід застосовувати один і той самий
метод визначення ФВЛШ упродовж усього періоду спостережень. Особливо важливо
ретельно контролювати функцію серця у пацієнтів з ризиком прояву
кардіотоксичності, зокрема у тих, які раніше отримували антрацикліни або
антрацендіони.

З огляду на ризик появи кардіоміопатії кумулятивну дозу епірубіцину 900
мг/м2 можна перевищувати тільки з великою обережністю.

До факторів ризику кардіотоксичності належать наявність активних або
латентних серцево-судинних захворювань, попередня або супутня радіотерапія
ділянки перикарду або середостіння, попереднє лікування іншими антрациклінами
або антрацендіонами, супутнє застосування інших лікарських засобів, що здатні
пригнічувати скоротливість серця або кардіотоксичних препаратів (наприклад,
трастузумаб), особливо ризик, підвищений у пацієнтів літнього віку.

Спостерігалася серцева
недостатність (II−IV клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця
(NYHA)) у пацієнтів, які отримували трастузумаб у комбінації з антрациклінами
такими як епірубіцин. СН могла бути середнього або тяжкого ступеня, та навіть
могла призвести до летального наслідку.

Трастузумаб та антрацикліни, такі як епірубіцин, не слід застосовувати в
комбінації, за винятком контрольованих клінічних випробувань, зумовлених
моніторингом функції серця. Пацієнти, які раніше отримували антрацикліни, також
мають ризик кардіотоксичності при лікуванні трастузумабом, хоча ризик нижчий,
ніж при одночасному застосуванні трастузумабу та антрациклінів.

Оскільки період напіврозпаду
трастузумабу варіабельний, він може циркулювати в крові до 7 місяців після
припинення лікування трастузумабом. При можливості  слід уникати терапії антрациклінами протягом 7
місяців після припинення лікування трастузумабом. Пацієнтам, яким застосували
антрацикліни (у т.ч. епірубіцин), слід ретельно контролювати функцію серця.

При розвитку симптоматичної
серцевої недостатності протягом лікування трастузумабом та після терапії
епірубіцином слід застосовувати стандартну терапію.

Особливо ретельно слід відстежувати функцію серця у пацієнтів, які
отримують високі кумулятивні дози препарату, та тих, хто має ризик появи
кардіотоксичних уражень. Втім, кардіотоксичність внаслідок застосування
епірубіцину може розвиватися і при введенні нижчих кумулятивних доз (<900
мг/м2) незалежно від того, чи присутні у пацієнта серцеві фактори
ризику. Існує вірогідність адитивної токсичності епірубіцину та інших
антрациклінів або антрацендіонів. У разі появи серцевої недостатності лікування
епірубіцином слід припинити.

Репродуктивна система

Оскільки епірубіцин може чинити генотоксичну дію, чоловікам слід
використовувати ефективні методи контрацепції. Зважаючи на можливість розвитку
безпліддя внаслідок лікування епірубіцином, пацієнтам-чоловікам, які бажають
стати батьками у майбутньому, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми
до початку терапії.

Жінкам не можна вагітніти у період лікування епірубіцином. І чоловікам, і
жінкам необхідно користуватися ефективними засобами контрацепції. Пацієнтам,
які бажають мати дітей після завершення терапії, рекомендується отримати
генетичну консультацію.

Небажані явища у місці введення препарату

Введення препарату у вени невеликого діаметра або повторне введення в одну
і ту ж саму вену може спричинити склероз вени. Виконання рекомендацій щодо
застосування препарату дасть змогу мінімізувати ризик появи
флебіту/тромбофлебіту у місці ін’єкції.

Екстравазація

Екстравазація епірубіцину під час внутрішньовенної ін’єкції може спричинити
місцевий біль, серйозні ураження тканин (утворення пухирів, тяжке запалення
підшкірної клітковини) та некроз. У разі появи ознак екстравазації під час
внутрішньовенного введення епірубіцину ін’єкцію слід негайно припинити. Такий побічний ефект дії антрациклінів як
екстравазація можна попередити або зменшити шляхом негайного застосування
специфічного лікування, наприклад декстразоксану (див. відповідну інструкцію
для медичного препарату). Біль у місці введення можна зменшити шляхом
охолодження шкіри та утримуванні холоду, гіалуронової кислоти і місцевої
аплікації диметилсульфоксиду. Стан хворого слід контролювати і надалі, оскільки
некроз тканин може розвиватися через декілька тижнів після випадку
екстравазації. У разі необхідності слід отримати консультацію пластичного
хірурга з приводу можливого висічення ураженої ділянки.

Гематологічна токсичність

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, лікування
епірубіцином може спричиняти мієлосупресію. Перед початком і в ході кожного
курсу терапії необхідно визначати кількість еритроцитів, лейкоцитів,
нейтрофілів і тромбоцитів. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або
гранулоцитопенія (нейтропенія) є головними проявами гематологічної токсичності
та найпоширенішими явищами дозолімітуючої токсичності епірубіцину.

Лейкопенія та нейтропенія при лікуванні епірубіцином зазвичай більш
виражені при застосуванні високих доз препарату і досягають найнижчого рівня
через 10−14 днів після ін’єкції. У більшості випадків ці явища є
транзиторними, показники лейкоцитів/нейтрофілів зазвичай нормалізуються до 21
дня. Також можлива тромбоцитопенія (<100000 тромбоцитів/мм3)
та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії включають гарячку, інфекцію,
сепсис/септицемію, септичний шок, крововиливи, гіпоксію тканин та летальний
наслідок.

Вторинний лейкоз

У пацієнтів, які отримували терапію антрациклінами, в тому числі
епірубіцином, зареєстровані випадки розвитку вторинного лейкозу з
передлейкозною фазою або без неї. Вторинний лейкоз спостерігається частіше,
коли такі препарати призначати у поєднанні з ДНК-пошкоджувальними
протипухлинними препаратами, променевою терапією, у разі попереднього
інтенсивного лікування цитотоксичними препаратами або високими дозами
антрациклінів. Такі лейкози можуть мати латентний період від 1 до 3 років.

Синдром лізису пухлини

При лікуванні цитотоксичними препаратами, зокрема епірубіцином, може
розвинутися гіперурикемія внаслідок значного катаболізму пуринів, що
супроводжується швидким лізисом клітин пухлини (синдром лізису пухлини). Тому після
початку лікування необхідно контролювати рівень сечової кислоти, калію, фосфату
кальцію та креатиніну в крові. Для запобігання розвитку гіперурикемії та
мінімізації можливих ускладнень синдрому лізису пухлини рекомендується
проведення гідратації, алкалізація сечі та профілактичне застосування
алопуринолу.

Імуносупресивний ефект/підвищення сприйнятливості до інфекційних
захворювань

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам зі зниженим
імунітетом внаслідок хіміотерапії, зокрема епірубіцином, може спричинити
розвиток тяжких або летальних інфекцій. Пацієнтам, які
отримують епірубіцин, слід уникати вакцинації живими вакцинами. Можна
застосовувати інактивовані або вбиті вакцини, але реакція на них може бути
зменшена.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Епірубіцин може спричинити блювання. Вже на початку застосування препарату
може розвинутися мукозит або стоматит, які в деяких випадках за кілька днів
можуть прогресувати до утворення виразок слизової оболонки. У більшості
пацієнтів ці побічні явища зникають до третього тижня терапії.

Функція печінки

Епірубіцин виводиться переважно печінкою. До початку і у разі можливості у
процесі терапії епірубіцином рекомендується проводити функціональні печінкові
тести (визначати рівні АЛТ, АСТ, лужної фосфатази і сироваткового загального
білірубіну). У пацієнтів зі зниженою функцією печінки можливе сповільнення
кліренсу препарату та зростання його загальної токсичності. Таким пацієнтам
рекомендується зменшити дозу епірубіцину. Пацієнтам із серйозними ураженнями
печінки не слід призначати епірубіцин.

Функція нирок

До початку та у процесі лікування необхідно регулярно визначати рівень
сироваткового креатиніну. Хворим зі збільшеним рівнем сироваткового креатиніну
(>5 мг/дл) рекомендується знижувати дозу препарату.

Інше

При лікуванні цитотоксичними препаратами, зокрема епірубіцином, повідомляли
про випадки тромбофлебіту та тромбоемболічного синдрому, у тому числі емболії
судин легень (у деяких випадках летальної).

Епірубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір протягом 1−2 днів
після введення.

Додаткові застереження та заходи безпеки при інших
способах введення препарату

Внутрішньоміхуровий шлях введення

Внутрішньоміхурове введення епірубіцину може спричинити появу симптомів
хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднення
сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки
сечового міхура), а також спазм сечового міхура. Особливу увагу слід звертати
на проблеми катетеризації (наприклад, у разі обструкції уретри при масивних
інтравезикальних пухлинах).

Внутрішньоартеріальний шлях введення

Внутрішньоартеріальне введення епірубіцину (транскатетерна артеріальна
емболізація для місцевої або регіональної терапії первинної гепатоцелюлярної
карциноми або метастазів печінки) може спричинити (на додаток до явищ системної
інтоксикації, які якісно подібні до тих, що спостерігаються після
внутрішньовенного введення епірубіцину) появу місцевих або регіональних явищ,
включаючи виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (імовірно, внаслідок рефлюксу
препаратів у шлункову артерію) і звуження жовчних протоків внаслідок
медикаментозного склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до
поширеного некрозу перфузованих тканин.

Інструкції медичному персоналу.

Набирати розчин з флакона слід безпосередньо перед застосуванням.

Флакони призначені для одноразового використання і будь-яка невикористана
частина препарату повинна бути знищена. З мікробіологічної точки зору
лікарський засіб слід використати одразу ж після першої перфорації гумової
пробки. Якщо препарат не використати одразу, відповідальність за час та умови
зберігання несе користувач.

Допоміжні речовини

Епірубіцин-Віста у своєму складі містить натрій (1 флакон по 5 мл містить 45 мг                       (1,95 ммоль) натрію, по
10 мл містить 90 мг (3,91 ммоль) натрію, по 25 мл містить 225 мг (9,78 ммоль)
натрію, по 50 мл містить 450 мг (19,56 ммоль) натрію, по 100 мл містить 900 мг
(39,13 ммоль) натрію), що слід враховувати при
лікуванні пацієнтів, які знаходяться на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування
груддю.

Фертильність

Точно невідомо, чи може епірубіцин несприятливо впливати на фертильність
людини. За даними
досліджень на тваринах, фертильність самців та самок може бути порушена.
Епірубіцин може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини.
Зважаючи на можливість розвитку безпліддя внаслідок лікування епірубіцином,
пацієнтам чоловічої статі, які бажають стати батьками у майбутньому,
рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку терапії.

Епірубіцин може спричинити аменорею або передчасне настання менопаузи у
жінок, які знаходяться у періоді пременопаузи.

Чоловікам та жінкам, які отримують епірубіцин, слід повідомити про
потенційний ризик негативного впливу препарату на репродуктивну функцію
організму.

Жінки дітородного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам дітородного віку слід рекомендувати уникати вагітності під час
лікування та використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та
протягом як мінімум 6,5 місяців після останньої дози.

Чоловікам, які проходять лікування епірубіцином, слід рекомендувати
використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом
щонайменше 3,5 місяців після прийому останньої дози.

Вагітність

Випробування з участю вагітних жінок не проводили. Дані експериментальних
досліджень на тваринах свідчать, що епірубіцин може чинити тератогенний вплив
на плід при застосуванні вагітними, особливо в першому триместрі вагітності.
Пацієнток необхідно детально проінформувати про потенційну шкоду для плода, а
також доцільність проведення генетичної консультації у разі призначення
препарату вагітним жінкам або настання вагітності протягом лікування
епірубіцином.

Внаслідок дії епірубіцину внутрішньоутробно у другому та/або третьому
триместрі повідомлялося про спорадичні випадки тимчасової вентрикулярної
гіпокінезії у плода та/або новонародженого, про тимчасове підвищення рівня
серцевих ферментів та смерть плода внаслідок підозрюваного кардіотоксичного ефекту,
індукованого антрациклінами (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно
здійснювати моніторинг стану плода та/або новонародженого з метою оцінки
кардіотоксичності та проводити відповідну діагностику згідно з місцевими
стандартами лікування.

Епірубіцин можна застосовувати протягом вагітності лише за умови, якщо
потенційний ефект лікування перевищує можливі ризики для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає епірубіцин у грудне молоко. Оскільки багато
лікарських засобів, зокрема інші антрацикліни, екскретуються у грудне молоко
людини, а також зважаючи на потенційні серйозні побічні явища у немовлят
внаслідок терапії матері епірубіцином, слід припинити годування груддю на
період лікування із застосуванням епірубіцину та щонайменше у подальші 7 днів
після прийому останньої дози лікарського засобу.

Здатність впливати на швидкість реакції при
керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводили систематичних оцінювань впливу епірубіцину на можливість
керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами. Епірубіцин може
спричиняти нудоту і блювання, внаслідок чого може тимчасово порушуватися
здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Допускається лише внутрішньовенне або внутрішньоміхурове введення препарату
Епірубіцин-Віста. Епірубіцин неактивний при пероральному прийомі і його не слід
вводити внутрішньом’язово або
інтратекально.

Внутрішньовенне
введення

Епірубіцин-Віста рекомендовано вводити за допомогою крапельниці з
безперервним потоком фізіологічного розчину; попередньо слід перевірити
правильність розміщення голки у вені. Цей метод зводить до мінімуму ризик
екстравазації і гарантує, що вена промивається фізіологічним розчином після
прийому препарату. Екстравація епірубіцину може привести до серйозних уражень
тканин, навіть до некрозу. Венозний склероз може виникнути в результаті ін’єкції у невеликі судини або повторних ін'єкцій в ті самі вени. У разі
екстравазації слід негайно припинити введення.

Звичайні дози

При монотерапії епірубіцину гідрохлорид рекомендується вводити
внутрішньовенно у дозі 60−90 мг/м2 поверхні тіла.
Внутрішньовенне введення має тривати 3−5 хвилин. Курси терапії повторюють
з інтервалами у 21 день залежно від гематологічних показників і функції кісткового
мозку пацієнта.

При розвитку токсичних ефектів, зокрема тяжкої нейтропенії/нейтропенічної
гарячки та тромбоцитопенії (які можуть не минати до 21 дня), введення препарату
слід відкласти на певний час або коригувати подальші дози.

Високі дози

При лікуванні раку легень монотерапію епірубіцину гідрохлоридом у високих
дозах призначати за такою схемою:

-
дрібноклітинний рак легень (не
лікований раніше): 120 мг/м2 у 1 день курсу, повторення курсу кожні
3 тижні;

-
недрібноклітинний рак легень (не
лікований раніше плоскоклітинний, великоклітинний рак та аденокарцинома): 135
мг/м2 у 1 день курсу або 45 мг/м2 у 1, на 2 та 3 дні
курсу, повторення курсу кожні 3 тижні.

Рак молочної
залози

При ад’ювантній терапії раку молочної залози на ранній стадії з ураженням
регіональних лімфатичних вузлів епірубіцин рекомендується вводити
внутрішньовенно у дозах від            100 мг/м2 поверхні тіла
(одноразово у 1 день курсу) до 120 мг/м2 поверхні тіла (у двох
розділених дозах у 1 та 8 дні курсу) у комбінації з циклофосфамідом і
5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном перорально. Курс
повторювати з періодичністю у 3-4 тижні. При лікуванні
високими дозами епірубіцину гідрохлорид вводити шляхом внутрішньовенних
болюсних ін’єкцій тривалістю 3−5 хвилин або внутрішньовенних інфузій
тривалістю до 30 хвилин.

Пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку внаслідок літнього віку,
попередньої хіміо- або променевої терапії або неопластичної інфільтрації
кісткового мозку рекомендується призначати нижчі дози препарату (60−75 мг/м2
поверхні тіла при традиційній терапії і 105−120 мг/м2 –
при високодозовій терапії). Загальну курсову дозу можна розділити і вводити
протягом 2−3 послідовних днів.

Комбінована
терапія

При комбінованій терапії епірубіцину гідрохлоридом з іншими цитотоксичними
препаратами дози рекомендується зменшувати.

Лікування
пацієнтів із порушеннями функцій печінки.

Оскільки епірубіцин виводиться переважно гепатобіліарною системою, дози для
пацієнтів з порушеннями функцій печінки необхідно знижувати залежно від рівня
білірубіну в сироватці крові.

Таблиця 1

Рівень білірубіну

Рівень затримки
бромсульфофталеїну (БСФ)

Зменшення дози

1,4−3
мг/100 мл

9−15 %

На 50 %

> 3 мг/100
мл

> 15 %

На 75 %

Порушення
функції нирок

Оскільки ниркова екскреція епірубіцину незначна, зниження дози для
пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок не потрібне. Проте корекція доз
може бути необхідна для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (рівень
креатиніну в сироватці крові >5 мг/дл).

Внутрішньоміхурове
введення

Епірубіцину гідрохлорид можна застосовувати внутрішньоміхурово для
лікування поверхневого раку сечового міхура та карциноми in situ. Епірубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово для
лікування інвазивних пухлин, що проникли через стінку сечового міхура. У таких
випадках більш ефективною є системна терапія або хірургічне втручання.
Епірубіцину гідрохлорид також успішно застосовують для внутрішньоміхурової
профілактики рецидивів після трансуретральної резекції поверхневих пухлин
сечового міхура.

Рекомендуються нижчезазначені схеми приготування розчинів препарату для
внутрішньоміхурової терапії поверхневого раку сечового міхура.

Таблиця 2

Доза епірубіцину гідрохлориду

Об’єм ін’єкції епірубіцину
гідрохлориду 2 мг/мл

Об’єм розчинника – стерильна
вода для ін’єкцій або 0,9% стерильний фізіологічний розчин

Загальний об’єм розчину для
внутрішньоміхурових інстиляцій

30 мг

15 мл

35 мл

50 мл

50 мг

25 мл

25 мл

50 мл

80 мг

40 мл

10 мл

50 мл

Інстиляції по 50 мг/50 мл щотижня протягом 8 тижнів (препарат розводять
фізіологічним розчином або стерильною дистильованою водою). При прояві місцевих
токсичних ефектів рекомендується зменшити дозу до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: Інстиляції по
80 мг/50 мл (залежно від індивідуальної переносимості).

Профілактика: Інстиляції по 50 мг/50 мл щотижня протягом 4 тижнів, потім
щомісячні інстиляції у тій самій дозі протягом 11 місяців.

Розчин повинен залишатися у сечовому міхурі впродовж 1 години. Щоб
запобігти розбавленню розчину сечею, пацієнт має утримуватися від вживання
будь-якої рідини протягом 12 годин до інстиляції. Під час процедури пацієнтові
необхідно періодично повертатися на бік, а після завершення процедури
випорожнити сечовий міхур.

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату для лікування дітей не
встановлені.

Передозування.

Гостре передозування епірубіцином може спричинити гостру дегенерацію
міокарда протягом 24 годин, тяжке пригнічення функції кісткового мозку
(переважно лейкопенію та тромбоцитопенію) протягом 10−14 днів, а також
явища інтоксикації з боку шлунково-кишкового тракту (переважно мукозит).
Відстрочену серцеву недостатність спостерігали через декілька місяців або років
після завершення терапії антрациклінами. Слід ретельно спостерігати за
пацієнтом та у разі появи об’єктивних ознак серцевої недостатності призначити
лікування відповідно до стандартних рекомендацій.

Лікування симптоматичне. Метою лікування цього стану є підтримуюча терапія пацієнта
та застосування таких засобів як переливання крові, антибіотикотерапія,
створення стерильних умов при догляді за пацієнтом. Епірубіцин не виводиться
при діалізі.

Побічні реакції.

За частотою побічні ефекти при лікуванні епірубіцином розподілені на такі
категорії:

дуже часто (≥1/10)

часто (від ≥1/100 до <1/10)

нечасто (від ≥1/1000 до <1/100)

рідко (від ≥1/10000 до <1/1000)

дуже рідко (≤1/10000)

невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних).

У більш ніж 10 % пацієнтів, які отримують епірубіцин, очікується поява
побічних ефектів. Найпоширенішими побічними ефектами є мієлосупресія, реакції з
боку шлунково-кишкового тракту, анорексія, алопеція, інфекційні захворювання.

Інфекції та інвазії

Дуже часто: інфекційні захворювання, кон’юктивіт.

Нечасто: сепсис*, пневмонія*.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені неоплазми (включаючи кісти і поліпи)

Нечасто: гострий лімфолейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз. Вторинний гострий
мієлоїдний лейкоз із передлейкозною фазою або без неї, що виникає при
призначенні епірубіцину у поєднанні з ДНК-пошкоджувальними протипухлинними
препаратами. Такі лейкози мають короткий латентний період (1−3 роки).

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто: мієлосупресія (лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, анемія та
фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія).

У великої кількості пацієнтів з різними солідними пухлинами безпечно
призначали терапію епірубіцином у високих дозах; при цьому відзначалися ті ж
самі побічні ефекти, що і при терапії звичайними дозами препарату. Виключення
становили випадки оборотної тяжкої нейтропенії (<500 нейтрофілів/мм3
протягом <7 діб), що спостерігалися у більшості хворих. Проте лише невелика
кількість пацієнтів потребувала госпіталізації і підтримуючого лікування
внаслідок тяжких інфекційних ускладнень при застосуванні високих доз препарату.

З боку імунної системи

Рідко: анафілаксія*(анафілактичні/анафілактоїдні реакції із шоком або без нього,
включаючи шкірні висипи, свербіж, гарячку, озноб).

З боку метаболізму та харчування

Часто: анорексія, зневоднення*.

Рідко: гіперурикемія*(у результаті швидкого лізису пухлинних клітин).

З боку нервової системи

Нечасто: головний біль.

Рідко: запаморочення.

З боку органів зору

Дуже часто: кератит.

З боку серця

Часто: кардіотоксичні ефекти (зміни ЕКГ, тахікардія, аритмія, кардіоміопатія),
застійна серцева недостатність (з такими проявами, як диспное, набряки,
збільшення печінки, асцит, набряк легень, плевральний випіт, ритм галопу),
шлуночкова тахікардія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада пучка
Гіса.

З боку судинної системи

Дуже часто: припливи, флебіт*.

Часто: кровотеча*, почервоніння*.

Нечасто: емболія, емболія судин*, тромбофлебіт*.

Невідомо: шок*.

З боку дихальної системи

Нечасто: емболія легеневих артерій*.

З боку травної системи

Дуже часто: нудота, блювання, стоматит, мукозит (може розвиватися через 5-10 днів після початку лікування і
проявляється у вигляді стоматиту з болючими ерозіями, виразками та кровотечами,
здебільшого у ділянках боків язика та під язиком), діарея, яка може спричинити
дегідратацію, втрату апетиту.

Часто: біль у ділянці живота*,ерозії
шлунково-кишкового тракту*, виразки шлунково-кишкового тракту*.

Нечасто: шлунково-кишкові кровотечі*.

Невідомо: дискомфорт у ділянці живота, гіперпігментація
слизової оболонки ротової порожнини*.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: алопеція, зазвичай оборотна (у 60−90 % пацієнтів), припинення росту
бороди у чоловіків, токсичність для шкіри.

Часто: висип, свербіж, пігментація нігтів*, розлади шкіри,  гіперпігментація шкіри*.

Нечасто: кропив’янка*, еритема*.

Невідомо: підвищена чутливість шкіри до світла*.

З боку нирок та сечовивідної системи

Дуже часто: забарвлення сечі у червоний колір через 1−2 дні після введення
препарату*.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дуже часто: аменорея.

Загальні порушення та реакції у місці введення

Дуже часто: нездужання, гіперпірексія*.

Часто:озноб*.

Нечасто: слабкість.

Лабораторні показники

Дуже часто: підвищення рівня трансаміназ.

Часто: безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Дуже часто: хімічний цистит*, інколи геморагічний, після внутрішньоміхурового застосування.

Невідомо: підвищена чутливість опроміненої шкіри*(ремісія побічних явищ променевої
терапії

*- побічні реакції зареєстровані у пост маркетинговий період.

Внутрішньоміхурове
введення

Оскільки дуже мала кількість активної речовини препарату абсорбується після
внутрішньоміхурових інстиляцій, рідко спостерігаються серйозні системні побічні
реакції та алергічні реакції. Часто реєстрували такі місцеві реакції як
відчуття печіння та часті випорожнення сечового міхура (полакіурія). Також
повідомляли про поодинокі випадки бактеріального або хімічного циститу. У
більшості випадків ці побічні ефекти були оборотними.

Термін
придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 °C до 8 °C.

Приготовлений розчин придатний для застосування 24 години при зберіганні
при температурі 2 – 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Будь-який лужний розчин (у тому числі розчини із вмістом бікарбонатів) при
тривалому контакті спричиняє гідроліз епірубіцину. Слід використовувати лише
розчинники, зазначені у розділі «Особливі заходи безпеки».

Епірубіцин забороняється змішувати з іншими препаратами в одному шприці або
інфузійному флаконі. Існують повідомлення про несумісність епірубіцину з
гепарином, при змішуванні можливе утворення осаду, не слід змішувати епірубіцин
з гепарином.

Упаковка. По 5
мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл або 100 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

1. Актавіс Італія С.п.А.

2. Сіндан Фарма С.Р.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1. Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія.

2. бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.