MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТ= ;РУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ІЛАРІС

(ILARIS®)=

 

Скла= ;д:

&= #1076;іюча речовина: canakinumab;

1 флакон містить 150 мг канакінумаk= 3;у;

допоміжні речовини: маніт, L-гістидин, L-гістидину гідрохлориk= 6;у моногідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.=

 

Ліка&= #1088;ська форма. Розч= ;ин для ін’єкці = 81;.

&= #1054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивості: &#= 1088;озчин від безбарвногl= 6; до слабо коричнюватl= 6;-жовтого кольору.

 <= /p>

Фарм&= #1072;котерапевт= ;ична група. Ан&#= 1090;инеопласти= чні та імуномодулn= 2;ючі засоби. Імуносупреl= 9;анти. Інгібітори = 10;нтерлейкін&#= 1091;. Код АТХ L04A C08.

 <= /p>

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фарм&= #1072;кодинаміка= ;.

М = 77;ханізм дії

К = 72;накінумаб є моноклоналn= 0;ним антитілом п = 86;вністю людського походження ізотипу IgG1/κ до інтерлейкіl= 5;у-1 бета (IL-1 бета). Канакінумаk= 3; специфічно зв’язуєтьсn= 3; з високою спорідненіl= 9;тю з людським IL-1 бета і нейтралізуn= 8; біологічну активність людського IL-1 бета, блокую= 095;и його взаємодію з рецепторамl= 0; IL-1, тим самим запобігаючl= 0; активації IL-1 бета-індуко = 74;аного гена і проду= 082;ування запальних медіаторів.

Ф = 72;рмакодинам&#= 1110;чні ефекти

Періодl= 0;чні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), періодичниl= 1; синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF)<= /o:p>

У клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів із періоди = 95;ними синдромами, пов’язаним&= #1080; з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), періодичниl= 4; синдромом, пов’язаним = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синk= 6;ром), синдромом гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейною середземноl= 4;орською лихоманкою (FMF= ), у яких відбуваєтьl= 9;я неконтрольl= 6;ваний викид IL-1 бета, спостерігаn= 8;ться швидка реакція на терапію канакінумаk= 3;ом, тобто лабораторнo= 0; показники, такі як високий рівень С-реа= 082;тивного білка (СРБ) і сироватковl= 6;го амілоїду А (САА), високий рівень нейтрофіліk= 4; та тромбоци = 90;ів і лейкоцито = 79;, швидко нормалізувk= 2;лися.

Хворобk= 2; Стілла (включаю = 95;и хворобу Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ю = 74;енільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA))=

Х = 74;ороба Стілла дорослого віку та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит є тяжким аутозапальl= 5;им вродженим з = 72;хворювання&#= 1084;, спричинениl= 4; прозапальнl= 0;ми цитокінами, ключовим з яких є IL-1 бета.

Основні ознаки системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту включають лихоманку, висип, гепатосплеl= 5;омегалію, лімфаденопk= 2;тію, полісерозиm= 0; і артрит.

Л = 10;кування канакінумаk= 3;ом спричиняло швидке і стійке зменшення я = 82; суглобових, так і систем= 085;их проявів системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту зі значним скороченняl= 4; кількості запалених суглобів, послабленнn= 3;м лихоманки і зниженням гостроти реактивногl= 6; опору у більшості пацієнтів.=

Подагрl= 0;чний артрит

Причиною нападу подагричноk= 5;о артриту є кр= 080;стали уратів (моногідрат = 80; мононатрієk= 4;их уратів) у суглобах і навколишніm= 3; тканинах, як= 110; активізуютn= 0; резидентні макрофаги д = 83;я утворення IL-1 бета через комплекс NALP3 інфламасомl= 0;. Активація макрофагів = 10; супутній пі = 76;вищений викид
IL-1 бета призводять до гострої хворобливоo= 1; запальної реакції. Інш= 110; активатори природної імунної системи, так= 110; як ендогенн = 10; агоністи толл-подібн = 80;х рецепторів, можуть робити внесок у транскрипцo= 0;йну активацію гена IL-1 бета, ініціюючи напад подаг = 88;ичного артриту. Після лікування канакінумаk= 3;ом маркери запалення С-реактивни = 81; білок (СРБ) і сироватковl= 0;й
амілоїд А (САА) з ознаками гострого запалення (наприклад, біль, набряк, почервонінl= 5;я) в ураженому суглобі швидко зникають.

К = 83;інічна ефективнісm= 0;ь і безпека=

П = 77;ріодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром)

Ефективніс&= #1090;ь та безпека препарату Іларіс були продемонстl= 8;овані у пацієнтів = 079; різним ступенем тяжкості захворюванl= 5;я і різними фенотипами (= 091; тому числі тяжких форм = 089;імейного холодового аутозапальl= 5;ого синдрому / сімейної холодової кропив’янкl= 0;, синдрому Макла – Уельса і мультисистk= 7;много запального захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку / хронічного дитячого неврологічl= 5;ого шкірно-арти = 82;улярного синдрому). Тільки паці = 08;нти із підтверджеl= 5;ою мутацією NLRP3 були включе = 85;і в ключове дослідженнn= 3;.

У фазі дослід = 78;ення I/II препарат Іларіс мав швидкий поч = 72;ток дії: симптом= 080; зникали або значно слаб = 96;али протягом одного дня. Лабораторнo= 0; показники, такі як рівень СРБ і САА, рівень нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4;, швидко нормалізувk= 2;лися протягом декількох днів після введенн = 03; Іларісу= .

К = 83;ючове 48-тижневе багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; складалося = 79; трьох части = 85;: 8-тижневого в&#= 1110;дкритого періоду (частина I), 24-тижневого р&= #1072;ндомізован= ;ого, подвійно сліпого, плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; періоду виведення (частина II) та 16-тижневого відкритого періоду
(частина III). Метою дослідженнn= 3; було оцінит = 80; ефективніс&= #1090;ь, безпеку і переносиміl= 9;ть Іларісу (150 мг або 2 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;.

-         Частина I: повна клінічна відповідь і відповідь біомаркеріk= 4; на Іларіс (визначаєть = 89;я як глобальн = 72; оцінка лікаря щодо аутозапальl= 5;ого захворюванl= 5;я і захворюванl= 5;я шкіри
≤ мінімуму т= 072; значення СР = 41; або САА < 10 мг/л) спостерігаl= 3;ися у 97 % пацієнтів і з’являлис = 03; через 7 днів від початку лікування. Значне полі = 87;шення було відзначено = 91; клінічній оцінці ліка = 88;я щодо активності аутозапалеl= 5;ня: глобальна оцінка активності аутозапальl= 5;ого захворюванl= 5;я, оцінка захворюванl= 5;я шкіри (кропи= 074;’янка, шкірний висип), біль у суглобах, міалгія, головний біль/ мігрень, кон’юнктивo= 0;т, втома/незду = 78;ання, оцінка інши = 93; пов’язаних симптомів, оцінка симптомів пацієнтом.=

-         Частина II: у період відміни основного дослідженнn= 3; первинна кінцева точка була визначена я = 82; частка пацієнтів з рецидивом захворюванl= 5;я/ повторним загост= 088;енням: 0 % пацієнтів і = 79; рецидивом при застосуванl= 5;і Іларісу в порівнянні = 79; 81 % пацієнтів, рандомізовk= 2;них у групу плацебо.

-         Частина III: пацієнти, як= 110; отримували плацебо в частині II, у яких відбувся рецидив і зберігаласn= 3; клінічна і серологічнk= 2; відповідь після вступ = 91; у відкриту частину подовження дослідженнn= 3; Іларісу.

 

Таблиця 1. Ефективнісm= 0;ь у фазі III ключового п = 83;ацебо-контр&= #1086;льованого дослідженнn= 3; у період виведення (ч= 072;стина II)

&nbs= p;

П&#= 1086;казник

К&#= 1072;накінумаб

N =3D 15<= o:p>

n (%)

П&#= 1083;ацебо

N =3D 16<= o:p>

n (%)

p-рівk= 7;нь

Первин= 085;а кінцева точка (загостр&#= 1077;ння)

К&#= 1110;лькість пацієнтів із рецидивом захворюван= 085;я в частині II

&nbs= p;

0 (0 %)

&nbs= p;

13 (81 %)=

&nbs= p;

< = ;0,001

Маркер= 080; запалення*

С-&= #1088;еактивний білок, мг/л

С&#= 1080;роватковий амілоїд А, мг/л

&nbs= p;

1,10 (0,4= 0)

2,27 (-0,= 20)

&nbs= p;

19,93 (10= ,50)

71,09 (14= ,35)

&nbs= p;

< = ;0,001

0,002

*С&= #1077;редня зміна від початку частини II

 =

П = 88;оведено два відкрит = 10; неконтрольl= 6;вані довготриваl= 3;і дослідженнn= 3; фази III. В одному з них вивчали безпеку, переносиміl= 9;ть та ефективн = 10;сть канакінумаk= 3;у у пацієнтів = 079; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м. Загальна тривалість лікування становить від 6 місяців до 2 років. Інше було відкритим дослідженнn= 3;м канакінумаk= 3;у для оцінки ефективносm= 0;і і безпеки дл= 103; пацієнтів-я = 87;онців із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, тривалістю
24 тижні із фазою розширення до 48 тижнів. Основною метою було оцінити частку пацієнтів б = 77;з рецидиву на 24-му тижні, у тому числі тих пацієнт = 10;в, яким дозу було збільшено.=

З = 72; об’єднаним аналізом ефективносm= 0;і цих двох досліджень 65,6= % пацієнтів, які раніше н= 077; лікувалися канакінумаk= 3;ом, досягли повної відп = 86;віді при дозі 150 мг або 2 мг/кг, тоді як 85,2 % пацієнтів досягли повної ремісії при будь-якій дозі. Серед пацієнтів, які застосовувk= 2;ли 600 мг або 8 мг/кk= 5; (або навіть вище), 43,8 % досягли пов = 85;ої відповіді. Кількість пацієнтів у віці від 2 до 4 років, які досягли повної відповіді (57,1 %), була меншою порівняно і = 79; старшими дітьми та дорослими пацієнтами. Серед пацієнтів, які досягли повної відповіді, 89,3 % підтримуваl= 3;и відповідь без рецидив = 91;.

Д = 86;свід застосуванl= 5;я окремим пацієнтам, я= 082;і досягли повної відп = 86;віді після збільшення дози до 600 мг (8 мг/кг) кожні 8 тижнів, показує, що більш висок = 72; доза може бути корисною дл = 03; пацієнтів, які не досяг= 083;и повної відповіді або які не підтримуютn= 0; повну відповідь при рекомендовk= 2;них дозах (150 мг абl= 6; 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 15 кг до ≤ 40 кг). Збільшена доза частіш = 77; вводилася пацієнтам віком від 2 до 4 років і паці= 108;нтам із симптомами NOMID/CINCA у порівнянні = 79; FCAS або MWS.

Було проведено 6-річне реєстрове спостережеl= 5;ня з метою отримання даних про довгострокl= 6;ву безпеку та ефективнісm= 0;ь лікування канакінумаk= 3;ом педіатричнl= 0;х та дорослих пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, у звичайній клінічній практиці. Дослідженнn= 3; включало 243 пацієнти із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (у тому числі 85 пацієнтів в = 10;ком до 18 років). Активність хвороби оцінювали я = 82; її відсутністn= 0; або як легку/помір = 85;у більш ніж у 90 % пацієнтів у всі періоди часу після початковогl= 6; періоду дослідженнn= 3;, а середні серологічнo= 0; маркери запалення (СРБ та САА) були нормальнимl= 0;
(< 10 мг/літр) у всі моменти часу після базового пе = 88;іоду. Хоча приблизно 22 % пацієнтів, які отримув = 72;ли канакінумаk= 3;, потребувалl= 0; коригуваннn= 3; дози, лише невеликий відсоток пацієнтів
(1,2 %) припинив застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у через відсутністn= 0; терапевтичl= 5;ого ефекту.

П = 77;діатрична популяція<= /span>

У дослідженнn= 3;х періодичниm= 3; синдромів, п= 086;в’язаних з кріопіриноl= 4;, брали участ = 00; загалом
80 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком від 2 до = 17 років (приблизно половині з них призначали дозу відповідно до маси тіла). В цілому, у педіатричнl= 0;х пацієнтів н = 77; було жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й в ефективно = 89;ті, безпеці та профілі переносимоl= 9;ті Іларісу у порівнянні із загально = 02; популяцією. Більшість педіатричнl= 0;х пацієнтів досягли поліпшення клінічних симптомів т = 72; об’єктивниm= 3; маркерів запалення (н= 072;приклад САА і СРБ).

Е = 92;ективність, безпеку та переносиміl= 9;ть препарату Іларіс оцінювали у відкритому 56-тижневому дослідженнo= 0; за участю пацієнтів дитячого (≤ 4 років) віку з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;. Оцінювали сімнадцять пацієнтів (включаючи 6 пацієнтів віком до
2 років), застосовуюm= 5;и початкові дози, розрах= 086;вані на основі маси тіла, – 2–8 мг/кг.
В дослідженнo= 0; також оцінювали вплив канак = 10;нумабу на утворенн = 03; антитіл до стандартниm= 3; дитячих вакцин. Ніяких відмінностk= 7;й в безпеці аб= 086; ефективносm= 0;і не спостерігаl= 3;ося у пацієнтів віком до 2 років у порівнянні = 79; пацієнтами віком від 2 років. Всі пацієнти, як= 110; отримували неживі стандартні дитячі вакцини (N =3D 7), мали захисн = 10; рівні антитіл.

Періодl= 0;чний синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-&= #1089;индром), синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна се = 88;едземномор&#= 1089;ька лихоманка (FMF)=

Е = 92;ективність та безпека канакінумаk= 3;у для лікування періодичноk= 5;о синдрому, пов’язаногl= 6; з рецепторо = 84; фактора некрозу пух = 83;ин (TRAP-синдром), синдрому гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдрому) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейної середземноl= 4;орської лихоманки (FMF), були продемонстl= 8;овані у фазі ІІІ одного ключового дослідженнn= 3;, що складало = 89;я з чотирьох частин (N2301) і включало тр = 80; окремі когорти хвороб.

-      = Частина I: Учасники кожної груп = 80; пацієнтів віком від 2 років включ = 77;ні в 12-тижневий скринінговl= 0;й період, прот= 103;гом якого їх оцінювали н = 72; наявність з = 72;гострення хвороби.

-      = Частина II: Пацієнти із загостреннn= 3;м хвороби бул = 80; рандомізовk= 2;ні для 16-тижневого подвійно сліпого плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; періоду лік = 91;вання, протягом якого вони отримували 150 мг канакінумаk= 3;у (2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≤ 40 кг) підшкірн= 086; або плацебо кожні 4 тижні. Пацієнтам віком від 28 днів, але < 2 років було дозволено брати участ = 00; у відкритій частині II час&= #1090;ини дослідженнn= 3; безпосеред&#= 1085;ьо як нерандомізl= 6;ваним пацієнтам (вони були виключені з первинного аналізу ефе = 82;тивності).

-      = Частина III: Пацієнти, які пройшли 16-тижневий курс лікува = 85;ня і були класифіковk= 2;ні як респондери (= 090;і, що відповіл = 80; на лікування), були повторно ра = 85;домізовані для 24-тижневого подвійно сл = 10;пого періоду відміни, протягом якого вони о= 090;римували 150 мг канакінумаk= 3;у (2 мг/кг для пац= ;ієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) підшкірно або плацебо кожні 8 тижні&#= 1074;.

-      = Частина IV: Усі пацієнти ІІ = 30; частини, які отримували = 82;анакінумаб, мали право брати участ = 00; у продовжен = 85;і 72-тижневого відкритого періоду лік = 91;вання.

 

В = 89;ього було зараховано 185 пацієнтів віком від 28 днів, а загалом 181 пацієнта у віці від 2 рок&= #1110;в рандомізовk= 2;но у частині II дослідженнn= 3;.

П = 77;рвинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і рандомізовk= 2;ного періоду лікування (частина II) була частка респондентo= 0;в у кожній гру= 087;і, яка на 15 день відзначила зменшення індексу загостреннn= 3; хвороби та н= 077; відчула нового загостреннn= 3; протягом решти 16-тижневого п&= #1077;ріоду лікування (визначена я= 082; повна відпо = 74;ідь). Зменшення індексу загостреннn= 3; хвороби визначалосn= 3; як таке, що має загальн = 91; оцінку лікаря (PGA) за шкалою активності захворюванl= 5;я < 2 («мінімальн = 77; захворюванl= 5;я або немає») та рівень СР= 041; в межах норм= 080; (≤ 10 мг/л) або зниження ≥ 70 % від вихідного рівня. Нове загостреннn= 3; визначалосn= 3; як показник PGA ≥ 2 («легке, середнє або тяжке захворюванl= 5;я») та рівень СР= 041; ≥ 30 мг/л. Вторинні кі = 85;цеві точки, які базуються н = 72; результатаm= 3; 16 тижня (кінець ІІ частини), включали частку паці = 08;нтів, які досягли показника PGA < 2, частку пацієнтів і = 79; серологічнl= 6;ю ремісією (ви= 079;начено як СРБ ≤ 10 мг/л) та частку пацієнтів з = 085;ормалізова&= #1085;им рівнем SAA (визначена я= 082; SAA ≤ 10 мг/л).

З = 72; первинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і канакінумаk= 3; був кращим з= 072; плацебо для = 074;сіх трьох груп хвороб. Канакінумаk= 3; також проде = 84;онстрував кращу ефективнісm= 0;ь порівняно з плацебо у вторинних кінцевих точках PGA < 2 та СРБ ≤ 10 мг/л у в = 89;іх трьох група = 93;. Більша частка пацієнтів н = 86;рмалізувал&#= 1072; САА (≤ 10 мг/л) на 16-му тижні при лікуванні канакінумаk= 3;ом порівняно з плацебо у всіх трьох групах зі статистичнl= 6; значущою різницею, що спостерігаl= 3;ася у пацієнтів = 079; TRAP-синдромом.<= /o:p>

 

Таблиця 2. Ефективнісm= 0;ь у фазі III ключового р = 72;ндомізован&#= 1086;го плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; у період лікування (частина II)

П&#= 1086;казник

К&#= 1072;накінумаб,<= /o:p>

n/N (%)

П&#= 1083;ацебо,

n/N (%)

p-рівk= 7;нь

Первин= 085;а кінцева точка (загостренн&#= 1103;)

К&#= 1110;лькість пацієнтів, у яких на 15-ий день було виявлено індекс загостренн= 103; хвороби та які не відчули нового загостренн= 103; протягом ре&#= 1096;ти 16-тижневого періоду лікування

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

19/31 (61= ,29)

13/37 (35= ,14)

10/22 (45= ,45)

2/32 (6,2= 5)

2/35 (5,7= 1)

2/24 (8,3= 3)

< = ;0,0001*

0,0020*

0,0050*

Вторин= 085;а кінцева точка (захво&= #1088;ювання та маркери запалення)

Г&#= 1083;обальна оцінка лікаря < 2

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

20/31 (64= ,52)

17/37 (45= ,95)

10/22 (45= ,45)

&nbs= p;

3/32 (9,3= 8)

2/35 (5,7= 1)

1/24 (4,1= 7)

&nbs= p;

<0,000= 1**

0,0006**<= o:p>

0,0028**<= o:p>

С-&= #1088;еактивний білок ≤ 10 мг/л

FMF =

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

21/31 (67= ,74)

15,37 (40= ,54)

8/22 (36,= 36)

&nbs= p;

2/32 (6,2= 5)

2/35 (5,7= 1)

2/24 (8,3= 3)

&nbs= p;

<0,000= 1**

0,0010**<= o:p>

0,0149**<= o:p>

С&#= 1080;роватковий амілоїд A ≤ 10 мг/л

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

8/31 (25,= 81)

5/37 (13,= 51)

6/22 (27,= 27)

&nbs= p;

0,32 (0,0= 0)

1/35 (2,8= 6)

0,24 (0,0= 0)

&nbs= p;

0,0286

0,0778

0,0235*

n – кількість респондент= 110;в; N – кількість оцінюваних пацієнтів.

*В&= #1082;азує на статистичн= 091; значимість (1-сторонню) на рівні 0,025 на основі точного тесту Фішера.

**В= казує на статистичн= 091; значимість (1= -сторонню) на рівні 0,025 на основі моделі логістично= 111; регресії з групою лікування та базовою лінією PGA, СРБ або САА відп&= #1086;відно як пояснюваль= 085;і змінні для кожної групи.

 

Титрувk= 2;ння дози

У частині II дослідженнn= 3; пацієнти, як= 110; отримували канакінумаk= 3; і які мали стійку акти = 74;ність захворюванl= 5;я, отримували додаткову дозу 150 мг (або 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) протягом першого місяця. Ця додаткова доза може бути надана вже через 7 днів після першої дози лікування. Усі пацієнт = 80; з титруванняl= 4; залишалися = 91; групі збільшеної дози 300 мг
(або 4 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

П = 10;д час дослідницьl= 2;ого аналізу первинної кінцевої точки було помічено, що у пацієнтів = 079; неадекватнl= 6;ю реакцією після першо = 11; дози підвищення дози протягом першого місяця до 300 мг (або 4 мг/кг) кожні 4 тижні додатково покращувалl= 6; контроль загостреннn= 3;, зниження ак = 90;ивності захворюванl= 5;я та нормалізацo= 0;ю рівнів СРБ т= 072; САА.

П = 77;діатричні пацієнти<= /i>

Д = 74;оє нерандомізl= 6;ваних пацієнтів з HID-синдром/MKD віком > 28 дніk= 4; – < 2 років були включені у дослідженнn= 3; та отримува = 83;и канакінумаk= 3;. Один пацієн = 90; мав купірув = 72;ння індексу загостреннn= 3; до 15 дня після отримання однієї разової доз = 80; канакінумаk= 3;у 2 мг/кг, але припинив лікування після цієї першої дози через серйозні побічні яви = 97;а (панцитопен = 10;я та печінков = 72; недостатніl= 9;ть). Перед включенням = 74; дослідженнn= 3; цей пацієнт повідомив про імунну тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру в анамнезі та активний медичний стан з порушеннямl= 0; функції печінки. Дру= 075;ий пацієнт отримав початкову дозу канакі = 85;умабу 2 мг/кг та додаткову дозу 2 мг/кг на 3-му тижні, а на 5-му тижні отримав титрування до дози 4 мг/кг, що засто= совувалась кожні 4 тижні до кінця ІІ частини дослідженнn= 3;. Купіруваннn= 3; загостреннn= 3; хвороби бул = 86; досягнуто до 5 тижня, і пацієнт не відчував но = 74;их загострень до кінця ІІ частини дослідженнn= 3; (16 тиждень).

 

Хвор&= #1086;ба Стілла (хвороба Стілла дорослого в = 10;ку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA))

Системl= 5;ий ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит

Е = 92;ективність препарату Іларіс для лікування активного системного ідіопатичнl= 6;го ювенільногl= 6; артриту оці = 85;ювали у двох базових дослідженнn= 3;х (G2305 і G2301). Включен= 110; у дослідженнn= 3; пацієнти були віком від 2 до 20 рокіk= 4; (середній ві= 082; 8,5 року і серед= ;ня тривалість хвороби
3,5 року на початок дослідженнn= 3;) і мали актив= 085;е захворюванl= 5;я, що визначалосn= 3; за наявніст = 02;
2 і більше суглобів з активним артритом, ли= 093;оманкою і підвищени = 84; СРБ.

Дослідk= 8;ення G2305

G2305 ̵= 1; рандомізовk= 2;не, подвійно сліпе, плацебо-кон = 90;рольоване 4-тижневе дослідженнn= 3;.
У ньому вивчали короткострl= 6;кову ефективнісm= 0;ь препарату Іларіс у 84 пацієнтів, рандомізовk= 2;них для отримання однієї дози 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс або плацебо. Основною метою було встановленl= 5;я частки паці = 08;нтів, яка на 15-й день досягла мінімальноk= 5;о поліпшення на 30 % відповідно до критерії = 74; педіатричнl= 6;ї Американсьl= 2;ої колегії ревматологo= 0;в (АКР). Ці критерії були адаптовані = 76;ля можливості включення пацієнтів без лихоман = 82;и. Лікування препаратом Іларіс полі = 87;шило усі показники АКР в порівнянні = 79; плацебо на 15-й та 29-й день (таблиця 3).

Таблиця 3. Педіатричнo= 0; показники АКР і статус захворюванl= 5;я на 15-й та 29-й день

&nbs= p;

П&#= 1086;казник

15-й день

29-й день

І&#= 1083;аріс

N=3D43

П&#= 1083;ацебо N=3D41

І&#= 1083;аріс

N=3D43

П&#= 1083;ацебо N=3D41

= AКР30

= 84 %

= 10 %

= 81 %

= 10 %

= AКР50

= 67 %

= 5 %

= 79 %

= 5 %

= AКР70

= 61 %

= 2 %

= 67 %

= 2 %

= AКР90

= 42 %

= 0 %

= 47 %

= 2 %

= AКР100

= 33 %

= 0 %

= 33 %

= 2 %

= Неактивне захворюван= 085;я

33 %

0 %

30 %

0 %

= Різниця в лікуванні для всіх показників АКР була значною (p ≤ 0,0001)=

Р = 77;зультати адаптованиm= 3; педіатричнl= 0;х показників АКР, які включали системні та артритичні компоненти, узгоджувалl= 0;ся із загальни = 84;и результатаl= 4;и показників АКР. На 15-й денn= 0; середня зміна від вихідного рівня у кіль= 082;ості суглобів з активним артритом і обмежений діапазон руху становили відповідно −67 % і −73 % для Іларісу (N =3D 43) порівняно з медіаною зм = 10;ни 0 % і 0 % у групі плацебо (N =3D 41). Середня зміна у шкал= 110; болю у пацієнта (0–100 мм візуальної аналогової шкали) на 15-й день була 50,0 мl= 4; для Іларісу (N = =3D 43) порівняно з +4,5 мм для плацебо (N =3D 25). Середня змі = 85;а показника болю у пацієнтів була узгодженою на 29-й день.

Дослідk= 8;ення G2301

G2301 ̵= 1; рандомізовk= 2;не, подвійно сліпе, плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; профілактиl= 2;и загострень при терапії препаратом Іларіс. Дослідженнn= 3; складалося = 79; двох частин = 079; двома незалежнимl= 0; первинними кінцевими т = 86;чками (успішне зниження стероїдів і часу до запалення). У першій частині (відкрита) 177 пk= 2;цієнтів було включено і отримувало 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс, який вводили кож = 85;і 4 тижні протягом періоду до 32 тижнів. Паці= 108;нти у частині II (подвійно сл= 110;па) отримували Іларіс 4 мг/кг або плацебо = 082;ожні 4 тижні до спостережеl= 5;ня
37 загострень.<= o:p>

Змен= ;шення дози кортикостеl= 8;оїдів

Зі 128 пацієнтів, які приймал = 80; кортикостеl= 8;оїди та брали участь в першій частині дослідженнn= 3;,
92 пацієнти намагались знизити дозу кортикостеl= 8;оїдів. П’ятдесят сім (62 %) з них змогли знач= 085;о знизити дозу корти = 82;остероїдів, а 42 (46 %) – припинили застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів.

Час до першого заг = 86;стрення

У пацієнтіk= 4;, які приймал = 80; препарk= 2;т Іларіс в другій частині дослідженнn= 3;, спостерігаl= 3;ось зниження ризику загостреннn= 3; захворюванl= 5;я на 64 % порівняно з групою плацебо (співвіднош = 77;ння ризиків 0,36; 95 % ДІ: 0,17–0,75; p =3D 0,0032). У ші= 089;тдесяти трьох зі 100 паціє = 85;тів, які брали участь в другій частині дослідженнn= 3; в групі плацебо або = 082;анакінумаб&= #1091;, не спостерігаl= 3;ось загоl= 9;трення захворюванl= 5;я протягом періоду спостережеl= 5;ня (максимальн = 86; до 80 тижнів).<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:JA;mso-bidi-language: TH'>

Результ&= #1072;ти досліджень G2305 та G2301, пов’язані з = 10; здоров’ям і якістю життя

На фоні лікування препарk= 2;том Іларіс сп= 086;стерігалос&= #1100; клінічно значуще покращення фізичної функції і якості житт = 03; пацієнтів. Під час дослідженнn= 3; G2305 за даними анкети оцін = 82;и стану здоров’я дітей за методом най = 84;енших квадратів покращення становило 0,69 в= ; групі преп&= #1072;рату Іларіс по= 088;івняно з групою плацебо, що в 3= ,6 раза переви = 97;ує мінімальну клінічно значущу відмінністn= 0; 0,19 (р =3D 0,0002). Середнє покращення = 74; порівнянні = 79; вихідним рівнем наприкінці другої част = 80;ни дослідженнn= 3; G2301 становило 0,88 = (79 %). Статистичн&= #1086; значуще покращення за показникамl= 0; анкети оцінки стан = 91; здоров’я дітей PF50 спост= ;ерігалося в групі препарату Іларіс в порівнянні = 79; групою плацебо у дослідженнo= 0; G2305 (фізичний стан р =3D 0,0012; психосоціаl= 3;ьне благополучm= 5;я р =3D 0,0017).

Об’єдна = 85;ий аналіз ефективносm= 0;і

Дані перших 12 тижнів лікування препаратом Іларіс, отримані пі = 76; час досліджень G230= 5, G2301, а також роз= 096;иреного дослідженнn= 3;, були об’єднані для оцінки ефективносm= 0;і. Ці дані свідчать пр = 86; однакові покращення = 74; порівнянні = 79; вихідним рівнем адаптованиm= 3; педіатричнl= 0;х показників АКР та їхніх компонентіk= 4; вже до 12-го тижня порів = 85;яно з тими, що спостерігаl= 3;ися в плацебо-ко= 085;трольовано&= #1084;у дослідженнo= 0; (G2305). На 12-й тиждень ада = 87;товані педіатричнo= 0; показники АКР30, 50, 70, 90 і 100 становили 70 %, 69 %,= 61 %, 49 % і 30 % відповідно, тоді як 28 % пацo= 0;єнтів мали неактивне захворюванl= 5;я (N =3D 178).

Хоча результати = 08; обмеженими, дані клініч = 85;их досліджень свідчать пр = 86; те, що пацієнти, як= 110; не реагують на лікуванн = 03; тоцилізумаk= 3;ом або анакінрою, можуть реагувати н = 72; лікування канакінумаk= 3;ом.

Дослідk= 8;ення G2306

Д = 86;слідження G2306 було відкритим дослідженнn= 3;м для оцінки підтримки відповіді н = 72; лікування при зменшенні дози канакінумаk= 3;у (2 мг/кг кожні 4 тижні) або подовженні інтервалу (4 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом, як= 110; отримували канакінумаk= 3; 4 мг/кг кожні 4 тижні. Сімдесят п’ять пацієнтів у віці від 2 до 22 = 88;оків, які зберігали неактивний статус захв = 86;рювання протягом принаймні 6 місяців пос = 87;іль (клінічна ремісія) на монотерапіo= 1; канакінумаk= 3;ом, включаючи пацієнтів, які змогли зберегти неактивний статус захворюванl= 5;я з припиненняl= 4; супутнього застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів та/або метотрексаm= 0;у принаймні 4 тижні, були рандомізовk= 2;ні для отримання канакінумаk= 3;у 2 мг/кг кожні 4 тижні (N =3D 38) або канакінумаk= 3;у 4 мг/кг кожні 8 тижнів (N =3D 37). Чер= ;ез 24 тижні 71 % (27/38) пацієнтів, які отримували = 79;нижену дозу (2 мг/кг кожні 4 тижні), і 84 % (31/37) пацієнтo= 0;в, яким подовжили інтервал дозування (4 мг/кг кожні 8 тижнів), змогли зберегти неактивний статус захворюванl= 5;я протягом 6 місяців. Із пацієнтів, які перебували = 91; клінічній ремісії та продовжуваl= 3;и подальше зниження дози (1 мг/кг кожні 4 тижні) або подовження = 10;нтервалу дозування (4 мг/кг кожні
12 тижнів), 93 % (26/28) та= 91 % (30/33) пацієнтів відповідно змогли зберегти неактивний статус захворюванl= 5;я протягом 6 місяців. Пацієнтам, які зберіга = 83;и неактивний стан захворюванl= 5;я протягом 6 додаткових місяців при цій мінімальніl= 1; дозі прийом = 91;, було дозволено припинити з = 72;стосування канакінумаk= 3;у. Загалом 33 % (25/75) пk= 2;цієнтів, рандомізовk= 2;них для зменшення д = 86;зи або подовження інтервалу дозування, змогли припинити лікування к = 72;накінумабо&#= 1084; та зберегти неактивний стан захвор = 02;вання протягом 6 місяців. Швидкість побічних явищ в обох групах лікування б = 91;ла схожа на так= 091; у пацієнтів, які отримували канакінумаk= 3; 4 мг/кг кожні 4 тижні.

Хвор&= #1086;ба Стілла дорослого віку (AOSD)

Ефектиk= 4;ність застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у у дозі 4 мг/кг (максимум до 300 мг), що застосовуєm= 0;ься кожні 4 тижні пацієнтам з AOS= D, у рандомізовk= 2;ному, подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю 36 пацієнтів (від 22 до 70 років) була с&#= 1093;ожою з такою, що спостерігаl= 3;ась у пацієнтів із SJIA. У дослідженнo= 0; GDE01T більша частка пацієнтів (12/18, 66,= 7 %) у групі заст= 086;сування канакінумаk= 3;у, ніж у групі плацебо (7/17, 41,2 %), продемонстl= 8;увала покращення порівняно з = 074;ихідним показником = 72;ктивності захворюванl= 5;я 28 швидкості о&= #1089;ідання еритроцитіk= 4; (DAS28-ESR) > 1,2 на 12 тижні, який не дося= 075; статистичнl= 6;ї значущості (співвіднош = 77;ння шансів 2,86, різниця в лікуванні [%] 25,49 [= 95 % ДІ: 9,43, 55,80]). До 4 тижня 7 із 18 пацієнтів (38,9 %), які застосо = 74;ували канакінумаk= 3;, вже досягли ремісії DAS28-ESR пр&= #1086;ти 2 з 17 пацієнтів (11,8 %), які отримували плацебо.=

Ці дані узгоджуютьl= 9;я з результатаl= 4;и об’єднаногl= 6; аналізу ефективносm= 0;і 418 пацієнтів із SJIA, який показав, що ефективнісm= 0;ь канакінумаk= 3;у у підгрупі пацієнтів і = 79; SJIA у віці від 16 до < 20 років (n =3D 34) відповідалk= 2; ефективносm= 0;і, що спостері = 75;ається у пацієнтів = 074;іком до 16 років
(n =3D 384).

Подагрl= 0;чний артрит

Е = 92;ективність Іларісу для лікування гострих нападів подагричноk= 5;о артриту бул = 72; продемонстl= 8;ована у двох багатоцентl= 8;ових, рандомізовk= 2;них, подвійно сліпих, активно контрольовk= 2;них дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; частим проя = 74;ом подагричноk= 5;о артриту (3 або більше напа = 76;ів протягом попередніх 12 місяців) при &#= 1085;еможливост= і застосуванl= 5;я НПЗП або кол= 093;іцину (у зв’язку з протипоказk= 2;ннями, непереносиl= 4;істю або недостатньl= 6;ю ефективнісm= 0;ю). Дослідженнn= 3; тривали 12 тижнів з подальшим 12-тижневим подвійно сліпим розширенняl= 4;. Загалом 225 пацієнтам застосовувk= 2;ли Іларіс підш = 82;ірно у дозі 150 мг і 229 пацієнтів отримували внутрішньоl= 4;’язово триамцинолl= 6;ну ацетонід (ТА) у дозі 40 мг на момент початку дослідженнn= 3; і після повторення нападу. Середня кількість нападів подагричноk= 5;о артриту протягом попередніх 12 місяців становила 6,5. Більше 85 % пацієнтів мали супутн = 10; захворюванl= 5;я, в тому числі артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; (60 %), цукровий діабет (15 %), ішемічну хворобу серця (12 %) і хро= 085;ічні захворюванl= 5;я нирок стаді = 11; ≥ 3 (25 %). Приблизн&= #1086; одна третин = 72; пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; (76 [33,8 %] в групу Іларісу і 84 [36,7 %] k= 4; групу триамцинолl= 6;ну), не могли застосовувk= 2;ти НПЗП і колхіцин (непереноси = 84;ість, протипоказk= 2;ння або відсутністn= 0; реакції). Супутня тер = 72;пія для зниженн = 03; уратів (ULT) застосовувk= 2;лася 42 % пацієнтів при включенні у дослідженнn= 3;.

С = 82;ладовими первинними кінцевими точками бул = 80;: (I) інтенсивніl= 9;ть болю при подагричноl= 4;у артриті (за візуальною аналоговою шкалою, VAS) через 72 години післ = 03; введення дози і (II) час першого нового нападу подагричноk= 5;о артриту.

У загальній популяції дослідженнn= 3; інтенсивніl= 9;ть болю була статистичнl= 6; значно нижчою при застосуванl= 5;і Іларісу 150 мг порівняно з триамцинолl= 6;ну ацетонідом через 72 години. Іларіс тако = 78; знижує ризи = 82; подальших нападів (див. таблицю 4).

Р = 77;зультати ефективносm= 0;і у підгрупі пацієнтів, які не можут= 100; застосовувk= 2;ти НПЗП і колхі= 094;ин, і тих, хто приймали ULT, не отримали ре = 79;ультату від ULT або мали протипоказk= 2;ння до ULT
(N =3D 101), узгоджувалl= 0;ся із дослідженнn= 3;м в загальній популяції з = 10; статистичнl= 6; значущими в = 10;дмінностям&#= 1080; в порівнянн = 10; з триамцинолl= 6;ну ацетонідом щодо інтенсивноl= 9;ті болю через
72 години (−10,2 мм, р =3D 0,0208 ) і зниження ризику подальших нападів (співвіднош = 77;ння ризиків 0,39, р =3D 0,0047 на 24-му тижні).=

Р = 77;зультати ефективносm= 0;і для скороченої = 87;ідгрупи, обмеженої пацієнтами, які застосо = 74;ували ULT (N =3D 62), представлеl= 5;о в таблиці 4. Лікування Іларісом сприяло зменшенню б = 86;лю і зниження ризику подальших нападів у па= 094;ієнтів, яким застосовуюm= 0;ь ULT і які не можm= 1;ть застосовувk= 2;ти НПЗП і колхіцин, хоча різниц = 03; у лікуванні порівняно з триамцинолl= 6;ну ацетонідом була менш вираженою, ніж у загаль= 085;ій популяції дослідженнn= 3;.

Табл&= #1080;ця 4. Ефективнісm= 0;ь у загальній популяції дослідженнn= 3; та підгрупі пацієнтів, яким застос = 86;вують ULT і які не можуть застосовувk= 2;ти НПЗП або колхіцин<= /p>

К&#= 1110;нцева точка ефективнос= 090;і

З&#= 1072;гальна популяція дослідженн= 103;

N =3D 454=

П&#= 1072;цієнти, які не можуть застосовув= 072;ти НПЗП та колхіцин, яким застосовую= 090;ь ULT

N =3D 62<= o:p>

Л&#= 1110;кування нападів подагрично= 075;о артриту (інт&= #1077;нсивність болю (VAS) через 72 години)

О&#= 1094;інка середньої різниці методом найменших квадратів для триамцинол= 086;ну ацетоніду

С&#= 1030;

p-рівk= 7;нь, 1-сторонній

−10= ,7

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

(−1= 5,4, −6,0)

p < 0,= 0001*

−3,= 8

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

(−1= 6,7, 9,1)

p =3D 0,2= 798

Р&#= 1080;зик зниження наступних нападів подагрично= 075;о артриту, що оцінюється за часом до першого загостренн= 103; (24 тижні)

С&#= 1087;іввідношен= ня ризику для триамцинол= 086;ну ацетоніду

СI<= o:p>

p-рівk= 7;нь, 1-сторонній

0,44=

&nbs= p;

(0,32, 0,= 60)

p < 0,= 0001*

0,71=

&nbs= p;

(0,29, 1,= 77)

р = =3D 0,2337

*П&= #1086;значає значущий p-рівень ≤0,025.

 =

Р = 77;зультати дослідженнn= 3; безпеки показали збільшення кількості випадків несприятлиk= 4;их подій після застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у в порівнянн = 10; з триамцинолl= 6;ну ацетонідом: 66 % проти 53 % пацієнтів, у яких виника = 83;и будь-які негативні події, і 20 % проти 10 % паціє= ;нтів, у яких виникали випадки інфекцій, протягом 24 тижнів.

Пацієнm= 0;и літнього віку

В цілому, ефективнісm= 0;ь, безпека та профіль пер = 77;носимості Іларісу у літніх пацієнтів (≥ 65 років) були порівнянниl= 4;и з такими у пацієнтів віком до 65 років.

Пацієнm= 0;и на терапії для зниженн = 03; уратів (ULT)

У клінічних дослідженнn= 3;х Іларіс безпечно застосовувk= 2;ли разом із ULT. У загальній популяції дослідженнn= 3; пацієнти на терапії ULT мали менш виражене зменшення болю і зниже= 085;ня ризику подальших нападів подагричноk= 5;о артриту порівняно з пацієнтами, які не проходили ULT.

Імуногk= 7;нність

Ж = 86;дних анафілактиm= 5;них реакцій не спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які отримували Іларіс.

А = 85;титіла проти препарату Іларіс спостерігаl= 3;ися приблизно у 1,5= %, 3 % і 2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли Іларіс для лікування періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4;, системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту (SJIA) і подагричноk= 5;о артриту відповідно.

А = 85;титіл проти канакінумаk= 3;у не спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF, які отриl= 4;ували дози 150 мг та 300 мг протягом 16 тижнів ліку = 74;ання.

Педіатl= 8;ична популяція<= /span>

З = 72;явник завершив чотири педіатричнl= 0;х плани досліджень щодо канакінумаk= 3;у (для CAP-синдром= ;у, SJIA, FMF – HID-синдрому/MKD т= 072; TRAP-синдрому відповідно). Цю інформацію про препара = 90; було оновле = 85;о, щоб включат = 80; результати досліджень = 79;астосуванн&#= 1103; канакінумаk= 3;у педіатричнo= 0;й популяції.=

Є = 74;ропейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язанl= 5;я представляm= 0;и результати досліджень Іларісу в усіх підкласах досліджень = 87;едіатрично&#= 1111; популяції при подагричноl= 4;у артриті.

j= 0;армакокіне= 090;ика.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAPS)

Всмоктуван&= #1085;я

Піко&= #1074;а сироватковk= 2; концентрацo= 0;я канакінумаk= 3;у (Cmax) спостерігаl= 3;ася приблизно через 7 днів після одноразовоk= 5;о підшкірногl= 6; введення 150 мг= дорослим пацієнтам з CAP= S. Середній період напі = 74;виведення становив 26 днів. Середн= 110; значення Cmax та AUCinf після введення одноразовоo= 1; підшкірної = 76;ози 150 мг типовому дорослому пацієнту з CAPS (70 кг) становил= 080;
15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл. Абсолютна біодоступнo= 0;сть при підшкірномm= 1; введенні канакінумаk= 3;у за оцінками становить 66 %. Параметри експозиції (наприклад AUC і= ; Cmax) збільшувалl= 0;ся пропорційнl= 6; дозі в діапа= 079;оні доз від 0,30 до 10,0 мг/кг, введених у вигляді вну = 90;рішньовенн&#= 1086;ї інфузії, або від 150 до 600 мг у вигляді підшкірної ін’єкції. Прогнозоваl= 5;і значення стаціонарнl= 6;ї експозиції (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) <= span class=3D2>після підшкірногl= 6; введення 150 мг (або 2 мг/кг) кожні <= br> 8 тижнів = були дещо вищі у пацієнтів з масою тіла 40–70 кг (6,6 µg/мл, 24,3 µg/мл, 767 µg*d/мл) порівня = 85;о з такими у пацієнтів з масою тіла < 40 кг (4,0 µg/мл, 19,9 µg/мл, 566 µg*d/мл) = 10;
> 70 кг (4,6 µg/мл, 17,8 µg/мл, 545 µg*d/мл). О = 95;ікуваний коефіцієнт накопиченнn= 3; становив
1,3 раза після 6 місяців підшкірногl= 6; введення 150 мг канакінумаk= 3;у кожні 8 тижнів.

Розподіл

Канакінума&= #1073; зв’язуєтьсn= 3; з IL-1 бета в сироватці крові. Об’єм розподілу (Vss) канакінумаk= 3;у варіює залежно від маси тіла. За розрахункаl= 4;и, він станови = 90;ь 6,2 літра у пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, маса тіла яких 70 кг.

Виведення<= /i>

Види&= #1084;ий кліренс (CL/F) канакінумаk= 3;у збільшуєтьl= 9;я з масою тіла. Він за оцінками становить
0,17 л/день у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, маса тіла яких 70 кг, та 0,11&nb= sp;л/день у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом, маса тіла яких 33 кг.

Не було жодних ознак прискореноk= 5;о кліренсу аб = 86; залежних ві = 76; часу змін фармакокінk= 7;тичних властивостk= 7;й канакінумаk= 3;у після повторного введення. Після корек = 94;ії маси тіла жодних фармакокінk= 7;тичних відмінностk= 7;й залежно від статі або віку пацієн = 90;а не спостерігаl= 3;ося.

TRAP-= 089;индром, HID-синдром/MKD і FMF<= /o:p>

Б&= #1110;одоступніс= ;ть у хворих на TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FMF не визначаласn= 3; самостійно. Очевидний кліренс (CL/F) у популяції з TRAP-синдромом, HID-синдромом /MKD та FMF при масі тіла 55 кг (0,14 л/де= нь) був порівнянниl= 1; з таким у популяції з CAP-синдромом при масі тіл= 072; 70 кг (0,17 л/день). Очевидний о = 73;’єм розподілу (V/F) становив 4,96 л при масі тіл= 072;
55 кг.

П&= #1110;сля повторного підшкірногl= 6; введення 150 мг кожні 4 тижні мінімальна концентрацo= 0;я канакінумаk= 3;у на 16 тижні (Cmin) була оцінен = 72; як 15,4±6,6 мкг/мл. Орієнтовна стабільна AUCtau= становила 636,7 &plus= mn; 260,2 мкг*д/мл.

Хвороба Стілла (системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA) та хвороба Стілла доро = 89;лого віку (AOSD))

Б&= #1110;одоступніс= ;ть у пацієнтів = 079; системним ю = 74;енільним ідіопатичнl= 0;м артритом окремо не визначаласn= 0;. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на 1 кг) порівню = 74;али у групах пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом та періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (0,004 л/добу/кг). Видимий об’єм розподілу н = 72; кілограм маси тіла (V/F на кг) становив 0,14 л/кг.

П&= #1110;сля введення повторних доз 4 мг/кг кожні 4 тижні коефіцієнт кумуляції канакінумаk= 3;у був у 1,6 раза вищим у пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом. Ст= 072;більний стан досягався через 110 днів. Загальні прогнозоваl= 5;і середні значення (±СВ) Cmin,ss, Cmax,ss т = 72; AUC,ss4w становили 14,7±= ;8,8 мкг/мл, 36,5 ± 14,9 мкг/мл та 696,1 ± 326,5 мкг*добу/мл відповідно.

З&= #1072; віковими групами AUCss4w становив 692, 615, 707 та 742 мкг*добу/мл у пацієнтів віком 2–3, 4–5, 6–11 та 12–19 років відповідно. При стратиф = 10;кації за масою тіл= 072; відмічаласn= 0; нижня
(30–40 %) медіана експозиції Cmin,ss (11,4 порівняно з 19 мкг/мл) та AUCss (594 порівняно з 880 мкг*добу/мл) у категорії пацієнтів з меншою масо = 02; тіла (≤ 40 кг) порівняно з пацієнтами = 79; високою масою тіла (> 40 кг).

Н&= #1072; підставі аналізу фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3; популяції фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у молодих дорослих пацієнтів з SJIA у віці від 16 до= ; 20 років була схожа на так= 091; у пацієнтів віком до 16 років. Прогнозоваl= 5;а експозиція канакінумаk= 3;у в стабільномm= 1; стані при рівні дози 4 мг/кг (максимум 300 мг= ;) у пацієнтів віком від 20 років була порівнянна = 79; такою у паці= 108;нтів з SJIA віком до 20 років.

Паці&= #1108;нти із подагричниl= 4; артритом<= /u>

Біод&= #1086;ступність у пацієнтів із подагрич = 85;им артритом не була визначена. Видимий клі = 88;енс на кілограм маси тіла (CL/F н = 72; 1 кг) порівнюв&= #1072;ли у групах пацієнтів з подагричниl= 4; артритом і CAPS (0,004 л/добу/кг). Середня експозиція = 91; типового пацієнта із подагричниl= 4; артритом (93 кг) після одноразовоo= 1; підшкірної дози 150 мг (Cmax: 10,8 мкг/мл і AUCinf: 495 мкг* д/мл) була нижчою, ніж у типових пацієнтів з CAPS з масою тіла 70 кг (15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл). Це узгоджуєтьl= 9;я зі спостережуk= 4;аним збільшенняl= 4; CL/F залежно від маси тіла.

Очікуваний коефіцієнт кумуляції був у 1,1 раза вищим після підшкірногl= 6; введення канакінумаk= 3;у у дозі 150 мг кожні 12 тижн= 110;в.

Діти<= o:p>

Піка концентрацo= 0;ї канакінумаk= 3;у було досягн = 91;то через 2−7 днів після одноразовоk= 5;о підшкірногl= 6; введення канакінумаk= 3;у у дозі 150 мг абl= 6; 2 мг/кг у педіатричнl= 0;х хворих віко = 84; від 4 років. Період напіврозпаk= 6;у коливався в = 076;іапазоні від 22,9 до 25,7 дня, подібно до такого у дор= 086;слих. На основі аналізу фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у дітей віко= 084; від 2 до 4 років була аналог = 10;чною такій у хворих віко = 84; від 4 років.

Було визначено, щ= 086; при підшкірномm= 1; введенні ступінь абсорбції з = 85;ижується з віком та прискорюєтn= 0;ся у молодих пацієнтів. Відповідно, Tmax був коротши = 84; (3,6 дня) у молодих пацієнтів з = 089;истемним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (2–3 роки) порівняно з більш старшими па = 94;ієнтами з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (12–19 років; Tmax: 6&n= bsp;днів). Жодного негативногl= 6; впливу на біодоступнo= 0;сть (AUCss) не виявлено.=

Додатковий фармакокінk= 7;тичний аналіз пока = 79;ав, що фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у 6 пацієнтів віком до 2 років з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, була подібною до фармакокінk= 7;тики у дітей віко= 084; 2–4 роки. Популяційнk= 7; моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тики свідчить, що прогнозоваl= 5;і рівні експозиції після прийо = 84;у дози 2 мг/кг були порівнянниl= 4;и у пацієнтів дитячого віку з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, однак на 40 % меl= 5;шими у пацієнтів = 079; дуже низько = 02; масою тіла, н&#= 1072;приклад 10 кг, порівняно з дорослими пацієнтами
(доза 150 мг/кг). Це узгоджуєтьl= 9;я з більш високими рівнями експозиції = 91; групах пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м, що мають вищ= 091; масу тіла.

Фармакокін&= #1077;тика є однаковою = 091; дітей з пері= 086;дичними синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м, TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF та систем= ;ним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

Паці&= #1108;нти літнього віку

Жодн&= #1080;х змін фармакокінk= 7;тичних параметрів на основі кліренсу аб = 86; об’єму розподілу н = 77; було виявле = 85;о у літніх пацієнтів і дорослих пацієнтів віком до 65 років.

Докл&= #1110;нічні дані з безпеки

Доклінічні дані не показали специфічноo= 1; небезпеки для людини н= 072; основі дани = 93; досліджень перехресноo= 1; реактивносm= 0;і, застосуванl= 5;я повторних доз, імунотоксиm= 5;ності, репродуктиk= 4;ної та ювенільної токсичностo= 0;, виконаних і = 79; канакінумаk= 3;ом або мишачим = 80; антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета.

Оскільки канакінумаk= 3; зв’язуєтьсn= 3; із тваринни = 84; (С. jacchus) і людським IL-1 бета з подібною спорідненіl= 9;тю, безпека канакінумаk= 3;у вивчалася н = 72; тваринах. Жодних побічних ефектів канакінумаk= 3;у не було відзначено після введення тваринам препарату два рази на тиждень протягом 26 тижнів або при дослідженнo= 0; токсичностo= 0; ембріофетаl= 3;ьного розвитку у вагітних тв = 72;рин. Концентрацo= 0;ї в плазмі, які добре перен = 86;сяться у тварин, перевищуютn= 0; щонайменше = 91;
42 рази (Cmax) і 78 разів (CAVG) концентрацo= 0;ї в плазмі у педіатричнl= 0;х пацієнтів з CAPS (маса тіла 10 кг= ;), яким застос = 86;вували клінічні дози канакінумаk= 3;у до 8 мг/кг підшкірно кожні 8 тижнів. Крім того, антиті= 083;а до канакіну = 84;абу не були виявлені у цих дослідженнn= 3;х. Жодної неспецифічl= 5;ої тканинної перехресноo= 1; реактивносm= 0;і не було продемонстl= 8;овано після нанесення канакінумаk= 3;у на здорові тканини людини.

Формальні дослідженнn= 3; канцерогенl= 5;ості канакінумаk= 3;у не проводилисn= 3;.

У дослідженнo= 0; ембріофетаl= 3;ьного розвитку у тварин канакінумаk= 3; не показав токси = 95;ного впливу на організм матері, ембріотоксl= 0;чної або тератогеннl= 6;ї дії при введенні протягом органогенеk= 9;у.

Жодних побічних ефектів з мишачими антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета не було відзначено = 91; цілому ряді репродуктиk= 4;них досліджень та досліджень на ювенільних мишах. Антим= 080;шачі IL-1 бета не виявляли побічного впливу на плід або на ріст новонароджk= 7;ного при введенн = 10; матері на пізніх термінах вагітності, під час пологів і годування груддю. Висо= 082;і дози, які застосовувk= 2;ли у цих дослід= 078;еннях, були максимальнl= 6; ефективнимl= 0; з точки зору пригніченнn= 3; активності IL-1 бета.

Імунотокси&= #1082;ологічні дослідженнn= 3; на мишах з мишачими антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета показали, що нейтралізаm= 4;ія IL-1 бета не має жодного впливу на імунологічl= 5;і показники і = 085;е спричиняє порушення імунної функції у ми= 096;ей.

 <= /p>

Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

Показання.

Синдром = 80; періодичноo= 1; лихоманки<= /span>

Ілар&= #1110;с призначаєтn= 0;ся для лікування н = 72;ступних синдромів п = 77;ріодичної аутозапальl= 5;ої лихоманки у дорослих, підлітків і дітей віком від 2 років.

Пері&= #1086;дичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;

Ліку&= #1074;ання періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4;, у дорослих, підлітків і = 076;ітей віком від 2 років з масо= 102; тіла 7,5 кг або k= 4;ище, в тому числі:

•   синдром Макла − Уель= 089;а;

•   мультис= 080;стемне запальне захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку/ хронічний дитячий нев = 88;ологічний шкірно-арти = 82;улярний синдром;=

•   тяжкі форми сімейного холодового аутозапальl= 5;ого синдрому/ сімейної холодової к = 88;опив’янки із симптомами, що не характерні = 76;ля кропив’янкl= 0;, пов’язаної = 79; холодом.=

 

 

Періодични&= #1081; синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пух = 83;ин (TRAP-синдром).

Синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD).

Сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF).=

Слід застосовувk= 2;ти у поєднанні = 079; колхіцином = 91; разі потреб = 80;.

Іларіс також показаний для лікування таких захворюванn= 0;:

Хвороба Стілла

Іларіс показаний для лікування активної хв = 86;роби Стілла, включаючи хворобу Стілла доро = 89;лого віку (AOSD) та системний ювенільний = 10;діопатични&#= 1081; артрит (SJIA) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігаl= 3;ася неадекватнk= 2; відповідь н = 72; попередню терапію нестероїднl= 0;ми протизапалn= 0;ними препаратамl= 0; (НПЗП) і системними кортикостеl= 8;оїдами. Іларіс можн = 72; застосовувk= 2;ти як монотерапіn= 2; або в комбінації = 79; метотрексаm= 0;ом.

Подагрични&= #1081; артрит

Симптомати&= #1095;не лікування дорослих пацієнтів з частими нападами подагричноk= 5;о артриту (не менше 3 нападів протягом попередніх 12 місяців) у випадках, коли нестероїднo= 0; протизапалn= 0;ні препарати (НПЗП) і колхіцин пр = 86;типоказані, не переносятьl= 9;я або не забез= 087;ечують адекватногl= 6; ефекту і кол= 080; призначеннn= 3; повторних курсів лікування кортикостеl= 8;оїдами не є прийнятним.

 <= /span>

Протипоказ&= #1072;ння.

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин. Акт= 080;вні, тяжкі інфекції.=

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій<= /b>.

В = 79;аємодії кана&= #1082;інумабу з іншими лікарськимl= 0; засобами не були оцінен = 10; в офіційних дослідженнn= 3;х.

З = 73;ільшення кількості випадків серйозних інфекцій було пов’язано і = 79; введенням і = 85;шого блокатора IL-1 в комбінації = 79; інгібітораl= 4;и фактора некрозу пухлин (ФНП). Застосуванl= 5;я кана&= #1082;інумабу з інгібітораl= 4;и ФНП не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій.=

А = 82;тивність печінкових ферментів CYP450 може бути пригнічена цитокінами, які стимулюють хронічне запалення, такими як інтерлейкіl= 5;-1 бета (IL-1 бета). Таким чином, активність CYP4= 50 може бути змінена при проведенні потужної ін = 75;ібуючої терапії цитокінами, наприклад, п= 088;и введенні канакінумаk= 3;у. Це має клінічне зн = 72;чення для субстратів CYP4= 50 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом, коли дозу корегують і = 85;дивідуальн&#= 1086;. На початку застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у з цим типом лікарськогl= 6; засобу потр = 10;бно провести терапевтичl= 5;ий моніторинг ефекту або концентрацo= 0;ї активної ре = 95;овини і у разі необхідносm= 0;і відкоригувk= 2;ти дозу.

В = 10;дсутні дані щодо ді= 111; живих вакци = 85; або вторинн = 86;ї передачі інфекції з живими вакц = 80;нами у пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь кана&= #1082;інумаб. Таким чином, живі вакцин = 80; не слід вводити одн = 86;часно з Іларісом, за винятком випадків, коли переваги явно перевищуютn= 0; ризики. Якщо вакцинацію живими вакцинами призначаютn= 0; після початку лікування канакіl= 5;умабом, рекомендуєm= 0;ься зробити перерву не менше 3 місяц&#= 1110;в після останньої ін’єкції канакіl= 5;умабу і перед наступною ін’єкцією.=

Р = 77;зультати дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; за участю здорових дорослих добровольцo= 0;в, показали, що одна доза 300 мг препарату Іларіс не впливає на і= 085;дукцію і збереженн = 03; відповіді антитіл піс = 83;я вакцинації проти грипу або менінго = 82;оковою вакциною на основі глікозильоk= 4;аного білка.

Р = 77;зультати 56-тижневого відкритого дослідженнn= 3; пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, віком до 4 рок&= #1110;в показали, що у всіх пацієнтів, які отримал = 80; неживі вакцини, які є стандарто = 84; дитячої вакцинації, були вироблені захисні рів = 85;і антитіл.

 

Особ= ;ливості застосуванl= 5;я.

Відстежува&= #1085;ість

Для покращення відстежуваl= 5;ості біологічниm= 3; лікарських засобів слі = 76; чітко фіксу = 74;ати назву та номер серії введеного засобу.

Інфекції

Застосm= 1;вання канакінумаk= 3;у було пов’яз = 72;не зі збільшенняl= 4; кількості випадків се = 88;йозних інфекцій. Тому пацієнти повинні пер = 77;бувати під ретельним наглядом щодо симпто = 84;ів інфекцій пі = 76; час і після лікування к = 72;накінумабо&#= 1084;. Лікарі повинні проявляти о = 73;ережність при застосуванl= 5;і канакінумаk= 3;у пацієнтам з інфекціями, повторними інфекціями = 74; анамнезі аб = 86; наявністю станів, які можуть призвести д = 86; інфекцій.=

Лікування періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), TRAP-синдрому, HID-с&= #1080;ндрому/MKD, FMF та хвороби Стілла (SJIA та AOSD)<= /o:p>

Канакінума&= #1073; не слід застосовувk= 2;ти під час активної інфекції, що вимагає медичного в = 90;ручання.

Лікування подагричноk= 5;о артриту

Канакіl= 5;умаб не слід застосовувk= 2;ти під час акти= 074;ної інфекції.=

Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я препарату Іларіс з інг= 110;біторами фактора некрозу пухлини (ФНП) не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Поод= ;инокі випадки незвичайниm= 3; або опортун = 10;стичних інфекцій (включаю= 095;и аспергільоk= 9;, атипові мікобактерo= 0;альні інфекції, оперізуючиl= 1; лишай) було зареєстровk= 2;но під час лікування канакін = 91;мабом. <= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Одна= ;к причинний зв’язок = канакінумаk= 3;у з цими подіями не може бути виключений.

Скриніl= 5;г туберкульоk= 9;у

Близькl= 6; 12 % пацієнтів із періоди = 95;ними синдромами, пов’n= 3;заними з кріопіриноl= 4;, при проведенні туберкулінl= 6;вої шкірної про = 73;и (PDD) у клінічниm= 3; дослідженнn= 3;х мали позитивний результат, тоді як їм застосовувk= 2;ли канакінумаk= 3; без клінічних о = 79;нак прихованої або активно = 11; туберкульоk= 9;ної інфекції.=

Невідоl= 4;о, чи підвищує застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; інтерлейкіl= 5;у-1 (IL-1), таких як канакінумаk= 3;, ризик реактиваціo= 1; туберкульоk= 9;у. До початку терапії всі = 93; пацієнтів слід переві = 88;ити на наявніст = 00; активного і латентного = 90;уберкульоз&#= 1091;. Лікарю необхідно детально оз = 85;айомитися з історією хвороби. У всіх пацієн = 90;ів (можуть застосовувk= 2;тися місцеві рек = 86;мендації) потрібно провести відповідні скринінговo= 0; тести (наприклад, туберкулінl= 6;ва шкірна проб = 72;, аналіз на вивільненнn= 3; інтерферонm= 1; гамма або рентген грудної клітки). Слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнтів стосовно розвитку симптомів туберкульоk= 9;у під час і після лікування канакінумаk= 3;ом. Пацієнт повинен знати, що у разі виникн = 77;ння симптомів, які вказуют = 00; на туберкул = 00;оз (наприклад постійний кашель, втра= 090;а маси, субфебрильl= 5;а температурk= 2;), з’являютьсn= 3; під час терапії канакінумаk= 3;ом, йому необхі = 76;но звернутися до лікаря. Якщо проба М= 072;нту позитивна, особливо у пацієнтів з високим ризиком, слі= 076; розглянути альтернатиk= 4;ні способи скр = 80;нінгу туберкульоk= 9;ної інфекції.=

Нейтропені&= #1103; та лейкопенія=

Нейтроl= 7;енія (абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; [АКН] < 1,5 × 109/л) та лейкопенія спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні лікарських засобів, які інгібують IL-1, k= 4; тому числі канакінумаk= 3;у. Лікування к = 72;накінумабо&#= 1084; не слід розпочинатl= 0; у пацієнтів = 079; нейтропеніn= 8;ю або лейкопенієn= 2;. Рекомендуєm= 0;ься оцінювати рівень біли = 93; кров’яних клітин, в тому числі число нейтрофіліk= 4;, до початку лікування і через 1 та 2 місяці післ = 03; початку. При терапії хронічних пацієнтів або повторн = 10;й терапії пацієнтів також рекомендуєm= 0;ься періодично оцінювати рівень біли = 93; кров’яних клітин під час лікування. Якщо пацієн = 90; входить у нейтропеніm= 5;ний або лейкопе = 85;ічний стан, слід пильно стежити за рівнем біли = 93; кров’яних клітин та розглянути необхіднісm= 0;ь припинення лікування.=

Злоякісні новоутвореl= 5;ня

Злоякіl= 9;ності новоутвореl= 5;ня були зареєс = 90;ровані у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли канакінумаk= 3;. Ризик розвитку злоякісних пухлин при з= 072;стосуванні антиінтерлk= 7;йкінів IL-1 невідомий.<= /o:p>

Реакції гіперчутлиk= 4;ості

Були зареєстровk= 2;ні випадки, що вказують на реакції гіперчутлиk= 4;ості при застосуванl= 5;і канакінумаk= 3;у. Більшість і = 79; цих випадкі = 74; мали легкий ступінь тяжкості. Пі= 076; час клінічн = 86;ї розробки Іларісу у більш ніж 2600 пацієнтів анафілактоo= 1;дні або анафілактиm= 5;ні реакції не відзначалиl= 9;я. Однак ризик тяжких реакцій гіперчутлиk= 4;ості, що не рідкіс= 090;ь для білкови = 93; ін’єкцій, не може бути виключений.

Фун= ;кція печінки

Функція печінки=

Короткl= 6;тривалі та безсимптомl= 5;і випадки підвищення рівня сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; або білірубіну були зареєс = 90;ровані у клінічних випробуванl= 5;ях.

 

 

Вакцинація<= o:p>

Дані щодо ризику вторинної передачі інфекції з живими (ослабленим = 80;) вакцинами пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь канакінумаk= 3;, відсутні. Таким чином, живі вакцин = 80; не слід ввод= 080;ти одночасно з канакінумаk= 3;ом, крім випадк = 10;в, коли переваги значно переважуютn= 0; ризики.

До початку терапії канакінумаk= 3;ом дорослим пацієнтам і дітям рекомендовk= 2;но у разі необх= 110;дності отримати ус = 10; щеплення, в тому числі п= 085;евмококову вакцину та інактивоваl= 5;у грипозну вакцину (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Мутація в гені NLRP3 у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;

Клінічl= 5;ий досвід щодо пацієнтів з періодични&= #1084;и синдромами, пов’&= #1103;заними з кріопіриноl= 4;, без підтверджеl= 5;ої мутації в гені NLRP3 обмежk= 7;ний.

С= 080;ндром активації макрофагів = 91; пацієнтів з хворобо = 02; Стілла

Синдроl= 4; активації макрофагів R= 11; це відомий стан, що загрожує життю, який може розвив = 72;тися у пацієнтів = 079; ревматичниl= 4;и захворюванl= 5;ями, зокрема у пацієнтів і = 79; хворобою Стілла. У разі розвит = 82;у синдрому активації макрофагів або підозри на нього оцінку та лікування слід розпоч = 72;ти якомога скоріше. Лікарям слі = 76; уважно ставитися д = 86; симптомів інфекції аб = 86; погіршення перебігу хвороби Стілла, відо= 084;их як пусковий механізм дл = 03; синдрому ак = 90;ивації макрофагів. Дані клінічних досліджень вказують на те, що канакінумаk= 3;, ймовірно, не збільшує ризику розвитку синдрому ак = 90;ивації макрофагів = 91; пацієнтів з хворобою Стілла, одна= 082; не дають змоги зробити остаточні висновки.=

Реакціo= 1; на лікарський засіб з еозинофіліn= 8;ю та системними симптомами (DRE= SS)

Рідко у пацієнтів, які отримували Іларіс, пере= 074;ажно із системни = 84; ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (SJIA), повідомлялl= 6;ся про реакції на лікарський засіб з еозинофіліn= 8;ю та системни = 84;и симптомами (DRE= SS). Пацієнтам з DRE= SS може бути необхідна госпіталізk= 2;ція, оскільки це = 81; стан може призвести д = 86; летального результату. Якщо присутні ознаки та симптоми DRESS і неможливо встановити альтернатиk= 4;ну етіологію, Іларіс не слід призначати повторно; необхідно розглянути інше лікування.=

 

Заст&= #1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Жінки повинні використовm= 1;вати ефективні засоби контрацепцo= 0;ї під час лікування кана= ;кінумабом і протягом 3 місяців після введення останньої дози.

Вагітність<= o:p>

Дані щодо застосуванl= 5;я препарату Іларіс вагі = 90;ним жінкам обмежені. Досліди на тваринах не вказують на прямий або опосередкоk= 4;аний несприятлиk= 4;ий вплив препарату н = 72; репродуктиk= 4;ну функцію. Ризик для плода/матер = 10; невідомий. Таким чином, вагітні або жінки, які бажають завагітнітl= 0;, повинні застосовувk= 2;ти препарат лише після р= 077;тельної оцінки користі та можливого ризику.

Дослідженн&= #1103; на тваринах показують, щ= 086; канакінумаk= 3; проходить через плаценту і виявляєтьсn= 3; в організмі плода. Немає даних щодо людини, але оскільки канакінумаk= 3; є імуноглоб = 91;ліном класу G (IgG1), очікується трансплацеl= 5;тарне проходженнn= 3;. Клінічне значення цього невідоме. Однак не рекомендуєm= 0;ься введення живих вакци = 85; новонароджk= 7;ним, які зазнали = 074;пливу канакінумаk= 3;у
in utero, протягом 16 тижнів післ = 03; останньої дози канакі = 85;умабу, що застосовувk= 2;лась матері пере = 76; пологами. Жінки, які отримували канакінумаk= 3; під час вагітності, повинні бут = 80; проінструкm= 0;овані про необхіднісm= 0;ь інформуватl= 0; лікаря новонароджk= 7;ної дитини пере = 76; тим, як робити щеплення новонароджk= 7;ному.

Годування груддю

Невідомо, чи канакінумаk= 3; екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко людини. Питання про застосуванl= 5;я препарату Іларіс жінкам, які годують груддю, слід розглядати тільки у том= 091; випадку, якщ= 086; очікувана користь для жінки більш = 72;, ніж будь-яки= 081; ризик для дитини.

Фертильніс&= #1090;ь

Дослідженн&= #1103; потенційноk= 5;о впливу Іларісу на фертильнісm= 0;ь людини не були проведені.=

Канакінума&= #1073; не впливав н= 072; параметри фертильносm= 0;і у самців тварин (C. jacchus). Мишачі антимишачі IL-1 бета антитіла не мали небажаного впливу на фертильнісm= 0;ь у самців чи самок мишей.

 

Здат&= #1085;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ілар&= #1110;с м&#= 1072;є незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або працюва = 90;и з іншими механізмамl= 0;. Лікування препаратом Іларіс може призвести д = 86; запаморочеl= 5;ня/вертиго або астенії (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, як= 110; відчувають такі симптоми пі = 76; час лікування препаратом Іларіс, повинні зачекати, доки вони не пройдуть, перш ніж кер= 091;вати автомобілеl= 4; або працювати з іншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром= ), періодичниl= 1; синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), си= 085;дром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID- синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF) та хвороба Стілла

Лікування слід розпочинатl= 0; за призначе = 85;ням та під наглядом лікаря, який має досвід
у діагностицo= 0; та лікуванн = 10; відповідниm= 3; станів.

Після належної підготовки щодо технік = 80; ін’єкційноk= 5;о введення пацієнти аб = 86; їхні опікун = 80; можуть самостійно вводити Іларіс, якщо лікар визначить, щ= 086; це доцільно = 110; необхідно з медичної точки зору.

Рекомендов&= #1072;ні початкові дози препарату І = 83;аріс для доросли = 93;, підлітків т = 72; дітей віком від 2 років з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м (CAP-синдром).<= /p>

Доро&= #1089;лі та діти віко= 084; від 4 років:

·      150 мг для пацієнтів і = 79; масою тіла > 40 кг;

·      2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥ 15 кг та ≤ 40 кг;<= /p>

·      4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥7,5 кг та <15 кг.

Діти віком від 2 до 4 років:

·      =   4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥ 7,5 кг.

Ці дози вводять кожні вісім тижнів у вигляді разової доз = 80; шляхом підшкірної ін’єкції.=

Якщо задовільноk= 5;о клінічного ефекту (зник= 085;ення висипу та ін= 096;их загальних симптомів) при початковій = 76;озі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після початку лікування, можливе вве = 76;ення другої дози препарату Іларіс 150 мг аб= ;о 2 мг/кг. При досягненні клінічного ефекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозування 300 мг або 4 мг/кг кожні 8 тижнів. Якщо задовільниl= 1; клінічний ефект не був досягнутий через 7 днів після цього збільшення дози, можлив= 077; введення третьої доз = 80; препарату Іларіс 300 мг або 4 мг/кг. При досягненні повного клінічного = 77;фекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозування 600 мг або 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуалn= 0;ної клінічної оцінки.

Якщо задовільниl= 1; клінічний ефект при по= 095;атковій дозі 4 мг/кг не був досягнутий через 7 днів після початку лікування, можливе вве = 76;ення другої дози препарату Іларіс 4 мг/кг.= При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозування 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуалn= 0;ної клінічної о = 94;інки.

Клінічний досвід застосуванl= 5;я доз з інтервалом менш ніж 4 тижні та зас= 090;осування доз вище 600 мг або 8 мг/кг обмежений.=

 

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>CAP-синдр&= #1086;м у дорослих та дітей вік= ;ом ≥ 4 років та з масою тіла= ; X= 05; 15 кг
 

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>CAP-синдр&= #1086;м у дітей від 2 до < 4 років або дітей віком X= 05; 4 років та з масою тіла X= 05; 7,5 кг і < 15 кг<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>
 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


TRAP-син= 076;ром, HID-синдром/MKD, FMF у дорослих, підлітків т = 72; дітей віком від 2 років

Рекомендов&= #1072;ні початкові дози канакінумаk= 3;у для пацієнтів з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF:

·      150 мг для пацієнтів і = 79; масою тіла > 40 кг;

·      2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥7,5 кг та ≤ 40 кг.<= /p>

Застосовує&= #1090;ься кожні чотир = 80; тижні шляхо = 84; підшкірної ін’єкції.=

Якщо задовільноk= 5;о клінічного ефекту (зник= 085;ення висипу та інших загальних симптомів) при початковій дозі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози канакінумаk= 3;у 150 мг або 2 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозув = 72;ння 300 мг (або 4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

Продовженн&= #1103; лікування канакінумаk= 3;ом для пацієнтів без клінічного покращення повинен переглянутl= 0; лікуючий лікар.

 

        =      3D"Підпис:<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>        =             &nb= sp;       3D"Підпис:<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: UK'>

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Хвороба Стілла (SJIA та AOSD)

Рекомендов&= #1072;на доза препар = 72;ту Іларіс для пацієнтів і = 79; хворобою Стілла (хвороба Стілла доро = 89;лого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит), маса тіла яких
≥ 7,5 кг, становить 4 мг/кг (максимум 300 мг= ;) кожні чотир = 80; тижні шляхо = 84; підшкірної ін’єкції. Рі= 096;ення про подальш = 77; лікування препаратом = 30;ларіс пацієнтів б = 77;з клінічних покращень приймає лікар.

Подагрични&= #1081; артрит

Лікування слід проводити під наглядо = 84; лікарів із досвідом у діагностицo= 0; та лікуванн = 10; подагричноk= 5;о артриту і застосуванl= 5;і біопрепараm= 0;ів. Лікарський засіб Іларі = 89; має вводити мед = 87;рацівник.

Слід розпочати лікування гіперурикеl= 4;ії за допомого = 02; відповідноo= 1; терапії, що знижує або оптимізує концентрацo= 0;ю уратів (ULT). Кан = 72;кінумаб слід застосовувk= 2;ти як терапію н= 072; вимогу для лікування нападів подагричноk= 5;о артриту.

Необхідний контроль гіперурикеl= 4;ії з відповідн = 86;ю терапією зниження рівня ураті = 74;. Іларіс потр = 10;бно застосовувk= 2;ти як терапію при потребі для лікування подагричниm= 3; артритів.=

Рекомендов&= #1072;на доза препарату Іларіс для д= 086;рослих пацієнтів з подагричниl= 4; артритом становить 150 мг підшкірн = 86; у вигляді разової доз = 80; під час нападу. Для досягнення максимальнl= 6;го ефекту Іларіс слід застосовувk= 2;ти якомога швидше післ = 03; початку нападу пода = 75;ричного артриту.

Пацієнтам, у яких був відсутній ефект на поч= 072;тковій стадії лікування, н= 077; слід повтор = 85;о застосовувk= 2;ти Іларіс. Для пацієнтів, у яких спостерігаk= 4;ся ефект і для яких необхі = 76;не повторне лікування, інтервал мі = 78; введенням доз повинен бути не менш= 077; ніж 12 тижнів.

Особливі популяції =

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.=

Немає значних відмінностk= 7;й у профілі бе= 079;пеки, що спостерігаn= 8;ться у пацієнтів віком понад
65 років.

Печінкова недостатніl= 9;ть

Дані щодо застосуванl= 5;я препарату Іларіс паці = 08;нтам із порушенням функції печінки від = 89;утні.

Ниркова недостатніl= 9;ть

Для пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю корекція дози не потрібна. Однак кліні = 95;ний досвід застосуванl= 5;я препарату таким пацієнтам обмежений.=

Спосіб застосуванl= 5;я

Для підшкірногl= 6; введення.=

Місця для ін’єкцій: верхня частина стегна, живі= 090;, плече або сідниці. Рек= 086;мендується вибирати інше місце ін’єкції щоразу, коли препарат вводиться, щоб уникнут = 80; больових відчуттів. С= 083;ід уникати ділянки, де є ушкоджена шкіра, синці або висипи. Введення в рубцеві тканини слі = 76; уникати, оскільки це може знизит = 80; вплив канак = 10;нумабу.

Кожен флакон приз = 85;ачений для однораз = 86;вого використанl= 5;я для індивідуалn= 0;ного застосуванl= 5;я однієї дози. &#= 1055;ісля належного навчання правильній техніці ін’єкцій пацієнти аб = 86; їхні опікун = 80; можуть вводити кан = 72;кінумаб, якщо лікар визначить, щ= 086; це доцільно, та за умови подальшого медичного спостережеl= 5;ня.

Інсm= 0;рукції щодо застосуванl= 5;я

Іларіс, розчин для ін’єкцій 150 мг/мл, постачаєтьl= 9;я у флаконі одноразовоk= 5;о використанl= 5;я для індивідуалn= 0;ного застосуванl= 5;я.

Перед ін’єкцією нагріти флакон до кімнатної температурl= 0;. Розчин має бути вільни = 84; від видимих частинок, прозорим аб = 86; опалесцентl= 5;им. Розчин пови = 85;ен бути безбарвним, але може мат= 080; незначний коричнево-ж = 86;втий відтінок. Використовm= 1;ючи голку 18 G або 21 G ×= 2 дюйми (50 мм) (аб = 86; подібну, яка наявна на ринку), обере&#= 1078;но наповнити шприц об’єм = 86;м 1 мл необхідн&#= 1086;ю кількістю розчину залежно від дози, що застосовуєm= 0;ься.

Після наповнення шприца необхідною = 82;ількістю розчину закрити ковпачок, від’єднати голку для наповнення від шприца, приєднати голку 27 G × 0,5 дюйма (13 мм) (аб = 86; подібну, яка наявна на ринку) та негайно ввести розчин підшкірно.=

Утиліз&#= 1072;ція

Невикорист&= #1072;ний препарат аб = 86; відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

Пацієнти або їхні опікуни повинні бут = 80; проінструкm= 0;овані щодо утилізації флаконів, шприців та голок відповідно до місцевих = 074;имог.

 

Діти.=

Пері&= #1086;дичні синдроми, по= 074;’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FM= F

Не встановленo= 0; безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Іларіс пацієнтам в = 10;ком до 2 років із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, із TRAP-с = 80;ндромом, HID-синд= ;ромом/MKD та FMF. Наявні нk= 2; сьогодні дані описан = 86; в розділах «Фармакокіl= 5;етика», «Фармакодиl= 5;аміка», «Побічні ре = 72;кції», але ніяких рекомендацo= 0;й щодо дозува = 85;ня не може бути зроблено.=

Сист&= #1077;мний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA)

Не встановленo= 0; безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Іларіс пацієнтам в = 10;ком до 2 років із систk= 7;мним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.

Пода&= #1075;ричний артрит

Досвіду застосуванl= 5;я препарату Іларіс дітя = 84; за показанням подагричниl= 1; артрит нема = 08;.

 

Пере&= #1076;озування.

Інформація щодо передозуваl= 5;ня обмежена. Пі= 076; час ранніх досліджень пацієнти та здорові доб = 88;овольці отримували дози до 10 мг/кг внутрішньоk= 4;енно або підшкірно без жодних ознак гостр = 86;ї токсичної дії препарату.=

У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и стан пацієнтів і, якщо необхідно, негайно розпочати відповідну симптоматиm= 5;ну терапію.

 

Побічні реакції.

До сліпих відкритих клінічних досліджень було залучено близько 2300 пацієнтів, у тому числі близько 250 дітей (віком від 2 до 17 рокіk= 4;) з діагнозом періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;, системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит, пода= 075;ричний артрит або інші опосередкоk= 4;ані ІL-1 бета захворюванl= 5;я, а також здорових добровольцo= 0;в. Найбільш частими побічними реакціями були інфекції (наприклад інфекції ве = 88;хніх дихальних шляхів). Більшість реакцій бул = 80; легкої або помірної тяжкості. Довгострокl= 6;ве лікування н = 77; мало впливу на тип або частоту побічних реакцій.

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли Іларіс, спос= 090;ерігалися випадки реакцій гіперчутлиk= 4;ості.

При лікуванні препаратом Іларіс відмічалисn= 0; опортуністl= 0;чні інфекції.=

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;

До клінічних досліджень було залучено 211 до= рослих пацієнтів т = 72; пацієнтів дитячого ві = 82;у
(з діагнозами: сімейний холодовий аутозапальl= 5;ий синдром/ сімейна холодова кропив’янкk= 2;, синдром Макла − Уельса та мультисистk= 7;мне запальне захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку/ хронічний дитячий неврологічl= 5;ий шкірно-арти = 82;улярний синдром). Безпека Іла = 88;ісу порівнювалk= 2;ся з плацебо у базовому до = 89;лідженні фази ІІІ, що складалося = 79; 8-тижневого відкритого періоду (частина 1), 24-тижневого рандомізовk= 2;ного подвійно сліпого та п= 083;ацебо-контр= ольованого періоду виключення (частина 2) та 16-тижневого відкритого періоду із застосуванl= 5;ям Іларісу (частина 3). Усі пацієнти застосовувk= 2;ли 150 мг препарату І = 83;аріс підшкірно або 2 мг/кг маси тіла у разі маси тіла ≥ 15 кг та Ͱ= 4; 40 кг.

Системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит

До клінічних досліджень Іларісу бул = 86; залучено 201 пацієнта віком від 2 до = 20 років із діа= 075;нозом системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит. Безпеку препарату Іларіс порівнювалl= 0; із плацебо у двох пілотних дослідженнn= 3;х ІІІ фази.

Подагрични&= #1081; артрит

До рандомізовk= 2;них, подвійно сліпих, акти= 074;но контрольовk= 2;них клінічних досліджень = 90;ривалістю до 24 тижнів було залучено більше 700 пацієнтів з подагричниl= 4; артритом, яким застос = 86;вували дози від 10 мг до 300 мг. Більшk= 7; 250 пацієнтів пройшли лікування при рекомен = 76;ованій дозі
150 мг у II і III фазі досліджень.

Побічні реакції перераховаl= 5;о відповідно до класів систем органів MedDRA і частоти. У межах кожного класу систе = 84; органів побічні реа = 82;ції класифікуюm= 0;ься за категоріямl= 0; частоти, найбільш ча = 89;то зустрічаютn= 0;ся перші. Категорії частоти визначаютьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до &l= t; 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (частота не може бути оцінена за наявними даними). У кожній груп = 10; за частотою побічні реакції представлеl= 5;о в порядку зниження серйозностo= 0;.

Таблиця 5. Побічні реакції=

Класи систем органів

CAP-синдром, TRAP-синдром, HID-синдром/MKD, FMF, с&#= 1080;стемний ювенільний &#= 1110;діопатични= й артрит, пода&= #1075;ричний артрит

Інфекції тk= 2; інвазії

Дуже часто=

Інфекції дихальних шляхів (включаючи пневмонію, бронхіти, грип, вірусні інфекції, си&= #1085;усити, риніти, фарингіти, тонзиліти, назофаринг= 110;ти, інфекції верхніх дихальних шляхів)

Інфекції вуха

Целюліт

Гастроенте= ;рит

Інфекції сечових шляхів

Часто

Вульвовагі= ;нальний кандидоз

Порушення k= 9; боку нервової системи

Часто

Запамороче= ;ння/вертиго

Порушення k= 9; боку травної системи

Дуже часто=

Біль у животі (верхня частина)1=

Нечасто

Гастроезоф= ;агеальна рефлюксна хвороба2<= /span>

Порушення k= 9; боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто=

Реакції у місці ін’єкції

Порушення k= 9; боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Дуже часто=

Артралгія1=

Часто

Скелетно-м̵= 7;язовий біль1

Біль у спин = 10;2

Загальні порушення

Часто

Втома/астеl= 5;ія2

Дослідженн= ;я

Дуже часто=

Зн&= #1080;ження рівня ниркового кліренсу креатиніну1,3

Пр&= #1086;теїнурія1,4

Лейкопенія= ;1,5

Часто

Нейтропені= ;я

Нечасто

Зменшення кількості тромбоциті= 074;

1= При системному ювенільном= 091; ідіопатичн= 086;му артриті.

2= При подагрично= 084;у артриті.

3= Відповідно до оціненого кліренсу креатиніну більшість випадків були транзиторн= 080;ми.

4= Більшість випадків були представле= 085;і або транзиторн= 080;ми слідами, або реакцією на рівні 1+ на білок у сечі за методом тестових см&#= 1091;жок.

5= Дивіться іншу інформацію нижче.

 

У підмножині молодих дорослих пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом у віці від 16 до 20 років (n =3D 31) профіль безпеки канакінумаk= 3;у відповідав тому, що спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом віком до 16 років. На основі опубліковаl= 5;их звітів очікується, що профіль безпеки у пацієнтів з хворобою Стілла дорослого віку буде подібний до такого у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

Дані довгострокl= 6;вих досліджень та лаборато = 88;ні відхилення = 91; пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м

У ході клінічних випробуванn= 0; Іларісу у па= 094;ієнтів із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, середні значення ге = 84;оглобіну підвищувалl= 0;ся, а рівні для білих кров’яних клітин, нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4; зменшувалиl= 9;я.

Підвищення рівня трансамінаk= 9; спостерігаl= 3;ося рідко.

Безсимптом&= #1085;і та помірні підвищення рівня сироватковl= 6;го білірубіну без супутнь = 86;го підвищення трансамінаk= 9; були відзначені = 91; пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, які застосо = 74;ували канакінумаk= 3;.

У довгострокl= 6;вих відкритих дослідженнn= 3;х зі збільшенняl= 4; дози випадк = 80; інфекцій (га= 089;троентерит, інфекції дихальних шляхів, інфе= 082;ції верхніх дихальних шляхів), блювання і запаморочеl= 5;ня були більш частими у гр= 091;пі застосуванl= 5;я 600 мг або 8 мг/кг, ніж в інших дозових гру = 87;ах.

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD) та FMF

Нейт&= #1088;офіли

Хоча зниження ≥ 2-го ступеня нейтрофіліk= 4; відбулося у 6,5= % пацієнтів (часто), а зниження 1-го &= #1089;тупеня відбулося у 9,5= % пацієнтів, зниження, як правило, минущі і асоційованk= 2; з нейтропен = 10;єю інфекція не була визначена я = 82; побічна реакція.

Тром&= #1073;оцити

Хоча зниження кількості тромбоцитіk= 4; (≥ 2-го ступеня) відбулося у 0,6= % пацієнтів, кровотеча н = 77; була визначена я = 82; побічна реакцію. Легке і швидкоплинl= 5;е зменшення т = 88;омбоцитів 1-го ступеня відбулося у 15,= 9 % пацієнтів без будь-яки= 093; асоційованl= 0;х з кровотече = 02; побічних реакцій.

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом<= /u>

Гема&= #1090;ологія

В рамках загальної програми лікування с = 80;стемного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту минущі зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 × НМН були відзначені = 91; 33 пацієнтів (16= ,5 %). Минущі зниження абсолютногl= 6; числа нейтрофіліk= 4; (АЧН) до рівня менше 1 × 109/л спостерігаl= 3;ись
у 12 пацієнті= 074; (6,0 %). Минущі зниження кількості т = 88;омбоцитів (< НМН) відмічалисn= 0;
у 19 пацієнті= 074; (9,5 %).

АЛТ/А= СТ

В рамках загальної програми лікування с = 80;стемного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту високі рівн = 10; АЛТ та/або АСТ (більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН)) спостер&= #1110;гались у 19 пацієнті= 074; (9,5 %).

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; подагричниl= 4; артритом<= /u>

Гема&= #1090;ологія

Зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 &tim= es; НМН (нижня межа норми) були зареєстровk= 2;ні у 6,7 % пацієнтіk= 4;, які застосо = 74;ували канакінумаk= 3;, у порівнянн = 10; з 1,4 % пацієнтіk= 4;, яких лікували триамцинолl= 6;ну ацетонідом. Зниження абсолютногl= 6; числа нейтр = 86;філів (АЧН) до рівня менше
1 × 109/л були відзначені = 91; 2 % пацієнтів у порівняльнl= 0;х випробуванl= 5;ях. Також спостерігаl= 3;ися поодинокі випадки виявлення рівня АЧН < 0,5 × = 109/л.

Помірне (< НМН та > 75 × 109/л= ) і транзиторнk= 7; зниження кількості тромбоцитіk= 4; спостерігаl= 3;ося із більш високою час = 90;отою (12,7 %) після застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у у активно контрольовk= 2;них клінічних д = 86;слідженнях у порівнянн = 10; із препаратом порівняння (7,7= %) у пацієнтів
із подагричниl= 4; артритом.=

Сечо&= #1074;а кислота

Підвищення рівня сечової кислоти (0,7 мг/дл через 12 тижнів і 0,5 мг/дл через 24 тижні) спостерігаl= 3;ося після лікування канакінумаk= 3;ом в порівняль = 85;их випробуванl= 5;ях у пацієнтів
з подагричниl= 4; артритом. В іншому дослідженнo= 0; у пацієнтів, які проходили ULT, збільшення рівня сечової кислоти не спостерігаl= 3;ося. Збільшення рівня сечової кислоти не спостерігаl= 3;ося у клінічних випробуванl= 5;ях у групі пацієнтів без подагричноk= 5;о артриту.

АЛТ/А= СТ

Середні та медіанні збільшення аланінтранl= 9;амінази (АЛТ) до 3,0 од/л і 2= ,0 од/л відповідно = 10; аспартаттр&= #1072;нсамінази (АСТ) до 2,7 од/л і 2= ,0 од/л відпові= 076;но в порівнянн = 10; з вихідним рівнем до кінця дослідженнn= 3; спостерігаl= 3;ися в групах канакінумаk= 3;у та триамцинолl= 6;ну ацетоніду, однак частота клінічно значущих зм = 10;н (≥ 3 × ВМН) була більшою у пацієнтів, які отримув = 72;ли триамцинолl= 6;ну ацетонід (2,5 % для АСТ та АЛТ) порівняно і = 79; групою лікування канакінумаk= 3;ом (1,6 % для АЛТ і 0,8 % для АСТ).

Триг&= #1083;іцериди

В активно контрольовk= 2;них клінічних випробуванl= 5;ях за участю пацієнтів з подагричниl= 4; артритом середнє збільшення рівня тригл = 10;церидів становило 33,5 мг/дл в групі лікування канакінумаk= 3;ом у порівнянн = 10; з помірним зниженням −3,1 мг/дл у групі застосуванl= 5;я триамцинолl= 6;ну ацетоніду. Частота випадків підвищення рівня тригліцериk= 6;ів > 5 × ВМН становила 2,4 % для канакінумаk= 3;у і 0,7 % для триам = 94;инолону ацетоніду. Клінічне значення ць = 86;го спостережеl= 5;ня невідоме.=

Довгострок&= #1086;ві дані наглядовогl= 6; дослідженнn= 3;

У ході тривалого дослідженнn= 3; (середній показник впливу кана = 82;інумабу – 3,8 року) пацієнтам з системним ю = 74;енільним ідіопатичнl= 0;м артритом (85 педіатричнl= 0;х пацієнтів у віці ≥ 2 до ≤ 17 років та 158 дор= ;ослих пацієнтів у віці ≥ 18 років) було призна = 95;ено канакінумаk= 3; у звичайній клінічній практиці. Профіль безпеки канакінумаk= 3;у, який спостерігаk= 4;ся після тривалого лікування у цих умовах, відповідав тому, що спос&#= 1090;ерігався в інтервенціl= 1;них дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

Педіат= 088;ична популяція<= /span>

У досліджен= ня було включено 80 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком 2–17 років із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;. Загалом не було жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я та профілю толерантноl= 9;ті до Іларісу у педіатричнl= 0;х пацієнтів у порівнянні із загально = 02; популяцією пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (що складала= 089;я з дорослих т= 072; педіатричнl= 0;х пацієнтів, N =3D 211), у тому числі щодо загальної частоти і тяжкості інфекційниm= 3; епізодів. Інфекції верхніх дихальних шляхів були найбільш частими інф = 77;кційними захворюванl= 5;ями.

Крім того, 6 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком до 2 років були оцінені в невеликому відкритому клінічному дослідженнo= 0;. Профіль без = 87;еки препарату Іларіс схожий на такий у паці= 108;нтів віком
від 2 років.

Протягом 16-тижневого дослідженнn= 3; 102 пацієнти з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF (віком 2–17 років) отримували канакінумаk= 3;. Загалом не було клінічно значущих відмінностk= 7;й у профілі безпеки та переносимоl= 9;ті канакінумаk= 3;у у педіатричнl= 0;х пацієнтів порівняно і = 79; загальною популяцією.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умов&= #1080; зберігання.

Зберігати при температурo= 0; 2–8 °C в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від = 089;вітла.
Не заморожуваm= 0;и. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Несумісніс&= #1090;ь.

Через відсутністn= 0; досліджень на сумісніс = 90;ь цей лікарський засіб не слі= 076; змішувати з іншими лікарськимl= 0; засобами.=

 

Упак&= #1086;вка.

По 1 мл у флаконі; по 1 флакону у коробці.

 

Кате&= #1075;орія відпуску. За рецептом= .

 <= /p>

Виро&= #1073;ник.

1.      Лек Фармасьютиl= 2;алс д.д. (вториннk= 7; пакування, випуск серії).

2.      Новарті = 89; Фармасьютиl= 2;а, С.А. (випуск серії).

 

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

1.      вул. Веровшкова 57, Любляна, 1526, Словенія.=

2.      Гран Віа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Іспанія.

------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAARsAAAIlCAYAAADltVxhAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAADUwSURBVHja 7Z0v0OO2EsAzY01GY09mDhYeLPxg4YMHCwsPHjxY2IcKCw8WPlhYWFj4wcLCgwcL87w5b7pRJFl2 7MSOfzuz833xX1la/bSSpfXuv//97w5FUXRuJRNQFAU2KIoCm8Xry8vLcbfbodvQVyozsHncg7VG iGxDpKypzMAG2CDABgU2CLBBgQ2wQYANsAE2CLBBgQ2wATYosAE2CLABNsDmWO2bY+2uz6mbQ2vM 7mTQrtVDU5/3+Vr2VcdKttf+YZWtkTRW/jzvZGh67PlzPovf123+NcAG2GwXNgIaOT4GG9fui1U+ gVDVQkj2CXRcCx0Loru27K6txN6NPt8+o1zLV7vJoSB51OzdPM8PbIDN2j0b69U0++qygvrD+Xj1 DG6p8GNF0ugrNxkc5gKnF6DNBGNgA2yeohulFVC6SxY44fHiEYRAst2T8NrqTYUaXsNeX4+x1zpB rz1H7xN29SwwS7pI8qy+qq7gdcuzyLn13l9cQ9LZtOn8+rvtilZl+QBsgM1Tw0YrrZNuU1eR5Xhb IWKw0fOq1vOoxFvoKvrpWs6dumHe+/M+rZQ5AISeh8Cmkn2dV2W7QaHHJftCGF11qfwhWdHHPouk +eD//V+Psfey21P5AGyAzSZgc6qIMjYyAjbSzan29fn6p3v56wraJ1I5Q+/lBBvjsdhKa/8P943p ko19FjswrF5i6CH1pQ3YAJvNwEZaWydegqnkJWM2WkHrtrJJhawFAuZ3CWy0KyT3Cz2sHGxy+/pg moPNkGeRcxrjpWga5Fx5Js0zYANsgE2iexG+jYqNc4Tego5tSAXT80tgY9MWwsaCKIRgbF/qTZPc w1b82JujMc/i23te/DZQkWtoeoANsNkEbLR7Eht8jW23FSc3z8YOiAqotLI2beWy82JEc6+bbdcj drzdH17H7kuN19jB59RA8phnCcde0gPEZfkAbIDNU3g2yHoF2AAbYIMAGxTYIMAGBTbABgE2wAbY IMAGBTbABtigwAbYIMAG2AAbBNigwGa8vnnzho+3bUe/UJmBDXp/j+5X8gEFNuhduo/kAwpsUGCD AhsU2KAosEGBDQpsUGCDosAG2KAosEGBDQpsUGCDosAGBTYosEGBDYoCG2CDosAGBTYosEGBDYoC G61cr4RYQDt9pVIDm1lbcgQhiBawATYIsEGBDQJsUGADbBBgA2yADQJsUGCDABsqNrABNgiwATbA BgE2KLBZLmycP1xNLDt4d/d01I2kwz3k3jtXH5t9dfq/2jfH2j2uPIANsHlq2GhFE/H14eh21fHQ 1JvxJuSZd+0zSzlUAtvaAxsU2Nyj4lUCmwdWuC0LsAE2m4GNdCl81bbuTXP+rd0r272Q7kbY/bLn abfIeguNbKt89BwLudS1m/Y4Pd/JNTvvy143PG5XuaOrLu91fqbMPvsswAYFNhOJraxhl8pX1RkG YfeqaiumwCH0hvR6Ov4iFVjhYI8VIFUtkHxdn8BkuzCpa6c8r9xx4f/OuaJ9eDYosJnZs7Feg4gO IofbS4EQVmgdH7HXC8/JXVvPt95WuN16VHqNRv538ru5gk1sH7BBgc2MYt8K6f9SoeV/J9tN18WJ 9xJ4Kwon66WkvAx7ryGwCT2jvuP0f/FaYt5Mah+wQYHNhCLjI7brJL8VFPY1cAgb+V07F/VKLKQU PrGxGfWk5P7/VvrWy2jhUwnIJoSNeD36nKX7gA0KbGYATmyeTaxrotAI5+eEr4xj3aXYALHsq+2A bmJA+Grgt1OBROkAscDvIg2ZfQwQo8BmAWIHjm33y3o+CLABNsBmEtg0++uZvk7GWYANsAE2wAYB NiiwoZYhwAbYABsE2KDABgE2KLBZH2xKwzzcIxzE1GEf1rLAFNgAGzybO8uUYR8Ujo8OHwFsgA2w 2Qi88GxQYDMxbOxMWJmh2zT16bf87/dVMjSEVkhZjJiakXv6LUsZeo4LwzfMHfbBekLh8ovYZ25j s6TD2chh3jmXDqkBbIDNZj0b25KH0fhiixzDrkZqrVEYDqI0tENu361hHwQQupbKrpdKrZ3ScBmy TCJ2XizvdC3YxXVakE09iRHYAJtVwkZb7HBwtWRFdUnIhtg17ELOe4V9iN1HPBcBRTaOjvfR83J5 N3d3DNgAm9V6NnXtr94clcKmZJ+NyHfqerhq0DWmCPuQiptcApvYebm8AzbABthkulHibcj4Qr0v D98wZF/qvvcK+6DjLHq8QEbj8fR1o2LnxfJOx2aADbABNgUDxMXhGwYO7qpceDmF15gq7EOq6xP7 VE1qgDi8n8076f7ZAfG5XqMDG2CzOs8GSXtcSxZgA2yADbABNiiwQfIS+6wMsEGBDbJpATbABtgg wAYFNgiwQYENsBko4SRB+5p6yuvPGR4D2AAbYLMG2MjEOvs1zo0FUQc2wAbYPEBkgp2sjXrE95uA DQpsZqrUuZASGn4iDOFwXgluFjSG64jC8A0Cj53z0W+Hh5L6ZIxILHRE38zoVHiMOUNGABtgA2wi FTu1jikWwkFDTdhKKgCwX7+8PudrBVcgSZya3NiJkxAOmTkxJQtKL6CYCY9h11EBGxTY3BE2faEi wgWLInbwNXWO9aRyoCnpQuVgUxoeI/xEMN0oFNjMLH2hInKhGCxs7Crr2DkXFcsENY+lR4JV5WDk BFhB+Ig+L60vVMaj31IBG2CzuQHisBuVCsUgnoFWUNmuXarUOfbtUu6rCXp8Do4Koylg0wc/YIMC m5m9nNgAsQIi7K6EXZHYOfbaua5L3yvvMHSEdpNyg902fMXF/4n0AxsU2CzQ+7n3fX1VXcXScdIN WvmcHGADbIDNwmATeyX+DBMAgQ2wATaBlHaHEGADbIANAmxQYIMAGxTYABsE2AAbYIMAGxTYABsE 2AAbYIOE8uXLF2CDPiVsvsQ+pIZuUr9QqYENuiWj2u0+dI3Ad+QHCmzGVaKfW31LXhTl1fcdcH4g P1BgU15xfKu/d+rJk+J8e2n1c6sfyQ+UTOivMG9a/aPV/wGaUfn3ttXXVj+RH8AGTVeUb7qK8iv5 cTOw1TN8Q54AG/S6Rf671Z/Ij8ny9NcO3t+QH8AG/e/FWMMH8mPyvP2xg/gL+QFstl4ZvutA8578 mC2Pf+jy+B35AWy2Wgneda9rqQT3gfoXvEdgs0Xjf9+1tkxEu1+ey7jYXzJ/ifwANlsx+g8daBhH uH/eM7UA2GzG2H/qBizfYhAPKwPfwebP2KtxXpcDm7UZ9H8i2z7xKnZRZfRzCP5u2cNv5A+wWZOr /o8ORnYt6a+plhR9aFmdx846/adb0Y3nCWxWYcAfTBiCD6xzWr4X2gHHhg/5hbwBNmsw3j+DuCeA Zvme6F9BmX2mzIDN0g3320iQpX94xb3Y8tIV9rHgWO/JI2CzZOP9ORXVjVfdiyyvHzOR+F7JI2Cz ZOP9HDHaz90AMTOFl1lm33RLGj5FulM0EMBmkUb7zraKnZdD9+lx5fH6ZDGP8bSAzdm433fKPJpl lAefjgE2tHK36svLC4YHbNCFwgbDAzaUObDB8DA8ypwyBzYYHrChzIENhodS5iiwwfCADWUObDA8 YEOZAxsMD8NbYJk3zeG4q/x56kHtvl575+rzNl/tjoemOdZy7M4dD95R5sBmuFT7JjnnpdlXwGYj no3AJSxvsQ2FD2UObG42PNca1KH2Vwbn60P7vzveWzC8ZcHmHg0OZb7BblTM4IANsFGRBqjaVefG iTIHNpPDxvbf1a22fX0nXa6mPv2W/w/t/xje+mCT60rreE0l5QtsgM0csJHWzFfVaYBQ/nfSsnUw sS2d84dJvCIMD88G3Xg3SmCiXoyFza41PuvxYHjAhjIHNqMMTt1ngYn87+TVZ+DZ1LWf7JUohrcc 2Mg224gAG2Aze+umBpeCjRifHKfzMTC89ZR56Tybpi1XPW6KcqbMNwqb0OCsMdmuUsr47ADxrQOI GN5jPJtHCmW+Qc8GwwM2lDmwwfBQyhwFNhgeZU6ZAxsMD9hQ5sAGw8PwKHPKHNhgeMCGMgc2GB6w ocyBDYaH4d2nzL8807fC3rx5Q5mvBDZPZXjyPBjU4uAm3wv/nbzYOGxmNrLvW/2DAt48bHzXqL0h P4DNXEb2S6s/UcBoK/+T772TF8BmLgP7u9XvKGBUQCPAIS+AzRzG9ZbxE9TYw5uuK+XJD2AzR0v2 G4WLGpv4XQaLyQtgM7Vh/UYfHQ1s4kOrv5IXwGZqwxKX+S2Fixqb+IauFLCZ2qi+k8FhChaN2MYf rb4jL4DNWAN6Yw1IXnfLa28KFo3YysdWP5EXwObWbtM/3SDgX9I/p2DRiJ3IW8rP5AWwudU9DpcO yDybT62+UMiosZU/W/1PB56PeMHAZqgB/ZJYq/TKgCBq7OTbrmGya/LoVgGbQUb0Q8Kz+YYCRrt5 V38nGqSP5BGwGdpiXay+5tU3auzjTeflxmDD2ylgM9ig1DX+hzVR6ADgfEv+AJuhxvQHLRVaAJy/ DGj+IV+AzRhD+oVX3miBnbw14zev5AmwGdVqUZjoQOAQdgLYoE9YwV+fLATslvQV2KBrgs1TBbff kkwZyJ8WDJ29ZQM2wGYO2FA6GBt2QfkDGwTYIMAGATYIsMGoMDbsgvIHNgiwQYANgrFhF5Q/sEEW ChtfH9p7VtHX8LXDvoDNCKNqmtaoKp+d4+GrXXtc3f7vjgfvKPkNwEZto977f9Pg6mOzrygMYHOb UQlwQkOq9g2tGLABNsBm2m5UzJAENhjXtmHT+DppI7U0Uq23K9etWj3U/mw3Me/40DTn68S6ZHb7 vx51c/a83a7zsNvf8v+h/T+Whpi3XnL/0PZzz5C6r3ftfd2/6ZU0lt4T2HTbpA9ftX14ydRcQcQM Rrbr+d7781iAdMmsYVxdo3JHV8ULKEyDFuy/Yw3VsaqGG3zq2UKjVyMK02+Pi+XJWE/xEbCRCtUk PBt9bu1Wyz6bL1X7W2zF2o3aka+qs0042ddBo3bu4njfloWWqW5z/lCUBnuOXLuSIYAuPbH7R4GT eIbUfeuu7O12+X/IPTcPG6X4ResVKYiUwdTdeI+tgHLtmGGcCsO5S0Op3EVhy7avx7gzvOxYkhMj jaSt1OByFcX+VskdN4WhPQw2bXoPddyz6cubVB6ey8gfrsCdymM7WG1h3Zfvek54j9z9S2DT9zuE 0ZB74tkMNKaSbQowJb/sa+R6Tq7ZXEDCC2z29dnQTmNJ3p3hIb8VYgq80EiHGFzOyOwbGk1P7M2N BfOthvYw2Pjm7AmGNiLPY5/R5pVUNieVLWhIbLlL3p0aDSnDAtjItrr2Fy8pcmkIGxo9r+/+tguZ eobcfWN1qvSewCYCm1xBDIGN9TRkn3grMUMR2IiLKseLwdnfto8uxqReTXjPIQZX0qLF0p+77y2G 9gjYhF2o0Ebsc2kFTAH/opEyLx2GwibWsKTSEF5H0953f/v8qWfI3deJ7WhXsrtX6T03AZvU2ygp INt6h92lUrDY1t+2StYwZF8MbAob7XrpWI+t7NZzsOMyQw3uBFfxmARcE8FmCkO7J2xKpkLEPDrr sWlZxLy8mBeoZWbvHRvstQPEuj+WhtgzXI/pxcfyQk805ammnt0OHA+959PDJiwYNaSLgV4zUHsa BPUuWRAxg4kZWcww5N4X6TH3VXdUwBMbhNU0K8zGGJw+V2yg1/5WlTT1DRA3tb/Z0B4Bm9RAtm2A YmLHqKyXMBayj5AlPsMmZxCPLYhUv3Yq0deOQyvxWuSesMnlo/VqU+Xc7K/32+7FGmCztGfYLGzG FMTcsBG395lnN7M2atvC2qhCifVjJyuErrv37DOdgQ2wATYIsEGADYKxYReUP7BBnho2qUW8uS61 viUMXzPfW8I3mY9OD7BBgE0GNKlxNDvpMoSQnbc0dlnHJHltplA8U/kDG+TpYKPACWFjvZpwAqm8 TdTjU2uL7iF2EimwATbAZsXdKJFwxnjs+NjymXACaHi/2GznVIiU1Er8E/Tac2Ir/ENg3rN7BWwQ YDMCNlpp7UTQMHZSKlBXSRQAu4av3vso7FIr8U+LLKvqIkxEuJwiFVYD2GxQ1jw4uRXYnCp2sGix FDa5KAAWNn0SW4lfupI83AdsNgqaNQ9ObgU2NnKAVvKSMZu+KAAlsMmtxM/BpjS0BLDZGHDWODi5 JdjYiHsx4Ifr70LYpKIAlMAmtxI/Fj7CHpsKLQFsJjScJcVjvcXQlzA4+eywseEZwsHXXLn3dWVt GaSiAJSsrO8L+WD3h9fpC8gGbKaowHeOx5r7blHfm4AlD05uATYIsJkFNo+Ix9qb1hUMTgIbBNhE ZGnxWG+FzSMHJ4ENAmwysrR4rLfC5pGDk8AGATYZWVo81tK0LnFwEtggwCYhzxBTFmMDNpT/SmCz 9piyGNv0dpEKbD+1+H39tHGlgQ0CbArEzsa264cmBU2ioaP8gQ2yIdiEUJhjiYd+6xsBNgiwOcMm 9gbvllnXOiky9ZG602B+1T9juyQNX7/3VUdDR4jXpr915rscf5q0Km8ggw8tTj1zHNggwMZIOJXA ythZ11J5Dz6+GDL1SejUjO3eNNRNNnSE3Kd21cUUCQGV/SCifkU1/FIrsLmz3BrTlcHI5cKmL7Ld 2FnXtiys12C9k9JV10PTELtuOP3DwjU2nWPqhbzApjSjbozpymDkcmHT91ZyzKxrOafZX387vj59 ytidbWkobJJp2LvsLHj1VuQ8/RumY+6wJMBmgpZvDBS2OBi5RNjYrkQK1mNmXXv5uml9DRvtvthx kiGwSaahrrOhI/T75mE3Kozgp97OHF9nBTY2M+4U03XJg5Fbgo0t71TZjZl1HY69pMukbMZ2SRpO A8S1j86CHzNAPEfYFGATAcDcMV2XPhi5Jc8GWVf5P1U3au6YrmsYjAQ2CLCZUe4V03UNg5HABgE2 M8o9YrquZTAS2CDAZkaZO6brWgYjgQ0CbBCMDbsANsAGATYIsEGADQJsMCqMDbug/IENAmwQYIMA m1tFpwHIVAJ9k2jXApV+IbWOvCmUN4m5L7CGEQTOywf2VfarranlNOGbzq+xbS6XMsg17FKF05dD zCrwvrRN8fYS2EwsaqS5RWzWEO+9PunWtD8DbCxItCJJmei0hTFfSI0tA8l9FNEujbH7Ss/R5TT6 iaKLWe3dgtxwpvvXJS/mt7mGlnsubcBmhTCy33d65CS7e8sSPZvw22EhPGLHhjBKlWMKHHqOelR2 zlXuHJHUV1hT95BtskBTPDIJsGUne6YaulTagM3KJGxR5oiIBmzGwUbLYugXUsfCRrtx1itKfbW1 7yusuXuIRxOmI/cRxFjagE1GUjNptUVIhYXoW46/q1xrEOm+cVPnC0jTJQWdW/09ph/u3W6StGuI yan77UuDjbTe6p3YZSZDv5B61RUSr0EWznZhNlOeUQiq3Fdb+77CmvOeYqv+Y96bLJ9JpQ3YDGi9 bMXuCwvRF6815WZrAKM+1zM05tj+Mf3wKdMeVoIpPLAlwkZhGuuWlHwhtY40ANrViQK9+x0uJTnt 8y65pCW3nCYWcjaMjWR/xwaI7bPE0sYA8QCDyoVamCJea6ySpkRChJ4CHVU+W5BD++FTpr1kvdfa YbOk8bItfLV1E55NGGqhr09eEq81Bas+I7ZGFXpYQ2AT64dPmfbQs5niLRWwyafn2b/auplulA21 0BcWoi9e662wib1yHAKbVD98yrTHrnvra/olvvqeymtDNgyb1ACx7TKMideaG2QN96W6RyXzbMb0 w28ZILb7Lv5PjGmsGTYIsMGoMDbsgvIHNgiwQYANAmwQYINRIcAGATbICo3tzZs30Y/1octXKTtg g6yuZUO3rVPD5gutwdPpl9Ua9273K5X8SWGDoguDDV4ZsEFRYANsUBTYoMAGRYENsEFRYIMCGxTY oMAGRYENsEFRYIMCGxQFNsAGRYENCmxQYIMCGxQFNsAGRYENCmxQFNgAGxQFNiiwQYENCmxQFNgA m00Y6SsR+tBOX6kTwGbWFhFBiMEMbIANAmyADbBBgA0KbIANAmyADbBBgA2wATYIsKFeABtggwAb YANsRonzh6u5Hgfv7p6OupF0uIfce+fqY7OvTv9X++ZYu8eVB7ABNk8NG61oIr4+HN2uOh6aejPe hDzzrn1mKYdKYFt7YANsgM09Kl4lsHlghduyABtgsxnYSJfCV23r3jTn39q9st0L6W6E3S97nnaL rLfQyLbKR8+xkEtdu2mP0/OdXLPzvux1w+N2lTu66vJe52fK7LPPAmyADbCZSGxlDbtUvqrOMAi7 V1VbMQUOoTek19PxF6nACgd7rACpaoHk6/oEJtuFSV075Xnljgv/d84V7cOzATbAZmbPxnoNIjqI HG4vBUJYoXV8xF4vPCd3bT3felvhdutR6TUa+d/J7+YKNrF9wAbYAJsZxb4V0v+lQsv/TrabrosT 7yXwVhRO1ktJeRn2XkNgE3pGfcfp/+K1xLyZ1D5gA2yAzYQi4yO26yS/FRT2NXAIG/ldOxf1Siyk FD6xsRn1pOT+/1b61sto4VMJyCaEjXg9+pyl+4ANsAE2MwAnNs8m1jVRaITzc8JXxrHuUmyAWPbV dkA3MSB8NfDbqUCidIBY4HeRhsw+BoiBDbBZgNiBY9v9sp4PAmyADbCZBDbN/nqmr5NxFmADbIAN sEGADbABNtQyBNgAG2CDABtgA2wQYIMCG2CDABtgA2yiUhpT5h6xZ6aOMbOW1ezABtjg2dxZpowx o3B8dKwaYANsgM1G4IVnA2zIlIlhY6fdy3KApqlPv+V/v6+ScWi0QsrK59T0/9NvWTfVc1wYK2bu GDPWEwrXesU+cxtbkhEufQjzzrl0/B5gA2w269nYljwM/RlbUR12NVILG8PYM6VxZHL7bo0xI4DQ hZt2cWZqoabG5pE1WbHzYnmnC08vrtOCbOoZ08AG2KwSNtpih4OrJeEbSuLDxK5hV43fK8ZM7D7i uQgoskG7vI+el8u7ubtjwAbYrNazqWt/9eaoFDYl+2z4z1PXw1WDrjFFjJlUkPYS2MTOy+UdsAE2 wCbTjRJvQ8YX6n15rJgh+1L3vVeMGR1n0eMFMhr8q68bFTsvlnc6NgNsgA2wKRggLo4VM3BwV+XC yym8xlQxZlJdn9h3sVIDxOH9bN5J988OiM/1Gh3YAJvVeTZI2uNasgAbYANsgA2wATbABslL7BtW wAbYABtk0wJsgA2wQYANsAE2CLBBgQ2wGSjhJEH7mnrK688ZHgPYABtgswbYyMQ6++nfjX2xAdgA G2DzAJEJdrI26hEfiwM2wAbYzFSpcyElNPxEGMLhvBLcLGgM1xGF4RsEHjvnL76UmZLU96lEYqEj +mZGp8JjzBkyAtgAG2ATqdipdUyxEA4aasJWUgGA/dTu9TlfK7gCSeLU5MZOnIRwyMyJKVlQegHF THgMu44K2AAbYHNH2PSFiggXLIrYwdfUOdaTyoGmpAuVg01peIzwe+R0o4ANsJlZ+kJF5EIxWNjY Vdaxcy4qlglqHkuPBKvKwcgJsILwEX1eWl+ojEe/pQI2wGZzA8RhNyoVikE8A62gsl27VKlz7Nul 3FcT9PgcHBVGU8CmD37ABtgAm5m9nNgAsQIi7K6EXZHYOfbaua5L3yvvMHSEdpNyg902fMXF/4n0 AxtgA2wW6P3c+76+qq5i6TjpBq18Tg6wATbAZmGwib0Sf4YJgMAG2ACbQEq7QwiwATbABgE2wAbY IMAGBTbABgE2wAbYIMAGBTbABgE2wAbYIMAG2GwFNl9iH1JDN6lfqBPA5tkA922rH8mLorx62+rP 5AWwQYdXnjet/t3qD+RHUX75Vv9s9RP5AWzQ4RXnR/JjMKBfW/2J/AA2aFml+Y0W+qbulHiE78kP YIPmK8vPrf4u3g35cRNwZED/e/ID2KDxSvKh6wa8IT9uzsuXVj+3+o78ADboZeV411WOt+TH5Hn6 Qn4AG/SyFaZSTJ+333ddKiAObBhf6AY0cffn7Z7+DXCAzZYrge/GaD6SH7Pn9U+MhwGbLVcAeev0 C3lxt/z+1Oof9k1fB/zvyB9g8+yG/zt5cfd8/5/mu5kE+Bt5A2yewbjfRLZ97IycuTSP6br+3kHn tVtY+Q9lAWyewbg/dobtu9/fd4OV35A/DyuTl8hK7v+QN8Bm7Yb9W2fMfzLvYzGgiYULYewM2Kze uEPDfk++PKwsvu26TLEYNX+RR8Dm2dz1L7z9eGiZvO3Wn32OlM1b8gjYrNWwPyZa0X+IU7OI8nnX jadpuXwgX4DNWo35twhoZHD4RwaIF1VOb7pZxkT6AzarNWI7XvM73gyKAps5QKNvPT4xFoCiwGZO 2HzDRLHp9eXl5dm+1PAKbFB0mRDnG1TAZjHG+PpMLZ+05EAG2AAbjBFjpHwpX2CDMQIbyhfYYIwY I+VL+QIbjJHypXyBDcYIbChfYIMxYoxrKt+mORx3lT+/9avd1+vuXH3e5qvd8dA0x1qO3bnjwTvK F9gAG2AzMn9buDT76mJbtW/O8KF8gc1sxiiGlprzEholxvi8sLlXWQObDRujaw3tUPsrQ/T1of3f He8twObxsJGyr3bV2S4oX2AzuTHGDBHYPB9scl6sjtdU7TZgA2zuDhtroNq3twOOToy1qU+/5f9D +z/GiGdD+QKbQYYohuer6vSWQv53YoQdTKxROn+YxCsCNsAG2Gy8GyUwUS/GwmbXGqX1eDDG9cFG ttnyAzbA5iGw0T68GKP872T+ReDZ1LWfbF4GsJmnfEvn2TStB6vH6bwbYANs7gIbOwcjBRtpAeW4 KYwT2Mzr2TxagM3GjTFs9Sw0bFcp1QLaAeJb32IAG2ADbDBGjJHypXyBDcYIbChfYIMxYoyUL+UL bDBGypfyBTYYI/qA8v3rr7+Onz59onyBDbDZIGy+PNl3o74AG2ADbFC1qV9EyQtgA2zQuW3qm86j +ob8ADa42SjeDbBBUbwbFNiMNbxvW/2dvMC7QYHN3Eb3syh5gXeDApu5je5v8W7IC7wbFNjMaWz/ afWVvMC7IT+AzdzG9qnVH8mLTdvAr63+RF4AmzmNzLf6udW35Mem7eClswNPfgCbuYzsXat/kBdo K7+1+pG8ADZzGdj/Wv1AXqB4N8Bm7i4UA4Mo3g2wmd2wfmAiH4p3A2zuYVi/C3DICxTvBthMbUTv O2/Gm7kVtGBor3dDVxvYDDWin3XVdat/8hYK7fNuujVzMgfnb/IF2AwxoA+RcA+fu+nqL+QRamxF POB/jJ0AG2AzyIDeJeLLiFG9I4/Qrgv1W8RGgA2wGWRI3wIaNGMfb7ru9RHYAJtbjckDGrTARn4B NsBmCmP6bAaJX8gTNGEnPwThaIENsBlsRH8CGnRAt/sV2NwAG5OB6JPoy8sLX2yYr1vFq+8bYPNU n0ZBHv95GBqwp9RXYIMsETYUAjYFbDAMYIMAGwTYIMAGATbABpsCNgiwQYANAmwQYDPCMJrmcNxV PvuKzFe79ri6/d8dD95RSsAGATbjDEOB0+yri+3VvjnWDiMDNrfBxtetfe2qaEOGfW0MNqcbuzoK m3AbAmzGiDRo9d5n7Q0BNqf/pXWq2tbpUPvT9lhX69A0p+vEtuv53vtzKyddMtuNu7pG5Y6uireA YRqcXK/t6v3bilbHqoqnUZ831rqmnq2RdHXp1HtpJbLpt8fF8mRsSw5skE3AppYKtXMtLHYn2Jz2 tcfL/xZCclzt3MU2L12xbrzHVkC5tgXE+fj2f+fcxTWr6t/fIrLt6zHuDC87luTaa8fSJsfrdl9V Zwg6OaaDR+rZQuBayR3Xd68twabxddLe1MbkPhd2lmnYco1GrNELG4zTOGT7W+0wlobYmGbJ/XMN Y3iN1H29a+/rrhu4KRqv1Xg2uQqZqpThNs1ggYTua+R6Tq7ZXEDCC2z29TljT2NJ3p3hIb+18BR4 ek/1omxhnaHkD9F9OdjYsQdNT2xMwlaY3L22Ahsplybh2WiF1gZD9tl8ypVHDOSpRi9s2KRMStIw ttG6qEuJZ0jdt+7AaLdrXZmi8VoNbCSDnGREUBBDYWMLTfaJtxLzSAQ2kvlyfC37zW/b+khhqFcT 3tPCTf8XWJy8JNk+0LOJpT9339S9NgObNk8Oddyz6fMgcw1bDuQpO9SGwXoFfd7pmEarBDZ9v0MY TdV4PQw2qbdRYhC29Q67S6VgsYWsmSaZZcdzZF/M+BQ22vXSsR5b2W3mW/c0TIcauH3LZgFwgqt4 TFK4E8Emda/NwcY353IJYSNlZz3B0oatD+Q525RGy07lyKVhbKNl61fqGXL3jTkDUzVeD4FN2CfV inHR5zUDtae+r3fJLoO9XpiJtquhRLbHy70v0mPuqxkt4IkNwlpXM/Zc8UHkoE/vXXKg1/5WlTT1 DRA3tY/ey1a8Z4dN2IUKYWMrUNgQ5Rq2PpD3NYRh9zuVhqGNVuz5U8+Qu68Te9auZHevqRqvh3aj SsX2GW1m9j10ithTiQ6oDa3Ea5E1wqZkwmhs3Mt2DdRjjTVsqUZDbCDW6NltdoBY98fSMKbRCm0w 9wy5Z7cDx0Pv+TSwafbXs4gthR8BGynQZ57dvGbYpN6Y2G76lA3bkmTJz/CUa6NihJ4sw7ru3rPP RF0rbHLepu1epCrqmIZtabBZ6jOwEBN5Gtggz2lTGAaGAWwQYIMAGwTYIMAG2GBTwAYBNgiwQYDN 7KIzxsN5KSI632TovntKOEfn0ekBNgiwiYh9ZRwGcQuXitjFiLl9dy8zM6P9mWwK2HSy9tYQ2FyL XZ2tvxU+4ULF3L57il3TB2yeUJ6hNQQ2lxIG3YqVrV1nldtnr2nX44XXji2rSAX6SsWWOUGvPScW cE1tLha/B9isUNbYGgKbS7EV0pZlGK42hE1qX3jtvqBsduV5CDyRXGyZ02ruqrqIRxOu20rF79k0 bJYaaSwlS28Ngc1w+7sIpjURbHJB2SxsShq22ALSkpAV4b7Nw+ZUEHeONJaLyJ9zPZfeGgKb4RIu XJzCS+0LylYCm1xsmRxsSmPYAJsFRRpbc2sIbMrFAuQM/Uhozr59sbJMBWUrKctcbJlYnBp7bCqG zeZhs9RIY2tsDYFNeWOR62rf8mbRdolTQdlKYsX0xZax+8Pr9IUa3SxslhppbI2tIbBBliKLhM1S I42FsobWENggwCYhzxAtbcuGAWyQVcFm7dHSgA2wQVYAGwTYYFPYFLDBMIANAmwQYDPqOWdcKe33 9dN+6gfYIMBmCAyCr6ZOfe3Y2CM29WSwmTKI0FZbvk3Aps1/WUs3C2zkG/C80Hh+2EwFiC23fM8O G/3IYMpWblkIq+vUUl/EPM2vqvoX0Zak4esnmOto+Ah5Nv2ti5Hl+NM6QpkUaj73q3PRplzM+/Sw mTKI0JZbvmeGjV20mmuYxi6Elcp78PEFkVqZ7fbcItreNNRNNnyE3Kd21cWsdQGV/UZ9Jee32+0x wMYmfOYgQmto+YDNSNBL2dZlsBmzENZ2j63XYO2kdOX10DTErhvOyLe2FJthP9ewwSphM3cQoTW1 fMDmtoYqB/MxC2HlnGbvr6Ai50ojp7Y0FDbJNOxddmGyeitynv4N03GvSJGr7kbNFURoTS0fsLkd PH3lO2QhrLWdsBzlGnacZAhskmmo62z4CHk+jXhgu1FhA6ywVY8e2JgCmDOI0JpaPmAzD2zGLIQN PdB0N7lsEW1JGk4DxLWPLkweM0A8RyTLVcPmnkGElt7yARtkLbLaMZt7BRFacssHbBBgg2zWMIAN AmwQYIMAGwTYABtsCthgGMAGATYIsEGADQJsgA0CbFR03k1uxqRd53Tv9Um3ph3YIMBmRTCy33d6 5CS7tRgGsEGAzQixi9TmXn4PbOaHjTYYMrNbJ3ZazzAWEUAmXnrnT6FGdPJlHZm4KV5vbLV/uAYp 3HeKUJA451QOiegG4ZKar3FtLpcxyDXsMoXThxzNCvC+tC3lW2STGkZqJq3O8E2Fhehb+7Gr3NFV 6cJo6vwXJTVdUsh2RfZVJo4oeO92k6Rd45lMbSjPBhtrQ5o/9vvsqYgACha7Xf5PrcrPfaPeRiqw +0rPsQ2ffDH2YpFxFx8pXHj8NQKB+W2uod3wXNqe0rNJhVroCwvRFxwotdJbV8v2hQwN11PF9o8p +CnTbo+bygN7Zs8m/JRzCI/YsaEdpiplChx6jnpU1u5y54jEohuk0qDbpDESj0waI7v2LtVgptL2 tLApCbUwRXCgWCVNiZMCEu+j8r0ffR9S8FOmfY6Pxm8FNgrmIREBpIzGwka7cdYrcgKxoHEKG7rY V2Fz95CGLUyHXcCcypslfj9+Ns8mDLXQZwQlwYFSsOqDjXUvw5ZtCGxiBT9l2kPPZoq3VM8KGxtT 2q76z0UEsF9j1Qp71RWSRkniGHUhNlOeUQgq9Yxj5Z2LbpCzOXnGWBC2mD1JHOxU2p4eNmGohb6w EH3BgW6FTayPOwQ2qYKfMu2x6976mv6ZYaNeYqxbEvMQ7XhPOEAcDrxGx9e63+HK/tM+76Kea8qz jQ3q2sFsG6rW/o4NENtniaVtUwPEtsswJjhQbpA13JfK2JJ5NmMK/pYBYrvv4v9EJQI26QbhkWI9 Z5WYB/MswqtvBNg8EDaxz/nYbhs2BWyAzYpffU81iD5W3r9/j00BG+RZYbO0vMWmgA0CbIANsEGA DbABNsAGwwA2wOZOsPkS+9wsumr9AmyAzeJgg6IzwIYGjAYM2KDorV4b+QBsUBTYABsUBTbABkVR YANsUBTYABsUBTYosEFRYANsUBTYABsURYENsEFRYANsUBTYoMAGRYENsEFRYANsUBQFNsAGRR8I m7/Jhw3C5uXlhTgjKLo8fX062BDSFEGWHdUP2CAIAmyADYIAG2CDIAiwQRAE2AAbBAE2wAZBEGAz G2ya5nDcVT47V8BXu+OhabCcAVJLvu7c8eAdmTEiX54l/4BNAjjNvrrYXu2bY+3wmBAE2EzYjdq5 OgqbcBuCIMBmVtj4+nCsdtXRe+lyVadMFBfXdsO0uyXXSnW/5Jq5bpq6z7K9knvU/nyu84erc6Ld wModXXV5j2pfX6SzkXQG6ZZn1GeT5w6fzZ5j7xG7XtOmW/LLpl8k123VdMTyIHZe9L6R5yq9npZ1 rgxiz+Hk3OZr/sr/fl8ln+1sR3U+3Zp/ueP6ymCuZwc2M8LGFoAWouwTwzq0RqYGJAUj/zvnohXt fN32XnqsPU6NQPvpkiZ7DyfHtv/b/rxs91V1YcjhteW69f76fuExldy7/V+uX8n16/w5qX2+rk/p SxlrXzpyeaDHlaax9HqaR7njc88hDYG1n1gZa7lpvpTm35gymPvZgc0dPBst1LDCyz5pjbzzp9Zo DGxyv3NdOuuRpAw0PO7s8Zjjw336bEPOyd2/BDZ9+/R+thIMSUfuXn1py+V7OLZXUsal6Q6vIbYw pgymfHZgc2fYhC2reDR9FU1aDyetR9C6aDfJegMhbFKD1baLN9aYrOc0FRjGwCaXBzEvwcL+luvZ rmrq+NRz1LW/enNUCpuSfdazPoHWVUXXmPPZgc1ISb2NEgBpBdcWRA1KCiYc60iByYoYTu1c1lvS e4b3CI2q2buLtN/ScoV5IPfuq8hzwGZIHmgDMdX1+sog9xzSGMhxtYx1tfmmXdK58+9Rzw5sbgCN thqa0TrIawfsrLuqbrw9X86NDRhbsYO8sUG4VFchPFf21d2AoB2gjA0chgPJJQPEsWcpHZyM3T+W 3yXpiOVzLA9uuV6YxlwZxJ7jKv8LBq/H5t+Fl1MwQDzHswObmWcQT+FS2sFcazxOXPAbCxVBlijA 5oGwka5PKE7698AGATbAxrquU7iWCAJsgA2CIMAG2CAIsAE2CIIAGwRBgM3CYTPFG6hnknAmqy5p mPr6U12TmDrAZhWwCRfNIW2eyKxiO8mQV/YIsJlG8GzSIrNQZdEpEQwRYFMIExu/RSUWc8Z2GXJx X8LYJs7tIjFY6qt5O3rNcB7P0On9ffF3Us+u8Ng5XzSfKDVBMZV/JbFnYjFccqFZ+2Lj2Jg6uThC dmlKNPbMgBhGdgnB1UrwIA1h2YtWVTrWkU2nvXZJftvyLLGp1L2AzQjYpOK3pOKk6KpoWYvTF/dF Y5voosuL67SGYQ3MAsDJvhHxX8L0aDyUVPyd+DnNVSyT3FhHKq3nCjAwjEYuhovN59K8icXUScWY iZVR3dSjYxid0lu5q0W2X49xZ3jFyj4Xs8fGLQpX6Jfmd4lN9d0L2AyETSp+i4AiF6zJtnKpuC9h S5AqcF0prBHVdDV4X4Xqi2cSW60dhmSInWNbvRxoSrpQOeMvjeFSsiBwyMrpVJpSZTQ2hpEc5wU2 +3+jBpxChHh3hkeq7PueWxfjhvtK8zuMYpBbFJy6F7AZAZsYsUtgk4v7EottkoKNrdg5T6EvnklJ HJqwlexrrWLxfWx6UmDU50rF7CmFQyp2zVjY5NI0BDYlMYwUNicvWEI2yH7zO4yiZ8s+9dw2/ENs 8W6JZ1Ma3bDvXsBmRDcqFr+lpBvVF/fFtlo52NjWY0jckNI4NKn4O6lz7NulXLAuPT4luZg9Y2CT g9+QAFSpNOW2jYlhpLDRrpd6jmF3MFb2qee25WEBcArwVhg/pxQ2qXsBm4kGiG3FCmPO5AaIw7gv doBY3FI72Jl6jd43PpLyclJxaGJucugKx84pXXDa98o7FbOnND5OLGB7LD2D4u14l+wy2OuEkeqG xjCy99VxOwFPbBA2LPtUzJ7LQeRgENi7svg5JrB53wBxGLvplm+nAZsBMJr71fdcr5Af9dp+iTF7 xqZp7jzcwvQBYLOgCtvXJVkjbJYWs2dsmubOw7nKHtisdAbxVN/PuSqEbh7DHF/cJP7OsvNwzrIH NizERJBNCrBBEATYABsEATbAZkViX2/G1kTFxqFy+x6R7rHjZXatUGpi4q3i9/Wq3iI9KtwGsHly CT82ZrenZhEPnWE8m3EOmHOUevbUxLXJQJNZhIoAm81I6uueIvKqVQEUroHK7bsnJHXm7S0gUFDm FnDeBJtuMS0CbGaXXLgCrTTha/NcCIeplvPbyrZzLhqKwP62SwBy+0KQlYRPyHVjUs97Al57fCws QipfU7CV6+rq+9QxY55Dzq33PvNFzOswETYNuXAkCsjYM0qe6W/Nv9PnfmX2rxzf83VMG24D2KzM s0ktfAu9AjEM+5nYMITDlMv5tbJIDJ2Dvw5jcVpHYww/hE1qn5WS8Al23ZZUzBCGqec9fdi+qi7y KFzPFeZrLK9S3cgpnkPSfPDX64ks2MK1a7E8iJ3X94xyXu2qC49Nys0uoykNtwFsngA2fb9TXZTc cv7YupjUAOpYoAyBTS58gq2kOYk97wk2wdqk1MLM7OJWeRbxACqfXNMz9jnswHBqbV3fWFHpebHr hOvObBmVhu8ANiuCTS5cQa7CXBRCV5mnXM5/rjCJ7tAUYzZ94RP6YJN73lzelear9Zymfg45p9lf rxQPw4qUwCZ2Xt8zqkdTn7pErve+OVgDm5XAJheuIHThbViCWAiHKZfzh+kJB0hTkd/69sUqaSp8 Qh9scs8by7twRXosX8PntwPEqde9Y57Dy1qmRFgKG1akFDaxIFq5Z5SGQyEdC8IFbJ4QNqkQCtaY YtHWYuttUqEDbnkjY9MXVrRb5tnYwc1U+IS+Z+h7Xrs/vEZp9L6+eTZjniMce0kPEJfHTQ7DkeQi FN4yQBzuu+f8IGBzgywxhAKCLFWAzY2wWVoIBQQBNkzqQxBgA2wQBAE2wAZBgA2wQRAE2CAIAmyA zXPJPWLGjJFHxW1BgA0yU4WeO2YMAmyADXKXmDEIsAE2SFHMmJOhmbg1qTgrMhPbTr/3bjdJ3Bb7 JdKploEgwAbYPED6YsboYtWLxYBdhLurb6g7d7WAcIq4LblFqQiwATYrkZKYMTEw2G1yvkQvFC9k jrgtpQs3EWADbBYqpTFj+mAjHk1skHmquC2hZ8NbKmADbFYIm5KYMTnYiMcRC6N5MtCJ4rbErruk 1/TABtggBVIyz8bGbrGB322wcfv71gFiu+/i/07pSgEbYIMgwAbYIAgCbIANggAbYIMgCLBBEATY ABsEATbABkEQYANsEATY3A82X2LfwkZR9KH65elgg6Lowh0CMgFF0Xvo/wFeQ75jZR+CIAAAAABJ RU5ErkJggk== ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/image002.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAQQAAAFTCAYAAADfg3JFAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAABzvSURBVHja 7Z0tsys30oBdNSrX1Ey56sDAwIUHBi4MDFx44QvzExK0cOHCCwMDAwMDL1wYGHhhoN9pX7dvW25p NPaMPR9PV3UdH3s+NFLrUUujlnY///zzDkVRVJRMQFEUIKAoChC+PPRu96nTI7p+fX9/P1LRAUIf EI7INkTKmooOEAACAhAAAkBAAAJAAAgIQAAIAAEBCAABICAAASAABAQgAASA8NW4Q3M81GGSa9f7 7tptCxAAAkBYgtTNoTPuahIgyLXbfVhcngAEgLBdIHQt+C7U0wBh33beQQMQUICwBAn14QSCVJeh bTvvoapPxt+E62erusruTelt99Xl3GZfX10jyO8dIL78Xx2ryj8XIAAEgPBk0Qp7Mu7MGELTHVdV 4VhJt6KpL9+FIN+FY13Xl9/sNaW7cKi/ftZjBEJa8e339lyAABAAwpOlFu+gKQNCLUDouhbqJYh3 0NS3QLi6vhlM1HGK2NOwQFiaAASAsCogCARS7r4HhKar3AKApqu89n8PCHJOa1p7rfhy7q47R+ED EAACQJgpHPo8BGntddxAjj11JRJAsN5HXPHlGnW1O10PIAAEgLAgINgBQfEeFA5tV5n1e1Wt5PFY QHpQ8fZcgAAQAAKyTIgCBIAAEBCAABAAAgIQAAJAQAACQAAICEAACAABAQgAASAgAAEgAAQEIACE 6YHwmU1MtqFvb28AASCgCRB+JB9QgIBeukrkAwoQUICAAgQUIKAAAQUIKEBAAQIKEFCAgAIEFCCg AAEFCChAQAECChBQgIACBBQgoABhyorwiUAf9KyfqPgAgThghHBogAAQEIAAEAACAhAAAkBAAAJA AAgIQAAIAAEBCAABICAAASAABAQgAITFAyHUh5vJMd6W7lOLbBG/24WX3Fu2sZdt6kWqfXtswuvK AyAAhJcDQSuDSN0cjmFXHQ9ts5lWWZ551z2zlEMlQGxqgAAQ6DJo5agECC+sFFsWgAAQZgUEcZ/r qmsl2/byv3YlrCstrnXc1bDnaRfAtrqtfFfV7jkWRKlrt91xen6Qa569GHvd+LhdFY6hur7X5Zky v9lnAQgAYVNAsBUq7j7UVXWpsHFXouoqj1Tg2KvQ6+l4gFQyrcD2WIFG1UGjbpoTPKy7nrp2yoPJ HRd/DiEU/YaHABDwEEzlVdGBx/j70kobVzrtr9vrxefkrq3nW68l/t56JnqNVj4H+b+9AYL3G0AA CJsHgh3t189S6eRzkO+Nmx7EC4hafQWIbe1TrbW91xAgxB5G33H6WVp/zytI/QYQAMLmgCD9ddtN kP+1MttXcDEQ5P8mBLd1tyBRQHhjBeqRyP31+2q/P7YdICqBzYhAEO9Bn7P0N4AAEDbpIcSDeNr3 99xwrdjx/IX4dZ3XNfAGFeW3xgwCVpU/iHgzWHhWqcilg4oCqKs0ZH5jUBEg0GUoFDvYaLsa1oNA AAJA2BAQ2v3tjMIg/X6AABAAwraAgAAEgAAQEIAAEAACAhAAAkBAAAJA2DYQSkOQnxGqPHZI8lKC tgACQMBDSFTgsUKSFWCvDm0GCAABIMwIMHgIAGGTQLAz7mQmYNs2p//lc72vkmHLWmkkwCc18+/0 v0xr7jkuDi2eOiTZehTxVGxvyzRvNmY86zHOuxDS4d4AASDM2kOwLWK8KpIXOBS71anYgDhUuTTs OPfboyHJUok19sHGN6RiHTSUW6ZMe+d5eaexG1fX6WAz9kQsgAAQJgOCtnzxgFxJJGFJOLF3DRsc 9ayQZO8+4gFIZc6uw1DX7nm5vJu66wEQAMKkHkLT1DdvBEqBUPKbXRnp5GaHatA1xghJTq0DWQIE 77xc3gEEgLD4LoO02tLfbaSPXBhaPOS31H2fFZKs/X49XkCg6zn0dRm887y807ECgAAQVjOomFqf 8NEBQZUrb6HwGmOFJKfcfG+Z+dSgYnw/m3fS1bGDqFO9wgQIAIHXjk8QXjsCBICAAASAABCQa/GW hAcIAAEgILMXgAAQAAICEAACQEAAAkAACFmJJzqNvRv1K3eZBggAASAMrbAyOcjuGrWxhVsBAkAA CAmRSUISy/CK/REAAkDYLBByG53Y0Og4vPgSAWmChOJ5/3FosVTwXajdvSJjSS33LlKyQ3Rp6PaU 4cwAASAs0kPIxR144cUaBm0rklRSu0vT7Tntza7Qub58kPDizJyBoZvN5kK3bdwDQAAIAGFgGLO3 QWu8eat3jvVIcjAo6S6U7hCdC932dqIGCABh80DoC2POhQlbINjoQu+cK+M3C6l66dHNZFPASO0+ PWRhFm8naoAAEBhUzHgMqfBibWG1EtldnlPn2LcGudWU9fgcwFK7T98DhD5AAQSAsFkgWG/BG1TU Shy75rHb7Z1jr51z0/teN6Z2ny7dCfrqcyL9AAEgAIQ7vYhn33etu08DBIAAEO6471p3nwYIAGGR QCh1/RGAABA24iEgAAEgAAQEIAAEgIAABIAAEBCAABAAAgIQAAJAQAACQJgBED57m4mgm9TPVPyN A+HFMPqHKHmRzaP/dPoreQEQtmDsv3b6I3nRm0+/d/oTeQEQ1mzk753+1WlNfvTm1Ted/tnp9+QH QFhzq4d3UJ5f350B+i35ARDWZtw/dPqJvBicbz92+gdeFUBYm2F/EiiQF3fl3UdR8gIgrMWg/4V3 8FD+1Weg/h/5ARDWYMzSD/6O/HgoH78lHwHCIg3X6QPzTn2cvP3+/ObhLYYu+QMQ5mq0P+l4gRju uVV7J29Gzd/fzf+Sz7+RNwBhrgb7bzMtVmDwC/kyeh7/ds7nn875/Df5AhDmaqwfnfnyv/IuffTx hL+jPMYLAwiLAQJGO17+vp/HEeK8/UD+AISlAOF/jI6Pkrf/dDwD1f+SRwBhCUD4L6Pgo+bv9+cp 4DEQmOcBEGZpsL+ZAUUCc6b1Fn41QPgb8AKEORrq72covJEfTxtTUK+MbhlAmJ2BYpSvyfdvGbQF CNYgPq1saa/N9Inf39/XtizbaspuyUBg8U/KjrIDCBgVQKDsAAJGBRAoO4CAUQEEyg4gYFQAgbID CBgVQKDsAAJGBRAoO4CAUQGER6RtD8ddVV/mAzThy3V3obl8V1e746Ftj40cuwvHQx0oO4BwK9W+ TU40afcVQFgQzAUAcZlJ+SogKDuA0CuhM5hDU98YVN0cus/h+GwBCOMD4VlgBwgrMyrPoADCuoAg oK921aURoOwAwmAg2L6oup+23xqke9E2p//l86H7jFG9Bgi5rp+OH1RSRgABINwDBGlR6qo6DUjJ 5yCty7nC29Ym1IdRvAuAgIcAEBbQZZAKr96ABcKuMy7rOWBUAAEgrBgI6mZKhZfPQV5ZRR5C09Sj vcoCCOOWn3xnYQ0QAMLDLYwaVAoIYlxynL7rxqieW3al8xDarmz0uDHKCiCs1Khig7LGYrsFKeOy g4qPDlgBhOUKQMCoMCrKDiBgVBgVZQcQMCqMirIDCBgVRkXZAQSMCqOi7AACRuXL58+fMSqAABAw qi/y4cOH48ePHzGqccvu88r2ZfgMEDCqUfXt7W0zQHiijdRnO/mG/Fg5EJ5kULJd2J/kxaLL8D+i 5AVAGMOYPsjGouTFosvwm7OXwE7RAOFhY5Jdhj+QF4svR9lG/kfyAiA8akh/SreBvFh8Ob7T9QMI jB+gtjxlt/AfyAuAwPgBKuX5Q6d/kBcAgfEDVMv0L+k+kBcAgfEDVMr0RxlgJC8AQqlL+U/GD1Zd xkxUAgiDWg+dOSgDUP9TQKCrKmcmKgGEIkP5LjO1mMHF9ZQzE5UAQrE7+bcXuNLpP8ijVZX11USl c2PwLXkDEGJD+SOCwd90G1ZZzu/nQeN/mTL/jrwBCF7/0gLhA/myujJ+i8aLVPEQAMKNsfxgDOQn 8mR15fvvTNg8QAAINwbz7dk4fiE/Vt1V8IDAICNAcI3mI8ax6vL9xhkrYnEagIBuGAryRukXO3hM vgAEFDDo4CKzUj0gnGforWnxS7Qr06mN6P39nXxeiY3EQFjV8tjIc1ZzXrrd/PXXX9gIQAAIAAEB CAABICAAgcIGCAhAoLABAgIQEICAAAQEICAAAVkOEOrm0KWpct+HNwH7WywQ2rYr2KrOTnioq113 XNN9DsdDHch5gHCxnWZff01jaI7tvqKwlgwEC4W4MKt9C+0BAkDYGhBShSlAoIABQg4Ibd0kbaiR hqbzKuW6VaeHpr7YleeFHtr2ch2v+2G//+q5thcPN+zOnmz3v3w+dJ+9NHheccn947qRe4bUfevQ 3Td8Ta+ksfSeswKC9Bmrrs8oD5bLDK/Q5Hs9v67rS99Tuh+2cG6uUYVjqPxMitOgmfu1b1sdq2q4 0aWeLTY8Lcg4/fY4L0/GKOy5AEGMvk14CJov2sWU32y+Vd3/YkvWrtTO6qq62EyQ384Vuwnh6vi6 Kystc/0u1IeiNNhz5NqVdIfP6fHu70Ih8Qyp+zZn27Dfy+ch95wFEJR2V5R3MiNVaM15/MFWErm2 VzinDAnhurCqcJXh8t2XY8IFMHZsI4ihOGkrLfScsdr/VXLHTVHYswFC9zyHxvcQ+vIulceXMqwP N/BNlYEd4LTA7SsXPSe+R+7+JUDo+z8GxpB7ztJD6CvQku8UMkpI+a2V6wW5ZntVkWsBwr65FPZp bKMOlwou/ytoFEqxoQwp9FxB25F1TY834m7hOXZhzwYIdXvxuGIbkue1eWDzUipEkAoRNQbWLiRv T+CXMi4AgnzXNPXVwHcuDXFjoef13d92l1LPkLuvV+dK7zlbIOQyYwgQbIstv0mr7xWWAEHcLTle Ct3+b/uEUqDqHcT3HFLoJeT30p+775iFPQcgxN2F2Ibsc2slSUH7qqExA9lDgeA1Dqk0xNfRtPfd 3z5/6hly9w1iW9ptOt+r9J5PA0LqLYNkkm0F465BaeW3railty0c+c2DjwJBuxk69mArpG2B7TjB 0EI/AVA8D4HLSECYorBfCYSS19Se52Q9Iy0rz5vyvC0tU3tvb4DQDirq714avGe4HYPyx55ijy/l Eaae3Q42Dr3nU4AQZ44W5tXgoBncOw2c1SGZGV6heQXtFY7c+yo95r7qWgkcvIE7TbMC555C1+fy Bgft/6qSpr5BxbapRy/sOQAhNThqGxFP7JiKbW3vBeUrZK7P8JKZivdmRqofNZboK52hFW0pMicg 5PLZeo8pO2j3t79bV3oJQJjjM7wMCPdkxtRAEBduzbMoiWVAZgmEe8TrN42WCeeuzdpnVAIEZDVA QAACAhAQgIAABAQgIAABAQiptJvXwWNLvW9W+2YJICCrA0I8IW3sa3tvvLARgAAQ5gqErgWXcN9J gHCOdkQAQj5jVuiiLhEIOjckVR7xLFUrXhi6zg7Vc2VxltTUZS/83VvboyQNdsWweAauPJv+r6/A 5fhTqLNE40bT81PpAAgTyVpd1KUBwa6mlAN0SXi7DarTa0pZHOrb2BG7HkIckNfs6/vS0LTZtR3k Pk2oruJbBCZ2Gr3Gx8QxOABhaiCs1EVdGhBq8Q6aMiDkwtstEOJytkFsJeshpGRoGrzrxsFO1gvw YmemsM+nAGGOS0WlZAku6laAEK+clcqPvvB2Dwhx6HVqPYShQEimYR+y6xtoqy/n6d84HfcujDM7 IJwqy5OXisot8e2FmtoKW9IivdpF3QIQYjj0eQip8HYPCNb7iPPdrocwFAjJNDRNcn0DfT5d78Jb tCdeXmCquJuXA+FVS0V5siQXFSAcr+wjF97urYlgQZv22MrCzUvSEIexxx7v0EHFqeJungKEOS4V lTK6pbioWwMC8hx5ChDmuFTUvS2SBcIrXVSAgCwWCHNcKupeIMzBRQUIyGKBsIblrtZY2AABeRkQ lr7cFUAACACBggUIAAEgULAAASBgIwABIAAEBCAABICAAASAMHMgpHb6VimNf2kSm+Pk4mtSW703 +2qSLejjHb4v83DM6/q+tI31inpVQLB7L6bEGsJUMeVTpX0rQLCV3dvp+574Fy8+pHQ7+ZINih/d gj7esTy+ht3UOJU2gHCHoaX2UtyCLNFDyO30XRr/kirrvt3H1TOxE+nG3oI+tWO53STZyxsvbQDh DiOz1J1qkQmAMA0QtLyGxr/cCwTtsky9Bb23Y7mdop/Km1QQ3eyAkJqaq9T0+n9agLmor5sNY51o slwG2U1GbcjxTabc0eerw26UtOvKOlP0EZcGhNRO30PjX7zt4nM7dNtQ49Idy+/dgj61Y7nnBckE v1TaZu8hpOL9U/2/0qWkUu6ixpv3uVCxMXm/39PnGzPtqS3jtwiEeNdt7/dc/EvjgFzd+twO3XGM Sd+O5Y9sQR/vWO4NKtpn8dI2+0HF0nj/MZaS8ipSSoK0DtKKV3U2I4f2+cZMe8rYtwaEOY3xbCUm Z3IPIY737+v/lSwllQJKnxHZQk0tvFICBK/PN2baYw9hrLcPAOGx9GwhJucpXQYb75/r/50S1LOU 1KNA8F7lDAFCqs83Ztq9647xinSJrx3H3ukbeQEQUoOK1j2+Zymp3MBc/FuqK1AyD+GePt8jg4r2 t6vPif7z2oGArAwIyPwLGyAgAIHCBggIQEAAAgIQEICAAAQEICAAAQEICEBAAAICEBCAgAAEBCAg AAEBCAhAQAACAhAQgIAABAQgIAABAQgIQEAAAgIQEICAAAQEICAAAQEICEBAAAICEBCAgN2sFQhv b283O92iy1Yp0ycA4TN5vWj97AIBRdFtK5mAoo97SB8BAoqilzEUgICiKEBAURQgoCgKEFAUBQgo igIEFEUBAoqiAAEgoChAAAgoChAAAooCBICAogABIKAoQAAIKAoQAAKKAgSAgKIAASCgKEAACCgK EAACigIEgICiAAEgoChAAAgoChAAAooCBICAogABIKAoQAAIKAoQAMJTCuITG3WiaFY/bQkI7OWN IIVbvQMEBAEIAAFBEICAIAhAQBAEIAAEBAEIAAFBAAJAQBCAMF8gtO3huKvq7KSQutodD22LVQ6Q RvJ1F46HOpAZAGFZHoJCod1XV99X+/bYBLwXBCBsrsuwC40LhPg7BAEIAOFYN4djtauOdS3di+pU QOIO2y6Hdi3kWqmuhlwz1yVRV1u+r+QeTX05N9SHm3PcLk8VjqG6vke1b67S2Uo6o3TLM+qzyXPH z2bPsffwrtd26Zb8sukXyXXRNB1eHnjnufd1nqv0elrWuTIACADhykDUyOS3IMbSNhdYiOHI5xCC Wxku1+3upcfa49RItd8tabL3CHJs99n2z+X7uqouFdqmQz/LdZv97f3iYyq5d/dZrl/J9Zv8Oanf 6qY5pS9VmfrSkcsDPa40jaXX0zzKHQ8QAMKNh6BGF1dK+U1axTqIgbZ3ASH3f677Ylt2rYTxteLj Lp6DOT7+TZ9tyDm5+5cAoe83vZ+tpEPSkbtXX9oAAkDIAiFuocQz6KsM0gIFaYGiFkq7BLZVjYGQ GuC03Zl7jd16IGNV3nuAkMuD2EOIgfzI9VRyxwOEjb9lEEhoJdRWSF1JMZy4752ChxUx5CaErNeh 94zvERt9uw9XaX+k9YvzQO7dV9mmAMKQPFCIj3W9vjIACBuch6CGoAODdpDMuqXqstrz5VxvkNGK HRj0Bq1SbnF8rvzWnAfQ5HPbNskBv3jwsWRQ0XuW0kFF7/5efpekw8tnLw8euV6cxlwZAARmKo7m OtoBQNsiBXF9Z2B0yHwFIKwUCOLmxxJkkBEgIABhGUCwrx3n4kIiAAEgIAhAAAgIAhAAAoIgAGF6 KQ3NXUsI71wm18xB7HiQnZH5bNsCCHgIL60AcwnSeXl+yIQrO7djIW94AAIymuAh+CKTkyT2ZAmL 3wCEwgLV2WZ2tp58rvdVMrz2a1RefpabhvDmjusLA35G+G0ctqzihVpbFzkX7hznZwg7J/S4uXkd q9e0r2eHzk7sCzlPPbdW8F2oi14Rp+aFpPKuJNzas5kxVt4CCHe0fjK196pCOFGFsQtdGsJ775z+ qcNvU2HLqfBgDWKSKb994c6anxp/cXWdrsJYANiKGuS3CGJDQ681/1Mh5/457U3e5fryXjqvoDAw KjVnMzaPAcLEQLDz74cWaGnobHwNMc57woDHDr9NhS1LZc6tI2Bb3VS4c5yfqbRIXlhvSIO3cuf2 5Z8XWBVHOHrnWI8kB4OS7kLOfkptZqyYCIAw0ENoTsFH16O7pUAo+S0enQ6hKrrG1OG3qbDlEiDk wp29/EylxVbAVKvbl38lodexJ+Odc1WJnJB2mx4PXPaZUmHqpTaTCtcGCE/qMmhL1Uh/sst4dSmn DuF9ZfhtKmy5pMvQF+5sW/4+OGkkZmk/uTT0OhVynjrHvjXIrSGhx6ckF6Z+DxD6AAUQJhxULB0E ujeE96q1KxhUnDr8NuXmx6HWuUHFONzZ5qd4LHaQLDXQ2ddn9/IvFXrtueZxXnjnlMad9L1uTIWp l4aEe+taPtJtAAjIaPKM145TvMJ71evSOYapAwRkURWrzwVfGhDmFqYOEJBRZOolxXVlqbE3tCHk HCAgCAIQAAKCAASAgCAAASAgCEB4CRDYknzbYgOUptq0t943T4mWBAgI8oDk9n4cDQaZaEmAABCQ GUm8Oe4jkYbJe5wjPgHCDKcuu7HrZkvy3Dbsdpcmd92EAVvA2ymrN9GXURriNQREqyq9VbxNp712 Sez+0PUJUvfKPU/J1va5NQtK7jnUNuQ6cVi8Zz99ZRV3PeJw9dvp87dl+Ui3BSAMaAlKtyRPrY/g xfo3bXP3FvCnFqkKN5F6X475GnrsrSGQ2/LcbvseR/qVxu735VvJva4qzsCt7TWoKl6zYMg9SyUO FEsd01dW8ZoVml+H2o9u9fb4tOcChBcAwV3DIGG8qYpz7xbwclwtRrb/ulnsKfKuDpcKnlpDoC+w SYNu4t9KY/dTgUPeTMbUvUqA0Pd/as2C3D29NKfSrpA97cnZ3ScVhdlXVhYI192F5ioK1AsuG3Ps AiCMDIRcfPsQIJRsAa9GdlqVSFoo+d38H6+kZNcQSMXQ29bOC7QpqZi5gbZUyHYuqOfere2vDP0c Elx6zyF2oR5HbsGUvrLygCDntPtbO4nXkAAIMwZCLr499909W8CrkWk3Q8ce4sEtbw2BVAy9je23 FUa+L137oRQIqXt5lemere29NQtK7znELuygYur1c19ZeUCoJZArYTvW8wMILxxU7F3roA5JF9Ne J27Vhm4Bb++rLZ8YnDdwpxU+XvorP/AYDRzWoWztBzOw1TeoeHKznXuNtbW9F7iUer5H3vH3zUOw +ZAqqzgt8VhA35ocYzwHQBhZ7o1vnzr8dknLgI+VpwhAmAUQ7olvnxoIU6wh8EwgsLU9QNjMxKQp 4/GnWkMAAQgAAUEAAkBAEIAAEBAEIAAEBAEIAAEZRUrWhXjG2gFTpR0gAARk5Eo39doBCEAACAuR Z6wdgAAEgBBJapqrznNI7aEg8xb0f53DcNrDUqbYyvE928nZdSFy6cqtHaDpyK25EK+lIP/XYTdK 2u1WcmNOCQYIAOGlkoqdT60foBOi5LwmVFctuPT7U5F1uXUhPOlbOyC1bkTf2hBjpj0VqAUQAMKi gVASO5/aKj61Ak9ufYOScYGStQNS6cqtDTFm2oduggsQAMIigODFzvetH6AtYnNyoUNv7H3ptvZ6 bMnaAX1A8NaGGDPtqbUiAAJAWDwQvFWTUusHnAwiNJfFQ7xVlx4FQsnaATkgpNaGGDPtqbUiAAJA WKSkBhWte+y5xI8MKsa/pboCJfMQvHUjcmtDPDqoaH+7+hytFQEQAAKCbEoAAoIgAAFBEIBAiSMI QAAICAIQAAKCAASAgCAAoQQIn73tuVAU/aJvb2/bAQKKoiM3smQCiqIAAUXRG/1/LyLWQkCQhPoA AAAASUVORK5CYIJ= ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/image003.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAAIAAAANCAYAAACD4L/xAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAAZSURBVBjT Y2BgYJjf2NjIAAL/ac+4D2IAADIOIBtvHtc/AAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/image004.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAAIAAAANCAYAAACD4L/xAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAAXSURBVBjT Y2hsbGQAgvkMUMZ/2jPuAwBO3iAbb5LBzQAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/image005.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAO4AAABDCAYAAACbbDkSAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAoLSURBVHja 7V0LruMqDK0EihBR9zJbnBW+pcwS5sUkTh3H/Nr0TtIeS0i9tykBm2MM4Ti3379/31BQUK5VoAQU FAAXBQXlx4H769evv7fbDQUF5ZzlPxO49CUEAjmnED4BXAgEwIVAIAAuBAIBcCEQABcCgQC4EAgE wIVAANxeGcf735sLzQ+U78G/3BkfxlTXOLjLG6amPzeVEEfzGvouNujg5uNO7/S/Z+t7p7ipXeMB YwTA7Rx80W/rc8MMsuAm0I7jIZ35JODGSXfu5tNgpc+36TMB6B5D6qenz2Pc6Jj6HeN8bc0Zsv6t axi8a33OH+Zcn9bH0q9PsO3pgcsDThtdDrY7vGjGCd1X3dBn6eRIr9H7jY4Z1BrIubpzkY6uTwJZ O99/oRPZLgD3TcDlAcKzA0tI3tPt/i+9u/dbwPMMIf9HA2oOGePqIGSd8wzs0jV+8FMJu+uoXh4M 0tHQ9yN9vwxauieBwvkwXy/aINvFdViRRJpFp/65pW+tg1DOgDkdS1CXZlzSvXcu6dm6P9uG62tx BOyMSTesi+hdVT+k35I9Hn2c7cj1pEhA2srdFtu69Hk31tzjOmscaqd0EzY/up5LADc34BiEspNb g85rN2lAHkBsYA0QVh7XyQOa7+1pPTf9Tl6n69wM3On7GOJjtpnqGQMNrG2fuB1ch76vBi7NlFZ7 S4DQusjpOF27/J1zHN75GTCZOqVtEhiX/urBmgP7GGedcb9q+qnZQ16vdaadzM7mhd/mxmII+0nl qHouAVwr5JIDUXsinj1luCcHX85obCS5ZivNevI6ywhsJJoxpAMZlxlXD3hdR2ntuJmdhjZvrAen BWq9kTSGYN7TTzPiPcYm28gSJl3QvWXUw86BdZTbq6jpp2SPmnPWdUmA1X676iTEzYTBUZmOYF6t 5zLA1SFcKUyugVIaif93UyGs9NR6gLFhcwNT3kfWq9tqgchyGCUvW5tBteh+W6Cg+8Ul7KzNzBrk 8trcEianO2pTKcKo6admD913+bc1O0vnX/rtOrlM/aUoih1PmD6HBEDX1Iaeei4D3J4weeeF1dpA D/YUhrg9oLhOacDS7KXXU9q7aiPpQaoHjx/GrvC35o1rINe6zOmc2iUfpeRmXMs2rY7Fihxq+qnZ w4rCcjbXtiv9dh0PpBe5bJj6oPtzVD2XAK5crMuGy0cV1myavDJtRLjZK9Om0zhsQ98Yx9WbpXXo 8PCutA6lv6WyqS1x2IdSEjwU5txD2AFTO4B1M2y6ltq1Xds9gB5SO/xOJ+Pyv7BsttSAy4+3ajOg DhXT9TGuIbkGMrfb2kPoHWzauZGNg1rH5/RTs4c1g1ohdsvs69Rvac1ObdBOlH5H9fjp/lYbnq3H h/uhM/DhwNVhKitXPoLQIdEaoiVghse6ctg+8kgbJAsYt546btZicmASmBkc0ghRzGaj4V21B5cb P7xjyhsQuh3ROxOQPOPMSwiXwFWaaXNhbU7HcqdVFmujRX4Xgy8uH2rRA+8mO9X3mn5q9oh6J1dv VE7/uy33TraPhd1k8V0CnNAJRXjaOa9O9qB6jj63cNkjj+tmyxt27CDnFnbMVzsDIHfbvxq45HVx gOP7RIesV5B02o2irIMmmkuTDMIQ37LVDjmn6CXEVU5RhbTuzy+Nvg64EMi3CoALgQC4EAgEwIVA IO8Frj5Sl57pxbB7rjgfzxvN55RZYvjykPsMG1GfRuhOVDkfNnq3HllYx0i1zcm2btjaLx0iOZlN rTMFskjCQ49OmNFWqvd0wJXgpQayQUq0sOz1PjQzXn5aPonQzWwhfW44d75cnsrK2ZD0Q9RFcm5n timfZLKOfVpn21t10lLvqYCbO1eb5d5WGCrWGeKzEO8/hdAtBxNzhfUg1TOPdFjaVqQX69TYGW2a I8Fox9ark5Z6TwXcHP0sd3C9RrLPKarlAD8I3W31pGOXi47JHmHwOydLeqCzxZaTlbai88W5o549 Nn0mmUH6XSEJgznwFSGDbDuq8+XP6KSlXukUepMqHA5c6/xsKRlcLh2KRZtqBS4I3W31pMFPp84k CIdxpQZKHRG4c2QHvhetV0uzTK9Nn01mkEvCYIHG2nvRp5p6ddJaL1/bm1ThcODmmCW5MDl3fS7c lgohY4HQ/Rqhm9qnQRR92CxfaGOR179W1LQBXiIp2FzgVpta0VhrMoNaEoZamCxzeL2ik5Z6zQhx 6E9xcwhwc2HywwC2R23NRcX1JOPFAEL3C/XIDSmp93HYgsI5t6HM5ZyydJqW/ltsqsHek8ygJQlD LUzOjelenbTU2+LUfgy4uSwNuWRZuXVvKRfVK+lGQejeJinQOqLf5TJE5oCXcyQtexwlm/YmM6gl YciFybVcUL06aa03NzZ7N7NeBm4u765F1i5db3mx+bmub/JiIHTX6wlT2MybddIeIdEjH5xlKzXP BnhG7ma5MTYaj1NabdqbzKCWhGFff50X+4xOWurVs3n63JhU4VDgWg+yrQfzetDrcDS3sUWbHq2s ChC6y/UQqPWGlNT7qpvlt5ZtaaBatuI17tZ27imbdiczqCRhsCaG0sZRr05uPjTVu8NOY1KFt4bK 3ypXJXRDri8A7gtyRUI3BMD9WrkqoRsC4EIgEAAXAoEAuBAIgAuBQABcyI/IFV7yTc9FrXPs/Dxe PjOHALgA7klAq0kS1nHHMyRPAHAhH+AQ5hdjjy/kCGbQ5g7pb45yvun9sgDuBaSHYF4jZOeI+ut9 DJK7lQIlUfCG+Dj2liGh9xLL9fXyJeAljnQPEZ1evMb37E30HZYz5HymWL9qVTO2ai880wT3tc/x kb2ipF8A9+TSQjCvEbJLRP0ayd0i6suUL6WwtpdYbt6fOLgG06il30UgTiF5yuSwnIe+x7EIWuKn JqKBap+mxJVe6G31MSxAzXG/P23m/grgthLMS4TsEv2qheQuWSz79CZl4PYSyy2KY6Kpidm3td+t kmY4nwcIg1ZS9XLvP5Z9qOmEow56vaqV64qimnTf+Fnr5K8AbgvBvEbILoGrRnKvMVNuFQ5pD7Hc mmF4YFv9eIaIvgFkw4wbBMXSap/JAqrM+pKBZiUcTIA9SUpfAPdJaSKYVwjZJaJ+jeQuByaHiXp2 zs1wvcTyXJhOnF7d1pZ+246wb42raZ6aNsd91H3K5WDSLzq3QH9kDmMA94elh6heI2SXiPolkrsG 126tq4Ck5VliOa1/3bJJZs12FHHoxABtRPTXdpWt7Jnylakta9JcMr5NRLJwlqm++a2On7Uz/fnA 7SGqFwjZRaJ+geRugc2JGag2Y/USy3mjiuoNC3hl7mQZdbT0+0gpgVLu/Nd2gLU+db09+gVwIRAI gAuBQABcCATAhUAgAC4EAgFwIRAAFwKBALgQCOTdwP1Tem0mCgrKPy1/TOCioKBco0AJKCgXLP8D nvurFSxkWnsAAAAASUVORK5CYIJ= ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/image006.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAQkAAABDCAYAAACP3PDaAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAtWSURBVHja 7V0LruMqDK0EqhBR9zJbnBW+pcwS5sU0Th3XGPJpb9M5R0K6n5QEYx8MgdPL79+/LygoKCi1AiOg oKCAJFBQUA4iiV+/fv29XC4oKCgo/5kkQf8EAAAgLgBJAABQBUgCAAAXIAkAAFyAJAAAcAGSAADA BUgCAAAXIAkAAFwcQhLDcPt7Cal7c8Ytxd0PHtNQ6hqu4fSd0LJfGEvKg3kN/S932OAS85Pd6W9b 63slwvhcwwE+8vHBp+xfbJ+pj+Pi75H+Pjz3v+sXgfox/r2Nn/sIktCOnuPys+F6D+g0PvgRD/1t JJFH24XRMSgw6GdyEnKA2+gw1E5yktuQFzamdud8mx3KI162v3UNO+pcX4iHEflme0zt+oa+7SUK ihmODd3PXdfHx/X33/NhMXcYSbBzaweTDb79A6PDNsK7zbahn2Xnkl1zjAsbM4F4ziTrrmVwuj7t hD9tE/lc3wjuP93OVEgyzIOD11+1emrx+KMkwc6oG1ZtsBi1Ylw2hkc++Tdy3nt6lefGyzrvmUUo 18QxzYrX9HQd1cuGlEak/w/0/ylA6J5k+BAnw4tnkM/FdVhsXbKDsX1haluvw8uRvWZjSSCeI5Dt YwjFztb9uW+4vh7SYacM8ZHi5hia9iH7ev3xaOO9H7mekuHIvgqXqW9D+fnJ18LjOssPNQFeRJ8f XU8L2v4M9n9N1K0Yk/V4mf2PkUTNua0GL51neGJBbiAbQwcjG4XrZOPxvSPNv8fPyet0nQvjjv/P KT9GUUrZEjnxsk38HFyHvq8mCcoArOddO7JYNm6llHT/GOI9OCt1yr4pgT+1VwdGzbGHfLcZt6tl n1Z/yOu1zXQgPPW589maL6b0PIAdVU8P5GDYs3ZXy/K4HumHH0cSrTRIN5izApkyS0evOQgbQc6x vdFcXmd1ODsEjYSSrIYpk9DBpevw5vqLUffaN8rURhZtS7lwNaRk3jOOI/0t566+kSWNtqB7aweW hF6b57bs4/VHayDQdclgbn12tknKi8GJs02dme2tpwe12Khl3rXrawOLzL7IRlZ/9j7rISSh02Cv wS0CsJjxoqYBcgTSjWcD1oJA3kfWq5/VCliLnLzRo5UZ1EYWKzORz5en1L2VcWhC6Zn31mxHz+Rl Ti37tPpDt13+bmUdcqDxPjsHzdheyg6Z5NL4cyrBHrqeYU09e6Yaj4HrUu3/nuk811MGEnpjYvTn WzOJNVONp9FFzeV0YJVULjwHL9cpncXrBD3/1aOGdggdENpR43VYNYVoMXeLULQtazan55KvD2uZ RG3e20NiVkbUsk+rP6zsstbnuu+8z87+QHaRU6+xDbo9R9Wzxpa1txe6rlp/edP5o14W7CYJuZAj H0i+nrOyhDLa0CJVuI82tCA5XJfTh5yHmaXLusH1MWrQugH9LjuWnoXeDesgl4FKqeItpScS0GQz L5SO19JzLefiD1JJ5Tnik02G6W9pWohrkQS/0m2N7DrdLtfnPE9rtNPxc1trPnsdm/o4qXWXmn1a /WFlBtY0pSerCOqzcdozoAmbPkf1xPH+1jNsrSemm5tZ1F41W33lXW/1433fRDx0e8AukrAWXuhh 5Ws3nd7M6VGYNo7wOsB1+ZqvLJ5Ngb8cgfJi7iwNS8TBgSg7PItRejBGDT0yyUVBXrnnxSn9HDkG M/h5JL1Pw0IJZC+DqE0NajaWo4XeeKMX4RabclJ0p2CtrIjfagTV9pZ9Wv2R9RsFvYg9/o33ApS+ z85bDfG/EtzCJpS56oFgJvSD6vH2BVmxQf1pbayShKn7q7boSZuotH1+PJN4B+aFuCF/zDMB7wEP AmfbYyPf+pwdpyEJGk2wGevfg077z4CyS5ayxy8Z1E5zwCtd82FbuoHPh56GnWX3ZSrrNMem+yAJ AAA+GiAJAABcgCQAAHABkgAAwMVpSeLbhEnK0ei43D5rvUKztqHrd+z0Pj9cl3svymatF4uT7G2/ d9hJHgpba5+euoEvJIlvEibhE5v6jEPtLIzcaTl3pBIjIfvQUXUi0neJkxxDFMHcQm6dyVljn566 gS8jCe74bxAmkY7KOhQ6CPQoah0LfqhZ3cydoK8WJzmGJHzC2mKf3rqBN5MEhEn66ynbtifHJWdO 1/h0so/sQOcgrMNacus6nYWobRXfIk6yRZynfM4RFao6ozq0Rv08qHMxW+zTW7cmoh7BoDV93bJJ LWY8f7Myq7JD+ZofxwIq/vCjJAFhkr56ilPQTlIZ8NdhPgoubUREUjsExvei9QVvtNwqTrJVnKcm KlQLTEsAVu9a3GKf3rrl9WsEg3r6umUTL2Za/mbFjMwq9x72OpwkWkejIUxyWWQNOmBzTIvj3XQI jtcrrGPBiyAvh7fskbRXnMTCWnGelqiQdw9L23OPfXrrrmbDDcGg3r72bOLZqMffpN8/Z0wfSBIQ JumrRy5WSgIdrsvACyEsjkjXjhfLEcqyf484SW2kXyPO0yMq1DPVqGU0a+3TW3dtsGtmQB193bKJ FzMtf7NiRsfA3vWmw0kCwiR99QTjezDoczUV7FqQ15yoR1y1Z9FyrThPS1TIu0dLI3KLfXrr3pIV d/d1wyatrzzw/E32T9GSMAh772Lty0gCwiT1etKYjspFqYed0iI9taTzFkFufO+GXEgbjNeGa8VJ 1orztESF7Hu0v5dli31667aylfKzIxi0xmdaNvFixvM33T9PaxMV1bYfJwkIk/j1kFPpxUq5AWi2 zfRZayMQOYElOsJrEsvNUmGXOMlqcZ6GqJA1UrcWFLfYp7duk7Q6BINW+4xjEzdmHH+zSDuIt4dH nUb9im3ZZxUmAYAz4CtI4ozCJAAAkngDzipMAgAgCQAAvgYgCQAAXIAkAABwAZIAAMAFSKIDvCHn 1doVtMGMylrUvqjH20BkfXHPqyXg32VH2Ubri3d5T4LcawOAJD7eueWbGt501buV1tpQ5L3psTYa vUOdaa8dhzwdgQ6hSWosMmNtQ5dbzKEvAZI4HYqilNAUaO2ao4CX25UJ5PytrdZnkf6j74O922NS nAp0PD11nCh9/n7ai3Fm4h0ZFEjiTAG4UkBFX0/OVEvt9wquWMEvhUPipDPQghax8WzQGtVlxqEF XmZ75IdSVE3gxLKjS3pjxsF1lnMhlFV1bi9O07kHPh/B99IHwGqH845sN0jipFgroGKKfIiRWO+d 3yK40iILJrKeUU+eIfAg1b1ax7P1Sd0QojnXrwVdzY4egd0zqGF135JOBJ+GtJSidL/26p5sbTdI 4oRYK6BiHeMtR5ZFVtErLrKGGFJ6nNLsVbTWIja9tuhZ4ORMK1+TqZ1JWU9Rc6oEtnccekEU8/Ti MUL3ZlCsJqXv5fVrS2hnb7tBEmds8AoBFWuUYIeRjtQrLvIKYpiDyxCx6fmMJrmavazF0DlIGs+5 ZbR9soezPpPE0eqW5oK8pkdoZ0+7QRInxFoBlZqeIGkEsCN5WUe34Aq/1djxHRiWiE2vPWokJu2V Swr/HGg9b0V6photwuD1GYto9PeO6FfAup2PbPLy0naDJE6IrQIqtF4RpsVDa8QiuTIthNMruEKv 9WhvxJ4RiSX07fYuZdKkjsH9FWBoTjV0cC2ysEnjoIz85Zvfbe0FtiNnYa+Cpa7OfVUTJHpVu0ES Z2zsSgEVXsSkNDdNRCG/H0NKlhHWCK4chTLKUgA4wanlzDhrGTok7mXA6QDrFTiRduyZ1njFy5Y8 ApBtb72JOKrdIAlgN2qvU3XZs3IupdkBACQBLECvOWOZTmCzEACSABTuK/7fnwoDIAkAAH4YIAkA AFyAJAAAcAGSAADABUgCAAAXHkn86dncgoKC8vXlj0kSKCgoKLrACCgoKG75Hzblicx6iKtEAAAA AElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/image007.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAsgAAAFOCAYAAACbqusuAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAADbbSURBVHja 7d0tjCtHusbxkbo1arU10oGBgQsPDAy8MDBw4cLAhVkUGBgYuHDhhYGBgYGBCw+88FzXxOXU1FR/ 2W27P36v9JfGY7vdXa56+nF9vPX0r3/96wkAAADAnygEAAAAgEEGAAAAGGRMrRxPT78d+YzxfPz4 8bO6A4Ber4Lf1B0wyLhEcD+LaRHKTN0BQK/pNRhkEFxBcAHQa3oNBhkEVxBcAPSaXoNBBsEVBBcA vabXYJBBcAXBBUCv6TUYZIDgElwA9Jpeg0EGCC7BBUCv6TUYZIUAgktwAdBreg0wyLi/4B7al8/N c/u5qurPbf3+2HXz8iaJe33k5dD+9f7Dy+eqbv58rjo+1zYEFwAYZHoNBhnrFNymDea3Opvfl6Z+ a56P5vepat4Y5NREt+H5p/pzE4zx4fC5ej6c/ya4AOj19Xr9ZydEe9bgpq7uorGhc6Q9fha9BoOM XfZIRBOc9wxHgTxkpvmNkJ1EOxrrYJBLx2GQAdDrC43qUWdf2vassXlHxS0idH7UVf0QLafXYJCx CIMce5Hznt/YOxx7LQ7PVfF90RD3Ge309bm45ya7Pb4uTPeYs7eE4ALYkl7f2iAHI/7S0znCIINB xuYFN/ZI5Ab4r17kw9nYpq+Jxjb+r8tolz4rinvTvDXZaQwZboILYG96HdeEdJnXOToiwjGaqjpq 8OE8xS7V4XSkUIcGGGRsUnCjCa2e+hfXRVGO5rf0viGjHd5TN+15znIQ3/q5eTOH+c1rn4/iW9fH 418/147gAtiCQQ5Gd6j3+JqOiNf5zsfHUdfzHuvmZIhLi7V1aIBBxmYEN19kN/Z1+eMxRjv0NByC QT6+LryvOf7dvBrm6myqz8b4uZ51EQrBBbB2vf5zEXR/D+21HRGv606STo60xzq8vj0eK/98HRpg kLE5wY3i19Xrmxvk+Lr8cTxOX89G8xyMdPuXkT4KbuzpiOIbnrvF3DqCC2DNel0H/XwenhN8TUdE aWHeU5I9I+8A0aEBBhmbFNy+Xt9geKtX41wXey7ie1Nj2zW09jpf7SjUQUTja2NPRhDf8L66Of7v tZejOuVS/nOoL+RnnmMVNcEFsFa9DlksDsnc4dBTe4uOiJBKLp3bnI4Utu2hOGqoQwMMMjYluFEw U9Je5HShRxWG6QoLQtLX9C3MyFO/vYrwyZAHg/zGiOe5PtuW4ALYpV6/mtBEE7vy1c/REdG2zbuc x/kIYzrd4pzFSIcGGGRsySDvLQgugDXpdWmTpnSh9JwdEaF3OF2Yd9bN0/vi//PRQh0aYJDBIDPI AECv6TUYZBBcggsA9Jpeg0EGwSW4AECv6TUYZBBcggsA9Jpeg0EGwSW4AECv6TUYZGxEcD/lK5sx yCd1BwCDzCCDQQYAAA/kw4cPOih0aIBBBt70nPysHABgcdr8xZF/KAswyMBjRNgwGQAsT5u/PvKL sgCDDDDIAAAGGQwywCADABhkMMgAgwwA6NPmL4/8oSzAIAMMMgCAQQaDDDDIAAAGGQwywCADABhk MMgAgwwAYJDBIAMMMgCAQQaDDDDIAICrtLk58n/KAgwywCADAOgzGGSAAAMA6DMYZIAAAwDoMxhk gAADAOgzGGSAAAMA6DMYZIAAAwCu1uf/C9kslAUYZIBBBgD8qc9/hHzIygIMMsAgAwAYZDDIAIMM ACga5C+UBRhk4AECrByAxbXL38KPVwCL4jf6xCADAB5nkD8LIZYVRlwZZL0ZwAr4+PEjsWaQhRAM MoNMrIUQxJrmCiFoLoNMrIUQxJpBFkLQXAaZWAshiDWDLISguQwysRZCEGvQXCFoLoNMrIUQxBo0 VwiayyATayEEsQbNFYLmMsjEWghBrLFvzT0cXj4/Vc3nw3O122taahks6byWWEY0l0HenUEm2AR7 jWVErGluXzTty7Gu1p+r58M5d3Z15KVttCN6S29pLoO8JINMsAk2wSbWuJ9Bfnqq3tTXp7r9XAfN PbSb0TohaC6DvAmDTLCFINa4Xw9yGnXzQm+FoLkM8lJ7kAm2EMQa953W1oYRkKf6c1v/dex0NC/w 0vypz3G0JN/ePB3xS1/T9f/S+2JHyZjPatrDm+fie0qffzgev3Q+XdeYRulawr0pPG6q47EPh97y SK9pzHl1vT7cCw/He2H6+rQM5rzOub+bpdYTmssgr3IOMsEm2ASbWOO2mhvbYd4REepzFerzqX6H 0bygLS9HbYn1uz7W4fCeqNVpPQ6vj6OB4TPS4+evD68NOh/bUN4mwuvr8PrCZ5U+O7+HdL126Bq7 jhWuvQrXnkz/6zrH0jX1nVfX66vw/Onzhq5rrusc89301YMx39Wc9WTKuTDIDPIqDTLBJtgEm1jj vp0S8Qd22iGRPz9Wb/P2HZ+P7aqrHXW1i1vp7dA1dh0rvC4vpynneO3j+F1N0bVLrnPMd3ON3s5d TxhkBnk3PcgEm2ATbGKN+2lu+EGYL4yO9TSOTsU2Gv7fVPXr45IelEZf8nZUGkG5VG9Lo1Gl50oj Nl3XOOU1l+ht13nlr89Ho+r6adLxLr3Osd9NVz0Yc9+Yu54MncvQqCXNZZBXIdYEm2ATbGKNxxjk WPfjCEr+Izb8mGzrqvOHZmm6UVe7SxdjX9shkY76DL126Bq7fqjnI0u37pAY6jS41XWO+W766sGY Dok568mUcyl9hzSXQV6tQSbYBJtgE2vMo7mhvqUZg2J9jO0wXyAd2+ihPbw+H94/1L7jsUI7qEO7 6piqlOp8+lzUsKYNU7CqUT96p+jt0DV26VC8vjB6dMk53ltvL73Ovu8mrUeXXtdc9eSSc2GQGeRV GWSCTbAJNoOM+2puOoKRj8iVRoH+bKfNec59Skm/xyx2je/NF8gGDYvHKC0o7lp4O3bxcd81pjpU Wribrjvo+9x80fLQIub8+XwfgLxcxyyKvuQ6h76brjLoen3XYu056smUczHFgkFebQ8ywSbYBJtY 43GjdkORL9B9U+fq9qaLoMRyYkn1YCnnQnMZ5EWJNcEWBJtYM8j3bWdtXa6/4UfhS/PYnU/F/urB Us6F5jLIizTIBFsQbGJNc4UQjwqayyATayGINWiuEILmMsjEWghiDZorhKC5DDKxFoJYg+YKIWgu g0yshSDWoLliK5FveCRoLoNMrAXBJtaguWJ57bNub56X91K9DXnpu9KlCprLIBNrgk2wiTVorpg9 8kw2QQ+rsGNn+/iMS+nun6n2SpdKcxlkYk2wCTaxBs0VN4tD0NtkQ6SgcXHX0yXobbp7qNE+mssg E2uCTbCJNWju2rUs2aUybN1+OOpGacfMfDfLqCdxJ822qc87auZa0/Xe8OO9ea7PO2i29bjvKewg 26dnXTtvjt25NO7qme+smh6nqzMklEcdNj066a+guQwysSbYBJtYg+auMPKdLKOGxlGnqDnxcdSj umnPGhu0OmhM0NCSTufvDY9f9bZ6eu1YCP+vwv8HRuHGjtaF19Xhdcdzyq+n73G65X3X68P0uq57 g91oaS6DTKwJNsEm1qC5G9HbVE/yaVmpBuVrG7q0OXYY9L03jfCZUbP7Yuxo3aV6O+Zxl96Gczs8 01qayyATa4JNsIk1aO7qIx+VquunN/qST9vq0+qS3na9N339XKN16Xk1Vf2qy1362bXIeuj1XR0O bXNYxDQ7mssgE2uCTbAJNrEGzZ05cr1JR9nG6u2Y96YxZjHxlMXQ6WLlW3RI5J0n4dza58cv0qa5 DDKxJtgEm2ATa9DcO+ht1NBUY4I+piN26TqO9HV9763D9K/T//LjdGno2MXQoeNiLn3NH4dj9637 EDSXQSbWBJtgE2vQ3A1q7dCi6DjClo9mlXRo7Hvj+o8+DR0zWtc3jS49l9Ki6HzRdPp4aEqedJo0 l0Em1gSbYBNr0Fzx7sf6Es4nXeD9po1bsExzGWRiTbAJtiDWoLl71Nu2Lp9LvsGToLkMMrEm2ARb EGsGWdxEa4cWCwtBcxlkYi0EsQbNFULQXAaZWAtBrEFzhRA0l0Em1kIQa9BcIQTNZZCJtRDEGjRX CEFzGWRiLQSxBs0VQtBcBvnGYv0pz2EL4OF8IsQ0FwDNZZAx183n70e+UxaYWG+aI/898qXyAC5q P78H/VUeu/i+v3OfZZCxTpPzUXnggvrz05F/Kgtgctv58cj/KovdfN9fHPnjyFfKg0HGOhrtP4/8 R1ngwvrz9ZHflAUwud2EjokvlMfuvvdgkj8oDwYZy/9F+8kQOa6sR0Hw/6YsgFHt5cOpzXyjPHb5 /X+vU4pBxvIbahge/1FZ4Mp69EMQfWUBjGovPweUxa7rwC/mIzPIWG4D/Xga4vugPDBDXfpDWQCD beVbQ+w4jSL8bj4yg4xlNtD/9QsWM9YnYg/0t5EvTp0SXysPBL086aYfSwwyFtQwvwkLq0IGC+WB merU96brAL1tJHRK/KAskNSJ72QyYZCxrEb5mwUimLlOfRl6x5QFUGwffz/1FuqUQF43/mMNB4MM v1ix7br1q+FjoPjj8ZNc8+ioHzGrCe1kkPHAhmhTENz6x5fV+cD7H44200FfHfnqZJLlxWaQ8aBG +CMDgxvWr5hX2zAy8K/zRky/KguMqCuhg+EXZXFR2YVpo58XyG8M8rrMi1+ouGU9+8X8duCc/tBG TJhSZ8xHvqzcPi8xwnkxyOuoQP/W8HCHehYWI/1bWeyHjx8/LrHn5g3hHO/cDprTory/qyOYUG/M R2aQ8YCejP8a+sadBN40Czenxd6o7lQmP1gMjQvrjvnIDPJsBbPUuSej5qXcqYx+1ZOBO9a3/6hv bk57Ncih9+/UIcHg4NI6ZD4yg7wPcX6wWH9zb0OO3YvVt3P3ni3xh/C9h+3dnJavuaepFX+Yh4+Z Ohq+VxYMMoN8W7H+H40Id2yTzdwLQpfYzu89bO/mtArN/VmmIMxUl8xHZpAZ5BuWTRim+Y8GhAe0 y2AU/sEguznt5bs6jdYFQ/NBvcBMdcp8ZAaZQb5BuXxxalgfNSA8oF3+z5xz6BhkN6clf1cnvf2v 3j7cqKPLfOQZNOhwePn8VDXnaXJt/ef7nur2/L+mevr8cjh8bsNrn+rPL03NIG/QIIdNQX7UePCg dhl3bfySQXZz2oFBDvNFf1AfcMP69b2ymEeDgiE+PFdv/lc9H86G+Ra6Q5yXI9Z/s4oaCxCtn+ba YpdBXv/NKdyAuhY85jerNX1Xp9zfv0ttiBvWsQ/WE93eIM+tQwzycnszvtNw8GDR+nquDCoM8vpv TvXxBvTSNu9uUE37cvy7XuV3FUZITp0RH9UF3LidfTXnqByD3G+Qgy5VT9VZszZvkB/Zg3HH3oyv T7809WZgCcIV6uLfGGQ3p6Eb1EoN8i9zjZIAI+rbP077Gri/X2mQ+3xgnH9cHf+3G4P8yB6MOxrk 3+TgxIKE64c55s6NaeePXIDh5jSPQU6/q/j9pd9rHW5ih/b1cfj75fj3o76rYIyDWVEHcOf29rP1 RdcbZD3IC+rBuFNvxrc2BcHChCtsc/7HPdv5IxZguDldr7/hhtRU1esPmPB3HW5OJwOc3qzq5mWy ds/9XZ3WeXwy3I0HtLfmNOddRxiDfF+DfKsejDv0ZjTmwmGh4hXE/KtHG+RbLsBwc5qvgyIY4Ki1 qUF+Ot6sUl1+1Hd10trfbKeOB7a5v5mPPK9BDv9LtYVBvmMPxh0M8j9tCoKFitf31w4Jzm2Q5xY/ N6fr9TdOewk3qfB3HabAZPrbts1FU2NmNsg/zL2VOnBBPfy7+cjTNGjsNLzD0QPG18VpeXqQb9iD ccsb6ylJ/Sdp3bBQ8Xpd6X9Pg3zvBRhuTtfrbzoNpssgh+8rvG7qTWuu7yrJJEBrsYS2Zz7yv+yk dxeDfMsejBsb5J80EixcwH69ZpcxPcjbuDnlPTip0U07Ibp6c9IpblN+4MzxXZ2mVoSsLN/63rGQ tmc+MoN8H4N8yx6MW91YT4ug/muYBQsXsLBd6s8MspvTo29UV3ZE/Ow7x8La3+7nIzPIMxXMo3ow bmiQbQqCNQhYnAbU3LqdP2IBBoO8bYMcdjA79R5/8J1jgW1w1/ORGeQVi/OtbqxhWOW0mlrvMdYg Yr9cOhQ4Zx7kWyzAYJC3q7mnH3f/vWaKEHCHdrjb+cgMMoNcunabgmBtvRz/3ko7Z5B3Y5D/bY0H VtAOdzsfmUFmkPPr/k6qIaxMxD5cOs2CQXZzesR3dfpR97tROqykLe5yPjKDzCDnvxRtCoI1Ctl/ LtlggUF2c7r3d5VMraCzWFN73N18ZAaZQU6vOSSq/4kYYIVC9u0lIx8MspvTAwxymDP/ve8YK2yT P+8p4wqDzCCnvRo2BcFahay5pP4yyG5O9/yuTlPYfvX9YsU6+/tetkNnkBnkeL1hwcg/iQBW3rvx DwbZzWmJ39VpHuenPeeVxSbaZazHf9vBtX4q7Z66AD4xyHe6sdoUBBsRs5BT9hcGmUFe2nd16nn7 deoPOGChbdMi06V8F8T55gb5170MmWDTot1MXWnNIC+XDx8+LLHn5g3hHEfWs+9lB8LG9HZX85EZ 5B0a5LgpiIqGjYj2T1OmCjHIuEOd/Or0w836DmytQ+I3nWv7NMhLnXsyal7KhAr+u52csCHR/nrK Dz4GGXcwEUFjv1Ue2GD9/vL042/z85EZ5P1V7rCi+j/KAhur13+MFewl/hAeO2yPVdTFnwxDY+N1 /BvzkRnkrVXqL6YYCWBFdfsHeWaxgHr49UljPygPbLyu/5j/EDx5DHWfQV5thf5RWWCDdTtkZflD WeCBdfDDaej5a+WBHdT3Jl3sf/pxGOr/V8qHQV5bZf6bRSPYeB3/nTjjgfXv3zogsLM6H+cj/5hM GftO2TDIa6vI/1FxsfE6/j2DggfVvW/NycQO6/0Xp6wW6ZqKn5QNg7ymSvzVaV4c8caW6/lrb4ay wI3r2YdTPtgPiUkIvWgflQ921A7ilIp80bFt1RnkVVXk8AvvG2WBHdT1X80BxY3r2MeTEfjj1Pnw iwWi2FkbKPUcR/5PGTHIa6nI3/pFhx3V9++k2MIdNDU1BP81OoedtoVvOoyyTFkM8uIrb2PoDzur 81+c8hw36f+UDWasY/8sGAILRMEo/9UebJLDIC++0obetH8rC+ys3v9yqvvfnYyLNoA569fPPZu+ MMlglJ+eflAeDPKSK2rsSdN7hj3V+X+cTHFqWog15qxnvxaM8f8aqQPObeRL5cAgL6lC/v2Uyu3L 02ObgmBP9f+7nl69fygjzFjX0pX7obfsf5QLAAZ52Qb5dQXpaQjQwhHsrQ10DX0zMJirjn1IFub9 XZks5nv5recHMnALfmOQ1yMQ/yisrP5O2YBJtqIas9WvL0+L9HQ+LOt7+SzEPSPUOQZ5PQLxfcev nN/lhcXOTTIzAzDIQjDIDPIbzjs+ATtqDz/GkRTlcXVZGr7Gooe5GWTBIKPvJvZDYYqFuZfY+49G m+TonRMbNynqqHhU3WOQ13ET+1mvMfCuXchLyyCLjZsUdVQ8qu4xyOsxyCHv8TfKAwCDLPZiUtRR 8ai6xyCv4yb2d5uCAGCQxd5MijoqHlX3GGRgnJGwmAmby9HJfIilmxR1VDyq7jHIACMhdire6rVY ej1XR8Wj6t7DDbKeOayhl45Iiy2Kt3otll7P11JHD4eXz09V83re1ZGXtim+rg2ve6pfX9dUx9cd Dg8757p5eXfvOzxX6t6CDDIlEItvIOqpWGrdZJDFluv52upo9Xx4Pfe2Lp93NKWPNqLhPB5t0Jde 9xhkIUY0EPVULLVuLtEgx940vVHi2nq+Nu2tjwa5fm6KvcihXdR1c2wb9UPbxut5HNvny6FV0Xrq HoMsxIgGop6KpdbNexjkdPh4iNBzxiCLuer5Gg3yoW1e63/eixx6bQ9N/a5tdE3PiP+P/4u907EH umlDb3R17gnO22lX+wvva+vqzRSLOnzG0TCnx4j/i9NC4uP0PN5QN++u46luB6edbFljGWSxuWCQ xVrq5j17kLuGZeMN9OV48xdiznq+RoMczWw0lOfn6mBA23cGOZjI+Lj0vmho42uj8a6Of+dmOrbB aJ5LbTK046qqzseJ741tu9Se43W9Hvu5Lb4uXF8bri/53xq1gUEWYkIDUU/FUuvmUgxyFW6CK+kh Euup52s1yNEYRuMbDOvhuX43uhL+XwUje2o7+ftChPdUwfyeemSDsQ3va44mN7bFaIjHLLp7NchZ j25uqINRTw10Uzejfhjn/4u9zQwygyw2EgyyWEvdXKJBzm+2XVM0SkPH+XSNeMNtw9D0afV/vOmX hqbzId34OO+VS//fHq+na1g5XEdVlc87Rn7+Q9edk5qH/JricH3+uV2fWTpO17n3ZV54/a6f67Pp OvdaDnzu3PV8rQY5llWsT/H/uUHOzWrX9KT8+8zbYWhzdWhzI+YVlwxybsxToxteX/qehwzyn3Wo 0oPMIIstBYMs1lI3l2aQ056s3PjFhUH5jbVryDaYsnyOZH5zf/ee7HHsfXuqqjevqaq62HNXGlbO n0uHufMewPBcWkbhvXV4b3bdfUPPQ9c09Jljyjy+r2toP/2u4+c1TTPqc+es52s2yLHMg0ls67c/ mtIe5NKPyfR7Sr/vtAc5/S76plTkUXptqX681onj91tXddF49xnk+ni96Q9cBplBFhuJSwzy2vJg yoG5jbq5xB7k0k1xyKx1va9keFODMTSkGw1yyCwQzz32bOXTQrqGlfsM8lAZ3cIgj/1een+UjBja T4+f98D3fe6c9XyNad7yHyF9PcT5/N9ST3Ba37r+jsfJf+R0aXp+XqXvsq9OxDrUZbTjeTHICzPI VlCLuRvIlHq6hjyYcmBup26uxSCH/zWvPVGHmxnk0pBuNMhtmMpxOsewuCl9XPqsdFg5/VHbNa2g 64fvkEEuTVcoPVf63KEf231lPmZoP/4v17K+z+2aC9s1PWWonq9xo5BU/9O5wnnZ5Ivi5s5i0XUP Kp1v1/0g7RFPI7+WNHtNHPGJCxJlsbihQZZiSDy6gUwR6aXnwZQDc1t1cy0GOV2JP4dBzs1k15Bu usApGIxgoINpDPOOSwsLS8PKpR7kPC1WOgXkkh7kdIrDmGkjfZ85pszHDO2n3/ur6WkOoz53znpu lPlx0bU4j8YusAdZiiHxqAYy1SAvOQ/mUnJg9i2+GiqXsx5ki4j6et6GFi2Vppzkr0sXTKWUyurP nszyj/hrFjo92iCXhtpzs9U1n3FoykDfkG26qCk9h6Eh3dQgx+OHY3Vl3igNK5fMbFpvSnN3D6ce 6qZtzz2Icxnk7s88vLk/9pX50NB+SNmVl3FIDTbmc+fUYAb5cdG1OG9v9//VG2QphsQtG8hUg7zk PJhLyIGZGtmuxVdD5VJaRFRaUBXTK8XP7evNKw3b95mVvrLqX3h2+UKnpWwUks/57fuhNCYFVWnI Nq8rfVkYuoZ08ywWcXpFXv9Kbbjr2tNz7/pRFhYFViN+oPX9kOvKYtH1mWk9GlPmXUP7pet6NcKn 9t33uXNrMIN8/xiaJri3+/+mDLIUQ1IMzd1ALjHIS82DuZQcmENzSy9dRDS0+KlkkPO5lmMN8piy unSB1T3E+x7mo68DI9TloTZ87xHCLQwrX1vmSzIpDLJ4VN3bnEGWYkiKoVs0kEsMcn5dS8mDuZQc mEMG+dJFRJcY5LRs8h9gQwumhspqTC/61g1yTHGVR6izL00z+P57GuQtDCtfW+ZLCAZZPLrubbIH WYohKYbmbiCXGuQl5sFcSg7MocVXlywiGlO3uwxyOtXkdVRnZA/yUFldusDqHuK9dPMxJnvEXLH3 YeWlBYMsHl33dmOQpRiSYuiSFEOXpnlbeh7MJeTAHFp8dckiorj4qtSO654FU/F7y+d4jjXIfWWV l9PYBVb3EG/mQyw1GGTx6Lq3G4MsxZAUQ9c0kEvSES45D+YScmD2Lb4qvWbqIqLSVKihBVND2S66 5uR3lVWpnMYssLqXeDMfYqnBIItH173VGWQphqQYumeKoT0biVsvVtpSesZ7LuxikO8XcX3KVtrz mvYHYJDFo+veajcKkWJIiqF7pBjas5G49WKlLRnkey7s2qNBThdP3msHyFA/D8/bSR26B4O8tNzq ed0dk189PG7aw8X56MfmWb8m09SY95bOYUoO/VhupdHR+JrSeUzJtnUPjV3cVtN5g5Fi6L6xpRRD ezTI91isdM/FV2svq6G6uXWDXJqqdY/y3usmCUuJqQZ5abnV03Oaml+99Pj1/Ebko5+SZ/2aTFNT FuHHc2iem1E59NOR96Fz6UpiMDbb1q01dvEGWYqh+8aWUgwZihZLr5tbN8ht837q1j16kdNpXuJx 9fySHuQl5FZPP/+S/Oqxrl+Sjz6/jksM8lBZjckM1nUOY1KEpj+C+85lbJavKWuWdmOQrxJmKYZ2 L84Mslh63dzbHOT85vmufEZtztQO5rYOP/JLw7rnIfNkGtvYTZOmDB+n7x1apPtU1a+Lu/umxo1N A7m0ej6nQX5EbvX4uVPzq+efOyUfffr/vmlJ12SampIZrJRdq8sgl86371yGfNol+eYZZCEmNBD1 VCy1bu7NIA9N07p0c6Z02LyUZrM09Nt3jDT6jhGv6dqt5vt6JLs20FpDPZ/DID8qt3r6GZfkVz/X hwn56KfkWb8m01Tfe8dk1+rrQc7bQN+5dGX5ijsUX5L1ikEWYkIDUU/FUuvmngxyelPuirGbM/WZ nlIWndLQ79gpeJcOH+fX1LfV/CVzWtdQzy8xyEvJrR7imvzqXfUhbxOX5lm/JtNU33uHzmFos6q8 F7/vXLqyfIXFlpdmvWKQhZjQQNTTdUduQvJIh67TXoZ06Pte2ROm1s29GOR0zuPQ68ZsztRlSML7 2+dyRp2uzXTGGuSpw8f5efXlLp+yJfoa4hqD/Ojc6nkmimvyq7/WkQn56MfmWb8m09TQe/vO4fVa e3Lo51OC8nngQ1ks4nlck2+eQRarS/tzz2tikLcTcai0axfFdC7du3qQDX0vYY3AXg1yOp1gSAPG bM7Ulw8/XUjcN/R7SQ/ylOHj9JyGtprXg7yt1JFpfZ47s9U1maa2kKXqnhr7UIN8ac9QKkRL6h26 d8Mbayb75mqt9ZqmNBAGed3RJ+p9i19yQ9V1jHvGHg1yvn17X7afsZszdRrk8FlJL3Xf0O8lBnnK 8PH5Ox+x1TyDvE2DfIvMVtdkmtpClqp7auzDDPI1PUNRXJbWO7TUiD809pIX9FKDfE3y9bHv70p+ PncS9q7zyc95KBn7tWVSSt4/5nNzLSiZ23yzn9SU5Is6hn4kzpE94d7ivQaDHMsvpbTBUtf3UNqc qe0YNs+nV/QN/fa1ia46NmX4OH3vtVks0uH+vnNdogZfkgd5C/cqma0eX/dW34N8Sc9Q6X1L6R1a YrwujAkGZQU9yLdqIFPq6TXJ14fe35f8vCtx/DVJ2GPb6MozOTYZ+zVlUkre3zTNpCTwY9p3OEb+ Q6RkkLtGJ+bInnBv8TYyIpauweqoeFTd26xB7usZCvHI3qE15cWM858Op5Qpfa+d0oMZyy3t3VhS rs9bGeSxK9YvTcCeHnOOJOyl43UlYu86nznKJD3+mPY8VidKdTjtob7EIF+TPeHe4s18iKUGgywe Xfc23YN8vtisZyjEo3uH1pIXMx5vzBzksT2YpXO75zVd0kCmzoO7NPn60Pvz+jN2Zf01q+jHDF0O JWO/tkxKyfvHfO4UncjPc+qP6GuzJzxCvJkPsdRgkMWj694uDHKIfI7xo3uH1pAXM52iMmWR3lAP Ziz/3GwtKdfnNQb5muTrQ+8fkwR+ziTspePFROzh/WOT0l9bJmmdfB2xaaYlgZ9ikOMClHyx1NAx rs2e8AjxZj7EUoNBXkfEjrEt1r3dGOR8wd6je4fWkBeztDgmz5PYd219Q/zBPHTlIF1Crs9rDPI1 ydeH3j8mCfycSdhL55Amvh+blP6aMikl76+qalIS+NE/pLNUYlMW8l6bPeER4s18iKUGgzwt0u2s 75WVK2jZ4Xl767Z2aZDT1CSP7h1aW17MuXqQ6+N3kCYzX2quz0sN8jXJ18e8fyj5eSlx/Byr6C89 nznKZCh5/1AS+Pzz8zrX9Vx+/UM3nWuyJzxKvJkPsdRgkMdHaYTuHtkvbpGCbkl1bz9TLApJ5h/Z O7S2vJhTDHJfD2Zf/tAl5fq8xCBfm0B9iwnY95BUfs3izXwsP7a4odOUeq6ODkfbvB+xu0cvcjq6 t8W6t2qDfE3PUCo89+4dWmNezLEGeagHM1zfa+9f4VyWlOvzUoN8TQL1LSZg30NS+TWL957Nx942 P1prPV96Hb1VnvcQU3K9p5Gva3pXtjNk5Yra3peVKyQ1qArTNJfe5mw1LcSEBqKeiqXWTQb5stjb 5kdrredrqKNz53mPnWZTcr2/KbuB0bk5snKl0yv6snJdm/f9kXWPQRZiRANRT8VS6yaDPD32uPnR Wuv52g3yHHne43NjDHI6H7nvfK/NylVaPF3KyrXG7b8ZZCEmNBD1VCy1bjLI02Kvmx+ttZ6voY7e Ks97PPaYXO/xONGoD7WBa7Jy5VuyT83LvyeNZZDF5oJBFmupmwzytNjr5kdrredrqKNz53lPF++P zfWe16u+uDYrV75+pC8rF4PMIIuNBYMs1lI3GeTxsefNj9Zaz9dQR+fO8x56l8fmmC+dQ17X87g2 K1cTPivppe7LysUgM8hiY8Egi7XUTQZ5QtntePOjtdbzpdfRW+R5T0ctxuR6L9XrrrnM6esvycqV T6/oy8rVldVjTxrLIIvNBYMs1lI3GeTLYm+bH621ni+5jsrzvu26xyALMaKBqKdiqXWTQb4s9rb5 0Vrr+dINsjzv2617DLIQIxqIeiqWWjcZ5Mtib5sfrbWe017xqLrHIAsxooF8+PChnO4JuD+fGGSx Fw1WR8Wj6t4SDPInNzxs2YSgaMx+Vg6L+B7cDcWiTYo6Kh5V9x5ukAHs05gpBwZZiCGToo6KR9U9 BhkAg8wgC7FIk6KOikfVPQYZAIPMIAuxSJOijopH1T0GGQCDzCALsUiToo6KR9U9BhkAg8wgC7FI k6KOikfVPQYZAIPMIAuxSJMi0xX2lMXKjQlgzBjkZXwPzAeYFGApmqwQAAZZOQDAzbVWznkGGQCD DACgtQwyAKINAKC1DDIAog0AoLUMMgCiDQCgtQwyAKINAKC1DDIAog0AoLUMMgCiDQCgtQwyAKIN AKC1YJABok20AYDWgkEGQLQBgNaCQQZAtAGA1oJBBkC0AYDWgkEGQLQBgNaCQQZAtAGA1oJBBkC0 AYDWgkEGQLQBgNaCQQZAtAGA1oJBBkC0AYDWgkEGQLQBgNaCQQZAtAGA1oJBBkC0AYDWgkEGQLQB gNaCQQZAtAGA1oJBBkC0AQC0lkEGQLQBALSWQQZAtAEAtJZBBkC0AQC0lkEGQLQBALSWQQZAtAEA tJZBBkC0AQC0lkEGQLQBALSWQQZAtJUFANBaMMgAiDYA3E1r/1AODDIABhkAAAYZwCoNsl4NAAAY ZAAAAIBBxr0q1dPTb2HYHkA3Hz9+NLVl54Q6oC0Ay9RJIoVbGOTPQoj+MPcbtFKI5eokkQLRF2Jn wg9aKQSdZJBB9IUg/KCVQtBJBhlEXwjCD1opBJ1kkEH0hSD8oJVC0EkGGURfCMIPWikEnWSQQfSF IPyglULQSQYZRF8Iwg9aKQSdZJCxC9FvDy/HhlAXE4W39eNvInXz8u68Ds8V9RKrFH6sUyvppKCT DDJ2KPr18X0vh/bN/16aehGi31Th3A7USmxC+LE+raSTgk4yyNiZQW7aIPLVm56GIPxVEP62eWjj PBzPo66a8w1JiC0IP9anlXRS0EkGGTszyEFcn47iWoWekZPQp8Ifnw/Hja85D+VV9VGYn87PHY7P pa/NH8fjl47ZdVNq6+rN0GHswUmPEf+X9/Kkr0npOpeuIcmpxyldU36MdEi2NDTaRd0cesu4aQ+D 5VI9H3qHifPnSz1kXWUytlxK74/P5+/pqkdjzpNBxhxaSSfpJJ1kkLEzgxwjn1+X3wjiUGJolFXo rSg8N+bxa6Or27PAhsabDlumEQSxqqqzIEVBiEOJpWPXx+Olopv2ruSvj8eLj2MvUZfQdR1n6Jry z3m9rlP5xmPF96bHzj8nnN/hub6ozNNyaZ7bYvnVx2to22ACqvNrw3V1Dd1e+13nrw+vjd/10LFD WYw9TwYZc2klnaSTdJJBxs4MchS90PDyocO00QXRSn/VTxWhvMHmwvdO+LNehlycg5ikN4ambt40 /j7Bjscas7Bl6Dh919Q3PzDeFEqC1zXHcYzgDpVL1/tK38Glwj9ULtcI/5TzZJAxl1bSSTpJJxlk 7Ej0o/ikQ00l4Q/HzhvXVOHPxTx+9ljh7xOP8PqSSDZVXewJCMJUB2EaMXev7zhD1xREeEiU8uHD McKf37DS1w2Vy5CY9n3nY7/7oXLJr6N0/n3XOPY8GWTMoZV0kk7SSQYZOzPIQZi65tblDXpo+GfM r+W0ZyMfViv11nQJWnr+YY5f/SrM7btjhPl5Y85lqOdo7HFKQ4Vdw6Pp64NwtYfDLD0jQ+XS9b7c BFzbM9JXLqWekXw+YNdrp5wng4w5tJJO0kk6ySBjZ6KfD5f1Nbq+oa4xj/P5cUO9E0EM0ptSqYH3 DT+G6xsrHvH4lx6n65ri69Mh1/Cal6Z5d+Oda+hwqFy6bnz5TSqW96E9DA49Xlou6TBwqRy6el3G nieDjGu1kk7SSTrJIGMnop8OVaVC+m7lbv1+Zexfc9Kqz1U1blVx17BQ3+rsVDxK5/rmerJFJ6mw 9c2d61s1PeU4Q9eUD4W9itThr5XU6U11ymrnrpXLfeVSuqb8Rp6fQ17uY8+jq1y6rjWU6Zhjjz1P BhnXaCWdpJN0kkHGjqdY3Dr6hgfnOn6+uKIvR2nobRl7LnMd51HlXlp0IhhkLE8r6SSdpJMMMnZm kEOkQ2VzR9eik7aurz6XuY7ziOhadCIYZCxTK+kknaSTDDJ2ZpBvEXGYszTct+dQLssWftBKeqBc 6CSDDKIvBOEHrRSCTjLIIPpCEH7QSiHoJIMMoi8E4QetFIJOMsgg+u+jb9enPZ+L6yD8oJV00nXQ SQYZDLJzcR2EH7SSTroOOskgg0EWgvCDVgpBJxlkEH0hCD9opRB0kkHGXkW/tP1luj1mvnd939ag TXsoPje0dWjfVpxznUtf8vixW4jmW9J2HXNo+9T0Okplcd4St6o/16dtbevw3KE9bzcaHreHQ295 dZ3z0PWmZddXHunWvV2fv3Xhxz60kk7SSTrJIGOHvSJRTKKQhe1EQ8L1dO/6VOSCcNRhG9VEiOLz Q4/j8eO8siBMUdRufS5TyiB/HD6/CmJ9ErVwXk311LmlaXh/Hd6fnVfpOtLnw/VU4XpOn1O6hvpY Zl3Px/IaOuep31vX4/g9TilrBhlr1Eo6SSfpJIMMBvksHqUGfY3w52I0JCBznss1wp9H6BW4RPiH PiscN98NKtwc4//C9TZ1c/7cvvLqO+drhT/2rvR9Nwwy9mCQ6SSdpJMMMjZukEtDYqUGHf7XVPVF AhLEpzRcmAv/nOcyZriv9NrS69PXzS38XcfMbwylMum7vtLxh653bHnkw4cMMrZukOkknaSTDDJ2 3IOcz+VKG3To3Wjr6qJf1F3z47peP+e55MOUfWXQ1RMQ33+rnpGuc3z9//Hz6qp+81xfefWd87U9 I2mZhGO+zvPTg4yd9SDTSTpJJxlk7MggB5GJvRelBh+ev3bIKQpQEO463Ag65tbNeS7XCH8QzfS9 UUQP7eGN+EfBb9owj62aLLL5kFx+fnlO0L7y6jvnw/F/1wr/0HfDIGPLBplO0kk6ySBjw6LftZI4 CExp5XC6eGLo9V2retNhqaHV2XOcy9DQ1pjz7hpKy3tH0teVVkLnK5/zx+l15TepdNHJUHnl5/KG ZNX3Jauz0+dL11hV9x1GZJDxiCwWdJJO0kkGGRvvQZ7Sg1KFX7+F9DRhyOqev4qXdC73iHzRydIj fD+H5/ukMWKQsSStpJN0kk4yyNihQW7rsqCGX/MvTbPLc7lH5ItOlhx9Q7RbE37QSjpJJ+kkg4yd G2TxGBEN9aArJZFgkEEr6SSdXLJOEikQfSF2JvyglULQSQYZRF8Iwg9aKQSdZJBB9IUg/KCVQtBJ BhlEP4t8JychCD9oJZ0UdJJBBoNM+AXhB62kk4JOMsgg+kIQftBKIegkgwyiLwThB60Ugk4yyNiv 6HdtxVna1jMmYe96T3x9zEuZE/JUxq0926Y+b/EZhyRLW6WGHZ9Kj/Mk6+n/28Nf23zG18XPzZ/P zz1Gfg1jrj3dXjTfRnTsFrNdnzv2e+valja/vpBUv3muz9vQpjlEx57D3oUf+9FKOkkn6SSDjB32 ikRRjA08fRxFvyRkddW8EdX4fPPcvm73+e649V9iEgU5CFAqSn3nEj+3CmJWVW9eU1X18ThV53Fe xe4oaF3PhxtHFL9wzemxwnNN9XTewjS8tw7vLVx76XPHlPOYzy2Jf9d3EN8fb6r5zk2vwn86dvq5 U8+BQcZetJJO0kk6ySCDQR4UsyHR6XpfScjThS358/FXei789XNzFqQ/f+VXR8Gq3/VuRDEP72vq 5o14dwl/HqlI3lL4hz53ivDnAh6fLy0gCp/Tte3p0DkwyGCQ6SSdpJMMMhjk5D1NVRd7QOYS/ijo pZ6RNgxRnoS+CqKdPC59VjhW6Tz6hsfS10wV/tLQW+m50md3fW7p/Lq+g7zHqbTCPv6vdMMbOoe0 x6xv2JlBxp4NMp2kk3vXSSKF3Rnk0PDbuup8fqrw559V1/WbuXi58Mc5fOHGEMQvzJfLhT/E65DZ Ubjqqn7zy7/UMxJ7B+I5pcObl/aMpEN2Y4ZF+z43j77voGs+ZOkGFz4n3oCmnsOjg0HGkg0ynaST e9dJIoXdGeQgaENDYLn4pK+Nv9DzYavz4pTTr/U+4Y/HD8d6nV9XEP6uIbOSQMdf8/k5RfE7nHpf mjbMN6vK8wevEP7uzz0UhbfvO4gCns6fq8N3EY9dt+/KPJTR1HNgkMEg00k6SScZZGxO9IdWDacr jvPV2vlwUSqu+WtyIR9aTRzE53AUn67V2lGc4rBhPGZpjli66CT/nNL5dw3xhQUvVTLcl5ddvjr7 qee1pdXZXZ87Zegu/Q7S4+VDeflnxc+Ycg4MMvailXSSTtJJBhk77EGe2otS6oF4bYTh1/ZAqpuh BRe3uLGli062ENd+B1sKBhlL1Eo6SSfpJIOMHRrkti4LS/i1/tI0ixL+fNHJVoT/mu+A8INW0kk6 SScZZBD9BQnW0IrouSKmPepKSSQIP2glnaSTdJJBBtEXgvCDVgpBJxlkEH0hCD9opRB0kkEG0ReC 8INWCiE+M8gg+mKBUdqZyTVtQ/hBKx8ZzXO7mawTdHK7OkmksFnRT/NIlhZypHkrSzkgh57fekwR yb5dnAj/8oQftPJR7Tcs5Ds8bycLA53crk4SKWxS9Pv2sD83vLo9C0BYEZ2b6KHnxV8RV5TvKT/n moUftPJR7XeLadno5DZ1kkhhk6J/CLkikx7fPLl6noh96mPxV4Se+va5XkXPCOEHrXxs+023QKaT Ysk6SaSw2V6RsyA3L+96f+P+89FE50NfQ8+/a8TZ9qil/7dhW9XCFp/5MfMtS4MpD+eTTvUovSZ9 b/xf7LGIW5Sep51U9ee6eurdFjW+tk/M4y5Wh8NhUPjTc3lD3XRuN5tu73qva9qD8INWTm2/c2hc 3ACjT+PS7Z7pJJ1kkEH0b9W4TgKSG+QgHiUDnE6p6Hu+JIBVEJmqenMzqI5iVAWhSXqi0+keQYgO z+9FKH1dPHbae51P/8hvWq+9FXV1fm28/ir03nScS/o4nb/dK+an442ZWxcX5uSfG3qU4o21dC73 viYGGXvRyintdw6NS6dX9GkcnaSTDDKI/h0iNvjU3N7KINfPzfl9r73Qz9W7qRpjtmFNX5f3gIfr Kd2Q0nNLbxZRJMP7mnBzO11Tn0iOOdf0Zjdl8UnpuPn/SnP17nFNDDL2opVT2+8cGpdOr+jTODpJ JxlkEP07RW54555iEUWpDUNbp5tF+MWePr5E+EsZNMK5lYYLc/OeDi+WjpNvC1saDu0719g7nzO0 8nlI+ONNt/TZt74mBhl70cqp7fdajQvvb5PsFX0aRyfpJIMMon+nKPUu1KF3IenNSEV+6Pmum0ec +xWEK2TRaI+idG0Pcj40mM8PK5n3tPck7UXoGwq9phdhrp6Ruq5fz7Vr6PCe18QgYy9aOaUH+VKN C231pWlGaRydpJMMMoj+A8V/zjRv6c0jndJRyoYxVfjj+cfPj49jr0Bu5uO5x9d3/f0o4S8tAImf 1XVuj7gmBhkM8nwa1xw1NNWoPo2jk3SSQQbRv1GcV0R3rIBOxWqOjULyFd5x6DEOY+UrvNOhv77z ylcVx+OnQ2S3WJ0dV0QPnetU4U8XgMTFk+n1hus7hHIqnMu9r4lBBoM8j8bl0yv6NC7VbTpJJxlk EH0hdhYMMmilEMvVSSIFoi/EzoQftFIIOskgg+gLQfhBK4WgkwwyiL4QhB+0Ugg6ySCD6AtB+EEr haCTDDKIvhCEH7RSCDrJIIPoC0H4QSuFoJMMMlYj+p9KW2sC+IsPHz4wyLSSVgL9fGKQAQAAgCX8 gFUIAAAAAIMMAAAAFPl/WkMcBj+gvq4AAAAASUVORK5CYIJ= ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1=

------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90 Content-Location: file:///C:/680994B1/UA145250201_1CD1.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DD41E4.B1C0BB90--