ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДИМЕТИЛФУМАРАТ-МІЛІ-120

ДИМЕТИЛФУМАРАТ-МІЛІ-240

(Dimethylfumarate-Mili-120

Dimethylfumarate-Mili-240)

Склад:

діюча речовина:
диметилфумарат;

1 капсула з модифікованим вивільненням містить 120 мг або
240 мг диметилфумарату;

допоміжні речовини:

ядро мінітаблетки: целюлоза мікрокристалічна (Avicel
PH 102), натрію кроскармелоза  (Ac-Di-Sol), кремнію діоксид колоїдний (Cab
O sil M-5P), магнію стеарат (Hyqual);

оболонка мінітаблетки (12 %
мас/мас дисперсія): сополімер кислоти метакрилової та метилметакрилату
(Eudragit L100), триетилцитрат, тальк, спирт ізопропіловий, вода очищена;

кишковорозчинна оболонка
мінітаблетки (15 % мас/мас дисперсія): сополімер
кислоти метакрилової
та метилметакрилату (Eudragit L30 D-55), триетилцитрат, тальк, вода
очищена;

склад твердої желатинової капсули
(розмір «0»): желатин, вода очищена, титану діоксид                (Е 171), заліза оксид жовтий (Е
172), діамантовий синій FCF (E 133),
натрію лаурилсульфат;

склад чорнила (TekPrint™SW-9008 Black Ink): шелак, спирт безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований,
заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид, вода очищена.

Лікарська форма. Капсули з модифікованим
вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості:

120 мг: капсули з модифікованим вивільненням із непрозорим
корпусом білого кольору з написом «8» чорним чорнилом та непрозорою кришечкою
зеленого кольору з написом «SML». Вміст капсули — білі мінітаблетки, вкриті
оболонкою

240 мг: капсули з
модифікованим вивільненням із непрозорим корпусом зеленого кольору з написом
«9» чорним чорнилом та непрозорою кришечкою зеленого кольору з написом «SML».
Вміст капсули — білі мінітаблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні та імуномодулювальні агенти.

Код АТХ L04A X07.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм
терапевтичної дії диметилфумарату при розсіяному склерозі до кінця не вивчено.
У доклінічних дослідженнях було показано, що фармакодинамічна дія
диметилфумарату в основному обумовлена активацією транскрипції ядерного фактора
(еритроїдного деривату        2 [Nrf2]).
Встановлено, що диметилфумарат активує Nrf2-залежні антиоксидантні гени
пацієнтів (наприклад, NAD (P) H-дегідрогеназа, хінон 1 [NQO1]).

Вплив на імунну
систему

У доклінічних
та клінічних дослідженнях диметилфумарат продемонстрував протизапальну та
імуномодулювальну дію. Також доведено, що диметилфумарат і його основний
метаболіт монометилфумарат значно знижують активацію імунних клітин і подальше
вивільнення прозапальних цитокінів у відповідь на запальні подразники. У
клінічних дослідженнях серед пацієнтів із псоріазом диметилфумарат впливав на
фенотип лімфоцитів за рахунок пригнічення профілів прозапальних цитокінів (TH1,
TH17) і зміщувався в бік протизапального продукування (TH2).
Диметилфумарат продемонстрував терапевтичну активність на кількох моделях запальних
та нейрозапальних пошкоджень. У ІІІ фазі дослідження у пацієнтів із розсіяним
склерозом після лікування диметилфумаратом спостерігалося зниження середньої
кількості лімфоцитів (у середньому приблизно на 30 % від їх початкового
значення протягом першого року з подальшим досягненням плато). У цих
дослідженнях у пацієнтів, які припинили терапію диметилфумаратом, коли
кількість лімфоцитів була нижче нижньої межі норми (НМН) 910 клітин/мм3,
проводився моніторинг відновлення кількості лімфоцитів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику
диметилфумарату вивчали у пацієнтів із розсіяним склерозом та у здорових
добровольців. Диметилфумарат після прийому всередину піддається швидкому
пресистемному гідролізу під дією естераз і перетворюється в основний метаболіт
монометилфумарат, який також має фармакологічну активність. У зв’язку з тим, що
диметилфумарат не виявляється у плазмі крові після перорального прийому, всі
фармакокінетичні параметри визначаються для його активного метаболіту
монометилфумарату.

Абсорбція

Час
досягнення максимальної концентрації (Tmax) монометилфумарату
становить                                   2–2,5 години.
Оскільки кишковорозчинні тверді капсули лікарського засобу містять мінітаблетки,
які захищені ентеросолюбільним покриттям, всмоктування відбувається тільки
після евакуації зі шлунка (зазвичай протягом менше 1 години). Після
застосування препарату в дозі 240 мг 2 рази на добу під час вживання їжі
середній пік концентрації (Cmax) у пацієнтів із розсіяним склерозом
становив 1,72 мг/л, а загальна площа під кривою (AUC) — 8,02
год×мг/л. Загалом Cmax та AUC збільшувалися приблизно
пропорційно дозі в дослідженому діапазоні доз (від 120 до 360 мг). Прийом
пацієнтами із розсіяним склерозом двох доз препарату 240 мг з інтервалом 4
години у рамках прийому препарату 3 рази на добу супроводжувався мінімальною
кумуляцією монометилфумарату в крові і не впливав на профіль безпеки препарату
(збільшення медіани Сmах становило 12 % порівняно з прийомом
препарату 2 рази на добу: 1,72 мг/л і 1,93 мг/л відповідно при дво- і
триразовому прийомі).

Застосування
препарату під час вживання їжі не впливає на концентрацію диметилфумарату в
крові. Диметилфумарат слід застосовувати під час вживання їжі через кращу
переносимість побічних реакцій (припливів або порушень з боку шлунково-кишкового
тракту) (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).

Розподіл

Уявний
об’єм розподілу після перорального застосування 240 мг диметилфумарату
коливається від 60 до 90 л. Зв’язування монометилфумарату з білками плазми
крові людини зазвичай становить від 27 до 40 %.

Біотрансформація

У
людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується, причому менше 0,1 % дози
виділяється у вигляді незміненого диметилфумарату із сечею. Спочатку він
метаболізується естеразами у шлунково-кишковому тракті, крові і тканинах, перш
ніж досягне системного кровообігу. Подальший метаболізм відбувається через цикл
трикарбонових кислот без участі системи цитохрому P450 (CYP). В одному
дослідженні із застосуванням дози 240 мг                   14C-диметилфумарату
було визначено, що глюкоза є його основним метаболітом у плазмі крові людини.
Іншими циркулюючими метаболітами є фумарова кислота, лимонна кислота і
монометилфумарат. Подальший метаболізм фумарової кислоти відбувається через
цикл трикарбонових кислот із вивільненням CO2 як основного шляху
виведення.

Екскреція

Видихання
СО2 є основним шляхом елімінації диметилфумарату, що становить 60 %
дози. Елімінація нирками та з фекаліями є вторинним шляхом елімінації і
становить 15,5 % та 0,9 % дози відповідно.

Період
напіввиведення (Т½) монометилфумарату короткий (приблизно 1
годину), і через                  24 години в крові більшості пацієнтів препарат
не виявляється. Накопичення незміненого диметилфумарату або монометилфумарату
не відбувається при багаторазовому застосуванні диметилфумарату в
терапевтичному режимі.

Лінійність

Концентрація
диметилфумарату зростає приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 120 до 360
мг як при одноразовому, так і при багаторазовому застосуванні.

Фармакокінетика
в особливих групах пацієнтів

За
результатами дисперсійного аналізу (ANOVA), маса тіла є основною коваріатою
впливу (за Cmax та AUC) у пацієнтів із рецидивно-ремітивним
розсіяним склерозом, але не впливає на показники безпеки та ефективності, які
оцінювалися у клінічних дослідженнях.

Вік
та стать не мали клінічно значимого впливу на фармакокінетику диметилфумарату.
Фармакокінетика у пацієнтів віком від 65 років не досліджена.

Діти

Фармакокінетичний
профіль диметилфумарату при прийомі у дозі 240 мг 2 рази на добу оцінювався в
невеликому відкритому неконтрольованому дослідженні у пацієнтів із
рецидивно-ремітивним розсіяним склерозом віком від 13 до 17 років (n = 21).
Фармакокінетика диметилфумарату у пацієнтів підліткового віку була такою ж, як
у дорослих                                       (Cmax:
2,00 ± 1,29 мг/л; AUC0–12год: 3,62 ± 1,16
год×мг/л, що відповідає загальній добовій AUC (7,24 год×мг/л).

Ниркова недостатність

Оскільки
виведення нирками є вторинним шляхом виведення диметилфумарату та становить
менше 16 % від введеної дози, оцінка фармакокінетики у хворих з нирковою
недостатністю не проводилася.

Порушення функції печінки

Оскільки
диметилфумарат і монометилфумарат метаболізуються естеразами без участі системи
CYP450, оцінка фармакокінетики в осіб із порушеннями функції печінки не
проводилася.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб показаний для лікування дорослих пацієнтів з рецидивними
формами розсіяного склерозу, в тому числі з клінічно ізольованим синдромом, рецидивно-ремітивною хворобою та активною вторинно-прогресуючою
хворобою.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з
допоміжних речовин лікарського засобу.

Підозрювана або підтверджена прогресуюча мультифокальна
лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами
та інші види взаємодій.

Не проводилося досліджень застосування диметилфумарату в
комбінації з протипухлинними або імуносупресивними препаратами, тому при їх
одночасному застосуванні слід проявляти обережність. Супутнє короткочасне
внутрішньовенне введення кортикостероїдів для профілактики рецидивів розсіяного
склерозу в процесі клінічних досліджень диметилфумарату не супроводжувалося
клінічно значущим збільшенням частоти розвитку інфекцій.

Одночасне
введення неживих вакцин відповідно до національних схем вакцинації може бути
розглянуте під час терапії диметилфумаратом. У клінічному дослідженні (брав участь загалом 71
пацієнт із рецидивним розсіяним склерозом) у пацієнтів, які отримували 240 мг диметилфумарату 2 рази на добу протягом принаймні 6 місяців (n = 38) або
непегільований інтерферон протягом принаймні 3 місяців (n = 33), була
встановлена порівнянна імунна відповідь (визначається як щонайменше 2-кратне
підвищення від титру до попереднього щеплення) на анатоксин правця
(сенсибілізувальний антиген) та кон’юговану полісахаридну вакцину проти
менінгококу С (неоантиген), тоді як імунна відповідь на різні серотипи
некон’югованої 23-валентної пневмококової полісахаридної вакцини (Т-клітинний
незалежний антиген) різнилася в різних групах лікування. Позитивна імунна
відповідь, визначена як збільшення рівня титру антитіл до трьох вакцин у 4
рази, була досягнута у меншої кількості пацієнтів в обох групах лікування.
Невеликі кількісні відмінності у відповідь на анатоксин правця та полісахарид
пневмококового серотипу 3 відзначалися на користь непегільованого інтерферону.

Немає клінічних даних щодо безпеки та ефективності
введення живих атенуйованих вакцин пацієнтам, які застосовують диметилфумарат.
Живі вакцини можуть підвищувати ризик інфекційних захворювань, тому не повинні
застосовуватися пацієнтам, які отримують диметилфумарат, за винятком випадків,
коли потенційна користь вакцинації перевищує ризик її проведення.

Під час застосування препарату слід уникати одночасного
застосування інших похідних фумарової кислоти (для зовнішнього або системного
застосування).

У людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується
естеразами до того, як він досягає системного кровообігу, подальший метаболізм
відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому P450
(CYP). У дослідженнях in vitro не
було виявлено потенційного ризику пригнічення та індукції ферментів системи
цитохрому Р450, так само як при оцінці впливу Р-глікопротеїну і вивченні
зв’язування диметилфумарату та монометилфумарату (основного метаболіту диметилфумарату)
з білками плазми крові.

У клінічних дослідженнях встановлено, що лікарські
засоби, які застосовуються для лікування розсіяного склерозу
(внутрішньом’язовий інтерферон бета-1а і глатирамеру ацетат), не вступали у
взаємодію з диметилфумаратом і не змінювали його фармакокінетичний профіль.

Дані досліджень за участю здорових добровольців
дозволяють припустити, що припливи, пов’язані з диметилфумаратом,
опосередковані простагландином. У двох дослідженнях за участю здорових
добровольців прийом ацетилсаліцилової кислоти в дозі 325 мг (або еквіваленту) у
лікарській формі без покриття ентеросолюбільною оболонкою за 30 хвилин до застосування
диметилфумарату більше 4 днів  та більше 4 тижнів відповідно, не змінював фармакокінетичний
профіль диметилфумарату. Потенційні ризики, пов’язані з терапією
ацетилсаліциловою кислотою, повинні розглядатися до призначення одночасного
застосування з диметилфумаратом для пацієнтів із рецидивно-ремітивним розсіяним
склерозом. Довготривале (> 4 тижнів) безперервне застосування
ацетилсаліцилової кислоти не вивчалося (див. розділ «Особливості застосування» та
«Побічні реакції»).

Одночасна терапія диметилфумарату з нефротоксичними лікарськими
засобами (такими як аміноглікозиди, діуретики, нестероїдні протизапальні засоби
або літій) може збільшити потенціал побічних реакцій з боку нирок та сечовидільної
системи (наприклад протеїнурії, див. розділ «Побічні реакції») в пацієнтів, які
приймають диметилфумарат (див. підрозділ «Кров / лабораторні аналізи» в розділі
«Особливості застосування»).

Споживання помірної кількості алкоголю не впливало на експозицію
диметилфумарату і не було пов’язане зі збільшенням кількості побічних реакцій. Споживання
великої кількості міцних алкогольних напоїв (більше 30 % алкоголю за об’ємом) слід
уникати протягом години після застосування лікарського засобу, оскільки алкоголь
може призвести до збільшення частоти шлунково-кишкових побічних реакцій.

Дослідження in
vitro можливої індукції ферментів системи цитохрому Р450 не виявили
взаємодії між диметилфумаратом і пероральними контрацептивами. У дослідженні in vivo при одночасному застосуванні
диметилфумарату з комбінованими пероральними контрацептивами (норгестимат і
етинілестрадіол) не виявили жодних значущих змін в експозиції перорального контрацептиву.
Досліджень взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять інші
прогестагени, не проводилося; однак вплив диметилфумарату на експозицію не очікується.

Діти

Дослідження взаємодій проводилися лише у дорослих.

Особливості застосування.

Кров / лабораторні аналізи

Зміни
окремих показників функції нирок спостерігалися в клінічних дослідженнях у пацієнтів,
які приймали диметилфумарат (див. розділ «Побічні реакції»). Клінічне значення цих змін невідоме. Рекомендується проводити
оцінку функції нирок (рівня креатиніну, азоту, сечовини крові й загального аналізу
сечі) до початку лікування, через 3 та 6 місяців лікування, кожні           6–12 місяців відповідно до клінічних показань.

Застосування
диметилфумарату може викликати пошкодження печінки, включаючи підвищення рівня
ферментів печінки (≥ 3 × ВМН [верхня межа норми]) і підвищення
загального рівня білірубіну (≥ 2 × ВМН). Порушення функції печінки
може виникати одразу після застосування препарату, через кілька тижнів або
пізніше. Зникнення побічних реакцій спостерігалося після припинення лікування
диметилфумаратом. Рекомендується проводити оцінку рівнів сироваткових
амінотрансфераз (наприклад, аланінамінотрансферази [АЛТ],
аспартатамінотрансферази [АСТ]) і рівня загального білірубіну до початку
лікування диметилфумаратом та під час лікування, згідно з клінічними
показаннями.

У пацієнтів,
які отримують диметилфумарат, може розвинутися тяжка тривала лімфопенія (див. розділ «Побічні
реакції»).  Перед початком лікування диметилфумаратом слід
зробити повний аналіз крові, включаючи кількість лімфоцитів.

Вплив
диметилфумарату не вивчали у пацієнтів, які на початок застосування препарату мали
знижену кількість лімфоцитів, тому при лікуванні цих пацієнтів слід дотримуватися
обережності. Лікарський засіб не слід призначати пацієнтам з тяжкою лімфопенією
(кількість лімфоцитів < 0,5 × 109/л).

Після
початку терапії кожні 3 місяці повинен проводитися загальний аналіз крові, включаючи
кількість лімфоцитів.

Потрібно
уважно спостерігати за пацієнтами з лімфопенією через підвищений ризик
прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) та дотримуватись таких
рекомендацій:

·
Лікарський
засіб слід відмінити пацієнтам із тривалою тяжкою лімфопенією (кількість лімфоцитів
< 0,5 × 109/л), що зберігається більше 6 місяців.

·
У пацієнтів
зі стійким помірним зниженням абсолютної кількості лімфоцитів ≥0,5 x 109/л
та < 0,8 × 109/л більше шести місяців слід повторно оцінити
користь/ризик лікування диметилфумаратом.

Пацієнтам із
кількістю лімфоцитів менше нижньої межі норми (НМН), визначеної місцевими лабораторними
референтними показниками, рекомендується регулярний моніторинг абсолютної кількості
лімфоцитів. Слід враховувати фактори, які можуть додатково підвищити індивідуальний
ризик ПМЛ (див. підрозділ «Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)»
нижче).

Необхідно контролювати кількість лімфоцитів до нормалізації
показника. Після нормалізації показника кількості лімфоцитів та за відсутності альтернативних
варіантів лікування рішення про те, чи слід відновлювати застосування диметилфумарату
після припинення лікування, повинні ґрунтуватися на клінічній оцінці.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ)

До
початку застосування лікарського засобу повинна бути виконана МРТ (зазвичай
протягом 3 місяців), яка може використовуватися для порівняння. Необхідність
подальшого проведення МРТ слід розглядати згідно з національними та місцевими
рекомендаціями. МРТ можна розглядати як частину посиленого нагляду для
пацієнтів із підвищеним ризиком виникнення прогресуючої мультифокальної
лейкоенцефалопатії (ПМЛ). У разі клінічної підозри на ПМЛ слід негайно провести
МРТ з діагностичною метою.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Випадки
ПМЛ мали місце при застосуванні диметилфумарату (див. розділ «Побічні
реакції»).  ПМЛ — це опортуністична інфекція, викликана вірусом
Джона Каннінгема (JCV), яка може призвести до тяжкої інвалідності або до летального
наслідку.

Випадки
ПМЛ спостерігались при застосуванні диметилфумарату та інших лікарських засобів,
що містять фумарат, при тривалій лімфопенії (кількість лімфоцитів менше НМН). Тривала
лімфопенія середнього та тяжкого ступеня підвищує ризик розвитку ПМЛ при застосуванні
диметилфумарату, однак цей ризик не можна виключити у пацієнтів із легкою лімфопенією.

Додатковими
факторами підвищення ризику ПМЛ на фоні лімфопенії, є:

-
велика тривалість терапії
диметилфумаратом. Випадки ПМЛ траплялися приблизно через 1–5 років лікування,
хоча точний зв’язок із тривалістю лікування невідомий;

-
значне зниження кількості CD4+ і
особливо CD8+ Т-клітин, які важливі для імунологічного захисту (див. розділ
«Побічні реакції»);

-
попередня імуносупресивна або
імуномодулювальна терапія (див. нижче).

Лікарі повинні обстежити своїх пацієнтів,
щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію, і, якщо так, чи
є симптоми типовими для РС або, можливо, свідчать про ПМЛ.

При
перших ознаках або симптомах, що вказують на ПМЛ, застосування лікарського засобу
слід припинити і провести відповідні діагностичні дослідження, в тому числі визначення
ДНК JCV у спиномозковій рідині (СМР) методом кількісної полімеразної ланцюгової
реакції (ПЛР). Симптоми ПМЛ можуть бути схожі на симптоми рецидиву розсіяного склерозу.
Типові симптоми ПМЛ різноманітні, наростають протягом кількох днів або тижнів і
включають прогресуючу слабкість в одній стороні тіла або скутість кінцівок, нечіткість
зору, зміни в мисленні, порушення пам’яті та орієнтації, що призводить до сплутаності
свідомості та зміни особистості.

Лікарі повинні бути особливо уважними до
симптомів, що вказують на ПМЛ, які пацієнт може не помітити. Пацієнтам також слід
рекомендувати інформувати свого партнера або опікунів про своє лікування, оскільки
вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає.

ПМЛ
може виникнути лише за наявності інфекції JCV. Слід враховувати, що вплив
лімфопенії на точність тесту на антитіла до JCV у сироватці крові у пацієнтів,
які отримували диметилфумарат, не вивчався. Негативний тест на антитіла до JCV
(за наявності нормальної кількості лімфоцитів) не виключає можливості подальшої
інфекції JCV.

Якщо
у пацієнта розвивається ПМЛ, прийом диметилфумарату необхідно остаточно
припинити.

Попереднє лікування імуносупресивними або імуномодулювальними препаратами

Не
було проведено досліджень, які оцінюють ефективність і безпеку застосування препарату
при зміні терапії з інших лікарських засобів на диметилфумарат. Можливий вплив попередньої
імуносупресивної терапії на розвиток ПМЛ у пацієнтів, які отримують диметилфумарат.

Випадки
ПМЛ виникали у пацієнтів, які раніше отримували лікування наталізумабом і у яких
ПМЛ є встановленим ризиком. Лікарі повинні знати, що випадки ПМЛ, які виникають
після нещодавнього припинення наталізумабу, можуть бути без лімфопенії.

Крім
того, більшість підтверджених випадків ПМЛ при застосуванні диметилфумарату виникали
у пацієнтів, які отримували попереднє імуномодулювальне лікування.

При
зміні терапії, що модифікує захворювання, на диметилфумарат слід враховувати Т½
та механізм дії інших препаратів, щоб уникнути адитивного імунного ефекту, в той
же час знижуючи ризик реактивації розсіяного склерозу. Рекомендується робити повний
аналіз крові перед початком терапії диметилфумаратом та регулярно під час лікування
(див. підрозділ «Кров / лабораторні аналізи» вище).

Тяжка ниркова і печінкова недостатність

Дію
диметилфумарату не досліджували у пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою
недостатністю, тому слід обережно застосовувати лікарський засіб цій групі
пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).

Захворювання шлунково-кишкового тракту в період вираженого загострення

Дію
диметилфумарату не досліджували у пацієнтів із захворюваннями
шлунково-кишкового тракту в період вираженого загострення, тому слід обережно
застосовувати лікарський засіб у цій групі пацієнтів.

Припливи

Під
час клінічних досліджень у 34 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, спостерігалися
припливи. У більшості випадків інтенсивність припливів оцінювалася як легка або
помірно тяжка. З даних досліджень випливає, що припливи, пов’язані з диметилфумаратом,
ймовірно, опосередковані простагландином. Короткий курс лікування           75 мг ацетилсаліцилової кислоти без ентеросолюбільного
покриття може бути корисний для пацієнтів, які страждають на припливи (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У двох дослідженнях
за участю здорових добровольців частота і вираженість припливів знижувалися протягом
періоду лікування.

Під
час клінічних досліджень у 3 із 2560 пацієнтів, які застосовували
диметилфумарат, спостерігали серйозні симптоми припливів, які були результатом
можливої гіперчутливості або анафілактоїдних реакцій. Ці побічні реакції не
були небезпечними для життя, але вимагали до госпіталізації пацієнтів. Лікарі і
пацієнти повинні бути інформовані про можливу причину розвитку у пацієнтів
виражених симптомів припливів (див. розділи «Спосіб застосування та дозування»,
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Анафілактичні реакції

Повідомлялося
про випадки анафілаксії / анафілактоїдної реакції під час лікування диметилфумаратом
у післяреєстраційних спостереженнях. Симптоми можуть включати задишку, гіпоксію,
гіпотензію, ангіоневротичний набряк, висипання або кропив’янку. Механізм анафілаксії,
викликаної диметилфумаратом, невідомий. Реакції зазвичай виникають після першої
дози, але можуть також виникнути в будь-який час у період лікування, вони можуть
бути серйозними і небезпечними для життя. Пацієнтам слід припинити застосування
диметилфумарату і звернутися за негайною медичною допомогою, якщо вони відчувають
ознаки або симптоми анафілаксії. Лікування не слід відновлювати (див. розділ «Побічні
реакції»).

Інфекції

У
III фазі плацебоконтрольованих досліджень було виявлено, що частота випадків
інфекцій (60 % порівняно із 58 %) і випадків серйозних інфекцій (2 % порівняно
із 2 %) була схожа у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат і плацебо
відповідно. Якщо у пацієнта розвинулася серйозна інфекція, слід припинити
застосування препарату. Для вирішення питання про відновлення лікування слід
оцінити співвідношення користі і ризику для пацієнта.

Пацієнти,
які застосовують диметилфумарат, повинні повідомляти лікаря про симптоми інфекції.
Пацієнти із серйозними інфекціями не повинні починати лікування диметилфумаратом,
поки інфекції не будуть вилікувані.

У
пацієнтів із кількістю лімфоцитів < 0,8 × 109/л або <
0,5 × 109/л не спостерігалося збільшення частоти серйозних
інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Якщо терапія
триває при наявності тривалої середньої або тяжкої лімфопенії, не можна виключати
ризик розвитку опортуністичної інфекції, включаючи ПМЛ (див. підрозділ
«Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)» вище).

Інфекції герпес зостер

Під
час застосування диметилфумарату зафіксовано випадки інфекцій герпес зостер. Більшість
випадків були несерйозними, однак повідомлялося про серйозні випадки, включаючи
дисемінований оперізувальний герпес, оперізувальний герпес з ураженням очей, оперізувальний
герпес з ураженням вух, неврологічні герпесвірусні інфекції, менінгоенцефаліт герпесновірусний
і менінгомієліт герпесновірусний. Ці побічні реакції можуть виникати в будь-який
час у період лікування. Необхідно спостерігати за ознаками та симптомами оперізувального
герпесу, особливо при наявності лімфоцитопенії у пацієнтів, які приймають диметилфумарат.
Якщо виникає оперізувальний герпес, слід призначити відповідне лікування. Необхідно
розглянути можливість припинення застосування препарату пацієнтам із серйозними
інфекціями до їх одужання (див. розділ «Побічні реакції»).

Початок лікування

Лікування
диметилфумаратом слід починати поступово, щоб зменшити ризик виникнення припливів
та побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Спосіб застосування
та дозування»).

Синдром Фанконі

Повідомлялося
про випадки синдрому Фанконі при застосуванні диметилфумарату в поєднанні з іншими
ефірами фумарової кислоти. Рання діагностика синдрому Фанконі та припинення лікування
диметилфумаратом є важливими для запобігання виникненню порушень функції нирок та
остеомаляції, оскільки синдром зазвичай є оборотним. Найважливіші ознаки: протеїнурія,
глюкозурія (при нормальному рівні цукру в крові), гіпераміноацидурія та фосфатурія
(можливо, одночасно з гіпофосфатемією). Прогресування може включати такі симптоми,
як поліурія, полідипсія та слабкість проксимального м’яза. У рідкісних випадках
може спостерігатися гіпофосфатемічна остеомаляція з нелокалізованим болем у кістках,
підвищеною лужною фосфатазою в сироватці крові та стресовими переломами. Важливо,
що синдром Фанконі може виникати без підвищеного рівня креатиніну або низької швидкості
клубочкової фільтрації. У разі виникнення незрозумілих симптомів слід
розглянути синдром Фанконі та провести відповідні обстеження.

Педіатрична популяція

Безпека
та ефективність в педіатричній популяції не встановлена.

Застосування у період
вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування диметилфумарату вагітним жінкам
відсутні. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність.
Диметилфумарат не рекомендується застосовувати вагітним жінкам, а також жінкам
дітородного віку, які не застосовують відповідну контрацепцію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».) Лікарський
засіб можна призначати під час вагітності тільки у разі крайньої необхідності,
коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи диметилфумарат або його метаболіти потрапляють
у материнське молоко, тому не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят.
Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії диметилфумаратом
має бути прийнято після ретельної оцінки співвідношення користі для матері і
ризику для дитини.

Фертильність

Немає даних про вплив диметилфумарату на фертильність
людини. Дані доклінічних досліджень не дають підстав припустити, що
диметилфумарат підвищує ризик зниження фертильності.

Здатність впливати
на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Диметилфумарат не впливає або має незначний вплив на здатність
керувати автотранспортом або іншими механізмами. Хоча спеціальних досліджень
щодо здатності керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводили, в
клінічних дослідженнях не було виявлено потенційного впливу диметилфумарату на
цю здатність.

Спосіб застосування
та дози.

Застосування
лікарського засобу слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід
лікування розсіяного склерозу.

Спосіб
застосування

Для
перорального застосування.

Капсулу слід
ковтати цілою. Капсулу або її вміст не слід подрібнювати, розділяти, розчиняти,
смоктати або жувати, оскільки ентеросолюбільне покриття мінітаблеток запобігає
подразненню кишечнику.

Дозування

Початкова доза
лікарського засобу становить 120 мг 2 рази на добу. Через 7 днів дозу слід збільшити
до рекомендованої підтримувальної дози 240 мг 2 рази на добу (див. розділ «Особливості
застосування»).

У разі якщо пацієнт
пропускає прийом дози, подвійну дозу приймати не слід. Пацієнт може прийняти пропущену
дозу лише в тому випадку, якщо інтервал між дозами становить                    4 години. Інакше пацієнт
повинен дочекатися часу прийому наступної запланованої дози.

Тимчасове
зниження дози до 120 мг 2 рази на добу зменшує ймовірність виникнення припливів
і побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. Протягом 1 місяця слід
відновити рекомендовану підтримувальну дозу 240 мг 2 рази на добу.

Диметилфумарат слід
приймати під час вживання їжі (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Для тих
пацієнтів, які можуть відчувати припливи або побічні реакції з боку шлунково-кишкового
тракту, прийом диметилфумарату з їжею може поліпшити переносимість (див. розділи
«Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій» і «Побічні реакції»).

Особливі
популяції

Пацієнти літнього віку

У клінічних дослідженнях
диметилфумарату брало участь обмежене число пацієнтів віком від 55 років та не було
включено достатню кількість пацієнтів віком від 65 років для того щоб зробити висновки
про відмінності в переносимості препарату літніми і молодими пацієнтами (див. розділ
«Фармакологічні властивості»).  З огляду на
механізм дії діючої речовини, з теоретичної точки зору, немає достатніх підстав
для зміни дози препарату при застосуванні його літнім пацієнтам.

Ниркова і печінкова недостатність

Дія
диметилфумарату не досліджувалася у пацієнтів з нирковою або печінковою
недостатністю. З огляду на дані клінічних фармакологічних досліджень,
коригування дози для цієї категорії пацієнтів не потрібне (див. розділ «Фармакологічні
властивості»).   Лікування пацієнтів з тяжкою
нирковою та печінковою недостатністю потрібно проводити з обережністю (див. розділ
«Особливості застосування»).

Діти.

Безпека
та ефективність в педіатричній популяції не встановлена.

Передозування.

Повідомлялося про випадки передозування диметилфумарату. Симптоми,
описані в цих випадках, відповідали відомому профілю побічних реакцій диметилфумарату.
Немає відомих терапевтичних заходів для посилення виведення диметилфумарату, не
існує відомих антидотів. У разі передозування рекомендується розпочати симптоматичне
підтримувальне лікування відповідно до клінічних показань.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю
безпеки

У
пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом, найчастіше (у > 10 %
пацієнтів) виникали такі побічні реакції, як припливи та порушення з боку
шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, біль у животі, біль у верхній
частині живота). Припливи та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту частіше
розвиваються на початку терапії (в основному, протягом першого місяця). У пацієнтів
ці симптоми можуть періодично виникати і протягом всього періоду лікування. Найчастішими
побічними реакціями, що призводили до відміни лікування (частота >1 %) у пацієнтів,
які застосовували диметилфумарат, були припливи (3 %) та побічні реакції з боку
шлунково-кишкового тракту (4 %).

Побічні
реакції, що виникали під час клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень
безпеки та в спонтанних повідомлень, представлені в таблиці нижче.

Частота
виникнення побічних реакцій вказана відповідно до таких категорій: дуже часто (≥1/10);
часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000,
<1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (наявні дані не дають змоги
оцінити частоту).

Системи органів за MedDRA [Медичний словник для
регуляторної діяльності]

Побічна реакція

Частота

Інфекції та інвазії

гастроентерит

часто

прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія
(ПМЛ)

частота невідома

герпес зостер

частота невідома

З боку крові і лімфатичної системи

лімфопенія

часто

лейкопенія

часто

тромбоцитопенія

нечасто

З боку імунної системи

гіперчутливість

нечасто

анафілаксія

частота невідома

задишка

частота невідома

гіпоксія

частота невідома

гіпотензія

частота невідома

ангіоневротичний набряк

частота невідома

З боку нервової системи

відчуття печіння

часто

З боку судин

припливи

дуже часто

приплив жару

часто

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної
клітки та середостіння

ринорея

частота невідома

З боку шлунково-кишкового
тракту

діарея

дуже часто

нудота

дуже часто

біль у верхній частині живота

дуже часто

біль у животі

дуже часто

блювання

часто

диспепсія

часто

гастрит

часто

порушення з боку
шлунково-кишкового тракту

часто

гострий панкреатит

частота невідома

З боку печінки та жовчовивідних
шляхів

підвищення рівня АСТ

часто

підвищення рівня АЛТ

часто

медикаментозне ушкодження печінки

частота невідома

З боку шкіри та підшкірної клітковини

свербіж

часто

висипання

часто

еритема

часто

алопеція

часто

З боку нирок і сечовивідних шляхів

протеїнурія

часто

Загальні порушення та реакції
у місці введення

відчуття жару

часто

Дані лабораторних досліджень

кетонурія

дуже часто

альбумінурія

часто

зниження кількості лейкоцитів

часто

Опис окремих побічних
реакцій

Припливи

У плацебо-контрольованих
дослідженнях спостерігалося збільшення частоти виникнення епізодів припливів (34
% порівняно з 4 %) і відчуття жару (7 % порівняно з 2 %) у пацієнтів, які отримували
диметилфумарат, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Відчуття припливів
зазвичай описується як приплив крові або приплив жару, однак може включати в себе
інші явища (наприклад, відчуття тепла, почервоніння, свербіж і відчуття печіння).
Припливи зазвичай починаються на початку лікування диметилфумаратом (в основному
протягом першого місяця), ці явища можуть проявлятися періодично під час терапії.
У більшості пацієнтів випадки припливів були легкого або середнього ступеня тяжкості.
В цілому, 3 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування через
припливи. Тяжкі випадки припливів, які характеризувалися генералізованою
еритемою, висипами і/або свербежем, спостерігалися менш ніж у 1 % пацієнтів,
які застосовували диметилфумарат (див. розділи «Спосіб застосування та дозування»,
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості
застосування»).

З боку шлунково-кишкового
тракту

Частота
явищ з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад, діарея [14 % порівняно з 10
%], нудота [12 % порівняно з 9 %], біль у верхній частині живота [10 %
порівняно з 6 %], біль у животі [9 % порівняно з 4 %], блювання [8 % порівняно
з 5 %] і диспепсія [5 % порівняно з
3 %]) була вищою у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат,
порівняно з плацебо. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту зазвичай
виникають на початку лікування диметилфумаратом (в основному протягом першого
місяця) і можуть проявлятися періодично під час терапії. У більшості випадків
інтенсивність симптомів з боку шлунково-кишкового тракту була легка або
помірна. 4 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування
через побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту. Серйозні побічні явища з
боку шлунково-кишкового тракту, включаючи гастроентерит і гастрит,
спостерігалися в 1 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат (див. розділ «Спосіб
застосування та дозування»).

Функція печінки

За
даними плацебоконтрольованих досліджень, у більшості пацієнтів підвищення рівня
печінкових трансаміназ не перевищувало верхню межу норми більше ніж у 3 рази.
Збільшення частоти випадків підвищення рівня печінкових трансаміназ у
пацієнтів, які застосовували диметилфумарат порівняно з плацебо, спостерігалася
в основному впродовж перших 6 місяців лікування. Підвищення активності AЛT і
ACT у 3 і більше разів порівняно з верхньою межею норми зафіксовано відповідно
у 5 % і 2 % пацієнтів, які отримували плацебо, і у 6 % і 2 % пацієнтів, які
отримували диметилфумарат. Лікування диметилфумаратом через підвищення
печінкових трансаміназ припиняли у < 1 % випадків.

Випадків
одночасного підвищення активності печінкових трансаміназ у 3 і більше разів та
загального білірубіну в 2 і більше разів від верхньої межі норми не
спостерігалося.

При
застосуванні диметилфумарату в післяреєстраційний період було зафіксовано
збільшення рівня печінкових трансаміназ і медикаментозне ушкодження печінки
(підвищення рівня трансаміназ у 3 рази та супутнє збільшення загального
білірубіну в 2 рази), що зникло після припинення лікування.

Лімфопенія

У плацебоконтрольованих
дослідженнях більшість пацієнтів (> 98 %) мали нормальні значення лімфоцитів
до початку лікування. Після застосовування диметилфумарату спостерігалося зменшення
середньої кількості лімфоцитів протягом першого року з подальшим досягненням плато.
В середньому кількість лімфоцитів зменшувалася приблизно на 30 % від початкового
значення. Середня та медіанна кількість лімфоцитів залишалася в межах норми. Кількість
лімфоцитів < 0,5 × 109/л спостерігалася менше ніж у 1 %
пацієнтів, які отримували плацебо, та у 6 % пацієнтів, які застосовували
диметилфумарат. Кількість лімфоцитів < 0,2 × 109/л
спостерігалася у 1 пацієнта, який застосовував диметилфумарат, але не
спостерігалася у пацієнтів, які приймали плацебо.

У клінічних дослідженнях (як
контрольованих, так і неконтрольованих) 41 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, мали
лімфопенію (визначена в цих дослідженнях як < 0,91 × 109/л). Легка
лімфопенія (число від ≥ 0,8 ×109/л до < 0,91×109/л)
спостерігалася у          28 % пацієнтів;
помірна лімфопенія (число від ≥ 0,5 × 109/л до <0,8 ×
109/л), що зберігалася протягом щонайменше шести місяців,
спостерігалася у 11 % пацієнтів; тяжка лімфопенія (кількість < 0,5 × 109/л),
що зберігалася протягом щонайменше шести місяців, спостерігалася у 2 %
пацієнтів. У більшості пацієнтів з тяжкою лімфопенією кількість лімфоцитів
залишалася на рівні < 0,5 × 109/л при продовженні терапії.

Крім
того, у неконтрольованому проспективному постмаркетинговому дослідженні на              48 тижні лікування диметифумаратом (n = 185) зниження
кількості CD4+ Т-клітин було помірним (кількість від ≥ 0,2 × 109/л
до < 0,4  ×109/л) або
значним (< 0,2 × 109/л) у 37 % і 6 % пацієнтів відповідно,
тоді як кількість CD8+ Т-клітин знизилася у 59 % пацієнтів до
< 0,2×109/л і у 25 % пацієнтів — до < 0,1×109/л.

Інфекції, в тому числі ПМЛ та опортуністичні інфекції

Повідомлялося
про випадки інфекцій вірусу Джона Каннінгема (JCV), що спричиняли прогресуючу мультифокальну
лейкоенцефалопатію (ПМЛ), при застосуванні диметилфумарату (див. розділ «Особливості
застосування»). ПМЛ може бути смертельною або призвести до важкої інвалідності.
В одному з клінічних досліджень у одного пацієнта, який приймав диметилфумарат,
розвинулася ПМЛ на фоні тривалої тяжкої лімфопенії (кількість лімфоцитів переважно
< 0,5 × 109/л протягом 3,5 року) із летальним наслідком. У постмаркетинговий
період ПМЛ також виникала за наявності помірної та легкої лімфопенії (від < 0,5
× 109/л до < НМН, як визначено місцевою лабораторією).

У кількох
випадках ПМЛ з визначенням підгрупи Т-клітин під час діагностики ПМЛ було виявлено,
що кількість CD8+ Т-клітин зменшилась до < 0,1 × 109/л, тоді
як зниження кількості CD4+ Т-клітин було змінним (у межах від 0,05 до 0,5 ×
109/л) і більше корелювало із загальною тяжкістю лімфопенії (від <
0,5 × 109/л до <  НМН).
Отже, співвідношення CD4+/CD8+ у цих пацієнтів було збільшено.

Тривалу
помірну або тяжку лімфопенію пов’язують зі збільшеним ризиком ПМЛ при застосуванні
диметилфумарату, однак ПМЛ також виникала у пацієнтів з легкою лімфопенією. Крім
того, більшість випадків ПМЛ у постмаркетинговий період виникала у пацієнтів
віком понад 50 років.

Повідомлялося
про випадки зараження оперізувальним герпесом при застосуванні диметилфумарату.
Протягом тривалого дослідження 1736 хворих із розсіяним
склерозом, які отримували
лікування диметилфумаратом, приблизно 5 % мали один або декілька випадків
оперізувального герпесу, більшість з яких були тяжкі або середньої тяжкості. У
більшості хворих, у тому числі й тих, хто переніс серйозну інфекцію
оперізувального герпесу, кількість лімфоцитів перевищувала нижню межу норми.
Лімфопенія 2-го та 3-го ступеня переважала у хворих з одночасною лімфоцитопенією.
У постмаркетингових спостереженнях більшість випадків зараження оперізувальним
герпесом були несерйозними та піддавалися лікуванню. Дані постмаркетингових
спостережень про абсолютне число лімфоцитів (АЧЛ) у пацієнтів з оперізувальним
герпесом обмежені, однак у більшості пацієнтів спостерігалася лімфопенія    2-го ступеня (від < 0,8 × 109/л
до 0,5 × 109/л) або 3-го ступеня (від < 0,5 × 109/л
до 0,2 × 109/л) (див. розділ «Особливості застосування»).

Відхилення лабораторних
показників

У
плацебоконтрольованих дослідженнях показники сечових кетонів (1+ або вище) були
вищі у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат (45 %), порівняно з плацебо
(10 %). Не спостерігалося ніяких несприятливих клінічних наслідків цього явища.

Рівень
1,25-дигідроксивітаміну D знизився у пацієнтів, які застосовували
диметилфумарат, порівняно з плацебо (медіана відсоткового зниження від
початкового рівня через 2 роки становила 25 % порівняно з 15 %
відповідно), а рівень гормону паращитоподібної залози збільшився у пацієнтів, які
застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо (середній відсоток збільшення
від початкового рівня через 2 роки склав 29 % проти 15 % відповідно). Середні
значення для обох параметрів залишилися в межах норми.

Впродовж
перших 2 місяців терапії спостерігалося тимчасове збільшення середньої кількості
еозинофілів.

Діти

Безпека
та ефективність в педіатричній популяції не встановлена.

У невеликому
відкритому 24-тижневому неконтрольованому дослідженні у педіатричних пацієнтів із
розсіяним склерозом віком від 13 до 17 років (120 мг 2 рази на добу протягом
7 днів, а потім 240 мг 2 рази
на добу до кінця лікування; популяція для оцінки безпеки n = 22) з подальшим 96-тижневим
продовженням дослідження (240 мг 2 рази на добу; популяція для оцінки безпеки n
20) профіль безпеки виявився аналогічним тому, який спостерігався у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення
про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це
дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також
пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці
при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 капсул у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці (для
дозування 120 мг).

По 60 капсул у
флаконі, по 1 флакону в картонній коробці (для дозування 240 мг).

Категорія відпуску.
За рецептом.

Виробник.

Шилпа
Медікеа Лімітед /

Shilpa Medicare Limited.

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20
до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар,
Телангана, 509301, Індія /

Unit-4,
Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC,
Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301,
India.