ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

Демеркон

(Demerkon)

Склад:

діючі
речовини: амлодипін,
валсартан,
гідрохлоротіазид;

1
таблетка,
вкрита
плівковою
оболонкою, по
5 мг/160 мг/12,5 мг
містить: амлодипіну
(у формі амлодипіну
бесилату)
5 мг,  валсартану
160 мг, гідрохлоротіазиду
12,5 мг;

допоміжні
речовини: целюлоза
мікрокристалічнa,
кросповідон
(тип А),
кремнію
діоксид
колоїдний
безводний,
магнію
стеарат; плівкова
оболонка (Opadry White 03F280024): гіпромелоза
(E 464), титану
діоксид (Е 171),
макрогол 4000/поліетиленгліколь
(Е 1521), тальк (Е 553b).

1
таблетка,
вкрита
плівковою
оболонкою, по
5 мг/160 мг/25 мг
містить: амлодипіну
(у формі амлодипіну
бесилату)
5 мг, валсартану
160 мг, гідрохлоротіазиду
25 мг;

допоміжні
речовини: целюлоза
мікрокристалічна,
кросповідон (тип
А), кремнію
діоксид
колоїдний
безводний,
магнію
стеарат; плівкова
оболонка (Opadry Yellow 03F220081): гіпромелоза
(E 464), титану
діоксид (Е 171),
макрогол 4000/поліетиленгліколь
(Е 1521), заліза
оксид жовтий
(Е 172), тальк (Е 553b).

1
таблетка,
вкрита
плівковою
оболонкою, по
10 мг/160 мг/12,5 мг
містить: амлодипіну
(у формі амлодипіну
бесилату)
10 мг, валсартану
160 мг, гідрохлоротіазиду
12,5 мг;

допоміжні
речовини: целюлоза
мікрокристалічна,
кросповідон (тип
А), кремнію
діоксид
колоїдний
безводний,
магнію
стеарат; плівкова
оболонка (Opadry Yellow 03F220083): гіпромелоза
(E 464), титану
діоксид (Е 171),
макрогол 4000/поліетиленгліколь
(Е 1521), тальк (Е 553b),
заліза оксид
жовтий (Е 172),
заліза оксид
червоний (Е 172).

1
таблетка,
вкрита
плівковою
оболонкою, по
10 мг/160 мг/25 мг
містить: амлодипіну
(у формі амлодипіну
бесилату)
10 мг, валсартану
160 мг, гідрохлоротіазиду
25 мг;

допоміжні
речовини: целюлоза
мікрокристалічна,
кросповідон (тип
А), кремнію
діоксид
колоїдний безводний,
магнію
стеарат; плівкова
оболонка (Opadry Yellow 03F220082): гіпромелоза
(E 464), титану
діоксид (Е 171),
макрогол 4000/поліетиленгліколь
(Е 1521), тальк (Е 553b),
заліза оксид
жовтий (Е 172).

1
таблетка,
вкрита
плівковою
оболонкою, по
10 мг/320 мг/25 мг
містить: амлодипіну
(у формі амлодипіну
бесилату)
10 мг, валсартану
320 мг, гідрохлоротіазиду
25 мг;

допоміжні
речовини: целюлоза
мікрокристалічна,
кросповідон (тип
А), кремнію
діоксид
колоїдний
безводний,
магнію
стеарат; плівкова
оболонка (Opadry Yellow 03F220080):
гіпромелоза (E 464),
титану
діоксид (Е 171),
макрогол 4000/поліетиленгліколь
(Е 1521), тальк (Е 553b),
заліза оксид
жовтий (Е 172).

Лікарська
форма.
Таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою.

Основні
фізико-хімічні
властивості:

таблетки
5 мг/160 мг/12,5 мг: білі,
овальні,
двоопуклі
таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою, з
тисненням
«LLL» з одного
боку та гладкі
з іншого
боку, довжина
15,3 ± 0,3 мм, ширина
6,2 ± 0,3 мм;

таблетки
5 мг/160 мг/25 мг:
жовті,
овальні,
двоопуклі
таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою, з
тисненням
«LLH» з одного
боку та гладкі
з іншого
боку, довжина
15,3 ± 0,3 мм, ширина 6,2
± 0,3 мм;

таблетки
10 мг/160 мг/12,5 мг: блідо-жовті,
овальні,
двоопуклі
таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою, з
тисненням
«HLL» з одного
боку та гладкі
з іншого
боку, довжина
15,3 ± 0,3 мм, ширина
6,2 ± 0,3 мм;

таблетки
10 мг/160 мг/25 мг: коричнево-жовті,
овальні,
двоопуклі
таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою, з
тисненням
«HLH» з одного
боку та гладкі
з іншого
боку, довжина
15,3 ± 0,3 мм, ширина
6,2 ± 0,3 мм;

таблетки
10 мг/320 мг/25 мг:
коричнево-жовті,
овальні,
двоопуклі
таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою, з
тисненням
«HHH» з одного
боку та гладкі
з іншого
боку, довжина
19,1 ± 0,3 мм, ширина
8,3 ±  0,3 мм.

Фармакотерапевтична
група. Антагоністи
ангіотензину
ІІ, інші
комбінації. Валсартан,
амлодипін
і гідрохлоротіазид.
Код АТX C09D X01.

Фармакологічні
властивості

Фармакодинаміка

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Механізм
дії

Лікарський
засіб поєднує
три антигіпертензивні
сполуки з
додатковими
механізмами
контролю
артеріального
тиску у
пацієнтів з есенціальною
гіпертензією:
амлодипін
належить до
класу
антагоністів
кальцію, валсартан
— до класу
блокаторів
рецепторів
ангіотензину
II, а гідрохлоротіазид
— до класу тіазидних
діуретиків.
Комбінація
цих трьох
компонентів
характеризується
взаємодоповняльною
антигіпертензивною
дією.

Клінічна
ефективність
і безпека

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид
вивчали у
подвійно
сліпому
активному
контрольованому
дослідженні
за участю
пацієнтів з
артеріальною
гіпертензією.
Загалом 2271
пацієнт із
помірною та
важкою
гіпертензією
(середній
вихідний
систолічний/діастолічний
артеріальний
тиск
становив 170/107 мм
рт. ст.)
отримував
лікування амлодипіном/валсартаном/гідрохлоротіазидом
10 мг/320 мг/25 мг, валсартаном/гідрохлоротіазидом
320 мг/25 мг, амлодипіном/валсартаном
10 мг/320 мг або гідрохлоротіазидом/амлодипіном
25 мг/10 мг. На
початку
дослідження
пацієнтам
призначали
нижчі дози їхньої
комбінації
та титрували
до повної
дози лікування
до 2 тижня.

На 8 тижні
середнє
зниження
систолічного/діастолічного
артеріального
тиску становило
39,7/24,7 мм рт. ст.
при
застосуванні
амлодипіну/валсартану/гідрохлоротіазиду,
32,0/19,7 мм рт. ст.
при
застосуванні
валсартану/гідрохлоротіазиду,
33,5/21,5 мм рт.
ст. при
застосуванні амлодипіну/валсартану
та 31,5/19,5 мм рт. ст.
при
застосуванні
амлодипіну/гідрохлоротіазиду.
Потрійна
комбінована
терапія
статистично
перевершувала
кожен із
трьох
подвійних
комбінованих
методів
лікування у
зниженні
діастолічного
та
систолічного
артеріального
тиску.
Зниження
систолічного/діастолічного
артеріального
тиску при
застосуванні
амлодипіну/валсартану/гідрохлоротіазиду
було на 7,6/5,0 мм рт. ст.
більше, ніж
при
застосуванні
валсартану/гідрохлоротіазиду,
на 6,2/3,3 мм рт.
ст. більше,
ніж при
застосуванні
амлодипіну/валсартану,
і на 8,2/5,3 мм рт.
ст. більше,
ніж при
застосуванні
амлодипіну/гідрохлоротіазиду.
Повний ефект
зниження
артеріального
тиску був
досягнутий
через 2 тижні
після прийому
максимальної
дози амлодипіну/валсартану/гідрохлоротіазиду.
Статистично
більша
частка
пацієнтів
досягла
контролю
артеріального
тиску (< 140/90 мм рт. ст.) за
допомогою комбінації
амлодипіну/валсартану/гідрохлоротіазиду
(71 %) порівняно з
кожною із
трьох двокомпонентних
комбінацій (45–54
%) (p < 0,0001).

У
підгрупі з 283
пацієнтів, у яких
проводили
амбулаторний
моніторинг
артеріального
тиску,
спостерігалося
клінічно та
статистично ефективніше
зниження
24-годинного
систолічного
та діастолічного
артеріального
тиску при
застосуванні
потрійної
комбінації
порівняно з валсартаном/гідрохлоротіазидом,
валсартаном/амлодипіном
та гідрохлоротіазидом/амлодипіном.

Амлодипін

Механізм
дії

Амлодипін,
що входить до
складу лікарського
засобу,
інгібує
трансмембранний
вхід іонів
кальцію у
м’язи серця
та гладкі
м’язи судин. Антигіпертензивна
дія амлодипіну
відбувається
шляхом
прямої
релаксаційної
дії на гладкі
м’язи судин, що
спричиняє
зниження
резистентності
периферичних
судин та
артеріального
тиску.

Фармакодинамічні
ефекти

Експериментальні
дані
свідчать про
те, що амлодипін
зв’язується
як із дигідропіридиновими,
так і з недигідропіридиновими
ділянками
зв’язування.
Скоротливі
процеси
серцевого
м’яза і
гладких
м’язів судин
залежать від переміщення
позаклітинних
іонів кальцію
в ці клітини
через
специфічні
іонні канали.

Амлодипін
у
терапевтичних
дозах у
пацієнтів з
артеріальною
гіпертензією
спричинює вазодилатацію,
що приводить
до зниження
артеріального
тиску у
положенні
лежачи та
стоячи. Таке
зниження
артеріального
тиску не
супроводжується
вираженими
змінами
частоти
серцевих
скорочень
або рівня катехоламінів
у плазмі
крові при
тривалому
застосуванні.

Концентрації
у плазмі
крові
співвідносяться
з ефектом як
у молодих
пацієнтів,
так і у
пацієнтів літнього
віку.

У
пацієнтів з
артеріальною
гіпертензією
і нормальною
функцією
нирок
амлодипін у терапевтичних
дозах спричиняє
зниження
резистентності
ниркових
судин і
підвищення
швидкості клубочкової
фільтрації
та
ефективного
ниркового плазмотоку
без зміни
фільтраційної
фракції або
протеїнурії.

Як і при
застосуванні
інших
блокаторів
кальцієвих
каналів, гемодинамічні
вимірювання
функції
серця у стані
спокою та під
час
фізичного
навантаження
(або кардіостимуляції)
у пацієнтів
із
нормальною
функцією
шлуночків,
які
отримували
амлодипін,
загалом продемонстрували
невелике
збільшення
серцевого
індексу без
істотного
впливу на dP/dt або на кінцевий
діастолічний
тиск чи об’єм
лівого
шлуночка. У гемодинамічних
дослідженнях
застосування
амлодипіну
не було пов’язане
з негативним інотропним
ефектом при
введенні в
діапазоні
терапевтичних
доз
інтактним тваринам
і людям,
навіть при
одночасному
застосуванні
з
бета-блокаторами
людям.

Амлодипін
не змінює
функцію синоатріального
вузла або атріовентрикулярну
провідність
у інтактних
тварин або
людей. У
клінічних
дослідженнях,
у яких
амлодипін
застосовували
у комбінації
з бета-блокаторами
пацієнтам з
артеріальною
гіпертензією
або
стенокардією,
не
спостерігалося
негативного
впливу на
електрокардіографічні
параметри.

Застосування
амлодипіну
вивчали у
пацієнтів із
хронічною
стабільною
стенокардією,
вазоспастичною
стенокардією
та ангіографічно
задокументованим
захворюванням
коронарних
артерій.

Клінічна
ефективність
і безпека

Рандомізоване
подвійно
сліпе
дослідження
захворюваності
та смертності
ALLHAT (Випробування
антигіпертензивної
та гіполіпідемічної
терапії для
запобігання
серцевому
нападу) було
проведено
для
порівняння
нових методів
лікування.
Пацієнтам
призначали
амлодипін у
дозуванні 2,5–10 мг/добу
(блокатор
кальцієвих
каналів) або лізиноприл
у дозуванні
10–40 мг/добу
(інгібітор
АПФ [ангіотензинперетворювального
ферменту]) як
терапію
першої лінії
з тіазидним
діуретиком
хлорталідоном
у дозуванні 12,5–25
мг/добу при
легкій та
помірній
артеріальній
гіпертензії.

Всього 33 357
пацієнтів з
гіпертонічною
хворобою
віком від 55
років були рандомізовані
та
спостерігалися
в середньому
4,9 року. Пацієнти
мали
принаймні
один
додатковий
фактор
ризику
ішемічної
хвороби
серця, зокрема:
попередній
інфаркт
міокарда або
інсульт (> 6
місяців до
зарахування)
або інші
атеросклеротичні
серцево-судинні
захворювання
(загалом 51,5 %),
цукровий
діабет 2 типу (36,1
%), рівень
холестерину ліпопротеїнів
високої
щільності <35
мг/дл, або
<0,906 ммоль/л (11,6 %),
гіпертрофію
лівого
шлуночка, діагностовану
за допомогою
електрокардіографії
або ехокардіографії
(20,9 %), куріння (21,9 %).

Первинною
кінцевою
точкою була
смертельна
ішемічна
хвороба
серця або нелетальний
інфаркт
міокарда. Не
було суттєвої
різниці в
первинній
кінцевій
точці між терапією
на основі
амлодипіну і
терапією на
основі хлорталідону:
відношення
ризиків (ВР) 0,98, 95 %
ДІ [довірчий
інтервал] (0,90–1,07)
р = 0,65. Серед
вторинних
кінцевих
точок
частота серцевої
недостатності
(компонент
комбінованої
серцево-судинної
кінцевої
точки) була
значно вищою
в групі
амлодипіну
порівняно з
групою хлорталідону
(10,2 % проти 7,7 %, ВР 1,38, 95 %
ДІ (1,25–1,52) p < 0,001).
Однак не було
суттєвої
різниці в
смертності
від усіх
причин між
терапією на
основі амлодипіну
і терапією на
основі хлорталідону:
ВР 0,96, 95 % ДІ (0,89–1,02) p = 0,20.

Валсартан

Механізм
дії

Валсартан
є активним
при
пероральному
застосуванні,
потужним і
специфічним
антагоністом
рецепторів
ангіотензину
ІІ. Валсартан
діє селективно
на підтип АТ1-рецепторів,
що
відповідають
за відомі
ефекти
ангіотензину
ІІ.

Клінічна
ефективність
і безпека

У пацієнтів
з
артеріальною
гіпертензією
прийом валсартану
сприяє
зниженню
артеріального
тиску без
впливу на
швидкість
пульсу.

У
більшості
пацієнтів
після
перорального
застосування
одноразової
дози початок гіпотензивного
ефекту
настає
протягом 2 годин,
а
максимальне
зниження
артеріального
тиску
досягається
протягом 4–6
годин. Антигіпертензивний
ефект триває
протягом 24
годин після
застосування
препарату.
При
повторному
застосуванні
максимальне
зниження
артеріального
тиску (при
всіх режимах
дозування)
досягається,
як правило,
протягом 2–4
тижнів.

Гідрохлоротіазид

Механізм
дії

Місцем
дії тіазидних
діуретиків
є переважно
дистальні
звивисті
канальці нирок.
Підтверджено,
що у
кірковому
шарі нирок
існують високоспоріднені
рецептори,
які є
основним
центром
зв’язування
для тіазидних
діуретиків
і інгібіції
транспортування
NaCl у
дистальні
звивисті
канальці.
Механізм дії тіазидів
полягає в інгібіції
переносників
Na+Cl–,
можливо
шляхом
конкуренції
за центри Cl–,
що, в свою
чергу, діє на
механізми
реабсорбції
електролітів:
безпосередньо
посилює екскрецію
натрію і
хлору до
приблизно
еквівалентного
ступеня і
опосередковано,
завдяки
сечогінному
ефекту,
знижує об’єм
плазми з
подальшим
підвищенням
активності
реніну у
плазмі крові,
секреції
альдостерону
та
виведенням
калію з
сечею, а
також зниженням
рівня калію у
сироватці
крові.

Немеланомний рак
шкіри. Наявні
дані
епідеміологічних
досліджень
свідчать про
кумулятивний
.дозозалежний
зв’язок між
експозицією
гідрохлоротіазиду
і розвитком
НМРШ. В одному
дослідженні зареєстрували
71 533 випадки базальноклітинної
карциноми (серед
1 430 833 осіб з
контрольної
групи) і 8 629
випадків плоскоклітинної
карциноми (серед
172 462 осіб з
контрольної
групи).
Високе
дозування
гідрохлоротіазиду
(≥ 50000 мг кумулятивно)
було пов’язано
зі
скоригованим
відношенням
ризиків (ВР) 1,29 (95 % ДІ:
1,23–1,35) для базальноклітинної
карциноми та
3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) для плоскоклітинної
карциноми.
Кумулятивна
залежність «доза
— відповідь»
спостерігалася
як при базальноклітинній
карциномі,
так і при плоскоклітинній
карциномі.
Інше
дослідження
показало можливий
зв’язок між
раком губ і
застосуванням
гідрохлоротіазиду:
633 випадки
раку губ було
виявлено
серед 63 067 осіб контрольної
групи.
Кумулятивна
залежність
«доза — відповідь»
була
продемонстрована
зі скоригованим
ВР 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6) зі
збільшенням
до ВР 3,9 (3,0–4,9) для
високої дози
(~25000 мг) і ВР 7,7 (5,7–10,5)
для найвищої
дози (~100 000 мг) (див.
розділ «Особливості
застосування»).

Педіатрична
популяція. Європейське
агентство з
лікарських
засобів
відмовилося
від
зобов’язань
подавати
результати досліджень
з
референтним
лікарським
засобом, що
містить амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид,
у всіх
підгрупах
педіатричної
популяції з есенціальною
гіпертензією
(див. розділ «Спосіб
застосування
та дози» щодо
застосування
у педіатрії).

Подвійна
блокада
ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи. Було
проведено
два великі рандомізовані
контрольовані
дослідження
ONTARGET
(дослідження,
що тривало до
досягнення
кінцевого
результату, з
вивчення дії телмісартану
окремо і у
комбінації з раміприлом)
та VA NEPHRON-D
(дослідження
діабетичної
нефропатії,
що проводило міністерство
у справах
ветеранів
США), у яких
вивчалося
супутнє
застосування
інгібітору
АПФ з
антагоністом
рецепторів
ангіотензину
II.

У дослідженні
ONTARGET брали
участь
пацієнти, які
мали в
анамнезі
серцево-судинні
чи
цереброваскулярні
захворювання
або цукровий
діабет 2 типу
з ознаками
ушкодження органів-мішеней.
У
дослідженні
VA NEPHRON-D брали
участь
пацієнти з
цукровим
діабетом 2
типу і
діабетичною
нефропатією.

Ці
дослідження
не виявили
суттєвої
сприятливої
дії на
функції
нирок та/або
серцево-судинної
системи і
рівень
смертності; водночас
був
відзначений
підвищений
ризик гіперкаліємії,
гострого
ушкодження
нирок та/або
гіпотензії в
порівнянні з монотерапією.
З огляду на
аналогічні
фармакодинамічні
властивості
ці
результати
також
актуальні
для інших
інгібіторів
АПФ та
антагоністів
рецепторів
ангіотензину
II.

У зв’язку
з цим не
рекомендується
супутнє застосування
інгібіторів
АПФ і
антагоністів
рецепторів
ангіотензину
II пацієнтам із
діабетичною
нефропатією
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Крім
того, було
проведено
дослідження
ALTITUDE (вивчення
дії аліскірену
у пацієнтів із
цукровим
діабетом 2
типу, де як
кінцеві точки
приймалися
зміни
функції
серцево-судинної
системи і
нирок), в
якому
перевірялися
переваги
додавання аліскірену
до
стандартної
терапії
(інгібітором
АПФ або
антагоністом
рецепторів
ангіотензину
II) у пацієнтів
з діабетом 2
типу та
хронічними
захворюваннями
нирок,
серцево-судинними
захворюваннями
або
захворюваннями
обох видів.
Дослідження
було
передчасно
завершено через
підвищений
ризик
несприятливих
результатів.
Летальний
наслідок
серцево-судинних
захворювань
та інсульт
набагато
частіше
відзначалися
в групі
терапії з
додаванням аліскірену,
ніж у групі
плацебо; крім
того,
небажані явища
і серйозні
небажані
явища (гіперкаліємія,
гіпотензія
і порушення
функції
нирок)
частіше
відзначалися
в групі аліскірену,
ніж в групі
плацебо.

Фармакокінетика

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Амлодипін, валсартан
і гідрохлоротіазид
демонструють
лінійну
фармакокінетику.

Після
перорального
застосування
фіксованої
комбінації амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид
здоровим
дорослим
добровольцям
максимальні
концентрації
амлодипіну,
валсартану
і гідрохлоротіазиду
у плазмі
крові
досягалися
протягом 6–8
годин, 3 годин
і 2 годин
відповідно.
Швидкість та
об’єм
абсорбції амлодипіну,
валсартану
і гідрохлоротіазиду
при
застосуванні
у комбінації
аналогічні
показникам,
що спостерігалися
при
застосуванні
цих
препаратів
окремо.

Амлодипін

Абсорбція.
Після
перорального
застосування
у терапевтичних
дозах окремо
амлодипіну
максимальна
концентрація
у плазмі
крові досягалася
через 6–12
годин.
Абсолютна
біодоступність
становила
від 64 до 80 %.
Прийом їжі не
впливає на
біодоступність
амлодипіну.

Розподіл.
Об’єм
розподілу
становить
приблизно 21
л/кг.
Дослідження амлодипіну
in vitro показали,
що приблизно
97,5 % препарату,
що знаходиться
у
циркулюючій
крові,
зв’язується
з білками
плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін
активно
(приблизно 90 %)
метаболізується
у печінці до
неактивних
метаболітів.

Виведення. Амлодипін
виводиться з
плазми крові
двома
етапами,
кінцевий
період
напіввиведення
становить
приблизно 30–50
годин.
Рівноважний
стан у плазмі
досягається
після постійного
застосування
протягом 7–8
днів. 10 % вихідного
амлодипіну і
60 %
метаболітів
амлодипіну
виводяться
із сечею.

Валсартан

Абсорбція.
Після
перорального
застосування
окремо валсартану
його
максимальні
концентрації
досягаються
через 2–4
години.
Середня
абсолютна
біодоступність
становить 23 %.
Прийом їжі
знижує експозицію
(як визначено
за AUC) валсартану
приблизно на
40 %, а
максимальну
концентрацію
у плазмі
крові (Сmax)
— приблизно
на 50 %, хоча десь
через 8 годин
після
застосування
концентрація
валсартану
є подібною у
групах
прийому
препарату
натще і після
їди. Однак
таке
зменшення
показника AUC
не
супроводжується
клінічно
значущим
зниженням
терапевтичного
ефекту, тому валсартан
можна
застосовувати
незалежно
від прийому
їжі.

Розподіл.
Об’єм
розподілу валсартану
у
рівноважному
стані після
внутрішньовенного
введення
становить
приблизно 17
літрів,
що вказує на
відсутність
екстенсивного
розподілу валсартану.
Валсартан
активно
зв’язується
з білками сироватки
крові (94–97 %),
головним
чином з альбумінами
сироватки
крові.

Біотрансформація. Валсартан
не
трансформується
значною мірою,
оскільки
лише
приблизно 20 %
дози
виводиться у
вигляді
метаболітів. Гідроксиметаболіт
було
ідентифіковано
у плазмі
крові у низьких
концентраціях
(менше 10 % від AUC валсартану).
Цей
метаболіт фармакологічно
неактивний.

Виведення.
Валсартан
демонструє мультиекспоненційну
кінетику
розпаду (t½α < 1
год і t½ß
приблизно 9
год).
Валсартан
виводиться
переважно з
калом
(приблизно 83 %
дози) і сечею
(приблизно 13 %
дози),
головним
чином у вигляді
незміненого
препарату.
Після внутрішньовенного
введення
плазмовий кліренс
валсартану
становить
близько 2
л/год, а
нирковий
кліренс — 0,62
л/год
(приблизно 30 %
від
загального
кліренсу).
Період напіввиведення
валсартану —
6 годин.

Гідрохлоротіазид

Абсорбція
гідрохлоротіазиду
після перорального
застосування
відбувається
швидко (Тmax
приблизно 2
години).
Підвищення
середньої AUC є
лінійним і
пропорційним
дозі при
застосуванні
у
терапевтичному
діапазоні
доз.

Вплив
прийому їжі
на
всмоктування
гідрохлоротіазиду,
якщо такий є, не
має клінічного
значення.
Абсолютна
біодоступність
гідрохлоротіазиду
після
перорального
прийому
становить 70 %.

Розподіл.
Видимий
об’єм
розподілу
становить 4–8
л/кг. Гідрохлоротіазид
у
циркулюючій
крові зв’язується
з білками
плазми крові
(40–70 %), головним
чином з
альбумінами
сироватки
крові. Гідрохлоротіазид
також
накопичується
в еритроцитах
у кількостях,
що у 3 рази
перевищують
рівні у
плазмі крові.

Біотрансформація.
Гідрохлоротіазид
виводиться у
незміненому
вигляді.

Виведення.
Гідрохлоротіазид
виводиться з
плазми з періодом
напіввиведення
в середньому
від 6 до 15 годин у
термінальній
фазі
виведення.
Кінетика
гідрохлоротіазиду
не
змінюється
при повторному
застосуванні,
а
накопичення
є мінімальним
при
застосуванні
1 разу на добу.
Більше 95 %
поглиненої
дози
виводиться
із сечею у
незміненому
вигляді.
Нирковий
кліренс
складається
з пасивної
фільтрації
та активної секреції
в ниркові
канальці.

Окремі
групи
пацієнтів

Діти (до 18
років). Немає
даних щодо
фармакокінетики
у дітей.

Літні пацієнти
(від 65 років). Час
до
досягнення Сmax амлодипіну
подібний у
молодих і
літніх
пацієнтів. У
пацієнтів
літнього віку
кліренс
амлодипіну
має
тенденцію до
зниження, що
спричинює
підвищення
показника
площі під
кривою (AUC) та
періоду
напіввиведення.
Середній
системний
показник AUC валсартану
вищий на 70 % у
пацієнтів
літнього
віку, ніж у молодших
пацієнтів,
тому слід з
обережністю
підвищувати
дозу таким
пацієнтам.

Системна
експозиція валсартану
дещо вища у
пацієнтів
літнього
віку порівняно
з молодшими
пацієнтами,
але це не має
клінічної
значущості.

За деякими
даними,
системний
кліренс
гідрохлоротіазиду
був знижений
як у здорових
добровольців
літнього
віку, так і у літніх
пацієнтів з
артеріальною
гіпертензією
порівняно з
молодшими
здоровими
добровольцями.

Оскільки всі
три активні компоненти
лікарського
засобу
однаково
добре
переносяться
молодими пацієнтами
і пацієнтами
літнього
віку,
рекомендовано
звичайний
режим
дозування (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Пацієнти
із порушенням
функції
нирок. Порушення
функції
нирок
суттєво не
впливає на
фармакокінетику
амлодипіну.
Як і очікувалося
для
препарату,
нирковий
кліренс якого
становить
лише 30 %
загального
плазмового
кліренсу, не
спостерігалося
зв’язку між
функцією
нирок і
системною
експозицією валсартану.

Тому
пацієнти з
порушеннями
функції нирок
від легкого
до помірного
ступеня
тяжкості
можуть приймати
препарат у
звичайній
початковій
дозі (див.
розділи «Спосіб
застосування
та дози», й «Особливості
застосування»).

У
разі
ниркової
недостатності
середні
пікові рівні
в плазмі та
значення AUC
гідрохлоротіазиду
збільшуються,
а швидкість
виведення з сечею
зменшується.
У пацієнтів
із легкою та
помірною
нирковою
недостатністю
спостерігалося
3-кратне
збільшення AUC
гідрохлоротіазиду.
У пацієнтів
із тяжкою
нирковою недостатністю
спостерігалося
збільшення AUC у
8 разів. Препарат
протипоказаний
пацієнтам із
тяжкою
нирковою
недостатністю,
анурією і пацієнтам
на діалізі
(див. розділ «Діти»).

Пацієнти
із
порушенням
функції
печінки. Доступні
клінічні
дані щодо
застосування
амлодипіну
пацієнтам із
печінковою
недостатністю
дуже
обмежені.

У
пацієнтів із
порушенням
функції
печінки
кліренс амлодипіну
знижений, що
призводить
до
збільшення
показника AUC
приблизно на
40–60 %. У
середньому у
пацієнтів із
хронічними
захворюваннями
легкого та помірного
ступеня
тяжкості
експозиція
(визначена за
показником AUC) валсартану
у 2 рази вища,
ніж у
дорослих
добровольців
(порівнювалися
групи за
віком, статтю
і масою тіла).
З обережністю
слід
призначати
препарат
пацієнтам із
захворюваннями
печінки (див.
розділи «Спосіб
застосування
та дози» і «Протипоказання»).

Клінічні
характеристики

Показання. Для
лікування
есенціальної
гіпертензії
у дорослих
пацієнтів, у
яких артеріальний
тиск адекватно
контролюється
за допомогою
комбінації амлодипіну,
валсартану
і гідрохлоротіазиду
у вигляді
трьох окремих
препаратів
або у вигляді
двох
препаратів,
один з яких є
комбінованим.

Протипоказання

-
Гіперчутливість
до діючих
речовин,
інших сульфонамідів,
похідних дигідропіридину
або до
будь-якої
допоміжної
речовини.

-
Вагітність
або
планування
вагітності.

-
Порушення
функції
печінки, біліарний
цироз або холестаз.

-
Тяжкі
порушення
функції
нирок
(швидкість клубочкової
фільтрації
(ШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м2),
анурія, а
також
перебування
на діалізі.

-
Супутнє
застосування
лікарського
засобу із
засобами, що
містять аліскірен,
пацієнтам із
цукровим
діабетом або
з
порушеннями
функції
нирок (ШКФ < 60
мл/хв/1,73 м2) (див. розділи
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій» і «Фармакодинаміка»).

-
Рефрактерна
гіпокаліємія,
гіпонатріємія,
гіперкальціємія,
симптоматична
гіперурикемія.

-
Тяжка
гіпотензія.

-
Шок (зокрема
кардіогенний
шок).

-
Обструкція
вивідного
тракту
лівого шлуночка
(наприклад
гіпертрофічна
обструктивна
кардіоміопатія
та стеноз
аорти тяжкого
ступеня).

-
Гемодинамічно
нестабільна
серцева
недостатність
після
гострого
інфаркту
міокарда.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій

Дослідження
взаємодії лікарського
засобу Демеркон
з іншими
лікарськими засобами
не проводили.
В цьому
розділі
представлено
лише
інформацію
про взаємодії
окремих
діючих
речовин з
іншими
лікарськими
препаратами.

Однак
важливо
враховувати,
що лікарський
засіб може
посилювати
гіпотензивний
ефект інших антигіпертензивних
препаратів.

Таблиця
1

Одночасне
застосування
не
рекомендоване

Окремі
компоненти
лікарського
засобу Демеркон

Відомі
взаємодії з такими
лікарськими
засобами

Вплив
при
взаємодії з
іншими
лікарськими
засобами

Валсартан
і гідрохлоротіазид

Літій

Відомо
про
оборотне
підвищення
концентрації
літію у
сироватці
крові і
токсичність,
що
спостерігали
у разі одночасного
застосування
літію з
інгібіторами
АПФ,
антагоністами
рецепторів
ангіотензину
II, у тому числі валсартаном
або тіазидами,
такими як гідрохлоротіазид.

Оскільки
тіазиди
знижують нирковий
кліренс
літію, ризик
токсичності
літію
збільшуватиметься
при
застосуванні
лікарського
засобу. У
зв’язку з
цим
рекомендовано
проводити ретельний
моніторинг
рівня літію
у сироватці
під час
сумісного
застосування
препаратів.

Валсартан

Калійзберігальні діуретики,
добавки
калію, замінники
солі, що
містять
калій, та
інші засоби, що
можуть
підвищувати
рівні калію

Якщо
необхідне
застосування
лікарського
препарату,
що впливає
на рівень
калію, у комбінації
з валсартаном,
рекомендовано
часто
перевіряти
рівень калію
у плазмі
крові.

Амлодипін

Грейпфрут
чи
грейпфрутовий
сік

Застосування
амлодипіну
з
грейпфрутом
чи
грейпфрутовим
соком не
рекомендоване,
оскільки
біодоступність
може
збільшуватися
у деяких
пацієнтів,
що посилить
ефект
зниження
кров’яного
тиску.

Одночасне
застосування
потребує
обережності

Окремі
компоненти
лікарського
засобу Демеркон

Відомі
взаємодії з
такими
лікарськими
засобами

Вплив
при
взаємодії з
іншими
лікарськими
засобами

Амлодипін

Інгібітори
CYP3A4 (такі як кетоконазол,
ітраконазол,
ритонавір)

Дослідження
із
залученням
пацієнтів
літнього
віку
продемонстрували,
що
дилтіазем
інгібує
метаболізм
амлодипіну,
можливо за
участю CYP3A4
(концентрація
у плазмі
крові
зростає
приблизно
на 50 %, і ефект
амлодипіну
посилюється).
Не виключено,
що більш
потужні
інгібітори CYP3A4
(такі як кетоконазол,
ітраконазол,
ритонавір)
можуть
підвищувати
концентрацію
амлодипіну
у плазмі
більш
виражено, ніж
дилтіазем.

Одночасне
застосування
амлодипіну із
сильними
або
помірними
інгібіторами
CYP3A4 (інгібітори
протеази, азольні
протигрибкові
засоби, макроліди,
такі як
еритроміцин
або кларитроміцин,
верапаміл
або дилтіазем)
може
призвести
до значного
збільшення
експозиції
амлодипіну. Ці
фармакокінетичні
зміни можуть
бути більш
вираженими
у пацієнтів
літнього
віку. Таким
чином, можуть
бути
потрібні
клінічний
моніторинг
та
коригування
дози.

Індуктори
CYP3A4 (протисудомні
препарати
[такі як карбамазепін,
фенобарбітал,
фенітоїн,
фосфенітоїн,
примідон],
рифампіцин,
Hypericum perforatum
[звіробій])

Немає
даних про
вплив
індукторів CYP3A4
на амлодипін.
Одночасне
застосування
індукторів CYP3A4
(наприклад рифампіцину,
звіробою)
може
призводити
до зниження
концентрацій
амлодипіну
у плазмі
крові. Показано
проводити
клінічний
моніторинг
із можливим
коригуванням
дози
амлодипіну
протягом
лікування
індуктором
і після його припинення.

Амлодипін
слід
застосовувати
з обережністю
разом з
індукторами
CYP3A4 (наприклад рифампіцин,
Hypericum perforatum
[звіробій]).

Симвастатин

Застосування
багаторазових
доз 10 мг амлодипіну
з 80 мг
симвастатину
призводить
до
збільшення
експозиції
симвастатину
на 77 % порівняно із
застосуванням
самого
симвастатину.
Рекомендовано
знижувати добову
дозу
симвастатину
до 20 мг
пацієнтам, які
застосовують
амлодипін.

Дантролен (інфузії)

У
тварин
спостерігалися
летальні
випадки
внаслідок вентрикулярних
фібриляцій
та кардіоваскулярних
колапсів у
зв’язку з гіперкаліємією
після
застосування
верапамілу
та дантролену
внутрішньовенно.
Через ризик гіперкаліємії
рекомендується
уникати
супутнього
застосування
блокаторів
кальцієвих
каналів, таких
як
амлодипін,
пацієнтам, схильним
до
злоякісної
гіпертермії,
та при
лікуванні
злоякісних гіпертермій.

Валсартан
і гідрохлоротіазид

Нестероїдні
протизапальні
препарати
(НПЗП), зокрема
селективні
інгібітори
ЦОГ-2,
ацетилсаліцилова
кислота (> 3 г/добу)
і
неселективні
НПЗП

НПЗП
можуть
послаблювати
антигіпертензивний
ефект як
антагоністів
ангіотензину
ІІ, так і
гідрохлоротіазиду
при
одночасному
застосуванні.
Крім того,
одночасне
застосування
лікарського
засобу й
НПЗП може
призводити
до
погіршення
ниркової
функції та
підвищення
рівня калію
у сироватці
крові. Тому
рекомендовано
проводити
моніторинг
ниркової
функції на
початку
лікування, а
також
відповідну
гідратацію
пацієнта.

Валсартан

Інгібітори
переносника
накопичення
(рифампіцин,
циклоспорин)
або ефлюксного
переносника
(ритонавір)

Результати
досліджень in vitro з
тканиною
печінки
людини
показали, що валсартан
є
субстратом
печінкового
переносника
накопичення
OATP1B1 та
печінкового
ефлюксного
переносника
MRP2. Супутнє
застосування
інгібіторів
переносника
накопичення
(рифампіцин,
циклоспорин)
або ефлюксного
переносника
(ритонавір)
можуть
збільшувати
системну
експозицію валсартану.

Гідрохлоротіазид

Алкоголь,
барбітурати,
або
наркотичні
препарати

Одночасне
введення тіазидних
діуретиків
з
речовинами,
які також
мають ефект
зниження
артеріального
тиску
(наприклад з
такими, що
знижують
симпатичну
активність
центральної
нервової
системи або
пряму вазодилатацію),
може
посилити
ортостатичну
гіпотензію.

Амантадин

Тіазиди,
включаючи гідрохлоротіазид,
підвищують
ризик
розвитку
побічних
реакцій,
спричинених
амантадином.

Антихолінергічні
препарати
та інші
лікарські
засоби, що
впливають
на моторику шлунка

Біодоступність діуретиків
тіазидного
типу можуть
підвищувати
антихолінергічні
препарати
(наприклад
атропін, біпериден),
очевидно
внаслідок
зниження
шлунково-кишкової
рухливості
та
швидкості
випорожнення
шлунка. І
навпаки,
передбачається,
що прокінетичні
речовини,
такі як цизаприд,
можуть
знизити біодоступність
тіазидних
діуретиків.

Антидіабетичні
препарати
(наприклад
інсулін і
пероральні
антидіабетичні
засоби)

Метформін

Тіазиди
можуть
змінювати
толерантність
до глюкози.
Може
виникнути потреба
повторно
скоригувати
дозу
інсуліну та
пероральних
гіпоглікемічних
засобів.

Метформін
слід
застосовувати
з
обережністю,
оскільки
існує ризик
розвитку лактоацидозу
через можливу
функціональну
ниркову
недостатність,
що
пов’язана
із
застосуванням
гідрохлоротіазиду.

Бета-блокатори
і діазоксид

Одночасне
застосування
тіазидних
діуретиків,
включаючи гідрохлоротіазид,
з
бета-блокаторами
посилює
ризик
гіперглікемії.
Тіазидні
діуретики,
зокрема гідрохлоротіазид,
можуть
посилювати гіперглікемічний
ефект діазоксиду.

Карбамазепін

У
пацієнтів,
які
отримують гідрохлоротіазид
одночасно з карбамазепіном,
може
розвинутися
гіпонатріємія.
Тому
пацієнтів
слід
попередити
про можливість
гіпонатріємічних
реакцій, а
також
спостерігати
за їхнім
станом.

Циклоспорин

Одночасне
лікування з циклоспорином
посилює
ризик гіперурикемії
та
ускладнення
подагричного
типу.

Цитотоксичні
препарати
(наприклад циклофосфамід,
метотрексат)

Тіазиди, зокрема
гідрохлоротіазид,
можуть
послаблювати
ниркову
екскрецію цитотоксичних
препаратів
(наприклад циклофосфаміду,
метотрексату)
і
потенціювати
їхній мієлосупресивний
ефект.

Глікозиди
наперстянки

Гіпокаліємія
або гіпомагніємія,
спричинені  тіазидом,
можуть бути
небажаними
ефектами, що
сприяють
розвитку
серцевої
аритмії, індукованої
дигіталісом.

Йодовмісні
контрастні
засоби

У
випадку
індукованої
діуретиком
дегідратації
існує
підвищений
ризик розвитку
гострої
ниркової
недостатності,
особливо
при високих
дозах
препаратів
йоду. Перед
застосуванням
слід
провести регідратацію.

Іонообмінні
смоли

Холестирамін
і колестипол
знижують
усмоктування
тіазидних
діуретиків,
у тому числі
гідрохлоротіазиду.
Це може знизити
терапевтичні
ефекти тіазидних
діуретиків.
Проте застосування
гідрохлоротіазиду
щонайменше
за 4 години до
або через 4–6
годин після
застосування
смол потенційно
мінімізує
взаємодію.

Лікарські
препарати,
що
впливають
на рівні
калію (калійзберігальні
діуретики,
кортикостероїди,
проносні
засоби, АКТГ, амфотерицин,
карбеноксолон,
пеніцилін G,
похідні
саліцилової
кислоти) та антиаритмічні
засоби

Гіпокаліємічний
ефект гідрохлоротіазиду
можуть
посилювати калійуретичні
діуретики,
кортикостероїди,
проносні
засоби,
адренокортикотропний
гормон (АКТГ), амфотерицин,
карбеноксолон,
пеніцилін G,
похідні
саліцилової
кислоти та антиаритмічні
засоби. Якщо
такі
препарати
призначають
з комбінацією
амлодипін/валсартан/
гідрохлоротіазид,
рекомендовано
проводити
моніторинг
рівня калію
у плазмі
крові.

Лікарські
препарати,
що
впливають
на рівні
натрію

Гіпонатріємічний
ефект діуретиків
при
одночасному
застосуванні
можуть посилювати
антидепресанти,
антипсихотичні
препарати, антиепілептичні
препарати
тощо. Потрібна
обережність
у разі
тривалого
застосування
цих
лікарських
засобів.

Лікарські
засоби, які
можуть
викликати піруетну
тахікардію

Зважаючи
на ризик гіпокаліємії,
гідрохлоротіазид
слід
застосовувати
з
обережністю
з лікарськими
засобами,
які можуть
викликати піруетну
тахікардію,
зокрема з антиаритмічними
препаратами
класу Іа
та класу III, а
також із
деякими антипсихотичними
препаратами.

Лікарські
препарати,
що
застосовуються
для
лікування
подагри (пробенецид,
сульфінпіразон
і алопуринол)

Може
виникнути
необхідність
у коригуванні
дози урикозуричних
лікарських
препаратів,
оскільки гідрохлоротіазид
може
підвищувати
рівень
сечової
кислоти у
сироватці
крові. Може бути
потрібним
підвищення
дози пробенециду
або сульфінпіразону.

Одночасне
призначення
тіазидних
діуретиків,
зокрема гідрохлоротіазиду,
може
підвищувати
частоту
виникнення
реакцій гіперчутливості
до алопуринолу.

Метилдопа

Були
окремі
повідомлення
про
розвиток гемолітичної
анемії при
одночасному
застосуванні
гідрохлоротіазиду
і метилдопи.

Недеполяризувальні
релаксанти
скелетних
м’язів
(наприклад тубокурарин)

Тіазиди,
включаючи гідрохлоротіазид,
потенціюють
дію
похідних
кураре.

Інші
антигіпертензивні
препарати

Тіазиди
потенціюють
антигіпертензивну
дію інших антигіпертензивних
препаратів
(таких як гуанетидин,
метилдопа,
бета-блокатори,
судинорозширювальні
засоби,
блокатори
кальцієвих
каналів,
інгібітори
АПФ,
інгібітори
блокаторів
рецепторів
ангіотензину ІІ
та прямих
інгібіторів
реніну).

Пресорні
аміни
(наприклад норадреналін,
адреналін)

Гідрохлоротіазид
може
зменшувати
реакцію на пресорні
аміни, такі
як норадреналін.
Клінічне
значення
цього
ефекту не є достатнім,
щоб треба
було припиняти
їх
застосування.

Вітамін
D і солі
кальцію

Застосування
тіазидних
діуретиків,
включаючи гідрохлоротіазид,
з вітаміном D
або із
солями
кальцію
може потенціювати
підвищення
рівня
кальцію у сироватці
крові.
Одночасне
застосування
тіазидних
діуретиків
може
призвести
до гіперкальціємії
у схильних
пацієнтів (наприклад,
при гіперпаратиреозі,
злоякісних
новоутвореннях
або
вітамін-D-опосередкованих
станах) за
рахунок
збільшення канальцевої
реабсорбції
кальцію.

Подвійна
блокада РААС із
антагоністами
рецепторів
ангіотензину
II,
інгібіторами
АПФ або аліскіреном

Клінічні
дані
продемонстрували,
що подвійна
блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи (РААС)
за допомогою
супутнього
застосування
інгібіторів
АПФ,
антагоністів
рецепторів ангіотензину
II або аліскірену
пов’язана із
підвищеним
ризиком
розвитку
побічних
реакцій,
таких як гіпотензія,
гіперкаліємія
і порушення
функції
нирок
(включаючи
гостру
ниркову
недостатність),
порівняно із монотерапією
речовиною, що
впливає на
РААС (див.
розділи «Протипоказання»,
«Особливості
застосування»
і «Фармакодинаміка»).

Особливості
застосування

Безпека
та
ефективність
амлодипіну
при гіпертонічному
кризі не
досліджувались.

Пацієнти
з дефіцитом
натрію та
дегідратацією

Надмірна гіпотензія,
включаючи
ортостатичну
гіпотензію,
спостерігалася
у 1,7 % пацієнтів,
які
отримували
максимальну
дозу лікарського
засобу (10 мг/320
мг/25 мг),
порівняно з 1,8 %
пацієнтів,
які
отримували валсартан/гідрохлоротіазид
(320 мг/25 мг), 0,4 %
пацієнтів,
які
отримували амлодипін/валсартан
(10 мг/320 мг), та 0,2 %
пацієнтів,
які
отримували гідрохлоротіазид/амлодипін
(25 мг/10 мг), у
контрольованому
дослідженні
за участю
пацієнтів з
помірною або
тяжкою неускладненою
гіпертензією.

У пацієнтів
із дефіцитом
солей та/або
дегідратацією,
які
отримують діуретики
у високих
дозах, може
виникати
симптоматична
артеріальна
гіпотензія
після початку
застосування
лікарського
засобу.
Рекомендовано
коригувати
такий стан
перед
застосуванням
лікарського
засобу або
уважно
спостерігати
за пацієнтом
на початку
лікування.

Якщо при
застосуванні
лікарського
засобу
виникає
виражена
артеріальна
гіпотензія,
пацієнту
слід надати
горизонтального
положення з
піднятими
нижніми
кінцівками і,
коли є
потреба,
внутрішньовенно
інфузійно
ввести
фізіологічний
розчин.
Лікування можна
продовжувати
після
стабілізації
артеріального
тиску.

Зміни
рівнів
електролітів
сироватки
крові

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

У
контрольованому
дослідженні
комбінації амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид
протилежний
ефект валсартану
320 мг і
гідрохлоротіазиду
25 мг на рівень
калію в сироватці
крові
приблизно
врівноважує
один одного у
багатьох
хворих. В деяких
пацієнтів
один або
інший ефект
може домінувати.

Необхідно
періодично
перевіряти
рівні електролітів
і калію у
сироватці
крові, щоб
запобігти
електролітному
дисбалансу,
особливо у
пацієнтів із
такими
факторами
ризику, як
порушення функції
нирок,
лікування
іншими
препаратами
та
електролітний
дисбаланс в
анамнезі.

Валсартан

Одночасне
застосування
з
калієвмісними
добавками, калійзберігальними
діуретиками,
замінниками
солі, що
містять
калій, або іншими
препаратами,
що можуть
підвищувати
рівні калію
(наприклад
гепарином),
не рекомендоване.
При
необхідності
слід
контролювати
рівні калію.

Гідрохлоротіазид

Прийом лікарського
засобу слід
починати
тільки після
корекції гіпокаліємії
та будь-якої одночасної
гіпомагніємії.
Тіазидні
діуретики
можуть
призвести до
появи гіпокаліємії
або
загострювати
наявну гіпокаліємію.
Тіазидні
діуретики
слід
застосовувати
з
обережністю
пацієнтам зі
станами, коли
відбувається
втрата калію,
наприклад солевтратна
нефропатія
та преренальне
(кардіогенне)
порушення
функції
нирок. Якщо гіпокаліємія
розвивається
під час
терапії гідрохлоротіазидом,
застосування
лікарського
засобу слід
припинити до
стабільної
корекції
калієвого балансу.

Лікування
тіазидними
діуретиками,
включаючи гідрохлоротіазид,
пов’язане з
розвитком гіпонатріємії
і гіпохлоремічного
алкалозу або із
загостренням
наявної гіпонатріємії.
Спостерігається
гіпонатріємія,
що
супроводжується
неврологічними
симптомами
(нудота,
прогресуюча
дезорієнтація,
апатія).
Лікування гідрохлоротіазидом
слід
починати
лише після
корекції гіпонатріємії.
У разі
виникнення під
час
лікування тяжкої
гіпонатріємії
або такої, що
швидко
прогресує, застосування
препарату
слід
припинити до
нормалізації
показників.

Тіазиди, в
тому числі гідрохлоротіазид,
посилюють
виведення
магнію із
сечею, що може
призводити
до гіпомагніємії.

Всім
пацієнтам,
які
отримують тіазидні діуретики,
необхідний
моніторинг
рівня
електролітів,
особливо
калію, натрію
та магнію.

Порушення
функції
нирок

Тіазидні діуретики
можуть
прискорити
азотемію у
пацієнтів із
хронічним
захворюванням
нирок.

Під час
застосування
лікарського
засобу
рекомендовано
періодично
контролювати
рівень калію,
креатиніну
та сечової
кислоти у
сироватці
крові
пацієнтів із
порушенням
функції
нирок.

Лікарський
засіб
протипоказаний
пацієнтам із
тяжкою
нирковою
недостатністю,
анурією і
пацієнтам на
діалізі (див.
розділ «Протипоказання»).

Немає
необхідності
у
коригуванні
дози лікарського
засобу для пацієнтів
із
порушенням
функції
нирок  легкого
чи помірного
ступеня
тяжкості (ШКФ
≥ 30 мл/хв/1,73 м2).

Стеноз
ниркової
артерії

Лікарський
засіб
потрібно
застосовувати
з
обережністю
для
лікування
гіпертензії
у пацієнтів з
однобічним
або
двобічним стенозом
ниркової
артерії і
стенозом єдиної
нирки,
оскільки
рівні
сечовини та
креатиніну в
сироватці
крові можуть
збільшуватись.

Трансплантація
нирки

На
сьогодні
немає
інформації
щодо безпеки
застосування
лікарського
засобу
пацієнтам,
яким
нещодавно
проведено
трансплантацію
нирки.

Порушення
функції
печінки

Валсартан
головним
чином
виводиться у
незміненому
вигляді з жовчю.
Період
напіввиведення
амлодипіну
подовжується,
а показник AUC
(концентрація
в плазмі —
час) вищий у
пацієнтів із
порушеннями
функції
печінки;
рекомендацій
щодо
дозувань немає.
Для
пацієнтів із
порушеннями
функції
печінки
легкого та помірного
ступеня
тяжкості, що
не супроводжуються
холестазом,
максимальна
рекомендована
доза валсартану
становить 80
мг. Через те лікарський
засіб не
показаний
для цієї
групи
пацієнтів (див.
розділи «Спосіб
застосування
та дози», «Протипоказання»
і «Фармакокінетика»).

Ангіоневротичний
набряк

Набряк Квінке, зокрема
набряк
гортані та
голосової
щілини, що
можуть
призвести до
обструкції
дихальних шляхів,
і/або набряк
обличчя, губ,
глотки і/або язика,
спостерігалися
у пацієнтів,
які застосовували
валсартан.
Деякі з цих
пацієнтів
мали в
анамнезі
набряк Квінке
через прийом
інших
препаратів, у
тому числі
інгібіторів ангіотензинперетворювального
ферменту
(АПФ). У разі
виникнення
набряку Квінке
застосування
лікарського
засобу слід
негайно
припинити;
повторне
застосування
не
рекомендоване.

Кишковий ангіоневротичний
набряк

Повідомлялося
про кишковий ангіоневротичний
набряк у
пацієнтів,
які
отримували
антагоністи
рецепторів
ангіотензину
II, включаючи валсартан
(див. розділ
«Побічні
реакції»). У
цих пацієнтів
спостерігалися
біль у
животі,
нудота, блювота
і діарея.
Симптоми
зникли після
припинення
прийому
антагоністів
рецепторів
ангіотензину
II. Якщо
діагностовано
інтестинальний
ангіоневротичний
набряк, слід
припинити
прийом валсартану
та розпочати
відповідний
моніторинг
до повного
зникнення
симптомів.

Серцева
недостатність
та
захворювання
коронарних
артерій /
стан після
перенесеного
інфаркту
міокарда

Через
пригнічення
ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи у
пацієнтів із
підвищеною
чутливістю
можуть
очікуватися
порушення
функції
нирок. У
пацієнтів із
тяжкою
серцевою недостатністю,
в яких
функція
нирок може
залежати від
активності
ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи,
лікування
інгібіторами
ангіотензинперетворювального
ферменту
(АПФ) і
антагоністами
ангіотензинових
рецепторів
призводить
до олігурії
та/або
прогресивної
азотемії
(рідко) з
гострою
нирковою
недостатністю
та/або
летальним
наслідком. Подібні
результати спостерігалися
і у випадках
застосування
валсартану.
Обстеження
хворих із
серцевою
недостатністю
або після
перенесеного
інфаркту
міокарда
повинно
завжди
включати
оцінку
функції
нирок.

У
довгостроковому
плацебоконтрольованому
дослідженні амлодипіну
(PRAISE-2) в
пацієнтів із
серцевою
недостатністю
неішемічного
походження
класу III і IV за
класифікацією
NYHA
(Нью-Йоркської
кардіологічної
асоціації)
при
застосуванні
амлодипіну частота
випадків
розвитку
набряку
легень була
вищою
порівняно з
такою при
застосуванні
плацебо,
незважаючи
на незначну
різницю у
появі чи посиленні
серцевої
недостатності.

Пацієнтам
із застійною
серцевою
недостатністю
блокатори
кальцієвих
каналів, включаючи
амлодипін,
слід
застосовувати
з обережністю,
оскільки
вони підвищують
ризик
серцево-судинних
ускладнень
та
летального
наслідку.

Рекомендовано
з
обережністю
призначати лікарський
засіб
пацієнтам із
серцевою
недостатністю
та захворюваннями
коронарних
артерій,
особливо у
максимальній
дозі — 10 мг/320 мг/25
мг, оскільки
дані щодо
застосування
препарату
цій групі
пацієнтів
обмежені.

Стеноз
аортального
і
мітрального
клапанів

Як і інші вазодилататори,
з особливою
обережністю слід
призначати лікарський
засіб пацієнтам
зі стенозом
аортального
і мітрального
клапанів
невисокого
ступеня.

Вагітність

Лікування
антагоністами
рецепторів
ангіотензину
II (AРАІІ) не слід
починати під
час вагітності.
Якщо для
жінки, яка
планують
вагітність, продовження
терапії
АРАІІ є
необхідним, їй
треба перейти
на лікування
альтернативними
антигіпертензивними
засобами, які
мають
встановлений
профіль безпеки
для
застосування
вагітним. У
разі настання
вагітності
лікування
AРАII потрібно
негайно
припинити і,
якщо
необхідно,
почати
альтернативну
терапію (див.
розділи «Протипоказання»
і «Застосування
під час
вагітності
та годування
груддю»).

Первинний
гіперальдостеронізм

Пацієнтів
із первинним гіперальдостеронізмом
не слід
лікувати
антагоністом
ангіотензину
ІІ валсартаном,
оскільки у
них не
активована
система «ренін
— ангіотензин».
Тому лікарський
засіб не
рекомендований
для цієї
групи
пацієнтів.

Системний
червоний
вовчак

Відомо,
що тіазидні
діуретики,
зокрема гідрохлоротіазид,
загострюють
або
активують
перебіг
системного
червоного
вовчака.

Інші
порушення
метаболізму

Тіазидні діуретики,
включаючи гідрохлоротіазид,
можуть
змінювати
толерантність
до глюкози і
підвищувати
рівні
холестерину,
тригліцеридів
і сечової
кислоти у
сироватці крові.
Може
виникнути потреба
у
коригуванні
дози
інсуліну або
пероральних гіпоглікемічних
засобів для пацієнтів
із цукровим
діабетом.

Оскільки лікарський
засіб містить гідрохлоротіазид,
він
протипоказаний
при
системній гіперурикемії.
Гідрохлоротіазид
може
підвищувати
рівні
сечової
кислоти в
сироватці
крові внаслідок
зниження
кліренсу
сечової
кислоти та
може
спричиняти
загострення гіперурикемії,
а також
раптову
подагру у
чутливих
пацієнтів.

Тіазиди
можуть
послаблювати
екскрецію
кальцію з сечею
і спричиняти
періодичне
незначне підвищення
рівня
кальцію у
сироватці
крові за
відсутності
порушень
метаболізму
кальцію.
Застосування
лікарського
засобу слід
припинити,
якщо під час
лікування
розвивається
гіперкальціємія.
Під час
лікування тіазидами
періодично треба
контролювати
рівень
кальцію в
сироватці крові.
Виражена гіперкальціємія
може
свідчити про
прихований гіперпаратиреоз.
Слід
припинити
застосування
тіазидів
перед
проведенням
тестів щодо
функції паращитовидної
залози.

Фоточутливість

Повідомлялося
про випадки
реакцій фоточутливості
при
застосуванні
тіазидних
діуретиків.
Якщо реакції
фоточутливості
виникають протягом
прийому лікарського
засобу,
рекомендовано
припинити
лікування.
Якщо відновлення
застосування
діуретика
вважається
необхідним,
рекомендовано
захищати
відкриті
ділянки тіла
від сонячних
променів або
штучного УФО.

Хоріоїдний
випіт, гостра
короткозорість
та вторинна закритокутова
глаукома

Застосування
гідрохлоротіазиду,
сульфонаміду,
було
асоційоване
з алергійною
реакцією, що
призвела до хоріоїдного
випоту з
дефектом
зорового
поля, гострої
транзиторної
міопії та
гострої закритокутової
глаукоми.
Симптоми
включали
гострий початок
зниження
гостроти
зору або біль
в очах та
зазвичай
з’являлися в
перші години
або перший
тиждень
після
початку
лікування.

Нелікована закритокутова
глаукома
може
призводити
до
необоротної втрати
зору.

В першу
чергу, потрібно
якомога
швидше
припинити
застосування
гідрохлоротіазиду.
Якщо внутрішньоочний
тиск
залишається
неконтрольованим,
слід розглянути
необхідність
негайного
медикаментозного
або
хірургічного
лікування.
Факторами ризику
розвитку закритокутової
глаукоми є
алергічні
реакції на сульфонамід
або
пеніцилін в
анамнезі.

Гіперчутливість

З
обережністю
призначати
препарат
пацієнтам, у
яких
спостерігалася
гіперчутливість
до інших
антагоністів
рецепторів
ангіотензину
ІІ.
Виникнення реакцій
гіперчутливості
до
гідрохлоротіазиду
більш імовірне
у пацієнтів з
алергією та
астмою.

Пацієнти
літнього
віку (від 65
років)

Рекомендовано
з
обережністю,
зокрема часто
контролюючи
артеріальний
тиск, призначати
лікарський
засіб
пацієнтам
літнього
віку,
особливо
максимальні
дози

10 мг/320 мг/25 мг,
оскільки
дані щодо
застосування
препарату
пацієнтам
цієї групи
обмежені.

Подвійна
блокада
ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи

Існують
докази того,
що супутнє
застосування
інгібіторів
АПФ,
антагоністів
рецепторів
ангіотензину
ІІ або аліскірену
підвищує
ризик гіпотензії,
гіперкаліємії
та порушень
функції
нирок
(включаючи
гостру
ниркову
недостатність).

У
зв’язку з цим
подвійна
блокада РААС
шляхом
супутнього
застосування
інгібіторів АПФ,
антагоністів
рецепторів
ангіотензину
II або аліскірену
не
рекомендується.
(див. розділи «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій» і «Фармакодинаміка»).

Якщо
подвійна
блокада
потрібна, то
її слід проводити
під
ретельним
наглядом
фахівця з
постійним
контролем
функції
нирок, рівня
електролітів
і артеріального
тиску.
Супутнє
застосування
інгібіторів
АПФ і
антагоністів
рецепторів ангіотензину
II не
рекомендується
пацієнтам з
діабетичною нефропатією.

Немеланомний рак
шкіри

Підвищення
ризику немеланомного
раку шкіри
(НМРШ) (базально-клітинна
карцинома і плоскоклітинна
карцинома) зі
збільшенням
кумулятивної
дози
гідрохлоротіазиду
було
виявлено у
двох
епідеміологічних
дослідженнях
на основі
даних
датського
національного
реєстру раку.
Фотосенсибілізувальна
дія гідрохлоротіазиду
є
потенційним
механізмом
розвитку
НМРШ.

Пацієнти,
які
приймають гідрохлоротіазид,
повинні бути
поінформовані
про ризик НМРШ.
Таким
пацієнтам
рекомендовано
регулярно
перевіряти
шкіру на
наявність
нових уражень
і негайно
повідомляти
про будь-які
підозрілі
зміни шкіри.
Можуть бути
доцільні
профілактичні
заходи для
мінімізації
ризику
розвитку
раку шкіри, такі
як обмеження
впливу
сонячних
променів і
ультрафіолетових
променів, а
при впливі
сонячного
світла —
використання
адекватного
захисту.
Підозрілі
ураження
шкіри слід
негайно
вивчити, зокрема
за допомогою
гістологічних
досліджень.
Застосування
гідрохлоротіазиду
також має
бути
переглянуте
для
пацієнтів з
НМРШ в анамнезі
(див. розділ «Побічні
реакції»).

Гостра
респіраторна
токсичність

Після
прийому
гідрохлоротіазиду
повідомлялося
про дуже
рідкісні
випадки
гострої
респіраторної
токсичності,
включаючи гострий
респіраторний
дистрес-синдром
(ГРДС). Набряк
легенів
зазвичай розвивається
протягом
декількох
хвилин або годин
після
прийому
гідрохлоротіазиду.
На початку
симптоми
включають
задишку, лихоманку,
погіршення
стану легень
та гіпотензію.
Якщо є
підозра на
ГРДС, застосування
лікарського
засобу слід припинити
та
призначити
відповідне
лікування. Гідрохлоротіазид
не слід
призначати
пацієнтам, у
яких раніше
був ГРДС
після
прийому
гідрохлоротіазиду.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю

Вагітність

Амлодипін

Дослідження
щодо безпеки
застосування
амлодипіну
під час
вагітності
не проводились.
У
дослідженнях
на тваринах
репродуктивна
токсичність
спостерігалася
при застосуванні
високих доз.
Застосування
під час
вагітності
рекомендовано,
тільки якщо немає
більш
безпечного
альтернативного
лікарського
засобу та
якщо
захворювання
несе більший
ризик для
вагітної та
плода.

Валсартан

Препарат
протипоказано
застосовувати
вагітним або
жінкам, які
планують
завагітніти.
Якщо під час
лікування
цим
лікарським засобом
підтверджується
вагітність,
його
застосування
слід негайно
припинити і,
якщо
необхідно, —
замінити
іншим
лікарським
засобом,
дозволеним
до
застосування
вагітним.

Гідрохлоротіазид

Досвід
застосування
гідрохлоротіазиду
в період
вагітності,
особливо в І
триместрі,
обмежений.
Даних, отриманих
під час
досліджень
на тваринах, недостатньо.

Гідрохлоротіазид
проникає
через плаценту.
Фармакологічний
механізм дії
гідрохлоротіазиду
дає підстави
стверджувати,
що
застосування
цього препарату
в період ІІ
та ІІІ
триместрів
вагітності
може
порушувати фетоплацентарну
перфузію і
спричиняти
виникнення
фетальних та неонатальних
реакцій,
таких як
жовтяниця,
порушення
електролітного
балансу і тромбоцитопенія,
а також може
асоціюватися
з іншими
побічними
реакціями, що
спостерігаються
у дорослих.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Немає
досвіду
застосування
лікарського
засобу вагітним
жінкам. З
огляду на дію
окремих
компонентів
у період
вагітності
застосування
лікарського
засобу
протипоказано.

Період
годування
грудьми

Амлодипін
виводиться у
грудне
молоко.
Частка
материнської
дози,
отриманої
немовлям,
оцінювалася
з міжквартильним
діапазоном
3–7 %,
максимально
15 %. Вплив
амлодипіну
на немовля
невідомий. Інформація
щодо
застосування
валсартану
матерям-годувальницям
відсутня.
Гідрохлоротіазид
виявляється у
грудному
молоці у
невеликих
кількостях. Тіазиди у
високих
дозах, що
викликають
сильний діурез,
можуть
перешкоджати
виробленню
грудного
молока.

Застосування
лікарського
засобу
протипоказано
жінкам протягом
періоду
годування
грудьми.

Фертильність

Клінічних
досліджень
щодо впливу
лікарського
засобу на фертильність
немає.

Валсартан

Валсартан
не мав
жодного
шкідливого
впливу на
репродуктивну
функцію
самців або самок
щурів при
пероральних
дозах до 200
мг/кг/добу, що
в 6 разів
перевищує
максимальну
рекомендовану
дозу для
людини,
розраховану
в мг/м2
(пероральна
доза 320 мг/добу
для пацієнта
з масою тіла 60 кг).

Амлодипін

У
деяких
пацієнтів,
які
отримували
блокатори
кальцієвих
каналів, були
зареєстровані
оборотні
біохімічні
зміни
головок
сперматозоїдів.
Клінічні
дані щодо
потенційного
впливу
амлодипіну
на
фертильність
є
недостатніми.
В одному
дослідженні
на щурах було
виявлено
несприятливі
впливи на
чоловічу
фертильність.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими механізмами

У
пацієнтів може
виникати
запаморочення
чи відчуття слабкості
після
прийому лікарського
засобу, тому
вони повинні
враховувати
це під час керування
автотранспортом
та роботи з
потенційно
небезпечними
механізмами.

Амлодипін
може
незначно чи помірно
впливати на
здатність
керувати
автотранспортом
або
працювати з
іншими
механізмами.
Якщо
пацієнти під
час
застосування
амлодипіну
відчувають
запаморочення,
головний
біль, утому
або нудоту,
їхня реакція
може порушуватися.

Спосіб
застосування
та дози

Рекомендована
доза лікарського
засобу — 1
таблетка на
добу, бажано
вранці.

Перед
переходом на
застосування
лікарського
засобу артеріальний
тиск
пацієнта
повинен
контролюватися
незмінними
дозами монопрепаратів,
які
приймають
одночасно.
Доза лікарського
засобу
повинна відповідати
дозам
окремих
компонентів
комбінації,
що застосовуються
на момент
зміни
препарату.

Максимальна
рекомендована
доза лікарського
засобу — 10 мг/320
мг/25 мг.

Окремі
групи
пацієнтів

Порушення
функції
нирок

Оскільки до
складу лікарського
засобу
входить гідрохлоротіазид,
він
протипоказаний
пацієнтам з
анурією та тяжкими
порушеннями
функції
нирок
(швидкість клубочкової
фільтрації
(ШКФ) < 30 мл/хв/1,73
м2) (див.
розділи «Протипоказання»,
«Особливості
застосування»
та «Фармакокінетика»).

Немає потреби
коригувати дозу
для пацієнтів
із
порушеннями
функції
нирок
легкого чи
помірного
ступеня
тяжкості (див.
розділи «Протипоказання»
та «Фармакокінетика»).

Порушення
функції
печінки

Оскільки до
складу лікарського
засобу
входить валсартан,
він
протипоказаний
пацієнтам із
тяжкими
порушеннями
функції
печінки (див.
розділ «Протипоказання»). Для пацієнтів
із
порушеннями
функції
печінки
легкого і
помірного
ступеня
тяжкості, що
не супроводжуються
холестазом,
максимальна
рекомендована
доза валсартану
становить 80
мг, і тому лікарський
засіб не
показаний
для цієї
групи
пацієнтів (див.
розділи «Протипоказання»,
«Особливості
застосування»
та «Фармакокінетика»). Для
пацієнтів із порушеннями
функції
печінки
легкого і
помірного
ступеня
тяжкості
рекомендації
щодо
дозування
амлодипіну
не розроблені.
У разі
переведення
пацієнтів із
гіпертонічною
хворобою (див.
розділ «Показання») з
порушенням
функції
печінки на лікарський
засіб
потрібно
використовувати
найнижчу
доступну
дозу
амлодипіну.

Серцева
недостатність
та
захворювання
коронарних
артерій

Досвід
застосування
лікарського
засобу,
особливо у
максимальних
дозах,
пацієнтам із
серцевою
недостатністю
та
захворюваннями
коронарних
артерій
обмежений.
Рекомендовано
з
обережністю
застосовувати
препарат таким
пацієнтам,
особливо
максимальну
дозу 10 мг/320 мг/25
мг.

Пацієнти
літнього
віку (від 65
років)

Рекомендовано
з
обережністю,
зокрема часто
контролюючи
артеріальний
тиск, застосовувати
лікарський
засіб
пацієнтам
літнього
віку,
особливо
максимальну дозу
10 мг/320 мг/25 мг,
оскільки
дані щодо
застосування
лікарського
засобу цій
групі
пацієнтів
обмежені. При
переведенні
пацієнтів
літнього
віку на лікарський
засіб
потрібно
використовувати
найнижчу
доступну
дозу
амлодипіну.

Спосіб
застосування

Лікарський
засіб
застосовувати
перорально. Можна
застосовувати
незалежно
від прийому
їжі. Таблетки
слід ковтати
цілими,
запиваючи
водою, в один
і той же час
доби, бажано
вранці.

Діти.

Немає
відповідних
даних про
застосування
лікарського
засобу
пацієнтам
педіатричної
популяції
(віком до 18
років) за
показанням
артеріальна
гіпертензія.

Передозування

Симптоми

Немає
даних про
передозування
лікарського
засобу.
Основний можливий
симптом
передозування —
виражена
артеріальна
гіпотензія
із запамороченням.
Передозування
амлодипіну
може
призводити
до вираженої вазодилатації
периферичних
судин і
рефлекторної
тахікардії.
Повідомлялося
про виражену
і потенційно
пролонговану
системну гіпотензію,
зокрема шок із
летальним
наслідком.

Рідко
повідомлялося
про розвиток некардіогенного
набряку легенів
як наслідок
передозування
амлодипіну,
який може
проявлятися
через 24–48
годин після
прийому і
потребувати
штучної
вентиляції
легень.
Факторами, що
сприяють
розвитку некардіогенного
набряку
легень,
можуть бути
ранні
реанімаційні
заходи
(включаючи
перевантаження
рідиною) для
підтримки
перфузії та
серцевого
викиду.

Лікування

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Клінічно
виражена
артеріальна
гіпотензія
при
передозуванні
лікарського
засобу
потребує
активної
підтримки
серцево-судинної
системи,
включаючи ретельний
моніторинг
функції
серця і
дихальної
системи, переведення
пацієнта в
горизонтальне
положення з
підняттям нижніх
кінцівок,
контроль
об’єму
циркулюючої
крові та
діурезу.
Судинозвужувальні
препарати
можуть бути корисними
для
відновлення
тонусу судин
і артеріального
тиску за
умови, що
немає
протипоказань
для їх
застосування.
Внутрішньовенне
введення
кальцію глюконату
може бути
ефективним
для зменшення
ефектів
блокади
кальцієвих
каналів.

Амлодипін

Якщо
після
прийому
препарату
минуло небагато
часу, може
бути
доцільним викликати
блювання або
промити шлунок.
У разі застосування
активованого
вугілля
здоровим
добровольцям
упродовж 2
годин після
прийому
амлодипіну
абсорбція
амлодипіну значно
знижувалась.

Малоймовірно,
що амлодипін
виводиться
при
гемодіалізі.

Валсартан

Малоймовірно,
що валсартан
виводиться
при
гемодіалізі.

Гідрохлоротіазид

Передозування
гідрохлоротіазиду
супроводжується
дефіцитом
електролітів
(гіпокаліємією,
гіпохлоремією)
і гіповолемією
через
надмірний
діурез.
Найчастішими
симптомами
передозування
є нудота і
сонливість. Гіпокаліємія
може
призводити
до спазмів
м’язів та/або
загострення
аритмії,
пов’язаної з
одночасним застосуванням
глікозидів
наперстянки
або деяких антиаритмічних
лікарських
препаратів.

Якою
мірою гідрохлоротіазид
виводиться за
допомогою
гемодіалізу,
не
встановлено.

Побічні
реакції

Профіль
безпеки
застосування
лікарського
засобу,
представлений
нижче,
базується на результатах
клінічних
досліджень
та на даних з
безпеки щодо окремих
його
компонентів: амлодипіну,
валсартану
та гідрохлоротіазиду.

Резюме
профілю
безпеки

Безпека
застосування
лікарського
засобу
оцінювалася
за
максимальною
дозою 10 мг/320 мг/25 мг
в
контрольованому
короткостроковому
(8 тижнів)
клінічному
дослідженні
за участю 2 271
пацієнта, 582 з
яких отримували
валсартан
у поєднанні з
амлодипіном
та гідрохлоротіазидом.
Побічні
реакції, як
правило, були
легкими та
минущими і
лише рідко
вимагали
припинення
терапії. У
цьому активноконтрольованому
клінічному
дослідженні
найбільш
поширеними
причинами
припинення
терапії були
запаморочення
та
гіпотензія (0,7 %).

У
8-тижневому
контрольованому
клінічному дослідженні
не
спостерігали
жодних суттєвих
нових або
неочікуваних
побічних ефектів
при
застосуванні
трикомпонентної
терапії
порівняно з
відомими
ефектами
монотерапії
або двокомпонентної
терапії діючими
речовинами
лікарського
засобу.

У
8-тижневому
контрольованому
клінічному дослідженні
зміни
лабораторних
показників,
що
спостерігалися
при
застосуванні
лікарського
засобу, були
незначними і
відповідали
фармакологічному
механізму
дії монотерапевтичних
засобів.
Наявність валсартану
в трикомпонентній
комбінації
послаблювала
гіпокаліємічний
ефект гідрохлоротіазиду.

Перелік
побічних
реакцій

Нижче
наводяться побічні
реакції комбінації
амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид
і окремо амлодипіну,
валсартану
і гідрохлоротіазиду
за системами
органів (згідно
з MedDRA [Медичний
словник для
регуляторної
діяльності]).

Частота
визначається
як: дуже
часто — ≥ 1/10;
часто — від ≥ 1/100
до < 1/10; нечасто
— від ≥ 1/1000 до < 1/100;
рідко — від ≥ 1/10 000
до <1/1000; дуже
рідко — < 1/10000;
невідомо — неможливо
визначити за
наявними
даними.

Таблиця
2

Системи
органів

Побічні
реакції

Частота

Демеркон

Амлодипін

Валсартан

Гідрохлоротіазид

Доброякісні,
злоякісні
та
неуточнені
новоутворення
(зокрема
кісти та
поліпи)

Немеланомний
рак шкіри (базальноклітинна
карцинома і плоскоклітинна
карцинома)

--

--

--

Невідомо

Система
крові та
лімфатична
система

Агранулоцитоз,
недостатність
кісткового
мозку

--

--

--

Дуже
рідко

Зниження
рівнів
гемоглобіну
і гематокриту

--

--

Невідомо

--

Гемолітична
анемія

--

--

--

Дуже
рідко

Лейкопенія

--

Дуже
рідко

--

Дуже
рідко

Нейтропенія

--

--

Невідомо

--

Тромбоцитопенія,
іноді з
пурпурою

--

Дуже
рідко

Невідомо

Рідко

Апластична
анемія

--

--

--

Невідомо

Імунна
система

Гіперчутливість

--

Дуже
рідко

Невідомо

Дуже
рідко

Метаболізм
і живлення

Анорексія

Нечасто

--

--

--

Гіперкальціємія

Нечасто

--

--

Рідко

Гіперглікемія

--

Дуже
рідко

--

Рідко

Гіперліпідемія

Нечасто

--

--

--

Гіперурикемія

Нечасто

--

--

Часто

Гіперхлоремічний
алкалоз

--

--

--

Дуже
рідко

Гіпокаліємія

Часто

--

--

Дуже
часто

Гіпомагніємія

--

--

--

Часто

Гіпонатріємія

Нечасто

--

--

Часто

Погіршення
метаболічних
ознак
діабету

--

--

--

Рідко

Психіка

Депресія

--

Нечасто

--

Рідко

Безсоння / порушення
сну

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Зміни
настрою

--

Нечасто

--

Зніяковілість

--

Рідко

--

--

Нервова
система

Порушення
координації

Нечасто

--

--

--

Запаморочення

Часто

Часто

--

Рідко

Запаморочення
постуральне,
запаморочення
при
напруженні

Нечасто

--

--

--

Дисгевзія

Нечасто

Нечасто

--

--

Екстрапірамідний
синдром

--

Невідомо

--

--

Головний
біль

Часто

Часто

--

Рідко

Гіпертонія

--

Дуже
рідко

--

--

Летаргія

Нечасто

--

--

--

Парестезія

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Периферична
нейропатія,
нейропатія

Нечасто

Дуже
рідко

--

--

Сонливість

Нечасто

Часто

--

--

Синкопе

Нечасто

Нечасто

--

--

Тремор

--

Нечасто

--

--

Гіпестезія

--

Нечасто

--

--

Органи
зору

Порушення
зору

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Розлади
зору

--

Нечасто

--

--

Гостра
закритокутова
глаукома

--

--

--

Невідомо

Хоріоїдний
випіт

--

--

--

Невідомо

Органи
слуху та
лабіринту

Дзвін
у вухах

--

Нечасто

--

--

Вертиго

Нечасто

--

Нечасто

--

Серце

Пальпітація

--

Часто

--

--

Тахікардія

Нечасто

--

--

--

Аритмія
(зокрема
брадикардія,
шлуночкова
тахікардія,
фібриляція
передсердь)

--

Дуже
рідко

--

Рідко

Інфаркт
міокарда

--

Дуже
рідко

--

--

Судинна
система

Припливи
крові

--

Часто

--

--

Артеріальна
гіпотензія

Часто

Нечасто

--

--

Ортостатична
гіпотензія

Нечасто

--

--

Часто

Флебіт,
тромбофлебіт

Нечасто

--

--

--

Васкуліт

--

Дуже
рідко

Невідомо

--

Респіраторна
система,
органи
середостіння
та грудної
клітки

Кашель

Нечасто

Дуже
рідко

Нечасто

Диспное

Нечасто

Нечасто

--

--

Гострий
респіраторний
дистрес-синдром
(ГРДС)
(див. розділ «Особливості
застосування»), набряк
легень, пневмоніт

--

--

--

Дуже
рідко

Риніт

--

Нечасто

--

--

Подразнення
горла

Нечасто

--

--

--

Травна
система

Абдомінальний
дискомфорт,
біль у
верхній частині
живота

Нечасто

Часто

Нечасто

Рідко

Кишковий
ангіоневротичний
набряк

--

--

Дуже
рідко

--

Неприємний
запах при
диханні

Нечасто

--

--

--

Зміна
частоти
дефекації

--

Нечасто

--

--

Запор

--

--

--

Рідко

Зниження
апетиту

--

--

--

Часто

Діарея

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Сухість
у роті

Нечасто

Нечасто

--

--

Диспепсія

Часто

Нечасто

--

--

Гастрит

--

Дуже
рідко

--

--

Гіперплазія
ясен

--

Дуже
рідко

--

--

Нудота

Нечасто

Часто

--

Часто

Панкреатит

--

Дуже
рідко

--

Дуже
рідко

Блювання

Нечасто

Нечасто

--

Часто

Печінка
та
жовчовивідні
шляхи

Підвищення
рівнів
ферментів
печінки, зокрема
підвищення
рівня
білірубіну
у сироватці крові

--

Дуже
рідко**

Невідомо

--

Гепатит

--

Дуже
рідко

--

--

Внутрішньопечінковий холестаз,
жовтяниця

--

Дуже
рідко

--

Рідко

Шкіра
та підшкірна
клітковина

Алопеція

--

Нечасто

--

--

Ангіоневротичний
набряк

--

Дуже
рідко

Невідомо

--

Бульозний
дерматит

--

--

Невідомо

--

Шкірні
реакції,
подібні до червоного
вовчака, реактивація
шкірної
форми
червоного
вовчака

--

--

--

Дуже
рідко

Мультиформна
еритема

--

Дуже
рідко

--

Невідомо

Екзантема

--

Нечасто

--

--

Гіпергідроз

Нечасто

Нечасто

--

--

Реакції
фоточутливості*

--

Дуже
рідко

--

Рідко

Свербіж

Нечасто

Нечасто

Невідомо

--

Пурпура

--

Нечасто

--

Рідко

Висипання

--

Нечасто

Невідомо

Часто

Зміна
кольору
шкіри

--

Нечасто

--

--

Кропив’янка
та інші
форми
висипу

--

Дуже
рідко

--

Часто

Некротичний
васкуліт і
токсичний
епідермальний
некроліз

--

Невідомо

--

Дуже
рідко

Ексфоліативний
дерматит

--

Дуже
рідко

--

--

Синдром
Стівенса
— Джонсона

--

Дуже
рідко

--

--

Набряк
Квінке

--

Дуже
рідко

--

--

Скелетно-м’язова
система і
сполучна
тканина

Артралгія

--

Нечасто

--

--

Біль
у спині

Нечасто

Нечасто

--

--

Опухання
суглобів

Нечасто

--

--

--

Спазми
м’язів

Нечасто

Нечасто

--

Невідомо

М’язова
слабкість

Нечасто

--

--

--

Міалгія

Нечасто

Нечасто

Невідомо

--

Біль
у кінцівках

Нечасто

--

--

--

Набряк
щиколотки

--

Часто

--

--

Нирки
і
сечовидільна
система

Підвищення
рівня
креатиніну
у сироватці крові

Нечасто

--

Невідомо

--

Порушення
сечовипускання

Нечасто

Ніктурія

--

Нечасто

--

--

Полакіурія

Часто

Нечасто

--

--

Ниркова
дисфункція

--

--

--

Невідомо

Гостра
ниркова
недостатність

Нечасто

--

--

Невідомо

Ниркова
недостатність
і порушення
функції
нирок

--

--

Невідомо

Рідко

Репродуктивна
система і
молочні
залози

Імпотенція

Нечасто

Нечасто

--

Часто

Гінекомастія

--

Нечасто

--

--

Загальний
стан та місце
введення

Абазія,
порушення
ходи

Нечасто

--

--

--

Астенія

Нечасто

Нечасто

--

Невідомо

Дискомфорт,
нездужання

Нечасто

Нечасто

--

--

Слабкість

Часто

Часто

Нечасто

--

Некардіальний
біль у
грудній
клітці

Нечасто

Нечасто

--

--

Набряки

Часто

Часто

--

--

Пірексія

--

--

--

Невідомо

Біль

--

Нечасто

--

--

Лабораторні
показники

Підвищення
рівня
ліпідів

--

Дуже
часто

Підвищення
рівня азоту
сечовини

Нечасто

--

--

--

Підвищення
рівня
сечової
кислоти у
крові

Нечасто

--

--

--

Глюкозурія

Рідко

Зниження
рівня калію
у крові

Нечасто

--

--

--

Підвищення
рівня калію
у крові

--

--

Невідомо

--

Збільшення
маси тіла

Нечасто

Нечасто

--

--

Зменшення
маси тіла

--

Нечасто

--

--

* Див. розділ «Особливості
застосування.
Фоточутливість».

** Більш
пов’язано з холестазом.

Опис
окремих
побічних
реакцій

Немеланомний рак шкіри: згідно
з наявними
даними
епідеміологічних
досліджень, існує
кумулятивна
залежність
«доза — відповідь»
між
застосуванням
гідрохлоротіазиду
і розвитком
НМРШ.

Повідомлення
про побічні
реакції
після реєстрації
лікарського
засобу має
велике значення.
Це дає змогу
проводити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
при застосуванні
цього
лікарського
засобу. Медичним
та
фармацевтичним
працівникам,
а також
пацієнтам
або їхнім
законним
представникам
слід
повідомляти
про усі
випадки підозрюваних
побічних
реакцій та
відсутності
ефективності
лікарського
засобу через
Автоматизовану
інформаційну
систему з фармаконагляду
за
посиланням: http://aisf.dec.gov.ua/.

Термін
придатності. 2 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати
при
температурі
не вище 30 °С у
захищеному
від світла та
вологи місці.

Зберігати
у
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка.
По
14 таблеток у
блістері, по 2
блістери у
картонній
коробці.

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник.

АЛКАЛОЇД
АД Скоп’є.

ALKALOID AD Skopje.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження його
діяльності.

Бульвар
Олександра
Македонського,
12, Скоп’є, 1000,
Республіка Північна
Македонія.

Boulevard Aleksandar
Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.