MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC4989.3B5585C0" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DC4989.3B5585C0 Content-Location: file:///C:/680AE0B5/UA182980101_46D5.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУ&#= 1050;ЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

МАЙЛ = 54;ТАРГ

(MYLOTARG)=

 

&nb= sp;

Склад:

діюча речовина: gemtuzumab;

1 фла = 82;он м = 10;стить 4,5 мг гемт&#= 1091;зумабу озогаміm= 4;ину;

допо = 84;іжні речовини: сахар= оза, декстраl= 5; 40, натрію хлорид, натрію д = 80;гідрофосфа&#= 1090;, моногідрат, динатрію гідрофос = 92;ат безводний.

 =

Лікарська форма. Пор= 086;шок для концентратm= 1; для розчину для інфу = 79;ій.

Осно = 74;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: ліофілі&= #1079;ована маса або порошок білого або майже білог = 86; кольору.

 

Фармакот= ерапевтичнk= 2; група

h= 0;нтинеоплас= 090;ичні засоби. М= оноклональl= 5;і антитіла.

Код АТХ L01X C05.

 

Фарм = 72;кологічні властивостo= 0;

Гемтузума&#= 1073; озогаміm= 4;ин являє собою кон’югат антитіла з лікарським засобом ( = conjugate, ADC), що складаєтьсn= 3; з монокл= ;онального антитіла до антигену CD33 (hP67.6; р = 77;комбінантн&#= 1080;й гуманізоваl= 5;ий імуноглобуl= 3;ін [Ig] G4, каппа-антит = 10;ло, що виробляєтьl= 9;я культурою клітин ссавців у клітинах NS0), ковалент = 85;о зв’язаного із цитотоксичl= 5;им засобом N-аце&#= 1090;ил-гамма-каліхеам = 10;цином. Гемтузуl= 4;аб озогаміm= 4;ин складаєтьсn= 3; з кон’юг = 86;ваного та неконR= 17;югованого гемтузуl= 4;абу. Кон’югоk= 4;ані молекули відрізняютn= 0;ся кількістю активованиm= 3; фрагментів похідного каліхеам = 10;цину, приєднаних до гемту = 79;умабу. Кількість кон’югов = 72;них похідних каліхеаміц&#= 1080;ну на молекулу гемтузум = 72;бу варіюється від переважно нуля до 6 із середнім вмістом від 2 до 3 моль похідного каліхеам = 10;цину на 1 моль г&= #1077;мтузумабу.

Механізм дії

Антитіло hP67.6 розпізнає антиген CD33 людини. Неве= 083;ика молекула N‑а= 094;етил-гамма-каліхеам = 10;цин – цитотокси = 95;ний засіб, який ковалент = 85;о зв’язаний з антитілом з = 72; допомогою лінкера. Результати доклініч = 85;их досліджень вказують на те, що протипухлиl= 5;на активність гемтузум = 72;бу озогаміm= 4;ину обумовлена зв’язуваннn= 3;м ADC з пухлинними клітинами, щ= 086; експресm= 1;ють антиген CD33, з подальшою інтернал = 10;зацією комплексу ADC‑C= D33, а також внутрішньоl= 2;літинним вивільненнn= 3;м N-ацетил-гамм&#= 1072;-каліхеам = 10;цин диметилk= 5;ідразиду через гідролітичl= 5;е розщепленнn= 3; лінкера. Активація N-ацетил-гамм&#= 1072;-каліхеам = 10;цин диметилk= 5;ідразиду індукує = 76;воланцюгов&#= 1110; розриви ДНК = 079; подальшою індукцією зупинки клітинного циклу та = 072;поптичної загибелі клітин.

Фарм = 72;кодинаміка

Для максимальнl= 6;ї доставки каліхеаміц&#= 1080;ну до лейкозни = 93; бластних клітин потрібен високий рівень сатурації а = 85;тигенних маркерів CD33. У ході різних досліджень після застосуванl= 5;я гемтузуl= 4;абу озогаміm= 4;ину в дозах ≥ 2 мг/м2 спостерігаl= 3;ася майже максимальнk= 2; периферичнk= 2; сатурація CD33.<= /o:p>

У разі засто= ;сування дози 9 мг/м2 гемтузум = 72;бу озогаміm= 4;ину (2 дози з інтервалом 14 днів) ризик розвитку венооклюзи&#= 1074;ної хвороби печінки (ВОХ) &= #1079;ростає з підвищенняl= 4; Cmax першо&#= 1111; дози гем = 90;узумабу озогаміm= 4;ину. Збільшення кількості випадків ВО = 61; частіше спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; попередньоn= 2; трансплантk= 2;цією стовбуровиm= 3; клітин.

Клінічні дослідженнn= 3;

Впе= рше діагностовk= 2;ний CD33-позитивний гострий мієлолейкоk= 9; (ГМЛ)

Дос= лідження ALFA-0701

Застосуван= ня препарату Майлотар = 75; у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю оцінювали в = 088;амках дослідженнn= 3; ALFA-0701 (NCT00927498), бага&= #1090;оцентровог= ;о рандоміk= 9;ованого відкритого дослідженнn= 3; фази 3 за участю 271 пацієнта з вперше д = 10;агностован&#= 1080;м de novo ГМЛ віком ві= 076; 50 до 70 років. Пацієнти були ран = 76;омізовані (1 : 1) для отримання індукційноo= 1; терапії, що в&#= 1082;лючала дауноруk= 3;іцин (60 мг/м2 у дні 1–3) і = 094;итарабін (200 мг/м2 у дні 1–7) (DA) із застосуванl= 5;ям (n =3D 135) або без застосуванl= 5;я (n =3D 136) препарату Майлотар = 75; у дозі 3 мг/м2 (не більше ніж один флакон) у дні 1, 4 та 7. Пацієнти, як= 110; не досягли відповіді після першого циклу індук = 94;ійної терапії, мал= 080; змогу пройт = 80; другий цикл індукційноo= 1; терапії із застосув= ;анням тільки д = 72;унорубіцин&#= 1091; (35 мг/м2/добу в дні 1 та 2) і цитарабі = 85;у (1 г/м2 кожні 12 годин у дні 1–3) без застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75;. Пацієнти з відповіддю отримували консолід = 72;ційну терапію, що складалася = 79; 2 курсів і включала даунорубіц&#= 1080;н (60 мг/м2 у день 1 курсу&nbs= p;1; 60 мг/м2 у дні&nb= sp;1 та 2 курсу 2) і <= span class=3DSpellE>цитарабі = 85; (1 г/м2 кожні 12 годин у дні 1–4) із застосуванl= 5;ям або без застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; у дозі 3 мг/м2 (не більш ніж один флакон) у день 1 згідно з рез= 091;льтатами початкової рандоміз = 72;ції. Пацієнти, у яких спостерігаl= 3;ася ремісія, так= 086;ж були придатні дл = 03; алогенно = 11; трансплантk= 2;ції. Було рекомендовk= 2;но дотримуватl= 0;ся інтервалу щонайменше 2 місяці між останньою дозою препарату Майлотар = 75; і проведенняl= 4; трансплантk= 2;ції.

’<= /span>єk= 6;наної онкологічнl= 6;ї групи (ECOG) на вихідному рівні становив ві = 76; 0 до 1. Вихідні характерисm= 0;ики були збалансоваl= 5;і між групами лікування, з= 072; виключенняl= 4; статі — частка чоловіків у групі препарату Майлотар = 75; (55 %) була вищою= ;, ніж у групі DA (44 %). Загалом у 59 %, 65 % та 70 % пацієнтів був задокум = 77;нтований сприятливиl= 1;/проміжний ризик, а у 33 %, 27 % та 21 % пацієнтів був високий/нес = 87;риятливий ризик за критерія= ;ми Національнl= 6;ї загальної онкологічнl= 6;ї мережі (NCCN), Європейськl= 6;ї мережі з вивчення лейкозів (ELN) і класифікацo= 0;ї цитогенетиm= 5;ного ризику відповідно. Експресію антигену CD33 на= ; бластних клітинах ГМ = 51; за результатаl= 4;и протокоk= 4;ої цитометl= 8;ії, гармонізовk= 2;ними на основі результатіk= 4; місцевої лабораторіo= 1;, було визначено загалом у 194 з 271 пацієнта (72 = %). У декількох пацієнтів (14 %) спостерігаl= 3;ася низька експресія антигену CD33 (< 30 % бласm= 0;них клітин), але в жодного пацієнта не спостері= ;галося відсутностo= 0; експресії антигену CD33.<= /span>

Дослідж&= #1077;ння AAML0531

Застосу&= #1074;ання препарату Майлотар = 75; у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю оцінювали в = 093;оді дослідженнn= 3; AAML0531 (NCT00372593), бага&#= 1090;оцентровог= о рандоміk= 9;ованого дослідженнn= 3; за участю 1063 пацієнтів з уперше д = 10;агностован&#= 1080;м ГМЛ у віці від 0 до 29 років. Пацієнти були ран = 76;омізовані для отримання 5 циклів хіміотерапo= 0;ї без додаван = 85;я або з додаванням однієї дози препарату Майлотар = 75; (3 мг/м2/доза), який призначали один раз у день 6 циклу&nbs= p;1 індукційноo= 1; терапії та один раз у день 7 циклу&nbs= p;2 інтенсиф = 10;каційної терапії. Усі пацієнти переходили до циклу 2 індукційноo= 1; терапії незалежно від статусу ремісії після циклу&nbs= p;1 індукційноo= 1; терапії. За відсутностo= 0; активного захворюванl= 5;я було рекомендовk= 2;но досягти кількості нейтрофі = 83;ів (АКН) > 1 × 109/л та кількост = 10; тромбоцитіk= 4; > 75 × 109/л перед початком наступних циклів терапії. Пацієнти, у яких не настала ремісія після циклу&nbs= p;2 індукційноo= 1; терапії, повністю пр = 80;пиняли лікування з = 72; протоколом. Усі інші пац= 110;єнти переходили до циклу 1 інтенсифік&= #1072;ційної терапії. Пацієнти з високим та проміжним р = 80;зиком захворюванl= 5;я, які мали 5/6 або 6/6 підібраних сімейних донорів (ПСД), переходили то ТГСК післ= 103; циклу 1 і = 85;тенсифікац&#= 1110;йної терапії. Пацієнти з високим ризиком захворюванl= 5;я переходили до ТГСК від альтернатиk= 4;ного донора за відсутностo= 0; ПСД. Усі паці&#= 1108;нти з низьким ризиком захворюванl= 5;я та будь-які пацієнти з високим та проміжним ризиком захворюванl= 5;я, які не мали підходящих = 76;онорів, переходили до циклу 2 інтенсифік&= #1072;ційної терапії з препаратом Майлотар = 75; або без ньог= 086; відповідно до їхньої початкової рандоміз = 72;ції з наступним переходом д = 86; циклу 3 і = 85;тенсифікац&#= 1110;йної терапії. Усі пацієнти в стані ремісії мал = 80; перейти до циклу 2 інтенсифік&= #1072;ційної терапії або до алоге = 85;ної ТГСК. У циклі 2 і = 85;тенсифікац&#= 1110;йної терапії пацієнти отримували препарат Майлотарг відповідно до їхньої початкової рандоміз = 72;ції. Пацієнти в стані ремісії після циклу&nbs= p;2 інтенсиф = 10;каційної терапії переходили до циклу 3 інтенсифік&= #1072;ційної терапії.

Бу= ;ло рандоміk= 9;овано 532 пацієнти до групи препарату Майлотар = 75; і хіміотерапo= 0;ї та 531 пацієнта до групи тіл= 100;ки хіміотерапo= 0;ї. Загалом 94 % пацієнтів були віком д= 086; 18 років, а 6 % ст= ;ановили дорослі; медіанний вік – 9,0 року (діапазон ві= 076; 0 до 29 років). Чо= 083;овіки становили 49 % учасників дослідженнn= 3;, 51 % становили &= #1078;інки, 73 % – представ&= #1085;ики європеоїднl= 6;ї раси, 11 % – пред= ;ставники негроїдної раси, 5 % – азіати, 11 % – представниl= 2;и інших расових гру = 87; або особи,  раса яких була неуточнена, та 18 % – латиноамерl= 0;канці. Розподіл пацієнтів у кожній груп = 10; ризику захв = 86;рювання: низький ризик (23 % порівняно з 23 %), середній ризик (57 % порівняно з 57 %) і високий ризик (15 % порі= вняно з 17 %).

Дl= 6;кази на підтримк = 91; ефективносm= 0;і були предст = 72;влені як виживані = 89;ть без подій (ВБП), яка визн= ачалася від дати включення в дослідженнn= 3; до неефекти = 74;ності індукційноo= 1; терапії, рец= 080;диву або смерті з будь-якої причини. Неефективнo= 0;сть індукційноo= 1; терапії визначаласn= 0; як нездатністn= 0; досягти повної відповіді наприкінці циклу 2 індукційноo= 1; терапії, а дата неефектив = 85;ості індукційноo= 1; терапії виз = 85;ачалась як день 1 дослідженнn= 3;. Відношення ризиків для ВБП складал = 86; 0,84 (95 % ДІ: 0,71–0,99). Розрахункоk= 4;ий відсоток пацієнтів, у яких протягом 5 років не настане неефективнo= 0;сть індукційноo= 1; терапії, рецидив або = 089;мерть, складав 48 % (95 % ДІ: 43–52 %) у груп= 110; препарату Майлотар = 75; і хіміотерапo= 0;ї порівняно і = 79; 40 % (95 % ДІ: 36–45 %) у = 075;рупі тільки хіміотерапo= 0;ї.

Дослі= 076;ження AML-19

Застосу&= #1074;ання препарату Майлотар = 75; як монот = 77;рапії оцінювали у дослідженнo= 0; AML-19 (NCT00091234), бага = 90;оцентровом&#= 1091; рандоміk= 9;ованому відкритому дослідженнo= 0; фази 3, в якому порів = 85;ювали препарат Майлотарг з оптимальноn= 2; підтримуваl= 3;ьною терапією (ОП= 058;) у пацієнтів = 110;з вперше д = 10;агностован&#= 1080;м ГМЛ віком по= 085;ад 75 років або в&#= 1110;ком від 61 до 75 років, які мали показник загального стану за визначенняl= 4; Всесвітньоo= 1; організаціo= 1; охорони здоров’я (ВООЗ) > 2 або н= 077; бажали отримувати інтенсивну хіміотерапo= 0;ю. Пацієнти були ран = 76;омізовані у співвідношk= 7;нні 1 : 1 та стратифікоk= 4;ані за віком (61–75 років проти 76–80 років проти ≥ 81 років), CD33-позитивним статусом бластних клітин кісткового мозку (< 20 % проти 20–80 % проти > 80 % проти невідомо), початковою кількістю лейкоцитів (<= ; 30 × 109/л проти ≥ = 30 × 109/л), показником загального стану за визначенняl= 4; ВООЗ (0–1 проти= 2 проти 3–4) та установою.<= /span>

Протяго&= #1084; індукційноo= 1; терапії пацієнтам в = 74;одили препарат Майлотарг у дозі 6 мг/м2 у день 1 та в дозі 3 мг/м2 = 91; день 8. Пацієнти бе = 79; ознак прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або значної токсичностo= 0; після індукційноo= 1; терапії із застосуванl= 5;ям препарату Майлотар = 75; отримували подальшу терапію в амбулатор= ;них умовах, яка включала до 8 курсів лікування і = 79; застосуванl= 5;ям препарату Майлотар = 75; у дозі 2 мг/м2 у день 1 кожн= 110; 4 тижні. Пацієнти продовжуваl= 3;и терапію, якщ= 086; в них не спостерігаl= 3;ося значної токсичностo= 0;, рецидиву аб = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. ОПТ включал = 72; стандартну підтримуваl= 3;ьну терапію та застосуванl= 5;я гідроксl= 0;сечовини або інших антиметабоl= 3;ітів як паліативноo= 1; терапії.

а визначенняl= 4; ВООЗ на вихідному рівні становив ві = 76; 0 до 1. Вихідні характерисm= 0;ики були збалансоваl= 5;і між групами лікування, з= 072; виключенняl= 4; статі та цитогене= ;тики. Порівняно з групою ОПТ у групі препарату Майлотар = 75; була більша частка жіно = 82; (52 % порівняно з 39 %) і пацієнт= ;ів із цитогенетиm= 5;ним ризиком спр = 80;ятливого/пр&= #1086;міжного прогнозу (50 % порівняно з 38 %). Частка пацієнтів з несприятлиk= 4;ою цитогенетиl= 2;ою була подібною в о= 073;ох групах (28 % порівняно з 27 %). У групі препарату Майлотар = 75; дані із цитогенетиl= 2;и були відсутні в меншої частки пацієнтів (22 % порівняно з 35 %). Експресію антигену CD33 на= ; бластних клітинах ГМ = 51; за результатаl= 4;и протокоk= 4;ої цитометl= 8;ії, проведеної = 91; центральніl= 1; лабораторіo= 1;, було визначено у 235 з 237 пацієнтів (99 %); у 10 % пацієнтів рівень експресії антигену CD33 становив < 20 = %.<= /span>

Ефект= 080;вність препарату Майлотар = 75; оцінювали н = 72; підставі поліпшення загальної виживаностo= 0; (ЗВ). Відношення ризиків (ВР) для ЗВ становило 0,69 (95&nb= sp;% ДІ: 0,53–0,90); p-значення за 2= ‑стороннім логрангl= 6;вим критерієм становило 0,005. Медіанна ЗВ становила 4,9 місяця в групі препарату Майлотар = 75; порівняно з 3,6 місяця в контрольніl= 1; групі.

= Рецидивуюч= ;ий або рефрактернl= 0;й CD33-позитивний ГМЛ

Ефективн= ;ість застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; як монот = 77;рапії оцінювали в = 088;амках дослідженнn= 3; MyloFrance‑1, непорівнялn= 0;ного відкритого дослідженнn= 3; фази 2 за участю дорослих пацієнтів з CD33-позитивним= ГМЛ під час першого рецидиву. У дослідженнn= 3; не включали пацієнтів і = 79; вторинним лейкозом аб = 86; попередньоn= 2; аутологі = 95;ною або алог = 77;нною трансплантk= 2;цією стовбуровиm= 3; клітин. Досл= 110;джуване лікування включало один курс за= 089;тосування препарату Майлотар = 75; у дозі 3 мг/м2 у дні 1, 4 та 7. Консолідац&= #1110;йна терапія включала внутрішньоk= 4;енне введення цитарабіну кожні 12 годи= 085; протягом 3 днів. Доза цитарабі = 85;у становила 3 г/м2 для пацієнтів віком до 55 років та 1 г/м2 для пацієнтів віком від 55 років та/або паціє= 085;тів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв. Пісl= 3;я лікування препаратом Майлотар = 75; допускаласn= 3; трансплантk= 2;ція гемопоеm= 0;ичних стовбуровиm= 3; клітин (ТГСК), але було рекомендовk= 2;но відкладати проведення ТГСК щонайм = 77;нше на 90 днів після застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75;.

Лікуванн= ;я препаратом Майлотар = 75; отримали 57 пацієнтів. Медіанний вік пацієнтів становив 64 роки (діапа&#= 1079;он: 22–80 років). Медіанна тривалість першої ремісії становила 10 місяців. У сорока чоти = 88;ьох пацієнтів (78 %) була цитогенетиl= 2;а проміжного ризику, а у 12 пацієнтів (22 %) — високог&= #1086; ризику.

= Фармакокін= етика

Клінічн&= #1110; дані з фарма= 082;окінетики (ФК) для схеми застосуванl= 5;я дробних доз відсутн = 10;. У разі введе= 085;ня дози 9 мг/м2 гемтузум = 72;бу озогаміm= 4;ину (2 дози з інтервалом 14 днів) концентрацo= 0;я Cmax післ= 103; першої дози становила 3,0 мг/л і підви= щувалася до 3,6 мг/л після друго = 11; дози.

Розподіл

in vitro. За результатаl= 4;и популяційнl= 0;х аналізів ФК загальний об’єм розподілу антитіла hP67.6 (с= 091;ма об’ємів V1 (6,31 л= ;) та V2 (15,1 л)) у пацієнтів становив приблизно 21,4 л.

В&= #1080;ведення

Метаболізм=

Резm= 1;льтати досліджень in vitro показали, що N<= /span>‑ацетил-г= 072;мма-каліхеам = 10;цин диметилk= 5;ідразид активно = 84;етаболізує&#= 1090;ься, переважно через неферментнk= 7; розщепленнn= 3; дисульфі = 76;ного фрагменту.

Окрем= 110; групи пацієнтів<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-bidi-font= -weight: bold'>

Вік, раса, стать пацієнта, на= 103;вність легкого або помірного порушення функції нирок (кліренс креатиніну = ;(ClCr) за формулою Кокрофта – Голта 30–89 мл/хв) або легкого порушення функції печінки не мали клініч = 85;о значущого впливу на фармакокінk= 7;тику гемтузуl= 4;абу озогаміm= 4;ину. Фармакокінk= 7;тика гемтузуl= 4;абу озогаміm= 4;ину в пацієнтів з тяжким порушенням функції нир = 86;к (ClCr 15–29 мл/хв) або помірним (загальний білірубін від > 1,5 × ВМН (вища межа норми) до 3,0 × ВМН) і тяжким порушенням функції печ = 10;нки (загальний білірубін > 3=  × ВМН) невідома.=

Пk= 2;цієнти літнього віку

Зk= 2;стосування препарату Майлотар = 75; у комбінаці = 11; з даунор = 91;біцином і цитара = 73;іном дорослим пацієнтам і = 79; вперше д = 10;агностован&#= 1080;м de novo ГМЛ підтрим = 91;ють результати рандоміз = 86;ваного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; за участю 50 па= цієнтів віком ≥ 65 років. Між цими пацієнтами та молодшим = 80; пацієнтами не спостерігаl= 3;ося загальних відмінностk= 7;й у безпечнос = 90;і або ефективносm= 0;і препарату. Застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; як монот = 77;рапії дорослим пацієнтам і = 79; вперше д = 10;агностован&#= 1080;м ГМЛ підтримуютn= 0; результати рандоміз = 86;ваного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; за участю 118 пацієнтів, я= 082;і отримували лікування препаратом Майлотар = 75;. Вік усіх пацієнтів перевищуваk= 4; 60 років, а вік 65 % пацієнтів перевищуваk= 4; 75 років. Загальних відмінностk= 7;й в ефективносm= 0;і препарату залежно від віку пацієнтів н = 77; спостерігаl= 3;ося.

Зk= 2;стосування препарату Майлотар = 75; як монот = 77;рапії для лікування рецидиву = 02;чого або рефрактернl= 6;го ГМЛ підтримуютn= 0; результати непорівнялn= 0;ного дослідженнn= 3; за участю 27 пацієнтів віком від 65 років. Між цими пацієн = 90;ами та молодшим = 80; пацієнтами не спостері = 75;алося загальних відмінностk= 7;й в ефективно = 89;ті препарату. У пацієнтів літнього віку спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; виникнення гарячки, а також інфекцій тяжкого або вищого ступеня тяжкості.=

 

Клінічні характерисm= 0;ики

Пока = 79;ання

Лік&= #1072;рський засіб Ма = 81;лотарг застосовуюm= 0;ь для:

-       Л = 10;кування вперше д = 10;агностован&#= 1086;го CD33-позитивног= о гострого мієлоїдногl= 6; лейкозу в дорослих і дітей віком від 1 місяця.

-       Л = 10;кування рецидивm= 1;ючого або рефрактернl= 6;го CD33-позитивног= о гострого мієлоїдногl= 6; лейкозу в дорослих і дітей віком від 2 років.

 

П&= #1088;отипоказан= ;ня

Преп = 72;рат Майлотаl= 8;г протипоказk= 2;ний пацієнтам, у яких в анамнезі визначаласn= 3;  гі= ;перчутливі = 89;ть до діючої речовини, компонентіk= 4; або допоміж = 85;их речовин препарату. Зареєстровk= 2;ні реакції включали анафілактиm= 5;ні реакції (див. розділи «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»).

 

Взає = 84;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій<= /span>

Досліджен= ;ня in vitro=

У клінічнl= 6; значущих концентрацo= 0;ях гемтузуl= 4;аб озогаміm= 4;ин мав низький потенціал зазначених нижче взаєм = 86;дій.=

= Інгібуваннn= 3; фер= ментів цитохрому CYP450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4/5.=

У клінічнl= 6; значущих концентрацo= 0;ях Nацетил-г= 072;мма-каліхеам = 10;цин диметилk= 5;ідразид мав низький потенціал зазначених нижче взаєм = 86;дій.=

= Інгібуваннn= 3; ферментів цитохрому CYP450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4/5.

Індm= 1;кція ферментів цитохрому CYP450: CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4.

Інгібуван= ;ня ферментів уридинди = 92;осфат-глюку&= #1088;онілтрансф= ;ерази (УДФ-ГТ): UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 та UGT2B7.

Інгіб&= #1091;вання транспортеl= 8;ів лікарських засобів: P-г = 83;ікопротеїн (P-gp), білок резистентнl= 6;сті раку молочної залози (BCRP), транспортеl= 8;и органічних аніонів (OAT)1 та (OA= T)3, транспортеl= 8; органічних катіонів (OCT)2, транспортнo= 0; поліпептидl= 0; органічних аніонів (OATP)1B1 та OATP1B3.

 

Особ = 83;ивості застосуванl= 5;я

Ге= 087;атотоксичн&= #1110;сть, включно з венооклюзи&= #1074;ною хворобою (ВОХ) печінки

У пацієнтів, я= 082;им застосовувk= 2;ли препарат Майлотарг як монот = 77;рапію або у складі комбінованl= 6;ї схеми з хіміотерапo= 0;єю, були зареєстровk= 2;ні випадки гепатотоксl= 0;чності, включно з небезпечниl= 4;и для життя та іноді летальними випадками ВОХ (д&#= 1080;в. розділ «Побічні реакції»).

У рамках дослідженнn= 3; ALFA-0701 випадки ВОХ були зар= 077;єстровані у 6 зі 131 пацієнта (5 %) протягом чи після лікування препаратом Майлотар = 75;, або після подальшої трансплантk= 2;ції гемопоеm= 0;ичних стовбуровиm= 3; клітин (ТГСК). Медіанний час від застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; до виникнення ВОХ станови = 74; 9 днів (діапазон: 2–298 днів), 5 випадків виникли протягом 28 д= 085;ів після будь-якої дози препарату Майлотар = 75;, а 1 випадок виник більш ніж через 28 днів після останньої дози препарату Майлотар = 75;. Три з 6 випадків ВОХ були лет= 072;льними. Також ВОХ була зареєстровk= 2;на у 2 пацієнті = 74; контрольноo= 1; групи дослідженнn= 3; ALFA-0701 після застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; для лікування рецидиву = 02;чого ГМЛ.

У рамках дослідженнn= 3; MyloFrance-1 (Майлоm= 0;арг 3 мг/м2 у дні&n= bsp;1, 4 та 7) випадкі= в ВОХ не було зареєстровk= 2;но в жодного з 57 пацієнтів протягом чи після лікув = 72;ння або після подальшої ТГСК після завершення лікування препаратом Майлотар = 75;.

У рамках дослідженнn= 3; AAML0531 випадки ВОХ були зар= 077;єстровані у 25 з 520 пацієнтів дитячого віку (5 %) у групі лікування препаратом Майлотар = 75;. Випадки ВОХ були летальними = 91; 2 пацієнтів. С&= #1077;ред 187 пацієнтів дитячого віку, які пройшли ТГС = 50; в групі лікування препаратом Майлотар = 75;, ВОХ виникла через 30 днів після проведення = 58;ГСК у 20 пацієнті= 074; (11 %).

За результатаl= 4;и аналізу даних різни = 93; досліджень ризик ВОХ бу= 074; вищим у дорослих па = 94;ієнтів, яким застосовувk= 2;ли вищі дози препарату Майлотар = 75; як монот = 77;рапію, у пацієнтів = 079; наявним пом = 10;рним або тяжким порушенням функції печ = 10;нки до отриманн = 03; препарату Майлотар = 75;, у пацієнтів, які отримували препарат Майлотарг після ТГСК, і в пацієнтів, які пройшли ТГСК після лікування препаратом Майлотар = 75;. У пацієнті= 074; з наявним по= 084;ірним/тяжки= м порушенням функції печ = 10;нки до лікуванн = 03; препаратом Майлотар = 75; імовірністn= 0; розвитку ВО = 61; була у 8,7 р&= #1072;за вищою порівняно з пацієнтами без помірно = 75;о/тяжкого порушення функції печінки на в= 080;хідному рівні. У пацієнтів, які проходили л = 10;кування препаратом Майлотар = 75; через рецидив захворюванl= 5;я після ТГСК, імовірністn= 0; розвитку ВО = 61; була у 2,6 р&= #1072;за вищою порівняно з пацієнтами без поперед = 85;ьої ТГСК. У пацієнтів, які пройшли ТГСК після лікування препаратом Майлотар = 75;, імовірністn= 0; розвитку ВО = 61; після ТГСК була у 2,9 р&= #1072;за вищою порівняно з пацієнтам= ;и без ТГСК піс= 083;я лікування препаратом Майлотар = 75;. Незважаючи на те, що не було виявлено зв’язку між виникненняl= 4; ВОХ і часом проведення ТГСК в умова= 093; застосуванl= 5;я вищих доз препарату Майлотар = 75; як монот = 77;рапії, за результатаl= 4;и дослідженнn= 3; ALFA-0701 рекоменду&#= 1108;ться дотримуватl= 0;ся інтервалу 2 місяці між останньою дозою препарату Майлотар = 75; і проведенняl= 4; ТГСК. У рамках дослідженнn= 3; MyloFrance-1 жоден пацієнт не пройшов ТГС = 50; протягом 3,5 м&#= 1110;сяця після лікування препаратом Майлотар = 75;.

Пе= ;ред кожним застосуванl= 5;ям препарату Майлотар = 75; потрібне визначення рівнів АЛТ, АСТ, загальн= 086;го білірубіну та лужної фосфатази. Після лікування препаратом Майлотар = 75; потрібен частий моніторинг на наявніст= ;ь ознак і симптомів ВОХ; вони можуть включати підвищення рівнів АЛТ, АСТ і загального = 73;ілірубіну, гепатомk= 7;галію (може бути болісною), швидкий набір маси т= 110;ла та асцит. Моніторингm= 1; тільки рівн = 03; загального білірубіну може бути недостатньl= 6; для виявлення всіх пацієнтів з ризиком ВОХ. У разі виникнення відхилень у результатаm= 3; печінкових проб рекомендуєm= 0;ься підвищити частоту моніторингm= 1; результатіk= 4; печінкових проб і моніторингm= 1; на наявніст = 00; клінічних ознак і симптомів г = 77;патотоксич&#= 1085;ості. Па= ;цієнти, які після лікування проходять ТГСК, потреб= 091;ють частого моніторингm= 1; результатіk= 4; печінкових проб протягом періоду після ТГСК.

Дл= ;я усунення ознак або симптомів гепатотоксl= 0;чності слід тимчасово або повніст = 02; припинити застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози») У разі виникнення ВОХ необхідно повністю пр = 80;пинити застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; і проводити лікування відповідно до стандарт = 85;ої медичної практик= ;и.

Інфузійні= ; реакції (включно з анафілактиm= 5;ними реакціями)=

Пі= ;д час або протягом 24 годин післ= 103; інфузії препарату Майлотар = 75; можуть виникати небезпечні для життя аб= 086; летальні інфузійні реакції (див. розділ «Побічні реакції»). Ознаки або симптоми інфузійних реакцій можуть включати гарячку, озноб, гі= 087;отензію, тахікардію, гіпоксію та дихальну недостатніl= 9;ть.

Пе= ;ред інфузієn= 2; препарату Майлотар = 75; потрібна премедикац&#= 1110;я (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). П = 10;д час інфу = 79;ії потрібен частий моніторинг основних по = 82;азників стану організму. У разі виникнення ознак ін = 92;узійної реакції, особливо задишки, = 073;ронхоспазм&= #1091; або гіпо = 90;ензії, необхідно негайно припинити інфузію. &#= 1057;лід проводити моніторинг пацієнтів під час і щон&#= 1072;йменше протягом 1 години після завер = 96;ення інфузії або до повного зникнення ознак і симптомів. У разі виникнення ознак або симптомів а = 85;афілактичн&#= 1080;х реакцій, включно з тяжкими респіраторl= 5;ими симптомами або клінічн = 86; значущою гіпотензіє&#= 1102;, необхідно повністю припинити застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).<= /p>

К= 088;овотеча

Майлотарг — мієлосуl= 7;ресивний препарат, який може спричинити летальну аб = 86; небезпечну для життя кровотечу внаслідок тривалої тромбоцито&#= 1087;енії. У рамках дослідженнn= 3; ALFA‑0701 (Майло&#= 1090;арг у комбінаці= ;ї з хіміотерапo= 0;єю) випадки кро = 74;отечі всіх ступенів тяжкості та ступеня 3–4 були зареєстровk= 2;ні у 118 зі 131 пацієнта (90 = %) та у 27 зі 131 пацієнта (21 = %) відповідно. Летальні випадки кровотечі (включно із церебральнl= 6;ю, внутрішньоm= 5;ерепною та субду = 88;альною гематомами) були зареєстровk= 2;ні у 4 зі 131 пацієнта (3 %= ). Тромбоци = 90;опенія з кількістю тромбоцитіk= 4; < 50 × 109/л тривалістю понад 42 дні була зареєстровk= 2;на у 19 пацієнті= 074; (19 %) протягом фази індукційноo= 1; терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Частка пацієнтів з = 10; стійкою = 90;ромбоцитоп&#= 1077;нією зростала з кількістю фаз лікування й була вищою серед пацієнтів, які отримували лікування препаратом Майлотар = 75; у комбінації з хіміотера= ;пією, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хімі = 86;терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

У рамках дослідженнn= 3; AAML0531 летальна кровотеча виникала в 3 із 520 пацієнтів дитячого віку (< 1 %). Випадки кровотечі ступеня 3 аб = 86; 4 були зареєс&#= 1090;ровані в 66 з 520 пацієнтів дитячого віку (13 %) у групі лікув = 72;ння препаратом Майлотар = 75;.

У рамках дослідженнn= 3; AML-19 (Майлот = 72;рг як монот = 77;рапія у дозах 6 мг/м2 у день 1 та 3 мг/м2 у день 8) випадки кровотечі всіх ступенів тя = 78;кості та ступеня ≥ 3 були зареєстровk= 2;ні у 28 зі 111 пацієнтів (25 %) та в 14 зі 111 пацієнтів (13 %) відповідно. Летальний випадок кровотечі був зареєстровk= 2;ний в 1 зі 111 пацo= 0;єнтів (1 %). У рамках дослідженнn= 3; MyloFrance-1 (Майлl= 6;тарг як м = 86;нотерапія в дозі 3 мг/м2) випадки кровотечі ступеня 3 були зареєс = 90;ровані в 4 з 57 пацієнтів (7 %), але в жодного пац = 10;єнта не було зареєстровk= 2;но випадків кровотечі ступеня 4.=

Пе= ;ред кожним застосуванl= 5;ям препарату Майлотар = 75; потрібне визначення показників клінічного аналізу крові, а також потрібен частий моні = 90;оринг показників клінічного аналізу крові після лікування препаратом Майлотар = 75; до зникненн = 03; цитопені = 11;. Протягом курсу лікування препаратом Майлотар = 75; потрібен моніторинг = 89;тану пацієнтів н = 72; наявність ознак і симптомів к = 88;овотечі. Для усуненн = 03; тяжкої кровотечі, к= 088;ововиливу або стійкої тромбоци = 90;опенії слід відкласти або повніст = 02; припинити з = 72;стосування препарату Майлотар = 75; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»), а також забезпечитl= 0; підтримуваl= 3;ьну терапію відповідно до стандартноo= 1; практики.

Подовже= ;ння інтервалу QT

У пацієнтів, які отримували лікування іншими препаратамl= 0;, що містять каліхеам = 10;цин, спостерігаl= 3;ося подовження інтервалу QT. У разі застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; у пацієнтів з = 10; схильністю до подовжен= ;ня інтервалу QTc в анамнезі, як= 110; застосовуюm= 0;ь лікарські з = 72;соби, що подовжують інтервал QT, а також у паці= 108;нтів з електролітl= 5;им дисбалансоl= 4; необхідно проводити електрокарk= 6;іографію (ЕКГ) і визначати рівень електролітo= 0;в перед почат = 82;ом лікування т = 72; за необхідносm= 0;і протягом застосуванl= 5;я препарату.=

З= 072;стосування в умовах ГМЛ &#= 1079; цитогенетиm= 5;ним ризиком нес = 87;риятливого прогнозу

За результатаl= 4;и аналізів по підгрупах у = 088;амках дослідженнn= 3; ALFA-0701 додавання препарату Майлотар = 75; до стандартноo= 1; комбінованl= 6;ї хіміотерапo= 0;ї не покращувалl= 6; показники виживаностo= 0; без подій у підгрупі пацієнтів і = 79; цитогенетиm= 5;ним ризиком нес = 87;риятливого прогнозу (відношення ризиків (ВР) 1,11; 95=  % довірчий інтервал (ДІ): = 0,63, 1,95). У пацієнті = 74;, які отримують лікування препаратом Майлотар = 75; у комбінаці= ;ї з даунор = 91;біцином і цитара = 73;іном для лікування в = 87;ерше діагносm= 0;ованого de novo ГМЛ, після отримання результатіk= 4; цитогенетиm= 5;ного аналізу слі = 76; розглянути, = 095;и переважає потенційна користь від продовженнn= 3; лікування препаратом Майлотар = 75; ризики в певного пацієнта.

Ембріофет= ;альна токсичністn= 0;

Зв= ;ажаючи на особливостo= 0; механізму дії та резул= 100;тати досліджень на тваринах, препарат Майлотарг може спричинити шкідливий вплив на плі= 076; у разі застосуванl= 5;я вагітним жі = 85;кам. У ході досліджень на тваринах= ; гемтузум = 72;б озогаміm= 4;ин спричинив ембріофе = 90;альну токсичністn= 0;, починаючи з дози, експоз= 080;ція якої була приблизно 0,4-кратною до е= ;кспозиції максимальнl= 6;ї рекомендовk= 2;ної дози для люд= 080;ни на основі значень площі під кривою залежності концентрацo= 0;ї від часу (AUC).

Жі= ;нкам з репродукт= ;ивним потенціалоl= 4; слід рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти ефективні методи контрацепцo= 0;ї протягом курсу лікування препаратом Майлотар = 75; і щонайменш = 77; протягом 6 місяців після остан = 85;ьої дози препарату Майлотар = 75;, а чоловікам, які мають партнерок з = 088;епродуктив&= #1085;им потенціалоl= 4;, – застосовувk= 2;ти ефективні методи контрацепцo= 0;ї протягом курсу лікування препаратом Майлотар = 75; і щонайменш = 77; протягом 3 місяців після остан = 85;ьої дози препарату Майлотар = 75;. Слід попередити вагітних жінок про потенційниl= 1; ризик для плода. Потрі= 073;но рекомендувk= 2;ти жінкам звернутися до їхнього лікаря в раз= 110; вагітності або підозри = 085;а вагітність протягом курсу лікування п = 88;епаратом Майлотаl= 8;г (див. розділи «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

В&= #1110;дстежувані= ;сть

З метою покращення відстежу = 74;аності біологічниm= 3; лікарських засобів назва і номе= 088; серії препарату, щ= 086; вводиться, повинні бут = 80; чітко записані.=

В&= #1084;іст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (= 23 мг)/дозу натрію, тобт= 086; практично вільний від натрію.

 

Заст = 86;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю

Ваг= 110;тність

Зважаюч&= #1080; на особливостo= 0; механізму дії, препара= 090; Майлотаl= 8;г може спричинити шкідливий вплив на плі= 076; у разі застосуванl= 5;я вагітним жінкам. На сьогодні відсутні дані про зас= 090;осування препарату Майлотар = 75; вагітним жінкам, тому наразі неможливо о = 94;інити пов’язаний = 79; препаратом ризик. = У ході досліджень впливу на репродуктиk= 4;ну систему тварин г = 77;мтузумаб озогаміm= 4;ин спричинив ембріофе = 90;альну токсичністn= 0;, у тому числі аномалії будови та порушення розвитку, коли системний вплив на материнськl= 0;й організм бу = 74; ≥ 0,4-кратним впливу макс = 80;мальної рекомендовk= 2;ної дози у людин= 080; на основі значень AUC. Необхідно попередити пацієнтку про потенційниl= 1; ризик для плода.

Очікува&= #1085;ий фоновий ризик розвитку тяжких вроджених дефектів і викидня для зазначеної групи пацієнтів невідомий. У= 089;і вагітності мають фоновий ризик вродж = 77;них дефектів, викиднів аб = 86; інших небажаних наслідків. У загальній групі пацієнтів у США очікува = 85;ий фоновий ризик розвитку значних вроджених дефектів і викидня в разі клінічно пі = 76;твердженої вагітності становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Год= 091;вання груддю

На сьогодні відсутні дані про ная= 074;ність гемтузуl= 4;абу озогаміm= 4;ину або його метаболітіk= 4; у грудному молоці жіно = 82;, вплив на немовлят, яких годуют = 00; груддю, або вплив на вироблення молока. Чере= 079; можливе виникнення = 89;ерйозних побічних реакцій у немовлят, яких годуют = 00; груддю, слід рекомендувk= 2;ти жінкам не го= 076;увати груддю протягом курсу лікування препаратом Майлотар = 75; і щонайменш = 77; протягом 1 місяця після засто = 89;ування останньої дози.

Жін= 082;и та чоловіки = 079; репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4;

Препара&= #1090; Майлотаl= 8;г може спричинити шкідливий вплив на ембріон або плід у разі застосуванl= 5;я вагітній жі = 85;ці.

Перед початком за = 89;тосування препарату Майлотар = 75; жінкам з репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; необхідно п = 88;оводити тест на вагітність.

Контрац&= #1077;пція

Ж = 10;нки

Слід рекомендувk= 2;ти жінкам з репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; застосовувk= 2;ти ефективні методи контрацепцo= 0;ї протягом курсу лікув = 72;ння препаратом Майлотар = 75; і щонайменш = 77; протягом 6 місяців після введе = 85;ня останньої дози.

Ч = 86;ловіки

Слід рекомендувk= 2;ти чоловікам, які мають партнерок з репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4;, застосовув&= #1072;ти ефективні методи контрацепцo= 0;ї протягом курсу лікування препаратом Майлотар = 75; і щонайменш = 77; протягом 3 місяців після введення ос = 90;анньої дози.

Безплід&= #1076;я

Ж = 10;нки

За результатаl= 4;и досліджень на тваринах = 087;репарат Майлотаl= 8;г може впливати на = 078;іночу фертильнісm= 0;ь.

Ч = 86;ловіки

За результатаl= 4;и досліджень на тваринах = 087;репарат Майлотаl= 8;г може впливати на = 095;оловічу фертильнісm= 0;ь.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

Пре= парат Майл&= #1086;тарг має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;. Пацієнти мають бути п= 088;оінформова&= #1085;і, що у них може виникнути в = 90;омлюваніст&#= 1100;, запаморочеl= 5;ня або головни = 81; біль під час лікування препаратом Майлотар = 75; (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід бу= 090;и обережними при керуван = 85;і автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

 =

Спос = 10;б застосуванl= 5;я та дози

Премеди= кація т = 72; особливостo= 0; застосуванl= 5;я

До= ;рослі пацієнти потребують премедик = 72;ції ацетаміl= 5;офеном у дозі 650 мг перораль = 85;о та дифен= ;гідраміном у дозі 50 мг внутрішньоk= 4;енно за 1 годину д= 086; застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75;, а також м= 077;тилпредніз&= #1086;лоном у дозі 1 мг/кг або аналогічниl= 4; кортикостеl= 8;оїдом в еквівален= ;тній дозі за 30 хвилин до інфузії препарату Майлотар = 75;.

Педіатр= ;ичні пацієнти ві = 82;ом від 1 місяця потребують премедик = 72;ції ацетаміl= 5;офеном у дозі 15 мг/кг (не більше 650 мг) і диф= енгідрамінl= 6;м у дозі 1 мг/кг (не більше 50 мг) за 1 годину до застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; і метил = 87;реднізолон&#= 1086;м у дозі 1 мг/кг перl= 6;рально або внутрішньоk= 4;енно за 30 хвилин &#= 1076;о інфузії препарату Майл= ;отарг; через кожні 4 години після початкової премедик = 72;ції допускаєтьl= 9;я застосуванl= 5;я додаткових = 76;оз ацетамo= 0;нофену та дифенгідра = 84;іну. У разі будь-яких ознак ін = 92;узійної реакції, таких як гарячка, озн= 086;б, гіпотенk= 9;ія або задишка, під час і= 085;фузії або протяго = 84; 4 годин післ = 03; її завершення = 89;лід повторно застосуватl= 0; таку саму дозу мет = 80;лпреднізол&#= 1086;ну або еквівалентl= 5;ого кортикостеl= 8;оїду (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»). =

Сл= ;ід застосовувk= 2;ти відповідні заходи для запобіганнn= 3; синдрому лізису пухлини.

У разі = 75;іперлейкоц&#= 1080;тозу (кількість лейкоцитів ≥ 30 × 109/л) перед застосуванl= 5;ям препарату Майлотар = 75; рекомендуєm= 0;ься виконати циторедукц&#= 1110;ю.

&nbs= p;

Р&#= 1077;комендован= е дозування

В= 087;ерше діагностовk= 2;ний CD33-позитивний= de novo ГМЛ (комбіно= 074;ана терапія)

Д= 086;рослі

Ре= ;комендован = 72; доза пр= ;епарату Майлотаl= 8;г для доросли = 93; становить 3 мг/м2. Курс лікування препаратом Майлотар = 75; у складі комбінованl= 6;ї терапії для дорослих із = 074;перше діагносm= 0;ованим CD33-позитивним= de novo= ГМЛ включає 1 цикл індукційноo= 1; терапії та 2 = 094;икли консоліk= 6;аційної терапії.

У рамках цикл = 91; індукційноo= 1; терапії рекомендовk= 2;на доза препарату Майлотар = 75; становить 3 мг/м2 (не більш ні = 78; один флакон 4,5 мг) у дні 1, 4 т= 072; 7 у комбінаці&#= 1111; з даунор = 91;біцином і цитара = 73;іном. У раз= 110; потреби в другому циклі індукційноo= 1; терапії ЗАБОРОНЯЄТj= 8;СЯ застосовувk= 2;ти препарат Майлотарг протягом другого циклу індукційноo= 1; терапії.

У рамках циклів к = 86;нсолідацій&#= 1085;ої терапії рекомендовk= 2;на доза препарату Майлотар = 75; становить 3 мг/м2 (не більш ніж один флакон 4,5 мг) у день 1 у комбінації = 79; дауноруб = 10;цином і цитара = 73;іном.

Діти віком від 1 місяця=

Ре= ;комендован = 72; доза пр= ;епарату Майлотаl= 8;г для дітей віком від 1 місяця становить:

·      =   3  = 84;г/м2 для пацієнтів і = 79; площею поверхні тіла (ППТ) 0,6 м2= або більше;

·=       =   0= ,1 мг/кг для пацієнтів і = 79; ППТ менше 0,6 &= #1084;2.

Дл= ;я циклу 1 індукційноo= 1; терапії препарат Майлота= ;рг призначаютn= 0; одноразово = 74; комбінації зі стандарт = 85;ою хіміотерапo= 0;єю. У другому циклі індукційноo= 1; терапії препарат Майлота= ;рг не застосовуюm= 0;ь (див. розділ «<= span class=3DSpellE>Фармакод = 80;наміка»).

Пр= ;епарат Май= лотарг не застосовуюm= 0;ь у першому аб= 086; третьому ци = 82;лі інтенсифікk= 2;ції. У циклі 2 інтенсифікk= 2;ції препарат Майлота= ;рг призначаютn= 0; одноразово = 74; комбінації зі стандарт = 85;ою хіміотерапo= 0;єю. Слід оцінит = 80; ризики та можливу користь перед застосуванl= 5;ям препарату Майл= ;отарг у циклі 2 інтенсифікk= 2;ції (див. розділ «Побічні реакції»).

 

В= 087;ерше діагностовk= 2;ний CD33-позитивний ГМЛ (моно= 090;ерапія)

Ку= ;рс лікування препаратом Майлотар = 75; як монот = 77;рапії для доросли = 93; із вперше д = 10;агностован&#= 1080;м CD33-позитивним ГМЛ включає 1 цикл індукційноo= 1; терапії та д= 086; 8 циклів подальшої терапії.

У рамках цикл = 91; індукційноo= 1; терапії рекомендовk= 2;на доза препарату Майлотар = 75; становить 6 мг/м2 (не обмежуюm= 5;ись одним флаконом 4,5 мг) як мо= нотерапії у день 1 та 3 мг/м2 (не обмежуючисn= 0; одним флаконом 4,5 мг) у день 8.

У рамках циклів подальшої терапії рекомендовk= 2;на доза препарату Майлотар = 75; становить 2 мг/м2 (не обмежуюm= 5;ись одним флаконом 4,5 мг) як мо= нотерапії у день 1 кожн= 110; 4 тижні.

Рецидивую= ;чий або рефрактернl= 0;й CD33-позитивний ГМЛ (моно= 090;ерапія)

Ре= ;комендован = 72; доза препарату Майлотар = 75; як монот = 77;рапії для лікування рецидиву = 02;чого або рефрактернl= 6;го CD33-позитивног= о ГМЛ у дорослих і дітей віком від 2 років с= 090;ановить 3 мг/м2 (не більш ніж один флакон 4,5 мг) у дні 1, 4 та 7. Лікуван= 085;я рецидивm= 1;ючого або рефрактернl= 6;го захворюванl= 5;я включає оди = 85; курс терапі = 11; препаратом Майлотар = 75; (див. розділ «<= span class=3DSpellE>Фармакод = 80;наміка»).

 

Корекці = 03; дози в разі токсичностo= 0;

До зникнення цитопені = 11; необхідно проводити частий моніторинг = 87;оказників клінічного аналізу крові. До зни&#= 1082;нення токсичностo= 0;, пов’язаної = 79; лікуванням, необхідно проводити моніторинг показників клінічного та біохімічноk= 5;о аналізів крові принаймні тричі на тиждень. Усу= 085;ення деяких побічних реакцій (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції») може потребуватl= 0; тимчасовогl= 6; або повного припинення застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75;. У таблиці 1 наведено вказівки щодо корекц = 10;ї дози в разі гематологіm= 5;ної та негематолоk= 5;ічної токсичностo= 0;.

 = ;

Т= 072;блиця 1. Корек = 94;ія дози в разі гематологі= 095;ної та негемато&#= 1083;огічної токсичност= 110;

Г= 077;матологічн&= #1072; та негемато&#= 1083;огічна токсичніст= 100;

Р= 077;комендован&= #1110; заходи

Пацієн = 90;и, які отримують препарат Майлотарг у складі комбінован= 086;ї терапії

Стійка тромбоци&#= 1090;опенія

Доросл = 10;: якщо кількість тромбоциті= 074; не відновитьс= 103; до ≥ 100 × 109/л протягом 14 днів після запланован= 086;ї дати початк&#= 1091; циклу ко&#= 1085;солідаційн= ої терапії (14 днів після нормалізац= 110;ї показників крові після попередньо= 075;о циклу), потрібно повністю припинити застосуван= 085;я препарату Майлотар&#= 1075; (забороняєт&#= 1100;ся застосовув= 072;ти препарат Майлотарг протягом консолідац= ійної терапії)

&#= 1044;іти: кількість тромбоциті= 074; у пацієнтів повинна становити 75 × 109/л перед наступним циклом (індукції або інтенси&#= 1092;ікації)

Стійка нейтроп= 077;нія

Доросл = 10;: якщо кількіс= ;ть нейтроф= 110;лів не відновитьс= 103; до > 0,5 × 109/л протягом 14 днів після запланован= 086;ї дати початк&#= 1091; циклу ко&#= 1085;солідаційн= ої терапії (14 днів після нормалізац= 110;ї показників крові після попередньо= 075;о циклу), потрі&= #1073;но повністю припинити застосуван= 085;я препарату Майлотар&#= 1075; (забороняєт&#= 1100;ся застосовув= 072;ти препарат Майлотарг протягом консолідац= ійної терапії)

&#= 1044;іти: кількість нейтрофі&#= 1083;ів у пацієнтів повинна становити 1 × 109/л перед наступним циклом (індукції або інтенси&#= 1092;ікації)

Усі пацієнти, які отримують препарат Майлотарг (у формі м= онотерапії або у складі комбінован= 086;ї терапії)

ВОХ

Повніст= ю припинити застосуван= 085;я препарату Майлотар&#= 1075; (див. розділ «= ;Особливост = 10; застосуван= 085;я»)

Загальн= ий білірубін > 2 × ВМН або АСТ та/або АЛТ > 2,5 × ВМi= 3;

·     &nbs= p;   В&#= 1110;дкласти застосуван= 085;я препарату Майлотар&#= 1075; до відновл = 77;ння рівня загального білірубіну до ≤ 2 × ВМН, а також рівнів АСТ та АЛТ до ≤ 2,5 = ;× ВМН перед кожною дозою.

·     &nbs= p;   Я&#= 1082;що затримка між двома послідовни= 084;и інфузія= 084;и перевищує 2 дні, пропустити запланован= 091; дозу

Інфуз&= #1110;йні реакції

·     &nbs= p;   П&#= 1088;ипинити інфузію та забезпечит= 080; належне медикамент= 086;зне лікування.

·         З&#= 1072; необхіднос= 090;і застосуват= 080; ацетамі= 085;офен, дифенгі= 076;рамін та/або ме&= #1090;илпреднізо= ;лон (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

·     &nbs= p;   З&#= 1072; необхіднос= 090;і забезпечит= 080; підтримува= 083;ьну терапію.

·     &nbs= p;   У &= #1088;азі легких, помірних або тяжких інфузійн&#= 1080;х реакцій одразу після зникнення симптомів розглядати доцільніст= 100; продовженн= 103; інфузії зі швидкістю, яка не пере= 074;ищує половину швидкості інфузії, що призвела до реакції. У разі рецидиву си&#= 1084;птомів повторити описану вище процедуру.

= ·     &nbs= p;   У разі виникнення тяжкої і&#= 1085;фузійної реакції або будь-якої небезпечно= 111; для життя інфузійної= ; реакції повністю припинити застосуван= 085;я препарату Майлотар&#= 1075; (ди= 074;. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»)

Інша тяжка або небезпечна для життя негематоло= 075;ічна токсичніст= 100;

·     &nbs= p;   В&#= 1110;дкласти застосуван= 085;я препарату Майлотар&#= 1075; до відновле&#= 1085;ня ступеня тяжкості як мінімум до легкого.

·     &nbs= p;   Я&#= 1082;що затримка між двома послідовни= 084;и інфузія= 084;и перевищує 2 дні, пропустити запланован= 091; дозу

Скороче= ння: АЛТ — аланінамі= 085;отрансфера&= #1079;а; АСТ — аспа&#= 1088;татамінотр= ансфераза; ВОХ — ве= 085;ооклюзивна<= /span> хвороба; ВМН — верхн= 103; межа норми.

&nbs= p;

І&#= 1085;струкції з відновленнn= 3;, розведення та застосув = 72;ння

Відновлен= ;ня<= /span>

1. Майло= 090;арг — цитотоксичl= 5;ий препарат. Слід дотримуватl= 0;ся необхідних особливих процедур поводження = 79; препаратом = 10; його утилізації.

2. Розрахув= 072;ти дозу (мг) і необхідну кількість флаконів препарату = .

3. Перед відновленнn= 3;м дати флаконам з препаратом досягти кім = 85;атної температурl= 0; (до 30 °С) протя&#= 1075;ом приблизно 5 хвилин.

4. Відновит&#= 1080; вміст кожного флакона за допомогою 5 мл стерильної води для ін’= 108;кцій для досягнення концентрацo= 0;ї 1 мг/мл препа= 088;ату Майлотаl= 8;г та отриманн = 03; об’єму 4,5 мл (4,5 мг).

5. Обережно покрутити флакон для кращого роз = 95;инення. НЕ СТРУШУВАТИ.

6. Перевіри= 090;и відновлениl= 1; розчин на наявність твердих частинок і зміни кольору. Від= 085;овлений розчин може містити невеликі не = 87;розорі або напівпрозоl= 8;і безформні або волокни = 89;ті частинки білого або майже білог = 86; кольору.

7. Препарат Майлотар = 75; не містить бактеріостk= 2;тичних консервантo= 0;в.

8. Якщо відновлениl= 1; розчин не застосовуєm= 0;ься негайно, йог= 086; можна зберігати в оригінальнl= 6;му флаконі до 16 годин у холодильниl= 2;у (2–8 °C) або до 3 годин за кімнатної температурl= 0; (д = 86; 30 °С). ЗАХИЩ= ;АТИ ВІД СВІТЛА. НЕ ЗАМОРОЖУВАi= 8;И.

 

Розведенн= ;я=

1. Роз&#= 1088;ахувати необхідний об’єм відновленоk= 5;о розчину для отримання відповідноo= 1; дози на основі площ = 10; поверхні тіла пацієнта. Вз= 103;ти цей об’єм з одного або декількох флаконів за допомогою шприца. ЗАj= 1;ИЩАТИ ВІД СВІТЛА. Утилізуватl= 0; весь незаст = 86;сований відновлениl= 1; розчин, що за&#= 1083;ишився у флаконі.<= /span>

Дози необхідно розводити д = 86; досягнення концентрацo= 0;ї у діапазоні від 0,075 мг/мл дl= 6; 0,234 мг/мл відповідно до зазначених = 85;ижче вказівок.

2. Дози < 3,9 мг необхідно готувати дл = 03; введення за допомогою шприца. Додати відновлениl= 1; розчин препарату Майлотар = 75; у шприц, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій, дл= 103; досягнення кінцевої концентрацo= 0;ї у діапазоні від 0,075 мг/мл дl= 6; 0,234 мг/мл. ЗАХИЩАТИ ВІ = 44; СВІТЛА.

3. Д= 086;зи ≥ 3,9 мг необхідно розводити в шприці або в пакеті для в/в інфуз= 110;ї з полівінілхl= 3;ориду (ПВХ) з ді(2-етилгекс&#= 1080;л)фталатом (ДЕГФ), не-ПВХ поліолеф = 10;ну або етил = 77;нвінілацет&#= 1072;ту, у відповідноl= 4;у об’ємі 0,9 % роз= чину натрію хлориду для ін’єкцій дл = 03; досягнення кінцевої концентрацo= 0;ї у діапазоні від 0,075 мг/мл дl= 6; 0,234 мг/мл. ЗАХИЩАТИ ВІ = 44; СВІТЛА.

4. Обережно перевернутl= 0; контейнер для інфу = 79;ії, щоб перемішати розведений розчин. НЕ СТ = 56;УШУВАТИ.

5. Після розведення розчину препарату Майлотар = 75; з 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій сл = 10;д негайно розпочати інфузію. &#= 1071;кщо розведений розчин не застосовуєm= 0;ься негайно, йог= 086; можна зберігати д = 86; 18 годин у холодильниl= 2;у (2–8 °C) та до 6 годин при к= 110;мнатній температурo= 0; (до 30 °С). Дозволений період зберігання = 87;ри кімнатній температурo= 0; (до 30 °С) включає час, необхідний для приготу = 74;ання розведеногl= 6; розчину, урівноважеl= 5;ня, якщо це необхідно, т= 072; 2 години, необхідні д = 83;я введення пацієнту. ЗА= 061;ИЩАТИ ВІД СВІТЛА т= 072; НЕ ЗАМОРОЖУ= ;ВАТИ.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;color:black'>=  

Застосува= ;ння=

<= ![if !supportLists]>&m= iddot;      Для введенн&= #1103; інфузії препарату Майлотар = 75; застосовувk= 2;ти полo= 0;ефірсульфо= 085;овий (ПЕС) фільтр з розміром по = 88; 0,2 мікрони.=

<= ![if !supportLists]>&m= iddot;      = Протягом інфузії захищати пакет для внутрішньоk= 4;енної інфузії від світла з= 072; допомогою світлонепрl= 6;никного матеріалу. Інфузійн = 72; система не потребує захисту від світла.

<= ![if !supportLists]>&m= iddot;      = Вводити розведений розчин протягом 2 годин з використанl= 5;ям системи для інфузії = 079; полівінілхl= 3;ориду (ПВХ) з ДЕГФ, не= ;-= ДЕГФ ПВХ, поліетиленm= 1; або поліуретанm= 1;. Інфузію слід завершити д = 86; кінця дозволеногl= 6; 6-годинного періоду зберігання розведеногl= 6; розчину при кімнатній температурo= 0; (до 30 °С).

<= ![if !supportLists]>&m= iddot;      = Забороняєтn= 0;ся змішувати або одночасно в = 74;одити препарат Майлотарг з іншими лікарськимl= 0; засобами.=

 

Діти<= /i>

Бе= ;зпечність та ефективнісm= 0;ь препарату Майлотар = 75; у комбінаці = 11; зі стандартноn= 2; хіміотерап&#= 1110;єю були встановленo= 0; для дітей віком від 1 місяця з уперше д = 10;агностован&#= 1080;м de novo= ГМЛ. Застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; за цим показанням підтримуєтn= 0;ся доказами його ефективносm= 0;і з належним чином прове = 76;ених і контрольовk= 2;них досліджень = 79;а участю доро = 89;лих та допоміжнимl= 0; даними щодо безпечностo= 0; й ефективно = 89;ті з дослідженнn= 3; AAML0531 (NCT00372593) (д&= #1080;в. розділи «Побічні реакції», «Фармакод = 80;наміка»). У дослідженнn= 3; AAML0531 бул= 080; включені пацієнти та = 82;их вікових гру = 87;: 2 пацієнти віком < 27 дніk= 4;, 94 пацієнти віком 28 днів &#= 8211; < 2 років, 225 пацієнтів віком 2 роки = 211; < 12 років, 175 пацієнтів віком 12 рокі= 074; – < 18 років і 36 пацієнтів віком від 18 років у гру&#= 1087;і препарату Майлотар = 75; і хіміотерапo= 0;ї. Безпечністn= 0; та ефективн = 10;сть препарату Майлотар = 75; у комбінаці = 11; зі стандартноn= 2; хіміотерапo= 0;єю для дітей віком до 1 місяця з уперше д = 10;агностован&#= 1080;м de novo= ГМЛ не встановленo= 0;.

Бе= ;зпечність та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; як монот = 77;рапії для дітей з уперше д = 10;агностован&#= 1080;м ГМЛ не встановленo= 0;.

Бе= ;зпечність та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Майлотар = 75; як монот = 77;рапії для пацієнтів дитячого віку з ре= 094;идивуючим або рефрактернl= 0;м ГМЛ підтримуютn= 0; результати непорівнялn= 0;ного дослідженнn= 3; за участю 29 пацієнтів таких вікових гру = 87;: 1 пацієнт віком 1 міся = 94;ь – < 2 років, 13 пацієнтів віком 2 роки – < 12 років, 15 пацієнтів віком 12–18 рок&= #1110;в. Огляд описаних у п= 091;блікаціях випадків включав ще 96 пацієнтів віком від 0,2 до 21 року. Відмінностk= 7;й в ефективносm= 0;і або безпечностo= 0; препарату залежно від віку пацієн = 90;ів не спостерігаl= 3;ося. Інформація про такий спосіб застосуванl= 5;я наводиться = 74; інструкції із застосуванl= 5;я. Безпечністn= 0; і ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Ма= 081;лотарг як &= #1084;онотерапії= ; для дітей віком до 2 років із рецидивуюч&= #1080;м або рефрактернl= 0;м ГМЛ не встановленo= 0;.

 

Пере = 76;озування

&nb= sp;

П&= #1086;бічні реакції=

З = 72;значені нижче кліні = 95;но значущі побічні реакції дет = 72;льно розглядаютn= 0;ся в інших розділах ці = 08;ї інструкції.

·      Гепат= отоксичнісm= 0;ь, включно з ВО= 061; (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

·      І = 85;фузійні реакції (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

·      Крово= теча (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 =

Досвід застосуванl= 5;я в клінічних дослідженнn= 3;х

О = 89;кільки клінічні дослідженнn= 3; проводятьсn= 3; за дуже різних умов, не можна безпосередl= 5;ьо порівнюватl= 0; частоту виникнення побічних реакцій у клінічних дослідженнn= 3;х одного препарату з відповідниl= 4; показником = 91; клінічних дослідженнn= 3;х іншого препарату й очікувати такої ж частоти на практиці.=

К = 86;мбінована терапія для лікування вперше д = 10;агностован&#= 1086;го CD33-позитивног= о de novo= ГМЛ

Бе= ;зпечність препарату Майлотар = 75; у складі комбінованl= 6;ї терапії першої ліні = 11; оцінювали у двох про = 89;пективних клінічних дослідженнn= 3;х: дослідженнn= 3; ALFA-0701 – у дорослих і дослідженнn= 3; AAML0531 – у дітей.

Досліджен = 85;я ALFA-0701

В = 80;значення безпечностo= 0; препарату (3 мг/м2 у дні 1, 4 та 7 у комбінації = 79; дауноруб = 10;цином і цитара = 73;іном [DA]) для дорослих базується н = 72; результатаm= 3; дослідженнn= 3; ALFA-0701, у рамках якого 131 пацієнт отримував препарат у комбінації = 79; DA і 137 пацієнтів отримували тільки DA. У рамках цьог = 86; дослідженнn= 3; 123 пацієнти отримали вс = 10; 3 розділені дози препарату , а 7 пацієнтів пропустили принаймні 1 дозу, серед= 085;я загальна введена доз = 72; протягом ци = 82;лу індукційноo= 1; терапії становила 14,51 мг (діапазо= ;н: 4,6–18,0 мг). Препарат отримали 91 пацієнт (70 %) m= 1; групі препарату протягом циклу 1 к = 86;нсолідацій&#= 1085;ої терапії та 64 пацієнти (49 %) у групі препарату протя= ;гом циклу 2 к = 86;нсолідацій&#= 1085;ої терапії.

Д = 72;ні з безпечностo= 0;, що включали = 110;нформацію про окремі побічні реакції, які виникли після почат = 82;у лікування (ПРВПЛ), визнані найбільш важливими для розуміння профілю безпечностo= 0; препарату , а також усі побічні реакції (ПР), які призвел = 80; до повного припинення лікування, були отрима = 85;і ретроспектl= 0;вно. Окремі ПРВП = 51; включали кровотечу всіх ступенів тяжкості, ВО= 061; усіх ступенів тяжкості та тяжкі інфек = 94;ії.

П = 88;ипинення лікування через будь-яку поб= 110;чну реакцію бул = 86; зареєстровk= 2;но у 31 % пацієнті&= #1074; у групі препарату порівняно з 7 % у групі DA. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (≥ 1 %), які призвели до повного припинення лікування, у пацієнтів, які отримували препарат , були тромбоци = 90;опенія (15 %), ВОХ (3 %) і септичний шок (2 %).

Л = 77;тальні побічні реакції бул = 80; зареєстровk= 2;ні у 8 пацієнті = 74; (6 %) у групі препарату порівняно з 3 пацієнтамl= 0; (2 %) у групі DA. У групі препарату 3 пацієнти померли через ВОХ, 4 пацієнти п = 86;мерли через реакції, пов’язані з кровотеч = 77;ю (крововилив = 091; ЦНС, геморагічнl= 0;й шок), а також 1 пацієнт помер через підозрюванk= 7; порушення з боку серця. У групі DA 3 пацієнти померли через сепси = 89;.

 =

Таблиця 2. Окремі побічні реакції ступеня ≥ 3 = 091; пацієнтів і&#= 1079; вперше д&#= 1110;агностован= им de novo ГМЛ в дослідженн= 110; ALFA-0701

Побічні реакції

Май = 83;отарг += дауноруб&#= 1110;цин + цитараб= 110;н

(n (%))

Дау = 85;орубіцин += цитарабі&#= 1085;

(n (%))

І= ндукційна терапія

N =3D 131

N =3D 137

Інфекціяа= ;

61 (47 %)

53 (39 %)

Кровотечаб

24 (18 %)

12 (9 %)

Венооклюз = 80;вна хвороба &#= 1087;ечінкив

3 (2 %)

0

Консоліда = 94;ійна терапія, цикл 1

N =3D 91

N =3D 103

Інфекціяа= ;

50 (55 %)

43 (42 %)

Кровотечаб

5 (5 %)

0

Венооклюз = 80;вна хвороба &#= 1087;ечінкив

0

0

Консоліда = 94;ійна терапія, цикл 2

N =3D 64

N =3D 107

Інфекціяа= ;

32 (50 %)

54 (50 %)

Кровотечаб

4 (6 %)

0

Венооклюз = 80;вна хвороба &#= 1087;ечінкив

0

0

Скороченн = 03;: ГМЛ — гострий мієлоїдний лейкоз; N — кількість пацієнтів; П&= #1058; — переважний &#= 1090;ермін.

a &= #1030;нфекція — груповий термін, що включає різ&#= 1085;і ПТ.

б Кровотечk= 2; — груповий термін, що включає різ&#= 1085;і ПТ.

в Термін «венооклю&#= 1079;ивна хвороба печінки» включає такі зареєстров= 072;ні ПТ: веноо&= #1082;люзивна хвороба печінки, &= #1074;енооклюзив= ;на хвороба.

 =

У всіх учасни = 82;ів дослідженнn= 3; ALFA-0701 виникли тяжкі випадки = 85;ейтропенії, тромбоцl= 0;топенії та анемії. Частота виникнення тромбоци = 90;опенії ступеня 3–4, яка була тривалою за відсутностo= 0; активного лейкозу, бул= 072; вищою у пацієнтів, які отримували лікування препаратом (таблиця 3).

 =

Таблиця 3. Тривала &= #1094;итопеніяа<= /sup> в дослідженн&#= 1110; ALFA-0701

Побічні реакції

Май= 083;отарг = + дауноруб&= #1110;цин + цитараб&#= 1110;н

(n/N (%))

Дау= 085;орубіцин<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareas= t-font-family: "Times New Roman";mso-bidi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'> = + цитарабі&= #1085;

(n/N (%))

Індукційн = 72; терапія

 

 

Тривала тромбоцито&= #1087;енія

19/101 (19 %)

7/97 (7 %)

Тривала нейтропені&= #1103;

3/106 (3 %)

0/101 (0 %)

Консоліда = 94;ійна терапія, цикл 1

 

 

Тривала тромбоцито&= #1087;енія

21/87 (24 %)

6/91 (7 %)

Тривала нейтропені&= #1103;

3/88 (3 %)

1/97 (1 %)

Консоліда = 94;ійна терапія, цикл 2

 

 

Тривала тромбоцито&= #1087;енія

22/62 (35 %)

25/103 (24 %)

Тривала нейтропені&= #1103;

1/62 (2 %)

2/105 (2 %)

а Кількістn= 0; тромбоциті= 074; < 50 × 109/л абl= 6; кількість нейтрофі&#= 1083;ів < 0,5 × 109/л, що зберігаєть= 089;я після дня 42 циклу за від&= #1089;утності активного лейкозу.

 =

У таблиці 4 підсумованl= 6; відхилення від норми окремих біохімічниm= 3; показників = 91; пацієнтів, які отримували лікування в рамках дослідженнn= 3; ALFA-0701.

 

Таблиця 4. Б&#= 1110;охімічні лабораторн= 110; показники: в&= #1110;дхилення в пацієнті = 74; з показникам= 080; ступеня ≤ 2 на вихідном&#= 1091; рівні в дослідженн= 110; ALFA-0701 

 

 

Відхиленн = 03; лабораторн= 080;х показників

Май = 83;отарг +=

дау = 85;орубіцин += цитарабі&#= 1085;

Дау = 85;орубіцин += цитарабі&#= 1085;

Пацієнти (n) зі ступенем ≤&nbs= p;2 на вихідному рівні

Пацієнти з прогресува= 085;ням до

ступеня ≥ = ;3 (n (%))

Пацієнти (n) зі ступенем ≤&nbs= p;2 на вихідному рівні

Пацієнти з прогресу = 74;анням до ступеня ≥ 3 (n&= nbsp;(%))

Гіпофосфа = 90;емія

117

75 (64 %)

127

52 (41 %)

Гіпокаліє = 84;ія

127

73 (57 %)

133

41 (31 %)

Гіпонатрі = 08;мія

129

57 (44 %)

134

36 (27 %)

П= ідвищений рівень лужної фосфатази

120

16 (13 %)

128

7 (5 %)

П= ідвищений рівень а&#= 1089;партатамін= отрансфераk= 9;и

126

18 (14 %)

132

11 (8 %)

П= ідвищений рівень а&#= 1083;анінамінот= рансферази

124

13 (10 %)

132

20 (15 %)

П= ідвищений рівень білірубіну в крові

119

9 (8 %)

126

5 (4 %)

 =

Досліджен = 85;я AAML0531

Оц= ;інка безпечностo= 0; застосуван&#= 1085;я препарату Майлотар = 75; у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю для пацієнтів дитячого віку базуєт = 00;ся на даних дослідженнn= 3; AAML0531 (див. розділ « = 60;армакодина&#= 1084;іка»), у якому пац= 110;єнтів рандоміk= 9;ували для отриман = 85;я лікування (N =3D 520 в групі препарату Майлотар = 75; і хіміотерапo= 0;ї та N =3D 517 у груп = 10; тільки хімі = 86;терапії). У групі лікування препаратом Майлотар = 75; у цьому дослідженнo= 0; 520 пацієнтів отримали ци = 82;л 1 індукційноo= 1; терапії та 326 пацієнтів о = 90;римали цикл 2 ін = 90;енсифікаці&#= 1081;ної терапії.

Зі= ;брані дані з безпечностo= 0; включали ін = 92;ормацію лише про нег= 077;матологічн&= #1110; побічні явища ступеня 3 або 4, летальні випадки, ВОХ/ССО та збільшення тривалості нейтропе = 85;ії та тромб = 86;цитопенії.<= /p>

У таблиці 5 за = 79;начено побічні явища ступеня 3 або 4 (≥ 5 %), що спостерігаl= 3;ися у групах зас= 090;осування препарату Майлотар = 75; і хіміотерапo= 0;ї або тільки хіміотерапo= 0;ї в пацієнтів = 079; уперше д = 10;агностован&#= 1080;м de novo= ГМЛ в дослідженнo= 0; AAML0531.

У групі засто = 89;ування препарату Майлотар = 75; і хіміотерапo= 0;ї летальні побічні реакції (за груповими термінами) включали інфекцію (14 [3 %]), <= span class=3DSpellE>поліорга = 85;ну недостатніl= 9;ть (5 [1 %]), анемію (1 [< 1 %]) і кровотечу (3 [<&nb= sp;1 %]). У групі хіміотерапo= 0;ї летальні побічні реакції включали інфекцію (7 [1 %]), поліорга = 85;ну недостатніl= 9;ть (6 [1 %]), печінков= 091; недостатніl= 9;ть (1 [< 1 %]), артеріальнm= 1; гіпотенз = 10;ю (3 [< 1 %]) і кровотечу (3 [< 1 %]).

 

Табли = 94;я 5. Побічні реакції ступеня 3 і вище (≥ 5 %) у пацієнтів з уперше д = 10;агностован&#= 1080;м de novo = ГМЛ в дослідженнo= 0; AAML0531 під час циклів лікування п = 88;епаратом Майлотаl= 8;г

Побіч&#= 1085;і реакції

Інд= 091;кція, цикл 1

Інт= 077;нсифікація, цикл 2

= 052;айлотарг<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

+ хіміотерап= 110;я

N =3D 520=

n (%)<= /p>

Тіл= 100;ки хіміотерап= 110;я

N =3D 517=

n (%)<= /p>

= 052;айлотарг<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> + хіміотерап= 110;я

N =3D 326=

n (%)<= /p>

Тіл= 100;ки хіміотерап= 110;я

N =3D 304=

n (%)<= /p>

Інфекц= 110;яa

186 (36 %)

181 (35 %)

220 (67 %)

211 (69 %)

Фебрил= 100;на нейтроп= 077;нія

167 (32 %)

157 (30 %)

79 (24 %)

68 (22 %)

Зниження апетиту

78 (15 %)

79 (15 %)

61 (19 %)

36 (12 %)

Гіперглік= 077;мія

59 (11 %)

55 (11 %)

36 (11 %)

28 (9 %)

Мукозитa

55 (11 = ;%)

64 (12 = ;%)

25 (8 = %)

15 (5 = %)

Г = 10;поксія

35 (7 = %)

26 (5 = %)

19 (6 = %)

22 (7 = %)

Кровотечаa

36 (7 = %)

19 (4 = %)

19 (6 = %)

9 (3 %= )

П = 10;двищення рівня тр&#= 1072;нсаміназa

33 (6 = %)

24 (5 = %)

23 (7 = %)

13 (4 = %)

Д = 10;арея

21 (4 = %)

36 (7 = %)

15 (5 = %)

10 (3 = %)

Н = 91;дота

21 (4 = %)

18 (4 = %)

23 (7 = %)

10 (3 = %)

Артеріаль = 85;а гіпотен= 079;ія

16 (3 = %)

26 (5 = %)

28 (9 = %)

23 (8 = %)

а = Груповий термін, що включає різні переважні терміни.

 

До= ;давання препарату Майлотар = 75; до хіміотерапo= 0;ї було пов’язане з = 10; збільшенняl= 4; частоти тривалої тромбоцито&#= 1087;енії та нейтр = 86;пенії, зокрема, в разі застосуванl= 5;я в циклі 2 = 110;нтенсифіка&= #1094;ійної терапії. Під час циклу 2 інтенсиф = 10;каційної терапії тривала = 90;ромбоцитоп&#= 1077;нія (рівень тромбоцитіk= 4; < 50 × 109/л зберігався після дня 42 циклу за відсутностo= 0; активного лейкозу) бул= 072; зареєстровk= 2;на в 64 % (190/297) пацієнтів у групі препарату Майлотар = 75; і хіміотерапo= 0;ї порівняно з 55 % (146/264) у групі тільки хіміотерапo= 0;ї. Тривала = 85;ейтропенія (рівень н= 077;йтрофілів < 0,5 × 109/л зберігався після дня 42 циклу за відсутностo= 0; активного лейкозу) відповідно виникала у 47 % (142/300) порівняно з 43 % (118/275) пацієнтів. Тривалі = 94;итопенії були пов’язані з = 10; збільшенняl= 4; кількості л = 77;тальних випадків пі = 76; час ремісії = 074; групі препарату Майлотар = 75; і хіміотерапo= 0;ї (29 [5 %]) порівнян= 086; з групою тіл= 100;ки хіміотерапo= 0;ї (15 [3 %]).

Ви= ;падки ВОХ були зареєстровk= 2;ні в 25 (5 %) пацієнт = 10;в у групі препарату Майлотар = 75; і хіміотерапo= 0;ї так само, як і в 25 (5 %) пацієнтів у групі тільк = 80; хіміотерапo= 0;ї. ВОХ мала лет= 072;льні наслідки у 2 (< 1 %) і 7 (1 %) пацієнтів у групі препа = 88;ату Майлотаl= 8;г і хіміотерапo= 0;ї та групі тільки хіміотерапo= 0;ї відповідно.

 

М = 86;нотерапія для лікування вперше д = 10;агностован&#= 1086;го CD33-позитивног= о ГМЛ

В = 80;значення безпечностo= 0; препарату (6 мг/м2, потім 3 мг/м2, інтервал мі = 78; дозами 7 дні = 74;) як монот = 77;рапії базується н = 72; результатаm= 3; рандоміз = 86;ваного відкритого дослідженнn= 3; фази 3, в якому порів = 85;ювали препарат (N =3D 118) тk= 2; оптимальну підтримуваl= 3;ьну терапію (ОПТ) (N =3D 119) у пацієнтів з попереднь = 86; не ліков = 72;ним ГМЛ, які були непридатні = 76;ля проведення = 10;нтенсивної хіміотерапo= 0;ї в рамках дослідженнn= 3; AML-19.

З = 72;гальна частота виникнення побічних ре = 72;кцій будь-якого ступеня тяжкості в рамках дослідженнn= 3; AML-19 становила 87 % у групі препарату та 90 % у групі ОПТ. Частота виникнення побічних реакцій ступеня ≥ 3 становила 61 % групі препа = 88;ату Майлотарг= ; та 68 % у групі ОПТ. Летальні наслідки через побіч = 85;у реакцію бул = 80; зареєстровk= 2;ні у 19 пацієнті= 074; (17 %) у групі препарату порівняно з 23 пацієнтам = 80; (20 %) у групі ОПi= 8;.

 =

Таблиця 6. Окремі побічні реакції у дослідженн= 110; AML-19

Побічні реакції

Май = 83;отарг

n =3D 111

Оптимальн = 72; підтримува= 083;ьна терапія

n =3D 114

Будь-який ступінь

Ступінь >&= nbsp;3

Будь-який ступінь

Ступінь >&= nbsp;3

П= орушення з боку печінки

57 (51 %)

8 (7 %)

52 (46 %)

7 (6 %)

П= ідвищена втомлювані= 089;ть

51 (46 %)

13 (12 %)

69 (61 %)

24 (21 %)

І= нфекція

49 (44 %)

39 (35 %)

48 (42 %)

39 (34 %)

П= орушення з боку серця<= o:p>

31 (28 %)

7 (6 %)

37 (33 %)

16 (14 %)

К= ровотеча<= /p>

28 (25 %)

14 (13 %)

34 (30 %)

14 (12 %)

Фебрильна нейтропе&#= 1085;ія

20 (18 %)

20 (18 %)

27 (24 %)

27 (24 %)

М= етаболічні порушення

18 (16 %)

4 (4 %)

17 (15 %)

7 (6 %)

П= орушення з боку нирок<= o:p>

7 (6 %)

4 (4 %)

9 (8 %)

5 (4 %)

 =

М = 86;нотерапія для лікування рецидиву = 02;чого або рефрактернl= 6;го CD33-позитивног= о ГМЛ

Н = 80;жче наводяться побічні реакції, пов’язані і = 79; застосуван&= #1085;ям препарату як монотерапі= 111; у дозі 3 мг/м2 у дні 1, 4 та 7 у 57 пацієнтів = 079; рецидивm= 1;ючим ГМЛ у рамках дослідженнn= 3; MyloFrance-1. Усі 57 пацієнтів (100 %) отримали 3 заплановаl= 5;і дози препарату .

П = 88;отягом періоду лікування побічні реа = 82;ції ступеня 3, як= 110; виникли після початку лікування (ПРВПЛ), зареєстровk= 2;ні у > 1 % пацієнтів, включали се = 87;сис (32 %), гарячку (16 %), висип (11 %), пневмонію (7 %), кровотечу (7 %),= мукозит (4 %), біль (4 %), діарею (2 %), головний біль (2 %), тахікардію (2 %) і набряк легенів (2 %). Токсичностo= 0; ступеня 4 не зареєстровk= 2;но. ПРВПЛ усіх ступенів тяжкості, зареєстровk= 2;ні у > 15 % пацієнтів, включали гарячку (79 %), іl= 5;фекцію (42 %), підвищений рівень АСТ (40 %= ), кровотечу (23 %), нудоту та блювання (21 %), запор (21 %), l= 4;укозит (21 %), головний біль (19 %), підвищений рівень АЛТ (16 %) і висип (16 %). Інфекцій з летальним наслідком н = 77; зареєстровk= 2;но. Гіпербіl= 3;ірубінемія ступеня 1 аб = 86; 2 виникла у 4 пацієнтів (7 %). Випадків ВОХ не зареєстровk= 2;но. Сім пацієнтів п = 88;ойшли ТГСК після лікування препаратом . Три пацієнти отримували алогенну оптимальну медикаментl= 6;зну терапію (ОМТ), а 4 пацієнти отримували аутологі = 95;ну ОМТ. У жодного пацієнта не виникла ВОХ після ТГСК.

 =

Досвід l= 7;остреєстра= 094;ійного застосуванl= 5;я

П = 88;отягом постреєl= 9;траційного періоду застосуванl= 5;я препарату були виявлені зазначені н = 80;жче побічні реакції. Оскільки повідомленl= 5;я про ці реакції над = 93;одили на добровільнo= 0;й основі від групи пацієнтів невідомої ч = 80;сельності, не завжди мо= 078;на достовірно оцінити частоту реакцій або = 074;становити причинно-на = 89;лідковий зв’язок із застосуванl= 5;ям препарату.=

Порушен = 85;я з боку шлунково-ки = 96;кового тракту: нейт= 088;опенічний коліт.*

Інфекці = 81;ні та паразитарнo= 0; захворюванl= 5;я: грибкові інфекції легенів, включно з легеневим мікозом і пневмоніє= ;ю, спричиненоn= 2; Pneumocystis jirovecii*; бактеріальl= 5;і інфекції, включно з інфекцією, спричиненоn= 2; Stenotrophomonas= .

Порушен = 85;я з боку нирок і сечовидільl= 5;ої системи: геморагічнl= 0;й цистит.*

Порушен = 85;я з боку респіраторl= 5;ої системи, орг= 072;нів грудної клітки та середостінl= 5;я: ін= ;терстиціал = 00;на пневмонія.*

* Зокр&= #1077;ма, летальні випадки.

Імуногенні= ;сть

У = 89;і терапевтичl= 5;і білки мають потенціал імуноген = 85;ості. Імуногеl= 5;ність препарату не досліджу= ;вали в ході клінічних досліджень = 79; рекомендовk= 2;ними схемами застосуванl= 5;я препарату.=

 =

П = 86;відомлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

П = 86;відомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутністn= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконаг&= #1083;яду за посиланням: htt= ps://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатностo= 0;. 5 років.

 

Умови зберігання=

Збер = 10;гати у холодильниl= 2;у при температурo= 0; 2–8 °C. Не заморожуваm= 0;и. Зберігати в оригінальнo= 0;й картонній у = 87;аковці для захисту від світла. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковка

По 4,5 мг у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.=

 

Виробник

Фар= 084;ація і Апджон Компані ЛЛС.

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності=

7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мічиган (МІ) 49001, США.

------=_NextPart_01DC4989.3B5585C0 Content-Location: file:///C:/680AE0B5/UA182980101_46D5.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC4989.3B5585C0 Content-Location: file:///C:/680AE0B5/UA182980101_46D5.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC4989.3B5585C0 Content-Location: file:///C:/680AE0B5/UA182980101_46D5.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DC4989.3B5585C0 Content-Location: file:///C:/680AE0B5/UA182980101_46D5.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC4989.3B5585C0 Content-Location: file:///C:/680AE0B5/UA182980101_46D5.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01DC4989.3B5585C0 Content-Location: file:///C:/680AE0B5/UA182980101_46D5.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC4989.3B5585C0--