ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА

(PALBOCICLIB-VISTA)

Склад:

діюча речовина: палбоцикліб;

1 таблетка містить 75 мг, 100 мг або 125 мг палбоциклібу;<= /span>

допоміжні речовини: = целюлоза мікрокристалічна (тип 102), кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон (тип А), коповідон, магнію стеарат, бурштинова кислота, мікрокристал= ічна целюлоза (тип 200), кросповідон (тип В), <= /span>натрію стеарил фумарат, покриття таблетки:

для таблеток 75 мг та 125 мг — Opadry 03K1400= 24 pink (титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид червоний (Е172))= ;

для таблеток 100 мг — Opadry 03K240007 red (титану ді= оксид (Е 171), триацетин, заліза оксид червоний (Е172)).

<= /o:p>

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по = 75 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою рожевого кольору, діаметром 9 мм і з тисненням «L» з одного боку = та без напису з іншого боку; = =

та= блетки по 100 мг: = овальні двоопу= клі таблетки, вкриті оболонкою червоного кольору, завдовжки 15 мм і завширшки 7= мм з тисненням «І» з одного боку та без напису з іншого боку;

таблетки по = 125 мг: овальні двоопу= клі таблетки, вкриті оболонкою рожевого кольору, завдовжки 16 мм і завширшки 8 = мм з тисненням «Н» з одного боку та без напису з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Антин= еопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01E F01.

Фармакологічні властивості=

Механізм дії<= /span>

Палбо= цикліб є високоселективним оборотним інгібітором циклінзалежної кінази (CDK) =

4 та = 6. Циклін D1 та CDK4/6 є компонентами багатьох низхідних сигнальних шляхів, які активують клітинну проліферацію.

Фармакодинаміка

Через пригнічення CDK4/6 палбоцикліб знижує проліферацію клітин, блокуючи перехід клітин від фази G1 до фази S клітинного циклу. Тестування палбоциклібу на лініях клітин раку молочної залози з ідентифікованим молекулярним профілем показали високу активність проти люмінального раку молочної залози, особливо ER-позитивного раку молочної залози. У протестованих клітинних лініях втрата ретинобластоми (Rb) була пов’язана з втратою активності палбоциклібу. Однак= у ході подальшого дослідження на свіжих зразках пухлин не було виявлено жодно= го зв’язку між експресією RB1 та відповіддю пухлини. Також не спостерігалося жодного причинно-наслідкового зв’язку при вивченні відповіді на лікування палбоциклібом in vivo на моделях ксенотрансплантатів пухлин, отриман= их у пацієнтів (моделі PDX). Наявні клінічні дані представлено нижче (див. Кліні= чна ефективність і безпека).

Електрофізіологія серця

Вплив палбоциклібу на інтервал QT, скоригований= за частотою серцевих скорочень (QTc), оцінювали за допомогою синхронізованої за часом електрокардіограми (ЕКГ), оцінюючи зміну порівняно з початковим рівне= м та відповідні фармакокінетичні дані у 77 пацієнтів із поширеним раком молочної залози. Палбоцикліб не спричиняв збільшення QTc клінічно значною мірою при застосуванні рекомендованої дози 125 мг на добу (графік 3/1).

Клінічна ефективність та безпека

Рандомізоване дослідження фази 3 PALOMA-2: палбоцикліб у комбінації= з летрозолом

Ефективність застосування палбоциклібу у поєднанні з летрозолом порівняно із застосуванням летрозолу та плацебо оцінювали в міжнародному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні з паралельними групами, проведеному з участю ж= інок з ER-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним раком молочної залози, я= кий не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, або з уч= астю жінок з метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували системного лікування поширеного захворювання.

Загалом 666 жінок у період після менопаузи було рандомізовано 2:1 в групу лікування палбоциклібом та летрозолом або плацебо= та летрозолом та стратифіковано за локалізацією захворювання (вісцелярне порів= няно з невісцелярним), періодом без ознак захворювання з моменту закінчення (нео)ад’ювантної терапії до рецидиву захворювання (метастази de novo= ≤12 місяців порівняно з метастазами de novo >12 місяців), а тако= ж за типом попередньої (нео)ад’ювантної протипухлинної терапії (наявність попере= дньої гормональної терапії порівняно з відсутністю попередньої гормональної терап= ії). Пацієнти з прогресуючим симптоматичним вісцелярним захворюванням з ризиком небезпечних для життя ускладнень у короткостроковій перспективі (у тому чис= лі пацієнти з масивним неконтрольованим випотом [плеври, перикарда, очеревини], легеневим лімфангітом і ураженням печінки більш ніж на 50 %) не могли бути залучені у дослідження.

Пацієнти продовжували отримувати призначене лікування= до об’єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, летального наслідку або відкликання згоди участі у дослідженні. Перехресна зміна лікування у групах не дозволялася.

Пацієнти були ретельно розподілені за початковими демографічними та прогностичними характеристиками у групу лікування палбоциклібом та летрозолом і групу лікування плацебо та летрозолом. Медіана віку пацієнтів, включених у це дослідження, становила 62 роки (діапазон 28-= 89), 48,3 % пацієнтів отримували хіміотерапію і 56,3 % отримували антигормональну терапію у складі (нео)ад’ювантного лікування до діагностування поширеного р= аку молочної залози, а 37,2 % пацієнтів не отримували ніякої попередньої систем= ної терапії у складі (нео)ад’ювантного лікування. У більшості пацієнтів (97,4 %) були метастази в початковому стані, 23,6 % пацієнтів мали тільки кісткове захворювання і 49,2 % пацієнтів мали вісцелярне захворювання.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаніст= ь без прогресування захворювання (ВБП), визначена за критеріями оцінки відповіді у пацієнтів із солідними пухлинами (RECIST) v 1.1, за оцінкою дослідника. Вторинні кінцеві точки ефективності включали об’єктивну відповідь, клінічну відповідь, безпеку та зміну якості життя.

На дату проведення зрізу даних 26 лютого 2016 р. дослідження досягло своєї основної мети – встановлення покращення показника= виживаності без прогресування захворювання. Спостережуване відношення ризиків становило 0,576 (95 % довірчий інтервал [ДІ]: 0,46, 0,72) на користь застосування палбоциклібу та летрозолу, р-значення <0,000001 однобічного стратифікова= ного лог-рангового критерію. Після додаткового

15-місячного періоду подальшого спостереження (дата проведення зрізу даних – 31 травня 2017 р.) виконано оновлений аналіз перви= нної і вторинних кінцевих точок. Загалом було зареєстровано 405 явищ ВБП: 245 яв= ищ (55,2 %) у групі палбоциклібу і летрозолу та

160 явищ (72,1 %) у групі препарату порівняння. Результати вивчення ефективност= і на основі первинного й оновленого аналізів з урахуванням даних дослідження PAL= OMA‑2, за оцінками дослідника та незалежного експертного комітету, наведено в табл= иці 1.

<= /span> = Таблиця 1

= Результати оцінки ефективності на підставі первинного та оновленого аналізів даних з дослідження PALOMA 2 щодо оцінки дослідника та за результа= тами незалежної оцінки

= Показник=

= Первинний аналіз

= (дата зрізу даних -

= 26 лютого 2016 р.)

= Оновлений аналіз

= (дата зрізу даних -

= 31 травня 2017 р.)

Палбоцикліб плюс летрозол

= (N=3D444)=

Плацебо

плюс летрозол

(N=3D= 222)=

Палбоцикліб плюс летрозол

= (N=3D444)=

= Плацебо

= плюс летрозол

= (N=3D222)=

Виживаніст= ь без прогресування за оцінкою дослідника

Кількість випадків (%)

= 194 (43,7)

= 137 (61,7)

= 245 (55,2)

= 160 (72,1)

Медіана ВБП [місяців (95 % ДІ)]

= 24,8

= (22,1; НО)

= 14,5

= (12,9; 17,1)

= 27,6

= (22,4; 30,3)

= 14,5

= (12,3; 17,1)

Співвіднош= ення ризиків [(95 % ДІ) та

p-значення= ]

= 0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001

= 0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001

Виживаніст= ь без прогресування за оцінкою незалежного комітету

Кількість випадків (%)

= 152 (34,2)

= 96 (43,2)

= 193 (43,5)

= 118 (53,2)

Медіана ВБП [місяців (95 % ДІ)]

= 30,5

= (27,4; НО)

= 19,3

= (16,4; 30,6)

= 35,7

= (27,7; 38,9)

= 19,5

= (16,6; 26,6)

Співвіднош= ення ризиків (95 % ДІ) і однобічне р-значення

= 0,653 (0,505; 0,844), p=3D0,000532

= 0,611 (0,485; 0,769), p=3D0,000012

ОВ*= = [% (95 % ДІ)]

= 46,4

= (41,7; 51,2)

= 38,3

= (31,9; 45,0)

= 47,5

= (42,8; 52,3)

= 38,7

= (32,3; 45,5)

ОВ* (прояви захворювання, що можуть бути виміряні)

[% (95 % Д= І)]

= 60,7

= (55,2; 65,9)

= 49,1

= (41,4; 56,9)

= 62,4

= (57,0; 67,6)

= 49,7

= (42,0; 57,4)

ЧКВ*= [% (95 % ДІ)]

= 85,8

= (82,2; 88,9)

= 71,2

= (64,7; 77,0)

= 85,6

= (82,0; 88,7)

= 71,2

= (64,7; 77,0)

N - кількість пацієнтів; ДI - довірчий інтервал; НО - не піддається оцінюванню;= ОВ - об’єктивна відповідь; ЧКВ - частота клінічної відповіді; ВБП - виживаність = без прогресування.

*В= торинні кінцеві точки ефективності на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей згідно з RECIST 1.1.

Було проведено серії аналізів ВБП всередині підгруп на підставі прогностичних факторів і початкових характеристик для дослідження внутрішньої стабільності ефекту лікування. Зниження ризику прогресування захворювання або летального наслідку на користь групи застосування палбоциклібу та летрозолу спостеріга= лося в усіх окремих підгрупах пацієнтів, визначених за факторами стратифікації і початковими характеристиками, про що свідчать результати первинного й оновленого аналізів.

На дату проведення зрізу даних 31 травня 2017 р. це зниження ризику на користь групи застосування палбоциклібу та летрозолу й надалі спостерігалос= я в таких підгрупах:

(1) пацієнти з вісцеральними метастазами (СР 0,62 [95 % ДІ: 0,47; 0,81], медіана виживаності без прогресування [мВБП] 19,3 місяця порівняно з 12,3 м= ісяця, або без вісцеральних метастазів (СР 0,50 [95 % ДІ: 0,37; 0,67], мВБП 35,9 м= ісяця порівняно із

17,0 місяця) та (2) пацієнти тільки із захворюваннями кісток (СР 0,41 [= 95 % ДІ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 місяця порівняно з 11,2 місяця) або пацієнти із захворюваннями не тільки кісток (СР 0,62 [95 % ДІ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 м= ісяця порівняно з 14,5 місяця). Аналогічно зниження ризику прогресування захворюв= ання або бетального наслідку в групі палбоциклібу в комбінації з летрозолом спос= терігалося у 512 пацієнтів, у яких було отримано позитивний результат імуногістохімічн= ого (ІГХ) аналізу пухлини на експресію білка Rb (СР 0,543 [95 % ДІ: 0,433; 0,68= 1], мВБП 27,4 місяця порівняно з 13,7 місяця). Для 51 пацієнта з відсутністю експресії Rb, підтвердженою ІГХ дослідженням, різниця між групами терапії палбоциклібом у комбінації з летрозолом та плацебо в комбінації з летрозоло= м не була статистично значущою (СР 0,868 [95 % ДІ: 0,424; 1,777], мВБП

23,2 порівняно з 18,5 місяця). =

Додаткові показники ефективності (об’єктивна відповідь і час до першої відповіді пухлини [ЧПВ]), які оцінювалися в підгрупах пацієнтів з вісцераль= ним захворюванням або без нього, станом на дату проведення зрізу даних 31 травня 2017 р. наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

= Результати дослідження PALOMA-2 щодо ефективності у пацієнтів з вісцеральним та невісцеральним захворюванням (пацієнти Intent-to-Teat, стан= ом на дату проведення зрізу даних 31 травня 2017 р.)

Показник=

Вісцеральне захворювання

Невісцерал= ьне захворювання

Палбоцикліб<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;color:windowtext;font-weight:normal'>= = плюс летрозол

(N=3D214)<= o:p>

Плацебо

плюс летро= зол

(N=3D110)<= o:p>

Палбоцикліб плюс летрозол

(N=3D230)<= o:p>

Плацебо пл= юс летрозол

(N=3D112)<= o:p>

ОВ [% (95 % ДІ)]

59,8<= /o:p>

(52,9; 66,= 4)

46,4<= /o:p>

(36,8; 56,= 1)

36,1<= /o:p>

(29,9; 42,= 7)

31,3<= /o:p>

(22,8; 40,= 7)

ЧПВ, медіана [місяців (діапазон)]

5,4

(2,0; 30,4= )

5,3

(2,6; 27,9= )

3,0

(2,1; 27,8= )

5,5

(2,6; 22,2= )

N - кількість пацієнтів; Д= I - довірчий інтервал; ОВ - об’єктивна відповідь на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей згідно з RECIST 1.1.; ЧПВ - час до першої відпов= іді пухлини.

На момент виконання оновленого аналізу медіана часу від рандомізації до отримання другої наступної терапії становила 38,8 місяця у групі палбоциклібу у комбінації з летрозолом та 28,8 місяця у групі плацебо плюс летрозол, ОР 0,73 (95 % ДІ: 0,58; 0,91).

Результ= ати остаточного аналізу загальної виживаності (ЗВ) у межах дослідження PALOMA-2 представлені у таблиці 3.

Після медіани часу наступного спостереження (90 місяців) остаточні показники ЗВ не були статистично значущими. = =

Таблиця 3=

PALOMA-2 (пацієнти Intent-to-Treat) - остаточні результати загальної виживаності

= Остаточна загальна виживаність (ЗВ) = (на дату проведення зрізу даних 15 листопада 2021)
	Палбоцикліб<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;color:windowtext;font-weight:norma= l'> плюс летро= зол = (N =3D 444)	Плацебо плюс летро= зол = (N =3D 222)
Кількість = подій (%)	= 273 (61,5)	= 132 (59,5)
Кількість суб’єктів, які залишилися під подальшим спостереженням (%)	= 112 (25,2)	= 43 (19,4)
Середня ЗВ (місяці [95 % ДІ])	= 53,9 (49,8; 60,8)	= 51,2 (43,7; 58,9)
Відношення ризиків (95 % ДІ) та p-значення†	= 0,956 (0,777; 1,177), p =3D 0,6755†*

ДІ - довірчий інтервал.

* Не є статистично значущим.

† Двобічне р-значення за стратифікованим логариф= мічним критерієм зі стратифікацією з локалізації захворювання (з вісцеральним або невісцеральним метастазами) на кожну групу рандомізації.

Рандомізоване дослідження 3 фази PALOMA-3: палбоциклі= б у комбінації з фулвестрантом

Ефективність застосування палбоциклібу у поєднанні з фулвестрантом порівняно із застосуванням фулвест= ранту та плацебо оцінювали в міжнародному рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з паралельними групами, проведеному з участю ж= інок з HR-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним раком молочної залози, я= кий не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, або з уч= астю жінок з метастатичним раком молочної залози незалежно від статусу менопаузи= , у яких прогресувало захворювання після раніше проведеної гормональної терапії= у складі (нео)ад’ювантної терапії або при метастазах.

Загалом 521 жінку в період пре/пери- та постменопаузи з прогресуванням захворювання протягом 12 місяців або по завершенню ад’ювантної гормональної терапії, або протягом 1 місяця а= бо після завершення попередньої гормональної терапії поширеного захворювання б= уло рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування палбоциклібу та фу= лвестранту або плацебо та фулвестранту. Пацієнтки були стратифіковані за задокументова= ною чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення у дослідження (у період пре/пери- або постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Жінки в період пре/перименопаузи отримували агоніст ЛГРГ гозерелін. Пацієнти з прогресуючим метастатичним симптоматичним вісцелярним захворюванням з ризиком небезпечних для життя ускладнень у короткостроковій перспективі (у тому числі пацієнти з масивним неконтрольов= аним випотом [плеври, перикарда, очеревини], легеневим лімфангітом і ураженням печінки більш ніж на 50 %) не могли бути залучені у дослідження.=

Пацієнти продовжували отримувати призначену тер= апію до об'єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнят= ної токсичності, летального результату або відкликання згоди залежно від того, = що відбувалося першим. Перехід між групами терапії не дозволяли.

Пацієнти були ретельно розподілені за початкови= ми демографічними і прогностичними характеристиками у групи палбоциклібу та фулвестранту і групу плацебо та фулвестранту. Медіана віку, включених у дослідження пацієнтів, становила 57 років (діапазон від 29 до 88). Більшість учасників дослідження належали до європеоїдної раси, мали зареєстровану чутливість до попередньої гормональної терапії та були в періоді постменопа= узи. Приблизно 20 % пацієнтів були в періоді пре/перименопаузи. Всі пацієнти попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнтів кожної групи лікування попередньо отримували хіміотерапію з приводу первинного діагнозу. Більш ніж половина пацієнтів (62 %) мали функціональний статус за ECOG PS 0, 60 % пацієнтів були метастази у внут= рішні органи і 60 % пацієнтів отримали більш ніж 1 попередню гормональну терапію з приводу первинного діагнозу.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування захворювання, визначеного за критеріями RECIST 1.1, за оцінкою дослідника. Додаткові аналізи ВБП було визначено на підставі оцінки незалежної центральної радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві то= чки включали об’єктивну відповідь (ОВ), частоту клінічної відповіді (ЧКВ), зага= льну виживаність (ЗВ), безпеку і час до погіршення (ЧП) симптомів за кінцевою то= чкою інтенсивності болю.

Дослідження досягло своєї основної кінцевої точ= ки – тривалої ВБП за оцінками дослідника при проміжному аналізі 82 % запланованих даних ВБП; результати були вищими заздалегідь визначеної межі ефективності Хейбіттла - Пето (α =3D 0,00135), демонструючи статистично значуще подовження виживаності без прогресування захворювання і клінічно значущий е= фект лікування.

Більш детальну інформацію щодо ефективності наведено у таблиці 4.

Після подальшого спостереження (середній час – = 45 місяців) був проведений остаточний аналіз ЗВ на основі 310 випадків (60 % рандомізованих пацієнтів). Різниця в медіанній ЗВ становила 6,9 місяця між групою палбоциклібу в комбінації з фулвестрантом та групою плацебо в комбін= ації з фулвестрантом; цей результат не був статистично значущим відповідно до попередньо визначеного (однобічного) рівня значущості 0,0235. У групі плаце= бо в комбінації з фулвестрантом 15,5 % рандомізованих пацієнтів отримували палбоцикліб та інші інгібітори циклінзалежної кінази як подальше лікування після прогресування захворювання.

Результати щодо ВБП, оцінюваної дослідником, та остаточні дані щодо = ЗВ, отримані в дослідженні PALOMA-3, представлено в таблиці 4. = = Таблиця 4

Результати ефективності, дослідження PALOMA-3 (= за оцінкою дослідника, пацієнти Intent-to-Treat)

Показник	Оновлений = аналіз (дата закінчення збору даних - 23 жовтня 2015 року)=
	Палбоцикліб + фулвестр= ант (N=3D347)<= o:p>	Плацебо + фулвестрант (N=3D174)<= o:p>
Виживаність без прогресування (ВБП)<= o:p>
Кількість випадків (%)	200 (57,6)=	133 (76,4)=
Медіана [місяців (95 % ДІ)]	11,2 (9,5;= 12,9)	4,6 (3,5; = 5,6)
Відношення ризиків (95 % ДІ) і р-значення	0,497 (0,3= 98; 0,620), p<0,000001
Вторинні кінцеві точки ефективності<= o:p>
Об’єктивна відповідь [% (95 % ДI)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0;= 19,8)
Об’єктивна відповідь (прояви захворювання, які піддаються вимірюванню) [% (95 % ДI)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
Частота клінічної відповіді [% (95 % ДІ)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Загальна виживаність (ЗВ), остаточні дані (дата зрізу даних— 13 квітня 2018 р.)=
Кількість випадків (%)	201 (57,9)=	109 (62,6)=
Медіана [місяців (95 % ДІ)]	34,9 (28,8; 40,0)	28,0 (23,6; 34,6)
Співвідношення ризиків (95 % ДІ) і p-значення†	= 0,814 (0,644; 1,029) p=3D0,0429= †*

ЧКВ - частота клінічної відповіді; ДI - довірчий інтервал; N - кількість пацієнтів; ОВ - об’єктивна відповідь.

Вторинні кінцеві точки ефективності на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей згідно з RECIST 1.1.<= /span>

* Не має статистичної знач= ущості.

† Однобічне p-значення, от= римане на основі логарифмічного рангового критерію, зі стратифікацією за наявністю вісцеральних метастазів та чутливості до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.

Зниження ризику прогресування захворювання або летального наслідку на користь групи застосування палбоцик= лібу та фулвестранту спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнтів, визначен= их за показниками стратифікації і початковими характеристиками. Ефект був показовим у жінок у пре/перименопаузі (СР 0,46 [95 % ДI: 0,28; 0,75]) і жін= ок у постменопаузі (СР 0,52 [95 % ДI: 0,40; 0,66]), а також у пацієнтів з метастазами у внутрішні органи (СР 0,50 [95 % ДI: 0,38; 0,65]) і пацієнтів = без метастаз у внутрішні органи (СР 0,48 [95 % ДI: 0,33; 0,71]). Користь також спостерігалась незалежно від ліній попередньої терапії за наявності метаста= зів при 0 (СР 0,59 [95 % ДI: 0,37; 0,93]), 1 (СР 0,46 [95 % ДI: 0,32; 0,64]), 2= (СР 0,48 [95 % ДI: 0,30; 0,76]) або ≥3 ліній (СР 0,59 [95 % ДI: 0,28; 1,2= 2]). Додаткові показники ефективності (ОВ і ЧПВ), які оцінювали в підгрупах пацієнтів з вісцелярним захворюванням або без нього, показано в таблиці 5.<= span style=3D'mso-tab-count:1'>

= = Таблиця 5

Результати дослідження PALOMA-3 щодо ефективності при вісцеральному та невісцеральному захворюванні (пацієнти Intent-to-Treat)

Вісцеральне захворюван= ня

Невісцеральне захворюв= ання

Палбоцикліб плюс фулвестрант

(N =3D 206)<= o:p>

Плацебо

плюс фулвестрант<= /o:p>

(N =3D 105)<= o:p>

Палбоцикліб плюс фулвестрант

(N =3D 141)<= o:p>

Плацебо

плюс фулвестрант<= /o:p>

(N =3D 69)

ОО [% (95 % ДІ)]

35,0

(28,5; 41,9)

13,3

(7,5; 21,4)

13,5

(8,3; 20,2)

14,5

(7,2; 25,0)

ЧПВ, медіана [месяців (диапазон)]

3,8

(3,5; 16,7)

5,4

(3,5; 16,7)

3,7

(1,9; 13,7)

3,6

(3,4; 3,7)

N – кількість пацієнтів; ДІ – довірчій інтервал; ОВ – об’єктивна відповідь на підставі підтверджених та непідтверджених відповідей відповідно RECIST 1.1;= ЧПВ – час до першої відповіді пухлини.

Симптоми, які повідомляли пацієнтки, оцінювали за допомогою опитувальника з оцінки якості життя (QLQ)= -C30 Європейської організації з досліджень та лікування онкологічних захворювань (EORTC) та його модуля з раку молочної залози (EORTC QLQ-BR23). Усього 335 пацієнток у групі палбоциклібу у комбінації з фулвестрантом та 166 пацієнто= к у групі монотерпапії фулвестрантом відповіли на анкету на початку дослідження= та принаймні під час 1 візиту після п= очатку дослідження.

Час до погіршення заздалегідь встановлений як час між початковим рівнем болю та першим виникненням збільш= ення результату на ≥ 10 балів порівняно з початковим станом за шкалою больового симптому. Включення палбоциклібу до схеми лікування фулвестрантом значно затримує час до погірш= ення больових симптомів порівняно з застосуванням плацебо плюс фулвестрант (меді= ана 8,0 місяців порівняно з 2,8 місяця; СР 0,64 [95 % ДІ: 0,49; 0;85]; р= <0,001.

Фармакокінетика

Фармакокінетика палбоциклібу бу= ла охарактеризована у пацієнтів із солідними пухлинами, включаючи пацієнтів із поширеним раком молочної залози, та у здорових добровольців.

Абсорбція

Середне значення C_max палбоциклібу зазвичай досягається ч= ерез 4-12 годин (час до досягнення максимальної концентрації [T_max]) після перорального прийому. Середня абсолютна біодоступність палбоциклібу після перорального прийому дози 125 мг становить 46 %. При застосуванні доз у діапазоні від 25 мг до 225 мг значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) та C_max зростали пропорційно дозі. Рівноважний стан досягався протягом 8 діб після застосування палбоциклібу 1= раз на добу. При повторюваному застосуванні 1 раз на добу, палбоцикліб накопичу= вася із середнім коефіцієнтом кумуляції 2,4 (діапазон 1,5-4,2).

Вплив їжі

Значення AUC_inf та C_max палбоциклібу підвищува= лися на 22 % та 26 % відповідно при застосуванні палбоциклібу з висококалорійною їжею з високим вмістом жиру (близько 800–1000 калорій, з яких 150, 250, та 500 – 600 калорій від білків, вуглеводі= в та жирів відповідно), на 9 % та 10 % = відповідно при застосуванні таблеток палбоциклибу з їжею стандартної калорійності з ни= зьким вмістом жиру (близько 500–700 калорій, з яких

75–100, 250–350, та 175–245 калорій від білків, вуглеводів та жирів відповідно) порівняно із застосуванням палбоциклібу натще. На підставі цих результатів таблетки палбоциклібу можна застосовувати незалежно від прийому= їжі.

Розподіл

Зв'язування палбоциклібу з білками плазми крові людини in vitro становило приблизно

85 % незалежно від концентрації лікарського засобу. Середнє значення незв'язаної фракції (f_u) палбоциклібу у плазмі крові людини in vivo поступово збільшувалася з погіршенням функції печінки. Не спостерігалося очевидної тенденції щодо зміни середнього значення fu палбоциклібу у плазмі крові людини in vivo з погіршенням функції нирок. У разі in vitro= накопичення палбоциклибу у клітинах печінки людини відбувалося переважно з допомогою пасивної дифузії. Палбоцикліб не є субстратом OATP1B1 чи OATP1B3.=

Біотрансформаціія

Досл= ідження in vitro та in vivo продемонстрували, що у людини палбоцикліб метаболізується у печінці. Після перорального одноразового застосування [14C]-палбоциклібу у дозі 125 мг у людини основні шляхи первинного метаболізму палбоциклібу бу= ли окислення та сульфування, а допоміжними шляхами – ацилювання та глюкуронува= ння. Палбоцикліб у плазмі крові був основною циркулюючою речовиною, що вивільнил= ася з лікарського засобу.

Більша частина лікарського засобу була виведена= у вигляді метаболітів. У калі основним метаболітом лікарського засобу був кон'югат палбоциклібу з сульфаміновою кислотою, на частку якого припадало 2= 5,8 % застосованої дози. Дослідження in vitro із застосуванням гепатоцитів= людини, цитозольної фракції печінки та фракції S9 та рекомбінантних ферментів сульфотрансферазами (SULT) продемонстрували, що в метаболізмі беруть участь головним чином CYP3A та SULT2A1.

Виведення

Се= реднє геометричне уявного загального кліренсу (СL/F) палбоциклібу становило

63= л/год, та середнє геометричне періоду напіввиведення з плазми крові становило

28= ,8 години у пацієнтів із поширеним раком молочної залози. У 6 здорових добровольців чоловічої статі, які отримали одноразову пероральну дозу [^{14C]
палбоциклібу, у середньому 92 % застосованної радіоактивної дози було вивед=
ено
протягом 15 діб переважно з калом (74 % дози), 17 % дози – з сечею. Виведен=
ня
незміненого палбоциклибу з калом та сечею становило 2 % та 7 % від введеної дози відповідно=
.}

In vitro палбоцикліб не є інгібітором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 не є індуктором CYP1A2, 2= B6, 2C8 та 3A4 у клінічно значущих концентраціях.

Оцінювання, що проводилося в умовах in vitro, показують, що палбоцикліб має низький потенціал інгібування активністі транспортера органічних аніонів (OAT)1, OAT3, переносників органічних катіонів (OCT)2, т= ранспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP)1B1 та OATP1B3 та транспортних білків жовчних солей (BSEP) у клінічно значущих концентраціях.=

Особливі групи пацієнтів

Вік, стать та маса тіла

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у 183 паціє= нтів із захворюванням на рак (50 чоловіків та 133 жінки віком від 22 до 89 років= та з масою тіла в діапазоні від 38 до 123 кг), стать не впливала на експозицію палбоциклібу, вік та маса тіла не мали клінічно важливого впливу на експози= цію палбоциклібу.

Пе= чінкова недостатність

Да= ні фармакокінетичного дослідження з участю пацієнтів з різними рівнями функції печінки свідчать п= ро зниження експозиції незміненого палбоциклибу (незмінений AUC_inf) на 17 % у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (клас A за класифікацією Чайлда - П'ю) та підвищення на 3= 4 % та 77 % пацієнтів з помірним (клас В за класифікацією Чайлда - П'ю) та = тяжким ступенем печінкової недостатності (клас C за класифікацією Чайлда - П'ю) ступенем печінкової недостатності відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Максимальне значення експозиції палбоциклібу (незв'язане значення С_max) підвищувалось на 7 %, 38 % та 72 % при легкому, середньому та тяжкому поруш= енні функції печінки відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Крім того, на підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу з участю 183 пацієнтів з поширеним онкологічним захворюванням, серед яких у 40 пацієнтів було порушення функції печінки легкого ступеня за класифікацією Національного інституту онкології (NCI= ) (загальний білірубін ≤ВМН білірубін > 1,0 до 1,5 × ВМН при будь-якому рівні АСТ), порушення функції печінки легкого ступеня не впливал= о на фармакокінетику палбоциклібу.

Ни= ркова недостатність

Да= ні фармакокінетичного дослідження з участю пацієнтів з різним рівнями функції нирок свідчать про підвищення загальної експозиції палбоциклібу (AUC_inf)на 39 %, 42 % та

31= % при легкому (60 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 90 мл/хв), помірному (30 мл/хв

≤ кліренс креатинину < 60 мл/хв= ), та тяжкому ( кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) порушенні фунції нирок, відповідно до пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв). Максимальне значення експозиці= ї палбоциклібу (C_max) підвищувалось на

17= %, 12 % та 15 % при легкому, помірному та тяжкому порушенні функції нирок відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Крім того, на підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу даних 183 пацієнтів з поширеним онкологічним захворюванням, серед яких 73 пацієнти мали легке порушення функції нирок та 29 пацієнтів мали середнє порушення функції ниро= к, порушення функції нирок легкого та середнього ступеня не впливало на фармак= окінетику палбоциклибу. Фармакокінетику палбоциклібу у пацієнтів, які потребують гемодіалізу, не досліджували.

Ет= нічна приналежність

У = фармакокінетичному дослідженні з участю здорових добровольців значення AUC_inf та C<= sub>max палбоциклібу після застосування однієї дози перорально були на 30 % та 35 % вищими у добровольців з Японії порівняно з даними добровол= ьцями неазіатського походження. Однак цей результат не був послідовно відтворений у подальших дослідженнях у пацієнтів японського або азіатського походження з раком моло= чної залози після багаторазового прийому препарату. Виходячи з аналізу зведених даних з фармакокінетики, безпеки та ефективності у популяціях пацієнтів азіатського та неазіатського походження, корекція дози для пацієнтів з азіатським походженням не потрібна.

Клінічні характеристики

Показання=

Лікарський засіб ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА показаний для лікування гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) місцево-поширеного або метаста= тичного раку молочної залози:

-   &nb= sp; в комбінації з інгібітором ароматази;

-   &nb= sp; в комбінації з фулвестрантом у жінок, які попередньо отримували ендокринну терапію (див. розділ «Фарамакодинаміка»).<= o:p>

У жінок у пременопаузі та перименопаузі ендокринну терапію слід проводи= ти у комбінації з агоністом лютеїнізуючого гормон-рилізингового гормону (ЛГРГ).<= /span>

Пр= отипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Застосування препаратів, що містять звіроб= ій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).                                            =

Вз= аємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Палбоцикліб переважно метаболізується за допомо= гою ізоферменту цитохрому CYP3A та ферментом сульфотрансферазою (SULT) SULT2A1.= In vivo палбоцикліб є слабким інгібітором CYP3A та його інгібуюча активність залежить від часу.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику палбоциклібу

Вплив інгібіторів CYP3A

Одночасне багаторазове застосування дози ітраконазолу 200 мг щодня та одноразове застосування дози палбоциклібу 125 = мг підвищує загальну експозицію (AUC_inf) та максимальну концентраці= ю(C_max) палбоциклібу приблизно на 87 % та 34 % відповідно порівняно з одноразовим з= астосуванням дози палбоциклибу 125 мг окремо.

Слід уникати одночасного застосування з потужни= ми інгібіторами CYP3A, включаючи, але не обмежуючись: кларитроміцином, індинав= іром, ітраконазолом, кетоконазолом, лопінавіром / ритонавіром, нефазодоном, нелфінавіром, позаконазолом, саквінавіром, телапревіром, телітроміцином, во= риканазолом та грейпфрутами або грейпфрутовим соком (див. розділи «Спосіб застосування = та дози» і «Особливості застосування»).

При застосуванні слабких та помірних інгібіторів CYP3A корекція дози не потрібна.

Вплив індукторів CYP3A

Одночасне застосування багаторазових доз рифампіцину 600 мг та одноразової дози палбоциклібу 125 мг призводило до зн= иження AUC_inf та C_max палбоциклібу на 85 % та

70 % відповідно порівняно з монотерапією палбоциклібу в дозі 125 мг.

Слід уникати одночасного застосування з потужни= ми індукторами CYP3A, включаючи: карбамазепін, ензалутамід, фенітоїн, рифампіцин та звіроб= ій (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування помірного індуктора CYP3A модафінілу в дозі 400 мг та одноразової дози палбоциклібу 125 мг знижувало = AUC_inf та C_max палбоциклібу приблизно на 32 % та 11 %, відповідно порів= няно з одноразовим застосуванні палбоциклібу в дозі

125 мг окремо. При одночасному застосуванні з п= омірними індукторами CYP3A корегування дози не потрібне (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив засобів, які знижують рівень кислотн= ості

За умови сумісного застосування натще однократн= ої дози палбоциклібу 125 мг та багаторазових доз інгібітору протонної помпи (І= ПП) рабепразолу не мало впливу на рівень та швидкість абсорбції палбоцикілбу порівняно із застосуванням однократної дози палбоциклібу 125 мг окремо.

З огляду на зменшений вплив на РН шлунка антагоністів рецепторів Н2 та місцевих антацидів порівняно з ІПП очікується= , що вплив цих лікарських засобів на експозицію палбоциклібу буде відсутнім.

Вплив палбоциклібу на фармакокінетику інших лікарських засобів

Палбоцикліб є слабким часозалежним інгібітором CYP3A за умови прийому щоденної дози 125 мг у рівноважному стані. Одночасне багаторазове застосування палбоциклібу та мідазоламу підвищувало значення A= UC_infта C_max на 61 % та 37 % відповідно порівняно із застосуван= ням мідазоламу як монотерапії.

Може знадобитися зниження дози чутливих субстра= тів CYP3A з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, алфентанілу, циклоспорин= у, дигідроерготаміну, ерготаміну, еверолімусу, фентанілу, пімозиду, хінідину, сиролімусу та такролімусу) оскільки палбоцикліб може підвищувати їх експози= цію.

Можливі медикаментозні взаємодії між палбоциклібом та летрозолом

Дані, отримані у клінічному дослідженні з участ= ю пацієнтів з раком молочної залози, продемонстрували відсутність взаємодії між палбоциклібом та летрозолом при сумісному застосуванні.
Вплив тамоксифену на експозицію палбоциклі= бу

Дані дослідження з участю здорових чоловіків-добровольців показали, що експозиція палбоциклібу при одночасному застосуванні однієї дози палкоцикл= ібу з багаторазовими дозами тамоксифену була зіставною з отриманою при мототерапі= ї палбоциклібом.

Медикаментозна взаємодія між палбоциклібом= та фулвестрантом

Дані клінічного дослідження з участю пацієнтів з раком молочної залози продемонстрували, що клінічно значуща взаємодія між палбоциклібом та фулвестрантом при одночасному застосуванні цих лікарських засобів відсутня.=

Медикаментозна взаємодія між палбоциклібом= та пероральними контрацептивами

Дослідження медикаментозних взаємодій палбоцикл= ібу з пероральними контрацептивами не проводили (див. розділ «Застосування у пе= ріод вагітності та годування груддю»).

Дослідження застосування з траспортерами in vitro

На основі даних, отриманих в in vitro дослідженнях, очікується, що палбоцикліб пригнічує активність транспортерів P-глікопротеїном (P-gp) у кишечнику та б= ілка резистентності раку молочної залози (BCRP). Тому застосування палбоциклібу = з лікарськими засобами, які є субстратами P-gp (наприклад, дигоксин, дабігатран, колхіцин) або BCRP (наприклад, правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин), може збільшувати їх терапевтичний ефект та побічні реакції.

На підставі даних досліджень in vitro палбоцикліб може пригнічувати поглинання = транспортерів органічних катіонів OCT1 а, потім збільшувати експозицію лікарських засобів= – субстратів цих транспортерів (напр= иклад, метформіну).

Медикаментозна взаємодія між палбоциклібом= та статинами

Одночасне застосування палбоциклібу зі статинам= и, які є субстратами CYP3A4 та/або BCRP, може підвищувати ризик рабдоміолізу ч= ерез підвищення концентрації статинів у плазмі крові. Випадки рабдоміолізу, включаючи летальні випадки, були зареєстровані після одночасного застосуван= ня палбоциклібу із симвастатином або аторвастатином.

Особливості застосування=

Жінки у пре/перименопаузному періоді<= /o:p>

Оваріальна абляція або супресія агоністом ЛГРГ є обов’язковою умовою для жінок у пре/перименопаузному періоді, яким призначе= но лікування палбоциклібом у комбінації з інгібітором ароматази, що зумовлено механізмом дії інгібіторів ароматази. Дослідження проводили лише для комбінованої терапії палбоциклібом та фулвестрантом жінок у пре/перименопау= зному періоді у поєднанні з агоністом ЛГРГ.

Критичне вісцеральне захворювання

Безпеку та ефективність застосування палбоциклі= бу пацієнтам з критичним вісцелярним захворюванням не досліджували (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Гематологічні порушення<= /u>

У разі розвитку нейтропенії ступеня 3 або 4 рекомендується тимчасове припинення застосування препарату, зниження дози а= бо відтермінування початку циклу лікування. Слід здійснювати відповідний контр= оль (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Інтерстиціальна хвороба легень(ІХЛ) / пневмоніт

Тяжкі, небезпечні для життя або летальні випадки ІХЛ та/або пневмоніту можуть виникати у пацієнтів, які отримують палбоциклі= б у комбінації з ендокринною терапією.

У клінічних дослідженнях (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) у 1,4 % пацієнтів, які палбоцикліб, були зареєстровані ІХЛ / пнев= моніт будь-якого ступеня тяжкості, у 0,1 % -

3 ступеня, а явищ 4 ступеня чи летальних випадк= ів не спостерігалося. Крім того, випадки ІХЛ/пневмоніту, у тому числі летальні, були зареєстровані у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реакці= ї»).

Необхідно спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення симптомів з боку легень, які вказують на ІХЛ/пневмоніт (таких як гіпоксія, кашель, задишка). Якщо у пацієнта з’явилися нові або посилилися вже існуючі респіраторні симптоми і підозрюється розвиток ІХЛ/пневмоніту, слід негайно призупинити застосування палбоциклібу та напра= вити пацієнта на обстеження. Пацієнтам із тяжкою ІХЛ або пневмонітом застосуванн= я палбоциклібу необхідно повністю припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інфекції

Оскільки палбоцикліб чинить мієлосупресивну дію, можлива схильність пацієнтів до розвитку інфекцій.

Повідомлялося про вищі рівні інфекцій у пацієнт= ів, які отримували палбоцикліб у рандомізованих клінічних дослідженнях порівнян= о з пацієнтами відповідної групи порівняння. Інфекції 3 та 4 ступеня виникали відповідно у 5,6 % та 0,9 % пацієнтів, які отримували палбоцикліб у будь-як= ій комбінації (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно контролювати стан пацієнтів щодо виникнення симптомів інфекції та лікувати відповідно до рекомендацій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарі повинні інформувати пацієнтів про необхідність негайного повідомлення про

будь-які випадки гарячки.

Венозна тромбоемболія

Повідомлялося про венозні тромбоемболічні випад= ки у пацієнтів, які отримували палбоцикліб (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно контролювати стан пацієнтів на наявність ознак та симптомів тромб= озу глибоких вен та легеневої емболії, а також лікувати відповідно до рекоменда= цій.

Порушення функції печінки

Палбоцикліб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функції печінки з ретельним моніторингом ознак токсичності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» = і «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок<= /u>

Палбоцикліб слід призначати з обережністю пацієнтам із помірними або тяжкими порушеннями функції нирок з ретельним моніторингом ознак токсичност= і (див. розділи «Спосіб застосування та до= зи» і «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування з інгібіторами або індукторами CYP3A4

Потужні інгібітори CYP3A4 можуть призвести до підвищення токсичності лікарського засобу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A з палбоциклібом. Одночасне застосування слід розглядати тільки після ретельної оцінки потенційної користі та ризику. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування палбоциклібу із потужним інгібітором CYP3= A, дозу палбоциклібу слід зменшити до 75 мг один раз на добу. Після припинення застосування потужного інгібітору дозу палбоциклібу слід збільшити (після з= авершення 3-5 періодів напіврозпаду інгібітору) до тієї дози, яку приймали до початку= застосування потужного інгібітору CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування індукторів CYP3A може привести до ослаблення дії палбоциклібу, а згодом - до втрати ефективності. Тому слід уникати одночасного застосування палбоциклібу з потужними індукто= рами CYP3A4. Коригування дози не потрібне при застосуванні палбоциклібу з помірн= ими індукторами CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій»).

Жінки з репродуктивним потенціалом або їхні партнери

Жінки з репродуктивним потенціалом або їхні партнери чоловіки повинні використовувати високоефективні методи контрацепц= ії при застосуванні палбоциклібу (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Важлива інформація про допомі= жні речовини

Натрій

Лікарський засіб ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА, таблетки по= 75 мг та по 100 мг містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в 1 таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Лікарський засіб ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА, таблетки по= 125 мг містить більше 1 ммоль

(26 мг) натрію в 1 таблетці, що слід враховувати при лікуванні пацієнті= в, які знаходяться на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки з репродуктивним потенціалом / контрацепція = жінок та чоловіків

Жінки з репродуктивним потенціалом, які отримують цей лікарський засіб, або їхні партнери-чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції (наприклад, подвійний бар’єрний метод контрацепції) під= час терапії та впродовж не менш= 3 тижнів або 14 тижнів після завершення терапії для жінок та чоловіків відповідно (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Дані щодо застосування палбоциклібу вагітним жінкам відсутні або наявні в обмеженій кількості. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Палбоцикліб не рекомендується застосовувати вагітним та жінкам з репродуктивним потенціалом без використання надійних методів контрацепції.

Годування груддю

Не проводили дослідження впливу палбоциклібу на вироб= лення грудного молока у людей та тварин, його присутності в грудному молоці або його вплив= у на немовлят, які знаходяться на грудному годуванні. Невідомо, чи проникає палбоцикліб у грудне молоко. Годування груддю заборонено пацієнтам, які отримують лікування палбоциклібом.

Фертильність

У доклінічних дослідженнях репродуктивності не виявле= но впливу на естральний цикл (у самиць щурів) або спарювання та фертильність у щурів (самців або самиць). Проте клінічних даних щодо впливу палбоциклібу на фертильність у людей немає. Ґрунтуючись на даних щодо впливу на репродуктив= ну систему у самців (дегенерація сім’яних канальців, епідидимальна гіпоспермія, знижена концентрація та рухливість сперматозоїдів, знижена секреція простат= и), отриманих у доклінічних дослідженнях безпеки, фертильність у самців може бу= ти порушена при застосуванні палбоциклібу. Тому чоловікам слід розглянути доцільність консервації сперми до початку застосування палбоциклібу.=

Зд= атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Палбоцикліб має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Проте через ризик виникнен= ня втомлюваності протягом лікування палбоциклібу слід рекомендувати пацієнтам = бути обережними під час керування автотранспортом або при роботи з іншими механізмами.

Сп= осіб застосування та дози

Лікування лікарським засобом ПАЛБОЦИКЛІБ-В= ІСТА має розпочинатись та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Дози

Рекомендована доза становить 125 мг палбоциклібу перо= рально 1 раз на добу протягом

21 дня поспіль із подальшою семиденною перервою (режим 3/1), для утворення повний цикл з 28 днів. Лікування палбоциклібом слід продовжувати, поки зберігається клінічна ефективність терапії, або до появи його неприйнятної токсичної дії.

При одночасному застосуванні з палбоциклібом інгібітор ароматази слід застосовувати за схемою, зазначеною в інструкції для медично= го застосування цього лікарського засобу. При лікуванні жінок у пре- або перименопаузному періоді комбіновану терапію палбоциклібом та інгібітором ароматази слід зав= жди поєднувати з агоністом ЛГРГ (див. розділ «Особливості застосування»).

При одночасному застосуванні з палбоциклібом рекоменд= ована доза фулвестранту становить 500 мг внутрішньом’язово, яку застосовують в 1-= й, 15-й та 29-й день лікування, та 1 раз щомісячно. Для отримання більш деталь= ної інформації див. інструкцію для медичного застосування фулвестранту. Жінкам у пре/перименопаузному періоді перед початком та під час комбінованої терапії палбоциклібом та фулвестрантом слід застосовувати агоністи ЛГРГ відповідно = до локальних стандартів клінічної практики.

Пацієнтам слід рекомендувати приймати дозу палбоциклі= бу приблизно в один і той самий час кожного дня. Якщо у пацієнта виникло блюва= ння або він пропустив дозу, додаткову дозу приймати не потрібно. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час.

Коригування дози

Рекомендується змінювати дозування палбоциклібу з огл= яду на індивідуальні показники безпеки та переносимості.

Лікування деяких побічних реакцій може вимагати тимча= сового призупинення терапії / відтермінування застосування дози та/або зниження до= зи лікарського засобу або остаточного припинення прийому лікарського засобу відповідно до схем зниження дози, наведених в таблицях 6, 7 та 8 (див. розділи «Особливості застосування= » та «Побічні реакції»).

                    =                                                                            =

Таблиця 6

Рекомендована модифікація дози лікарсь= кого засобу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА у разі виникнення побічних реакцій

     =        = Рівень дози

Доза<= /o:p>

Рекомендована доза

125 мг/доб= у

Перше зниження дози

100 мг/доб= у

Друге зниження дози

75 мг/добу= *

*Якщо необхідне подальше зниження дози (нижче 75 мг/добу), слід припинити лікування.

До початку лікування палбоциклібом та на початку кожн= ого циклу, а також на 15-й день перших 2 циклів та у разі клінічної потреби необхідно проводити загальний аналіз крові.

Пацієнтам, у яких спостерігається нейтропенія максимум ступеня 1 або 2 протягом перших 6 циклів, слід проводити загальний аналіз к= рові для наступних циклів кожні

3 місяці, перед початком циклу або у разі клінічної потреби.

Рекомендується застосовувати лікарський засіб ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥1000/м= м³ та тромбоцитів - ≥= 50000/мм³.

                    =                                                                            =                                Таблиця 7

Модифікація дози лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСА та лікування –

Гематологічна токсичність

Ступінь тя= жкості за CTCAE

Модифікаці= ї дози

Ступінь 1 або 2

Корекція дози не потрібна

Ступінь 3^а

Перший день циклу

Призупинити застосування лікарським засобом ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА до відновлення до стану= зі ступенем тяжкості реакцій ≤ 2 та повторно виконати загальний аналіз крові протягом 1тижня. Після відновлення до стану зі ступенем тяжкості реакцій ≤2 розпочати наступний цикл, застосовуючи таку саму дозу=

15-й день = перших 2 циклів

При стані = зі ступенем тяжкості реакцій 3 продовжити застосування лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА в поточній дозі до завершення циклу та повторити загаль= ний аналіз крові на день 22.

При стані = зі ступенем тяжкості реакцій 4 на день 22 див. модифікацію дози для ступеня = 4.

Слід розгл= янути можливість зниження дози у день 1 наступних циклів у разі тривалого (>= 1 тижня) відновлення після нейтропенії ступеня 3 або рецидивної нейтропенії ступен= я 3.

Ступінь3 АКН^b (<1000 до 500/мм3) з гарячкою

≥ 38,5 ºC та/або інфекцією=

У будь-яки= й час:

припинити застосування лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА до відновлення стану зі ступенем тяжкості реакцій ≤2; відновити застосування на рівні насту= пної більш низької дози.

Ступінь 4^a

У будь-яки= й час:

припинити застосування лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБУ-ВІСТА до відновлення стану зі ступенем тяжкості реакцій ≤2; відновити застосування на рівні насту= пної більш низької дози.

Визначення ступеня відпові= дно до CTCAE 4.0.

АКН - абсолютна кількість нейтрофілів; CTCAE - Загальні критерії термінології для класифікації побічн= их реакцій; НМН - нижня межа норми.

^а Стосується всіх гематологічних побічних реакцій= , крім лімфопенії (якщо вона не пов’язана з клінічними явищами, наприклад опортуністичними інфекціями).

^b АКН: ступінь 1: АКН<НМН - 1500/мм^{3;
ступінь 2: АКН 1000 - <1500/мм³; ступінь 3: АКН 500 - <100=
0/мм³;
ступінь 4: АКН<500/мм³.}

                                                                                                                                          =     Таблиця 8

Модифікація дози лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА та лікування – Негематологічна токсичність

Ступінь тя= жкості за CTCAE

Модифікаці= ї дози

Ступінь 1 або 2

Корекція дози не потрібна.

Негематоло= гічна токсичність ступеня ≥3 (якщо зберігається, незважаючи на лікування)=

Припинити застосування, поки симптоми не відновляться до:

·     &nbs= p; ступеня ≤1;<= /p>
·     &nbs= p; ступеня ≤2 (якщо не враховувати фактор ризику для пацієнта)

Відновити застосування на рівні наступної більш низької дози.

Визначення ступеня відпові= дно до CTCAE 4.0.

CTCAE-Загальні критерії те= рмінології для класифікації побічних реакцій.

Пацієнтам із тяжкими форма= ми інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) / пневмоніту застосування лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА слід повністю припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку (від 65 років) корекція дози лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня (клас А та В за Чайлдом - П’ю) корекція дози лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБ= -ВІСТА не потрібна.

Пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступе= ня (клас С за Чайлдом - П’ю) рекомендовано застосовувати дозу 75 мг 1 раз на д= обу за схемою 3/1 (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»)= .

Порушення функції нирок

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, помірного= або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну [CrCl] ≥15 мл/хв) корекція дозува= ння лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА не потрібна. Даних для надання рекомендацій щодо корекції дози лікарського засобоу пацієнтам, яким потрібн= ий гемодіаліз, недостатньо (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА призначений для перорального застосування. Палбоцикліб слід приймати з їжею, бажано під час= їди, щоб забезпечити стійку експозицію палбоциклібу (див. розділ «Фармакокінетик= а»). Слід уникати прийому палбоциклібу з грейпфрутом або грейпфрутовим соком (ди= в. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблетки лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА слід ковтати цілими (не можна розжовува= ти). Не слід приймати таблетки, якщо вони зламані, тріснуті або мають інші пошкодження.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засо= бу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА дітям та підліткам (віком < 18 років) не встановлені. = Дані відсутні.

Передозування

У разі передозування палбоциклібом можуть виникати шлунково-кишкові (наприклад, нудота, блювання) та гематологічні токсичні ефекти (наприклад, нейтропенія). Слід провести загальну підтримувальну терапію.

Побічні реакції

Короткий огляд профілю безпеки

Загальний профіль безпеки палбоциклібу ґрунтується на об’єднаних даних, отриманих від 872 пацієнтів, які отримували палбоцикліб у поєднанні з гормональною терапією (N =3D 527 у комбінації з летрозолом та N= =3D 345 в комбінації з фулвестрантом) у рандомізованих клінічних дослідженнях при HR-позитивному, HER2-негативному поширеному або метастатичному раку молочної залози.

Найбільш поширені побічні реакції (≥ 20 %) будь= -якого ступеня, що були зареєстровані у пацієнтів, які приймали палбоцикліб у рандомізованих клінічних дослідженнях, включали нейтропенію, інфекції, лейкопенію, втому, нудоту, стоматит, анемію, діарею, алопецію та тромбоцитопенію. Найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 2 %) 3 ступеня або вище при застосуванні палбоциклібу були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, анемія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), втома та підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ).

Зниження або модифікація дози внаслідок виникнення будь-яких побічних реакцій були зафіксовані у 38,4 % пацієнтів, які отримув= али палбоцикліб у рандомізованих клінічних дослідженнях незалежно від комбінаці= ї.

Застосування препарату було остаточно припинено внасл= ідок виникнення побічних реакцій у 5,2 % пацієнтів, які отримували палбоцикліб у рандомізованих клінічних дослідженнях незалежно від комбінації.

Табличний огляд побічних реакцій=

У таблиці 9 наведено побічні реакції, про які повідом= лялося в ході трьох рандомізованих досліджень. Медіана тривалості лікування палбоциклібом за даними зведеного набору даних на момент проведення остаточ= ного аналізу загальної виживаності (ЗВ) становила 14,8 місяця.

У таблиці 10 наведені відхилення лабораторних показни= ків, які спостерігалися у ході

трьох рандомізованих досліджень.

Побічні реакції наводяться за класом системи органів і частотою. Частота визначається як: дуже поширені (≥1/10); поширені (≥1/100, <1/10) і непоширені (>1/1000, <1/100).

                                                =                                                                            =                  Таблиця 9

Побічні реакції, на основі сукупних да= них трьох рандомізованих досліджень (N=3D872) та під час постмаркетингового досвіду <= /span>

       =      = Клас системи органів

Частота

Побічна ре= акція^а

Всі ступен= і,

n (%)=

Ступінь 3,=

n (%)=

Ступінь 4,=

n (%)=

Інфекції та інвазії

Дуже поширені<= /p>
Інфекції^b

516 (59,2)=

49 (5,6)

8 (0,9)

Порушення з боку крові та= лімфатичної системи

Дуже поширені<= /p>
Нейтропенія^с

Лейкопенія^d

Анемія^е

Тромбоцитопенія^f

Поширені

Фебрильна нейтропенія

716 (82,1)=

424 (48,6)=

258 (29,6)=

194 (22,2)=

= ;

12 (1,4)

500 (57,3)=

254 (29,1)=

45 (5,2)

16 (1,8)

= ;

10 (1,1)

97 (11,1)<= o:p>

7 (0,8)

2(0,2)

4 (0,5)

= ;

2 (0,2)

Розлади метаболізму та харчування

Дуже поширені<= /p>
Зниження апетиту

152 (17,4)=

8 (0,9)

0 (0,0)

Порушення з боку нервової системи

Поширені

Дисгевзія

79 (9,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Порушення з боку органів зору

Поширені

Нечіткість зору

Підвищене сльозовиділення

Сухість очей

48 (5,5)

59 (6,8)

36 (4,1)

1 (0,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Судинні розлади

Поширені

Венозна тромбоемболія^j

28 (3,2)

11 (1,3)

7 (0,8)

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Поширені

Носова кровотеча

ІХЛ/пневмонітⁱ

= 77 (8,8)

12 (1,4)

0 (0,0)

1 (0,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Шлунково-кишкові розлади<= /span>

Дуже поширені<= /p>
Стоматит^g

Нудота

Діарея

Блювання

264 (30,3)=

314 (36,0)=

238 (27,3)=

165 (18,9)=

8 (0,9)

5 (0,6)

9 (1,0)

6 (0,7)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Порушення з боку шкіри та= = підшкірної клітковини

Дуже поширені<= /p>
Висип^h

Алопеція

Суха шкіра

Поширені

Синдром долонно-підошовної еритродизестезії=

Непоширені

Шкірний червоний вовчак

Багатоформна еритема

= ;

= ;

= ;

158 (18,1)=

234 (26,8)=

93 (10,7)<= o:p>

= ;

16 (1,8)

= ;

= ;

1 (0,1)

1 (0,1)

= ;

= ;

= ;

7 (0,8)

Н/З

0 (0,0)

= ;

0 (0,0)

= ;

= ;

0 (0,0)

0 (0,0)

= ;

= ;

= ;

0 (0,0)

Н/З

0 (0,0)

= ;

0 (0,0)

= ;

= ;

0 (0,0)

0, (0,0)

Загальні розлади та реакції у місці = введення

Дуже поширені<= /p>
Втома

Астенія

Пірексія

362 (41,5)=

118 (13,5)=

115 (13,2)=

23 (2,6)

14 (1,6)

1 (0,1)

2 (0,2)

1 (0,1)

0 (0,0)

Лабораторні дослідження

Дуже поширені<= /p>
Підвищення рівня АЛТ

Підвищення рівня АСТ

Поширені

Підвищений рівень креатину в крові

92 (10,6)<= o:p>

99 (11,4)<= o:p>

= ;

57 (6,5)

= ;

= ;

18 (2,1)

25 (2,9)

= ;

3 (0,3)

1 (0,1)

0 (0,0)

= ;

2 (0,2)

АЛТ - аланінамінотрансфера= за; АСТ - аспартатамінотрансфераза; ІХЛ - інтерстиціальна хвороба легень; N(n) - кількість пацієнтів; Н/З - не застосовується.

^a Зазначено переважні терміни (ПТ) для явищ відпо= відно до MedDRA 17.1.

^b Всі ПТ, що стосуються класу системи органів: ін= фекції та інвазії.

^c Нейтропенія включає такі ПТ: нейтропенія, зниже= на кількість нейтрофілів.

^d Лейкопенія включає такі ПТ: лейкопенія, знижена кількість лейкоцитів.

^е Анемія включає такі ПТ: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту.

^f Тромбоцитопенія включає такі ПТ: тромбоцитопені= я, знижена кількість тромбоцитів.

^g Стоматит включає такі ПТ: афтозний стоматит, хе= йліт, глосит, глосоденія, виразки у ротовій порожнині, запалення слизових оболоно= к, біль у ротовій порожнині, дискомфорт у ротоглотці, біль у ротоглотці, стоматит.=

^h Висипання включають такі ПТ: висипання, макулопапульозний висип, висип зі свербежем, еритематозний висип, папульозн= ий дерматит, дерматит, вугреподібний дерматит, токсичні шкірні висипання.

ⁱ Випадки ІХЛ / пневмоніту включають будь-які зареєстровані повідомлення, зазначені переважними термінами словника MedDRA= за стандартизованим запитом «захворювання легень» (вузький пошук).<= /span>

^jВенозна тромбоемболія включає такі ПТ: легенева емболія, емболія, тромбоз глибоких вен, периферична емболія, тромбоз.                                                =                                                                            =                                                                            =                                          =    Таблиця 10

Відхилення лабораторних показників, які спостерігалися у ході 3 рандомізованих дослідж= ень (N=3D872)

Відхилення лабораторних показників

Палбоциклі= б з летрозолом або фулвестрантом

= Групи порівняння*

Всі ступен= і

%

Ступінь 3<= o:p>

%

Ступінь 4<= o:p>

%

Всі ступен= і

%

Ступінь 3<= o:p>

%

Ступінь 4<= o:p>

%

Зниження числа лейкоцитів

= ;

97,4<= /o:p>

= ;

41,8<= /o:p>

= ;

1,0

= ;

26,2<= /o:p>

= ;

0,2

= ;

0,2

Зниження числа нейтрофілів

95,6<= /o:p>

57,5<= /o:p>

11,7<= /o:p>

17,0<= /o:p>

0,9

0,6

Анемія

80,1<= /o:p>

5,6

н/з

42,1<= /o:p>

2,3

н/з

Зниження числа тромбоцитів

65,2<= /o:p>

1,8

0,5

13,2<= /o:p>

0,2

0,0

Підвищення рівня АСТ

55,5<= /o:p>

3,9

0,0

43,3<= /o:p>

2,1

0,0

Підвищення рівня АЛТ

46,1<= /o:p>

2,5

0,1

33,2<= /o:p>

0,4

0,0

АСТ - аспартатамінотрансфе= раза; АЛТ - аланінамінотрансфераза; N - кількість пацієнтів; н/з - не застосовно.=

Примітка: ступінь тяжкості відхилення визначено відповідно до шкали CTCAE 4.0. Національного інституту раку США (NCI)

* Летрозол або фулвестрант= .

Опис окремих побічних реакцій

Загалом про нейтропенію будь-якого ступеня повідомлял= ось у 716 (82,1%) пацієнтів, які приймали палбоцикліб незалежно від комбінації, п= ро нейтропенію 3 ступеня повідомлялось у 500 (57,3 %) пацієнтів та про нейтроп= енію 4 ступеня повідомлялось у

97 (11,1 %) = пацієнтів (див. таблицю 9).

У трьох рандомізованих клінічних дослідженнях медіана= часу до першого епізоду нейтропенії будь-якого ступеня становила 15 днів (13-317= ), медіана тривалості нейтропенії 3 ступеня та вище - 7 днів.

Про виникнення фебрильної нейтропенії повідомлялося у= 0,9 % пацієнтів, які приймали палбоцикліб у поєднанні з фулвестрантом, та у 1,7 % пацієнтів, які приймали палбоцикліб у комбінації з летрозолом.

Про виникнення фебрильної нейтропенії повідомлялося у= 2 % пацієнтів, які приймали палбоцикліб протягом усієї клінічної програми.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Не вимагає спеціальних умов зберіган= ня. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 7 таблеток у бліс= тері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Сінтон Хіспанія, С.Л.<= /o:p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження = його діяльності

Вул. К/Кастелло, n°1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.

= = Рівень дози	Доза<= /o:p>
Рекомендована доза	125 мг/доб= у
Перше зниження дози	100 мг/доб= у
Друге зниження дози	75 мг/добу= *

Ступінь тя= жкості за CTCAE	Модифікаці= ї дози
Ступінь 1 або 2	Корекція дози не потрібна
Ступінь 3^а	Перший день циклу Призупинити застосування лікарським засобом ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА до відновлення до стану= зі ступенем тяжкості реакцій ≤ 2 та повторно виконати загальний аналіз крові протягом 1тижня. Після відновлення до стану зі ступенем тяжкості реакцій ≤2 розпочати наступний цикл, застосовуючи таку саму дозу= 15-й день = перших 2 циклів При стані = зі ступенем тяжкості реакцій 3 продовжити застосування лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА в поточній дозі до завершення циклу та повторити загаль= ний аналіз крові на день 22. При стані = зі ступенем тяжкості реакцій 4 на день 22 див. модифікацію дози для ступеня = 4. Слід розгл= янути можливість зниження дози у день 1 наступних циклів у разі тривалого (>= 1 тижня) відновлення після нейтропенії ступеня 3 або рецидивної нейтропенії ступен= я 3.
Ступінь3 АКН^b (<1000 до 500/мм3) з гарячкою ≥ 38,5 ºC та/або інфекцією=	У будь-яки= й час: припинити застосування лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБ-ВІСТА до відновлення стану зі ступенем тяжкості реакцій ≤2; відновити застосування на рівні насту= пної більш низької дози.
Ступінь 4^a	У будь-яки= й час: припинити застосування лікарського засобу ПАЛБОЦИКЛІБУ-ВІСТА до відновлення стану зі ступенем тяжкості реакцій ≤2; відновити застосування на рівні насту= пної більш низької дози.

Відхилення лабораторних показників	Палбоциклі= б з летрозолом або фулвестрантом	= Групи порівняння*
Всі ступен= і %	Ступінь 3<= o:p> %	Ступінь 4<= o:p> %	Всі ступен= і %	Ступінь 3<= o:p> %	Ступінь 4<= o:p> %
Зниження числа лейкоцитів	= ; 97,4<= /o:p>	= ; 41,8<= /o:p>	= ; 1,0	= ; 26,2<= /o:p>	= ; 0,2	= ; 0,2
Зниження числа нейтрофілів	95,6<= /o:p>	57,5<= /o:p>	11,7<= /o:p>	17,0<= /o:p>	0,9	0,6
Анемія	80,1<= /o:p>	5,6	н/з	42,1<= /o:p>	2,3	н/з
Зниження числа тромбоцитів	65,2<= /o:p>	1,8	0,5	13,2<= /o:p>	0,2	0,0
Підвищення рівня АСТ	55,5<= /o:p>	3,9	0,0	43,3<= /o:p>	2,1	0,0
Підвищення рівня АЛТ	46,1<= /o:p>	2,5	0,1	33,2<= /o:p>	0,4	0,0