ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лі= карського засобу

ЛІНЕЗОЛІДИН

(LINEZOLIDIN)

Склад:

діюча речовина: linezolid;

1 таблетка містить лінезоліду у перерахуванні н= а 100 % речовину 600 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; крохмаль кукурудзяний; гідроксипропілцелюло= за; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат; суміш для покриття «Aquarius Preferred HSP BPP2180= 11», що містить гідроксипропілметилцелюлозу, титану діоксид (Е 171), коповідон, = полідекстрозу, поліетиленгліколь, тригліцериди середнього ланцюга.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні власти= вості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, о= вальної форми, з двоопуклою поверхнею.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Код АТХ J01X X08.

<= /o:p>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Загальні характеристики.

Лінезолід – синтетична речовина, що належить до= нового класу антимікробних засобів – оксазолідинонів. Він виявляє активність in vitro проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід в= ибірково пригнічує синтез білків бактерій через унікальний механізм дії. Він безпосе= редньо зв’язується із рибосомами бактерій (23S з 50S субодиниць) = та перешкоджає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S (важливого к= омпонента процесу трансляції).

Поширеність набутої резистентності може змінюва= тися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву і= нформацію стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфе= кцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів= на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні ст= осовно до деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультаціє= ю до експерта.

Чутливі мікроорганізми=

Грампозитивні аеробні мікроорганізми: Enterococcus faecalis, Enterococcu= s faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазо= негативні стафілококи, Streptococcus agalactiae*, Streptococc= us pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G str= eptococci.

Грампозитивні анаеробні мікроорганізми: = Clostridium perfringens, Peptostrept= ococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*Клінічна ефективність була продемонстрована для чутливих штамів згідно= з затвердженими показаннями.

Хоча лінезолід демонструє деяку активність i= n vitro проти Legionella, Chlamydia pneumoniaeта, Mycoplasma pneumoniae<= /i>, недостатньо даних для підтвердження клінічної ефективності в цих випадк= ах.

Перехресна резистентність

Механізм дії лінезоліду відрізняється від таког= о інших класів антибіотиків. Дослідження клінічних штамів (метицилінрезистентних ст= афілококів, ванкоміцинрезистентних ентерококів, а також пеніцилін- та еритроміцинрезист= ентних стрептококів) іn= vitro показують, що лінезолід зазвичай активний відносно мікроорганізмів, ст= ійких до одного чи декількох інших класів антимікробних агентів.

Стійкість до лінезоліду пов’язана з точковими м= утаціями в 23S рРНК.

<= /p>
Фармакокінетика.

Лікарський засіб Лінезолідин містить лінезолід,= що є біологічно активною речовиною та метаболізується до неактивних похідних.

Абсорбція

Лінезолід інтенсивно всмоктується після перорал= ьного застосування. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно= через 1‑2 години після застосування, а абсолютна біодоступність препарату с= тановить близько 100 %. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньо= венно без корекції дози. Лінезолід можна застосовувати незалежно від прийому їжі.= Час до досягнення максимальної концентрації збільшується з 1,5 до 2,2 години, а= C_max знижується приблизно на 17 % при застосуванні лінезоліду з їжею з високим в= містом жирів. Проте загальна експозиція, яка оцінюється за AUC_0‑<= /span>¥, подібна в= обох випадках.

Розподіл

Дослідження фармакокінетики показали, що лінезо= лід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Приблизно 31 % лінезоліду зв’= язується з білками плазми крові, і це не залежить від концентрації препарату. Об’єм = розподілу лінезоліду у рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить = у середньому 40–50 л. Після багатократного введення концентрацію лінезоліду визначали в = різних рідинах в обмеженої кількості учасників–добровольців у дослідженнях фази 1.= Відношення концентрації лінезоліду в слині до концентрації у плазмі крові становило 1,= 2:1, а відношення концентрації лінезоліду в поті до концентрації у плазмі крові = – 0,55:1.

Метаболізм

Лінезолід переважно метаболізується шляхом окис= лення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кисло= ти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксіоцтової кислоти (А) і метаболіту= гідроксіетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом, тоді= як утворення метаболіту В опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімі= чне окислення в умовах in vitro. Дослідження in vitro продемонстрували, що = лінезолід мінімально метаболізується з можливою участю у цьому процесі системи цитохр= ому людини Р450. Проте метаболічні шляхи лінезоліду до кінця не вивчені.

Виведення

Ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від= загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30 % дози препарату вия= вляється в сечі у вигляді лінезоліду, 40 % – у вигляді метаболіту В і 10 % – у вигля= ді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв, що вказує на ка= нальцеву реабсорбцію. Лінезолід у калі практично не визначається, тоді як приблизно = 6 % дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3 % – у вигляді метаб= оліту А. Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезо= ліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього пр= епарату при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначна і н= е впливала на уявний період напіввиведення.

Пацієнти з нирковою недостатн= істю. Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з будь-яким ступен= ем ниркової недостатності; проте два основні метаболіти лінезоліду кумулюються у пацієн= тів з нирковою недостатністю зі збільшенням їх накопичення у пацієнтів з вищим ст= упенем тяжкості ниркової дисфункції. Фармакокінетика лінезоліду та двох його метаб= олітів також була досліджена у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатн= ості (ТСНН), які знаходяться на гемодіалізі. У досліджені ТСНН 14 пацієнтів отри= мували 600 мг лінезоліду кожні 12 годин протягом 14,5 дня. Оскільки незалежно від = функції нирок досягалися однакові концентрації лінезоліду у плазмі крові, для паціє= нтів з нирковою недостатністю не рекомендується проводити корекцію дози. Проте, = враховуючи відсутність інформації про клінічну значущість накопичення основних метабол= ітів, слід зважити доцільність застосування лінезоліду пацієнтам при наявності ни= ркової недостатності і потенційних ризиків накопичення таких метаболітів. І лінезо= лід, і два метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу. Інформація про вплив = перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду відсутня.

Пацієнти з печінковою недоста= тністю. Фармакокінетика лінезоліду не змінювалася у 7 пацієнтів з порушенням фу= нкції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості (клас А або Б за шкалою = Чайлда‒П’ю). На підставі наявних даних для пацієнтів із порушенням функції печінки від л= егкого до середнього ступеня тяжкості коригування дози не рекомендоване. Фармакокі= нетика у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня не оцінювалася.

&nb= sp;

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими штама= ми визначених мікроорганізмів, при таких станах:

- нозокоміальна пневмонія;

- негоспітальна пневмонія;

- ускладнені інфекції шкіри та її структур, зок= рема інфекції на фоні діабетичної стопи без супутнього остеомієліту, спричинені = Staphylococcus aureus (метицилінчутливими та метицилінрезистентними ізолятами), Str= eptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae; Лінезолідин не був вивчен= ий у лікуванні виразкових пролежнів.

- неускладнен= і інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метиц= илінчутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes;

- резистентні до ванкоміцину інфекції, спричине= ні штами Enterococcus faecium, включаючи інфекції, що супроводжуються бактері= ємією.

Лінезолідин не показаний для лікування інфекцій= , спричинених грамнегативними мікроорганізмами. У разі підозри або виявлення грамнегативн= ого збудника потрібно негайно розпочати специфічну грамнегативну терапію.

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до лінезоліду або до буд= ь-якого іншого компонента препарату.

Лінезолідин не слід застосовувати пацієнтам, як= і приймають будь-які медичні препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприкл= ад фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід) або протягом 2 тижнів після прийому = таких препаратів.

За винятком випадків, коли є можливість ретельн= ого моніторингу артеріального тиску, Лінезолідин не слід призначати пацієнтам з такими супу= тніми клінічними станами або із супутнім прийомом таких препаратів:

- неконтрольована артеріальна гіпертензія, феох= ромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі= епізоди запаморочення;

- інгібітори зворотного захоплення серотоніну, = трициклічні антидепресанти, агоністи 5‑НТ₁рецепторів серотоніну (трип= тани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилататори, = псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні с= полуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

Слід припинити годування груддю протягом застос= ування препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груд= дю.»).

Взаємодія з іншими лікарським= и засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолідин є неселективним і= нгібітором моноаміноксидази (МАО) зворотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських п= репаратів та дослідженнях щодо безпеки застосування лінезоліду було отримано дуже обм= ежену кількість даних про застосування лінезоліду пацієнтам, які отримують супутн= є лікування препаратами, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому заст= осування препарату Лінезолідин за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливий р= етельний моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості за= стосування»).

Потенційні взаємодії, що приз= водять до підвищення артеріального тиску

Є дані, що у здорових доброво= льців з нормальним артеріальним тиском лінезолід посилює підйом артеріального тис= ку, спричинений псевдоефедрином та фенілпропаноламіну гідрохлоридом. Одночасне застосування= лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіну гідрохлориду призводить до зростан= ня систолічного артеріального тиску в середньому на 30–40 мм рт.ст. порівняно зі зростанням= на 11–15 мм рт.ст. під впливом винятково лінезоліду, на 14–18 мм рт.ст. під впливом = лише псевдоефедрину або фенілпропаноламіну= , на 8–11 мм.рт.ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень за участю пацієн= тів з гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози, як= і проявляють вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати, щоб отримати бажан= ий результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.

Потенці= йні серотонінергічні взаємодії

Потенці= йні взаємодії між лінезолідом та декстрометорфаном вивчали у дослідженні з участю здорови= х добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервал= ом у 4 години) у комбінації з лінезолідом = або без нього. У здорових учасників, які отримували лінезолід та декстрометорфан, н= е спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоє= ння, тремор, патологічний рум’янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Постмар= кетинговий досвід: було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних д= о проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід та декстрометор= фан, ці прояви зникли після відміни обох препаратів.=

Протяго= м клінічного застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепр= есанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), бул= и описані випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване зас= тосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування паці= єнтів, для яких лікування як лінезолідом, так і серотонінергічними препаратами має= вирішальне значення, описане у розділі «Особливості застосування».=

Застосу= вання у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

У паціє= нтів, які отримували лінезолід та тирамін у кількості менше 100 мг, не спостеріга= ли значного вазопресороного ефекту. Це свідчить про необхідність = уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв з великим вмістом тираміну= (а саме – зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв т= а ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як с= оєвий соус).

Препара= ти, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450

Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень під впливом ферментативної= системи цитохромів Р450 та не пригнічує функції жодного з клінічно значущих ізоформ= цитохрому Р450 людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1, 3А4). Аналогічно, лінезолід не сприч= иняє індукції ізоферментів цитохромів Р450 у щурів. Тому не очікується впливу лі= незоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються СYP450.

Рифампіцин. Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезолі= ду вивчали у 16 здорових дорослих добровольців чоловічої статі, яким вводили лінезолід= (600 мг двічі на добу протягом 2,5 дня), у комбінації з рифампіцином (600 мг 1 р= аз на добу протягом 8 днів) та без. Рифампіцин знижував показники C_max= та AUC лінезоліду в середньому на 21 % (90 % ДІ 15, 27) та у середньому на 32 % (9= 0 % ДІ 27, 37) відповідно. Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідо= мі.

Варфарин. При додаванні варфарину до курсу лікування лінезолідом у рівноважному= стані спостерігали 10 % зниження середнього максимального МНС при одночасному зас= тосуванні, при цьому AUC МНС знижувалась на 5 %. Даних про пацієнтів, які одночасно от= римували варфарин та лінезолід, недостатньо для оцінки клінічного значення, якщо вон= о є.

Антибіотики

Азтреонам. Фармакокінетика лінезоліду або азтреонаму не зм= інюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Гентаміцин. Фармакокінетика лінезоліду або гентаміцину не з= мінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Дослідження in vitro продемонстрували адитивність або індиферент= ність між лінезолідом та ванкоміцином, гентаміцином, рифампіном, іміпенем-циласта= тином, азтреонамом, ампіциліном, стрептоміцином.

Антиоксиданти

При одночасному застосуванні = препарату з вітаміном С або вітаміном Е проводити корекцію дози лінезоліду не рекомен= дується.

Особливості застосування.

Мієлосупрес= ія

Повідомляли= про випадки мієлосупресії (зокрема анемії, лейкопенії, панцитопенії і тромбоцит= опенії) у деяких пацієнтів, які отримували лінезолід. Є дані, що після відміни ліне= золіду гематологічні показники поверталися до рівня, який спостерігався до початку= лікування. Імовірно, ризик розвитку цих ефектів пов’язаний з тривалістю лікування. У п= ацієнтів літнього віку застосування лінезоліду може супроводжуватися більш високим р= изиком розвитку патологічних змін крові порівняно з молодшими пацієнтами. У пацієн= тів із тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від того, чи проходять вони процед= ури діалізу) можливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, ретельний= моніторинг формули крові необхідний для таких груп пацієнтів: пацієнти з уже існуючою = анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні пре= парати, здатні знижувати рівні гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів= крові або негативно впливати на кількість чи функціональну активність тромбоцитів= ; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності; пацієнти, курс лікування яких трива= є більше 10–14 днів. Застосовувати лінезолід для лікування таких пацієнтів бажано ли= ше у поєднанні з ретельним контролем рівнів гемоглобіну, загального аналізу кров= і та, якщо можливо, кількості тромбоцитів.

Якщо під ча= с лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, лікування необхідно призупин= ити. Винятком є випадки, коли продовження лікування визнане абсолютно необхідним= . У таких ситуаціях необхідно проводити ретельний моніторинг показників загального ан= алізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, = рекомендовано щотижня проводити моніторинг показників загального аналізу крові (вк= лючаючи визначення рівнів гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості л= ейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування = лінезолідом, незалежно від початкових показників аналізу крові.

У досліджен= нях із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмо= ю (compassionate use) в групі п= ацієнтів, які отримували лінезолід протягом <= /span>28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвище= ння частоти виникнення серйозної анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання = крові. Про випадки анемії з потребою у переливанні крові також повідомляли у постм= аркетинговому періоді. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід= більше 28 днів.

Також у пос= тмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки сидеробластної анемії. Серед випадків, дл= я яких був відомий час початку лікування, більшість пацієнтів отримувала лінезолід= більше 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повні= стю або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лік= ування.

Дисбаланс п= оказників летальності у клінічному дослідженні з участю пацієнтів з інфекціями кровот= оку, пов’язаними з використанням катетерів та спричиненими грампозитивними збудн= иками

У ході відк= ритого дослідження з участю пацієнтів із серйозними внутрішньосудинними інфекціями= , спричиненими використанням катетерів, спостерігали зростання летальності у групі пацієнт= ів, яким застосовували лінезолід, порівняно з групами лікування ванкоміцином/диклокс= ациліном/оксациліном (78 з 363 (21,5 %) проти 58 з 363 (16,0 %)). Основним фактором впливу на по= казник летальності була наявність грампозитивної інфекції на початковому рівні.

Показники л= етальності у пацієнтів з інфекціями, спричиненими винятково грампозитивними організмам= и, були схожі (переважне співвідношення 0,96; 95 % довірчий інтервал: 0,58–1,59), а= ле у групі лікування лінезолідом частота летальних випадків була значно вищою (p= =3D0,0162) у пацієнтів з будь-яким додатковим збудником або відсутністю збудників на п= очатковому рівні (переважне співвідношення 2,48; 95 % довірчий інтервал: 1,38–4,46). Н= айбільший дисбаланс спостерігався під час лікування та протягом 7 днів з моменту відм= іни досліджуваного препарату. Більшість пацієнтів у групі лікування лінезолідом набули грамнег= ативні інфекції протягом дослідження та померли від інфекцій, спричинених грамнега= тивними збудниками, та від полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інф= екціях шкіри та м’яких тканин у пацієнтів зі встановленою або підозрюваною супутнь= ою інфекцією, спричиненою грамнегативними збудниками, лінезолід слід застосовувати лише у= разі відсутності інших варіантів лікування (див. розділ «Показання»). За таких о= бставин необхідно розпочинати паралельне лікування грамнегативної інфекції.

Пов’язані з застосуванням антибіотиків діарея та коліт

При застосу= ванні майже усіх антибіотиків, включаючи лінезолід, повідомляли про виникнення ді= ареї та коліту, пов’язаних із застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембра= нозний коліт та пов’язану з Clostridium difficile діарею (CDA= D), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним наслі= дком. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у я= ких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. У разі наявності= підозри на діарею чи коліт, пов’язаний із застосуванням антибіотиків, або при підтв= ердженні цього діагнозу необхідно припинити лікування антибактеріальним препаратами = (включаючи лінезолід) та негайно вжити відповідних терапевтичних заходів. У таких ситу= аціях протипоказане застосування препаратів, які пригнічують перистальтику.<= /o:p>

Лактоацидоз

При застосу= ванні лінезоліду повідомляли про розвиток лактоацидозу. Пацієнтам, у яких під час= застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи ре= цидивуючу нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіперве= нтиляцію, необхідно негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку молочно= кислого ацидозу слід зважити користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні= ризики.

Дисфункція мітохондрій

Лінезолід п= ригнічує мітохондріальний синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розви= ватися такі побічні реакції як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична та з= орового нерва). Ці явища поширені при застосуванні препарату протягом більше 28 дні= в.

Потенційні взаємодії, що спричиняють підвищення артеріального тиску

За винятком= випадків, коли можливе спостереження за пацієнтами щодо підвищення артеріального тиск= у, лінезолід не слід призначати пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, = феохромоцитомою, тиреотоксикозом та/або супутнім прийомом таких типів лікарських засобів як:= прямі та непрямі симпатоміметики (наприклад псевдоефедрин), вазопресин (наприклад= епінефрин, норепінефрин), дофамінергічні засоби (наприклад дофамін, добутамін).

Серотоніновий синдром

Надходили с= понтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного з одночасним= застосуванням лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі = як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Таким чином, одночасне= застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів протипоказане (див. розділ «Прот= ипоказання»), за винятком випадків, коли застосування як лінезоліду, так і одночасне з ци= м застосування серотонінергічних препаратів має вирішальне значення. У таких випадках паці= єнт повинен знаходитись під пильним спостереженням з метою виявлення симптомів серотоні= нового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірексія, гіперрефле= ксія та порушення координації рухів. У разі виникнення таких симптомів лікар пов= инен розглянути можливість відміни того чи іншого препарату. Після відміни серот= онінергічного препарату можливе виникнення симтомів відміни.

Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва

У пацієнтів= , які отримували лікування лінезолідом, повідомляли про розвиток периферичної ней= ропатії, а також нейропатії зорового нерва, яка іноді прогресувала до втрати зору. Т= акі повідомлення, у першу чергу, стосувались пацієнтів, які отримували лікування протягом 28 = днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).

Усім пацієн= там необхідно рекомендувати повідомляти про симптоми порушення зору, такі як зміни гостро= ти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадання частини поля зо= ру. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд з направленням до = офтальмолога, якщо необхідно. Якщо пацієнт приймає лінезолід протягом більш ніж рекомендо= вані 28 днів, йому необхідно регулярно перевіряти зір.

У разі розв= итку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити кор= исть подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.

Можливе зро= стання ризиків розвитку нейропатії при застосуванні лінезоліду пацієнтам, які прий= мають або нещодавно приймали антибактеріальні препарати для лікування туберкульоз= у.

Судоми

Повідомляли= про випадки судом у пацієнтів, які отримували терапію лінезолідом. У більшості = випадків повідомляли про такий фактор ризику як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхід= но повідомляти лікаря, про те, що у них раніше виникали судоми.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є= неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) зворотної дії. Проте в дозах, які застос= овують для антибактеріальної терапії, він не проявляє антидепресивного ефекту. У д= ослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях безпеки застосування лінезо= ліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для= лікування пацієнтів з основними захворюваннями та/або супутнім лікуванням препаратами= , при яких виникають певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лі= незоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливий ретельний моніторинг ст= ану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами = та інші види взаємодій»).

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами <= /span>

Пацієнтам с= лід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. = розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпоглікемія

Повідомленн= я, отримані у післяреєстраційний період, свідчать про випадки симптоматичної гіпоглікем= ії при застосуванні лінезоліду, неселективного інгібітору МАО зворотної дії, у пац= ієнтів із цукровим діабетом, які приймають інсулін або пероральні гіпоглікемічні п= репарати. Прийом деяких інгібіторів МАО пов’язаний з гіпоглікемічними епізодами у хво= рих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби. Хоча прич= инний зв’язок між лінезолідом і гіпоглікемією не встановлено, пацієнтів з цукрови= м діабетом слід попереджати про потенційну гіпоглікемічну реакцію під час застосування= лінезоліду.

У разі вини= кнення гіпоглікемії може бути потрібне зменшення дози інсуліну або перорального гі= поглікемічного засобу чи припинення застосування перорального гіпоглікемічного засобу, інс= уліну або лінезоліду.

Гіпонатріємія та/або синдром неадекватної секреції ан= тидіуретичного гормону (СНCАДГ)

У пацієнтів, які отримували лінезолід у постмаркетинг= овий період, спостерігались випадки гіп= онатріємії та/або синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. У зазначени= х випадках ознаки та симптоми включали сплутаність свідомості, сонливість, загальну сл= абкість, а у тяжких випадках призводили до дихальної недостатності і навіть смерті. = Рекомендується регулярний контроль рівня натрію в сироватці крові у літніх людей, у пацієн= тів, які приймають діуретики, та в інших пацієнтів із ризиком гіпонатріємії та/а= бо СНСАДГ під час застосування лінезоліду. Якщо з’являються ознаки та симптоми гіпона= тріємії та/або СНСАДГ, необхідно припинити прийом лікарського засобу і вжити відпов= ідних підтримувальних заходів.

Суперінфекція

Вплив лінез= оліду на нормальну мікрофлору не вивчали у ході клінічних випробувань.=

Застосуванн= я антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад,= приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, протягом = клінічних досліджень спостерігали виникнення кандидозу, пов’язаного з застосуванням п= репарату. У разі виникнення суперінфекції під час лікування слід вживати відповідних = заходів.

Особливі групи пацієнтів

Застосовува= ти лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю = та лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосовува= ти лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю слід з обережніст= ю та лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (ди= в. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стать<= /o:p>

Немає необх= ідності в корекції дози препарату залежно від статі.

Порушення фертильної функції

Лінезолід з= нижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників якості сперми= у здорових дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, що очікуються= у людей. Ці зміни мали оборотний характер.

Про можливість впливу лінезоліду на репр= одуктивну функцію чоловіків невідомо.

Клінічні випробування

Безпека та = ефективність застосування лінезоліду при прийомі його більше 28 днів не встановлені.

У досліджен= нях не брали участі пацієнти з діабетичними ураженнями стоп, пролежнями або ішеміч= ними ураженнями, тяжкими опіками або гангреною. Відповідно, досвід застосування = лінезоліду для лікування таких станів обмежений.

Поява бакте= рій, резистентних до лікарського засобу

Малоймовірно, що призначення лінезоліду у разі = відсутності діагностованої бактеріальної інфекції або з профілактичною метою принесе шк= оду пацієнтові або збільшить ризик появи бактерій, резистентних до лікарського засобу.

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

Застосування у період вагітно= сті. Немає адекватних даних щодо заст= осування лінезоліду вагітним жінкам. Результати досліджень на тваринах продем= онстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. Л= інезолідин не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана к= ористь перевищує потенційний ризик.

Застосування у період годуван= ня груддю. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаб= оліти можуть проникати у грудне молоко. Отже, слід припинити годування груддю про= тягом лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість = розвитку запаморочення або симптомів порушення зору (див. розділ «Особливості заходи= безпеки» та «Побічні реакції») під час прийому лінезоліду та рекомендувати їм не кер= увати автомобілем та не працювати з іншими механізмами у разі виникнення таких си= мптомів.

Спосіб застосування та дози.<= /span>

Тривалість лікування залежить від збудника, лок= алізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту терапії.

Рекомендації щодо тривалості лікування, які нав= едено нижче, були застосовані у клінічних дослідженнях. Для деяких видів інфекцій= може бути доречна коротша тривалість лікування, але це не було оцінено у клінічн= их дослідженнях.

Максимальна тривалість лікування – 28 днів. Без= пека та ефективність застосування лінезоліду довше ніж 28 днів не були вивчені.<= /span>

Не потрібно підвищення рекомендованих доз або т= ривалості лікування у разі інфекцій, які супроводжуються бактеріємією.

Рекомендації щодо дозування відповідно до показ= ань наведено в таблиці нижче.

Пацієнти, лікування яких було розпочато з призн= ачення лінезоліду для внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведені на лікуванн= я лінезолідом для перорального застосування. У такому разі підбір дози не потрібний, оскі= льки біодоступність лінезоліду при застосуванні перорально складає майже 100 %.<= o:p>

Таблиця 2

Показання<= /o:p>

Доза та спосіб застосування=

Рекомендована тривалість лікування (кількість діб)

Дорослі та діти

віком від 12 років

Нозокоміальна

пневмонія

600 мг внутрішньовенно* або= перорально

кожні 12 годин

10–14<= /o:p>

Негоспітальна пневмонія (зо= крема форми, що супроводжуються бактеріємією)

Ускладнені інфекції шкіри т= а її структур<= /o:p>

Інфекції, спричинені Enterococcus faecium, резистен= тними до ванкоміцину, зокрема інфекції, які супроводжуються бактеріємією=

600 мг внутрішньовенно* або= перорально

кожні 12 годин

14–28<= /o:p>

Неускладнені інфекції шкіри= та її структур<= /o:p>

Дорослі: 400 мг перорально = кожні

12 годин*

Діти віком від 12 років: 60= 0 мг перорально<= /o:p>

кожні 12 годин

10–14<= /o:p>

* Застосовувати препарат в іншій лікарській формі з можливістю відповідно= го дозування

Максимальна доза для дорослих і дітей не має пе= ревищувати 600 мг 2 рази на добу.

Застосування пацієнтам літньо= го віку. Немає потреби в корекції дози.

Застосування пацієнтам з нирк= овою недостатністю

Немає потреби в корекції дози. Оскільки приблиз= но 30 % дози виводиться протягом

3-годинного сеансу гемодіалізу, розпочатого чер= ез 3 години після введення препарату, пацієнтам, які отримували подібне лікуванн= я, лінезолід слід призначати після гемодіалізу (див. розділ «Фармакологічні властивості.= » «Фармакокінетика»).

Застосування пацієнтам із печ= інковою недостатністю. Немає потреби в корекц= ії дози. (див. розділ «Фармакологічні властивості.» «Фармакокінетика»).

Діти.=

Препарат у даній лікарській формі застосовувати дітям віком від 12 рокі= в.

Передозуван= ня.

Специфічний антидот невідомий= .

Не було зареєстровано випадкі= в передозування.

У разі передозування показане= симптоматичне лікування з проведенням заходів щодо підтримки рівня клубочкової фільтрації= . Приблизно 30 % прийнятої дози препарату виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але = немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу аб= о гемоперфузії. Два первинних метаболіти лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу.

Побічні реакції.

Зазначена інформація= ґрунтується на даних, отриманих із клінічних досліджень, в яких більше 2000 дорослих па= цієнтів отримували рекомендовані дози препарату терміном до

28 днів. =

Найчастішими побічни= ми реакціями, про які повідомляли, що призводили до відміни препарату, були головний біль= , діарея, нудота та блювання. Приблизно 3 % пацієнтів припинили лікування через розви= ток зумовлених препаратом побічних реакцій.

Додаткові побічні ре= акції, про які повідомлялося після виходу препарату на ринок, включені до переліку= нижче із зазначенням частоти виникнення як «частота невідома», оскільки частоту в= иникнення не можна встановити за наявними даними.

Побічні реакції, про які повідомляли протягом л= ікування, наведено нижче за такою класифікацією частоти: дуже часті (≥ 1/10), часті (> 1/100, < 1/10), нечасті (> 1/1000, < 1/100), поодинокі (> 1/10000, < 1/1000), рід= кісні (> 1/10000) і частота невідома (не можна встановити на підставі наявних = даних).

Інфекції та інвазії: часті – кандидоз, оральний кандидоз, вагінальний кандидоз, грибкові = інфекції; нечасті – вагініт; рідкі – антибіотикоасоційовані коліти, включаючи псевдом= ембранозний коліт*.

З боку системи крові та лімфатичної системи:<= /span> часті – анемія*†; нечасті –лейкопенія*, нейт= ропенія, тромбоцитопенія*, еозинофілія; рідкі – панцитопенія*; частота невідома – мі= єлосупресія*, сидеробластна анемія*.

З боку імунної системи: частота невідома – анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'> нечасті – гіпонатріємія; частота невідома – = лактоацидоз*.

З боку психіки: часті – безсоння.

Неврологічні розлади: часті – головний біль, перверсії смаку (металічний присмак), запамор= очення; нечасті – судоми*, гіпестезія, парестезія; частота невідома – серотоніновий= синдром**, периферична нейропатія*.

З боку органів зору: нечасті – затуманення зору*; рідкі – дефект поля зору*; частота неві= дома – зорова нейропатія*, неврит зорового нерва*, втрата зору*, зміна зорового = відчуття*, зміна сприйняття кольору*.

З боку органів слуху та рівноваги:= нечасті – дзвін у вухах.
З боку серця: нечасті – аритмія (тахікардія).

З боку судин: часті – артеріальна гіпертензія; нечасті – транзиторна ішемічна атак= а, флебіт, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'> часті – діарея, нудота, блювання, локальний = або генералізований біль у животі, запор, диспепсія; нечасті – панкреатит, гастрит, здуття живо= та, сухість у роті, глосит, часті рідкі випорожнення, стоматит, розлади або зміна кольо= ру язика; рідкі – знебарвлення поверхні зубів.

З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення від норм показників функц= іональних печінкових проб, збільшення рівнів АЛТ, АСТ або лужної фосфатази; нечасті –= підвищення загального білірубіну.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:= часті – свербіж, висип; нечасті – кропивR= 42;янка, дерматит, надмірне потовиділення; частота невідома – бульозні ураження шкір= и, такі як синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, ангіоедем= а, алопеція.

З боку нирок і сечовидільної системи:<= /i> часті – підвищення азоту сечовини крові; неч= асті – ниркова недостатність, підвищення креатиніну, поліурія.=

З боку репродуктивної системи та молочних зал= оз: нечасті – вульвовагінальні порушення.

Загальні розлади та порушення у місці введенн= я: часті – гарячка, локалізований біль; нечасті= – озноб, втома, біль у місці ін’єкції, спрага.

Дослідження. Біохімія: часті – підвищення лактатдегідрогенази, креатинінкі= нази, ліпази, амілази або постпрандіального (не натще) рівня глюкози, зниження за= гального білка, альбуміну, натрію та кальцію, підвищення або зниження калію або біка= рбонату; нечасті – підвищення натрію або кальцію, зниження глюкози без голодування, = підвищення або зниження хлоридів. Гематологія: часті – підвищення кількості ней= трофілів або еозинофілів, зниження гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроциті= в, підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів; нечасті – підвищення кіл= ькості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів.

* Див. розділ «Особливості застосування».<= /o:p>

** Див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з= іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

† Під час контрольованих клінічних досліджень, = у яких лінезолід застосовували у період до 28 днів, у 2,0 % пацієнтів відзначалася= анемія. У програмі із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу по гуманіт= арній програмі (compassionate = use) з участю пацієнтів з інфекціями, що загрожу= ють життю, та супутніми захворюваннями, відсоток пацієнтів, у яких виникла анемія післ= я прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, становив 2,5 % (33 з 1326) порівняно з= 12,3 % (53 з 430), які лікувалися > 28 днів. Співвідношення зафіксованих випа= дків тяжкої анемії, спричиненої застосу= ванням лікарського засобу, що потребувало переливання крові, становило 9 % (3 з 33= ) у пацієнтів, які лікувалися протягом ≤ 28 днів, та 15 % (8 з 53) у тих, хто лікува= вся протягом > 28 днів.

Поб= ічні реакції, пов’язані із застосуванням лінезоліду, які були оцінені в рідких в= ипадках як реакції тяжкого ступеня: локалізований абдомінальний біль, транзиторний = ішемічний напад та артеріальна гіпертензія.

У постмаркетинговий період повідомляли про випадки симптоматичної гіпоглікемії при= застосуванні лінезоліду, неселективного інгібітору МАО зворотної дії, пацієнтам з цукров= им діабетом, які приймають інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати. Прийом деяки= х інгібіторів МАО пов’язаний з гіпоглікемічними епізодами у хворих на цукровий діабет, як= і отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби.

У пацієнтів, які отримували лінезолід у постмаркетинг= овий період, спостерігались випадки гіп= онатріємії та/або синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. У зазначени= х випадках ознаки та симптоми включали сплутаність свідомості, сонливість, загальну сл= абкість, а у тяжких випадках призводили до дихальної недостатності і навіть смерті.<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Звітування про підозрювані по= бічні реакції

Звітування про підоз= рювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Ц= е дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення ризик/користь заст= осування лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у сфері охорони здоров’я про= сять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції відповідно до локальної= системи звітності.

<= /o:p>

Термін придатності. 3= роки.

Умови зберігання.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 &o= rdm;С.

Зберігати в недоступному для = дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПАТ «Київмедпрепарат».

<= /o:p>

Місцезнаходження виробника та= адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.

Показання<= /o:p>	Доза та спосіб застосування=	Рекомендована тривалість лікування (кількість діб)
Дорослі та діти віком від 12 років
Нозокоміальна пневмонія	600 мг внутрішньовенно* або= перорально кожні 12 годин	10–14<= /o:p>
Негоспітальна пневмонія (зо= крема форми, що супроводжуються бактеріємією)
Ускладнені інфекції шкіри т= а її структур<= /o:p>
Інфекції, спричинені Enterococcus faecium, резистен= тними до ванкоміцину, зокрема інфекції, які супроводжуються бактеріємією=	600 мг внутрішньовенно* або= перорально кожні 12 годин	14–28<= /o:p>
Неускладнені інфекції шкіри= та її структур<= /o:p>	Дорослі: 400 мг перорально = кожні 12 годин* Діти віком від 12 років: 60= 0 мг перорально<= /o:p> кожні 12 годин	10–14<= /o:p>