ІНСТРУКЦІЯ<= /b>

для медичного застосування лікарського засобу

ОРФАДИН

(Orfa= din^®)

<= /p>
Склад:

діюча речовина: нітизинон;

1 капсула містить 2 мг, 5 мг або 10 мг нітизинону;

допоміжні речовини: в= міст капсули ‒ крохмаль прежелатинізований;

оболонка капсули ‒ желатин, титану діо= ксид (Е 171);

напис на капсулі ‒ заліза оксид чорний= (Е 172), шелак, пропіленгліколь, амонію гідроксид.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

Капсули по 2 мг: матово-бі= лі капсули з надписом «NTBC 2 mg» з б= ілим або майже білим порошком.

Капсули по 5 мг: матово-бі= лі капсули з надписом «NTBC 5 mg» з б= ілим або майже білим порошком.

Капсули по 10 мг: матово-бі= лі капсули з надписом «NTBC 10 mg» з = білим або майже білим порошком.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що вплив= ають на травну систему і метаболізм. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>Інші препар= ати для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту та порушень обміну речо= вин.

Код ATХ A16A X04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодина= міка.

Механізм ді= ї

Порушення обміну речовин при спадковій тирозине= мії 1-го типу проявляється в нестачі фумарилацетоацетат гідролази, яка є кінцев= им ферментом катаболізму тирозину. Нітизинон − конкурентний інгібітор 4-гідроксифенілпіруват діоксигенази, фермент, який передує фумарилацетоацет= ат гідролазі в катаболізмі тирозину. Інгібуючи нормальний катаболізм тирозину у пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу, нітизинон запобігає накопиче= нню токсичних проміжних продуктів метаболізму – малеїлацетоацетату та фумарилацетоацетату. У пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу ці проміжні метаболіти перетворюються в токсичні метаболіти − сукцинілац= етон та сукцинілацетоацетат. Сукцинілацетон пригнічує синтез порфірину, що призводить до накопичення 5-амінолевулінату.

Бі= охімічним дефектом при алкаптонурії є дефіцит гомогенізату 1,2-діоксигенази, третього ферменту катаболічного шляху тирозину. Нітизинон запобігає накопиченню шкідливого метаболіту гомогентизинової кислоти (HGA), який призводить до охронозу суглобів і хрящів, а отже, до розвитку клінічних особливостей захворювання.

Фармакодинамічні ефекти

У пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 лі= кування нітизиноном нормалізує метаболізм порфірину та активність порфобіліногенсинтази еритроцитів і 5-амінолевулінату сечі, а також = зменшує виведення сукцинілацетону з сечею, збільшує концентрацію тирозину в плазмі крові та збільшує виведення фенольних кислот з сечею. Дані клінічного дослідження продемонстрували, що більш ніж у 90 % пацієнтів рівень сукцинілацетону в сечі нормалізувався протягом першого тижня лікування. Якщо доза нітизинону підібрана правильно, то сукцинілацетон в сечі або плазмі кр= ові не виявляється.

У пацієнтів з алкаптонурією лікування нітизиноном зменшує накопичення HGA. Наявні дані клінічного дослідження свідчать про 99,7 % зниження вмісту HGA в сечі та 98,8&nbs= p;% зменшення рівня HGA у сироватці крові після 12 місяців лікування нітизиноном порівняно з відповідними показниками у нелікованих контрольних пацієнтів.

Клінічна ефективність і безпека при спадковій тирозинемії типу 1=

Клінічне дослідження було відкритим та неконтрольованим. Частота прийому в ході дослідження становила два рази на добу. Дані щодо ймовірності виживання чер= ез 2, 4 та 6 років лікування нітизиноном зведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Дослідження NTBC [2-(2-нітро-4-трифторметилбензоїл)-1,3-циклогександіон (нітизинон)] (n =3D 250)

Вік на початку лікування

2 роки

4 роки

6 років

≤ 2 місяців

93 %

93 %

93 %

≤ 6 місяців

93 %

93 %

93 %

> 6 місяців

96 %

95 %

95 %

Загалом

94 %

94 %

94 %

За результатами дослідження як ретроспективного контролю отримано дані щодо ймовірності виживання, що наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

= ;

Вік на початку виникнення симптомів

1 рік

2 роки

< 2 місяців

38 %

29 %

> 2 – 6 місяців

74 %

74 %

> 6 місяців

96 %

96 %

Було відзначено, що лікування нітизиноном знижує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) у порівнянні з таким ризиком при лікуванні лише за допомогою спеціальної дієти (за ретроспективними дани= ми). Крім того, було виявлено, що лікування на ранніх стадіях хвороби призводило= до подальшого зменшення ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

У таблиці 3 наведено дані щодо ймовірності відсутності ГЦК через 2, 4 та 6 років лікування нітизиноном у пацієнтів віком 24 місяці або молодших на початок лікування, а також у паці= єнтів віком понад 24 місяці на початок лікування.

Таблиця 3

Дослідження NTBC (n =3D 250)

Вік пацієнтів

Кількість пацієнтів

Ймовірність відсутності ГЦК (довірчий інтервал 95 %= )

на початку

через

2 роки

через

4 роки

через

6 років

через

2 роки

через

4 роки

через

6 років

Усі пацієнти

250

155

86

15

98 %

(95; 100)

94 %

(90; 98)

91 %

(81; 100)

Вік на початок лікування ≤ 24 місяців

193

114

61

8

99 %

(98; 100)

99 %

(97; 100)

99 %

(94; 100)

Вік на початок лікування > 24 місяців<= /o:p>

57

41

25

8

92 %

(84; 100)

82 %

(70; 95)

75 %

(56; 95)

В ході міжнародного досліджен= ня за участю пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу, які проходили лікування виключно шляхом дієтичних обмежень, виявлено,= що ГЦК було діагностовано у 18 % пацієнтів віком від 2 років.

Дослідження фармакокінетичного профілю, ефективності та безпеки застосування одноразового добового режиму прийому препарату у порівнянні з прийомом двічі на добу здійснювалося на когорті з 19 пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го = типу. Не було виявлено клінічно значущих відмінностей щодо побічних реакцій= або інших параметрів безпеки наприкінці лікування між групами одно- та дворазов= ого прийому препарату. В кінці періоду одноразового прийому препарату в жодного= з пацієнтів сукцинілацетон не був виявлений. Результати дослідження свідчать,= що одноразовий прийом препарату є безпечним та ефективним для пацієнтів усіх вікових категорій. Однак дані щодо пацієнтів з масою тіла < 20 кг є обмеженими.

Клінічна ефективність та безпека при алкаптонурії=

Ефективність та безпека застосування 10 мг нітизинону один раз на день при лікуванні дорослих паціє= нтів з алкаптонурією були продемонстровані в рандомізованому, сліпому, контрольованому без лікування, паралельному, груповому 48-місячному дослідж= енні за участю 138 пацієнтів (69 з яких отримували нітизинон). Первинною кінцевою точкою був вплив на рівень HGA в сечі; через 12 місяців спостерігалося зниж= ення рівня HGA в сечі на 99,7 % у пацієнтів, які отримували лікування нітизиноном, порівняно з таким показником у нелікованих контрольних пацієнт= ів. Було показано, що лікування нітизиноном має статистично значущий позитивний ефект на клінічну оцінку індексу тяжкості алкаптонурії (cAKUSSI), пігментац= ію очей, пігментацію вух, остеопенію стегна та кількість больових хребетних відділів порівняно з нелікованим контролем. cAKUSSI – це складна оцінка, що включає оцінку пігментації очей та вух, каменів в нирках та простаті, стено= зу аорти, остеопенії, переломів кісток, розривів сухожиль/зв’язок/м’язів, кіфо= зу, сколіозу, заміщення суглобів та інших проявів алкаптонурії. Таким чином, зниження рівня HGA у пацієнтів, які отримували нітизинон, призвело до зменш= ення охронотичного процесу та зменшення клінічних проявів з підтримкою зменшення прогресування захворювання.

Повідомлялося про реакції з б= оку органів зору, такі як кератопатія та біль у очах, інфекції, головний біль та збільшення маси тіла, з більшою частотою випадків у пацієнтів, які отримува= ли лікування нітизиноном, ніж у нелікованих пацієнтів. Кератопатія призвела до тимчасово= го або постійного припинення лікування у 14 % пацієнтів, які отримували нітизинон, але була оборотною після відміни нітизинону.
Дані щодо пацієнтів віком пон= ад 70 років відсутні.

<= /p>
Фармакокінетика. <= /span>

Дослідження абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення нітизинону не проводилися. У 10 здорових добровольців-чоловіків п= ісля прийому разової дози нітизинону у вигляді капсул (1 мг/кг маси тіла) кінцев= ий період напіввиведення нітизинону в плазмі становив 54 год (діапазон показни= ків – від 39 до 86 годин). Популяційний фармакокінетичний аналіз проводився в групі, до складу якої входило 207 пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу. Були виміряні кліренс та період напіввиведення, які становили 0,0956 = л/кг маси тіла на добу і 52,1 год відповідно.

Дослідження in vitro із використанням мікросом печінки людини і cDNA-експресованих ферментів родини цитохрому P450 продемонстрували обмежен= ий CYP 3A4-опосередкований метаболізм.

На підставі даних клінічних досліджень впливу 80 мг нітизинону в стаціонарному стані нітизинон викликав 2,3-кратне підвищення AUC_∞ субстрату толбутаміду CYP2C9, що вказує на помірне інгібування CYP2C9. Нітизинон спричинив приблизно 30 = ;% зниження AUC_∞ хлорзоксазону, що свідчить про слабку індукц= ію CYP2E1. Нітизинон не інгібує CYP2D6, оскільки прийом нітизинону не впливає<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> на AUC_∞ метопрололу. Значення AUC_∞ фуросеміду збільшилось в 1,7 раза, що свідчи= ть про слабке інгібування OAT1/OAT3 (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

На основі досліджень in vitro не очікується, що нітизин= он інгібує метаболізм, опосередкований CYP1A2, 2C19 або 3A4, чи індукує CYP1A2, 2B6 або 3A4/5. Не очікується, що нітизинон інгібує транспорт, опосередкован= ий P-gp, BCRP або OCT2. Очікується, що концентрація нітизинону в плазмі крові,= досягнута в клінічних умовах, не інгібує транспортування опосередкованого OATP1B1, OATP1B3.

Результати доклінічних досліджень щодо безпеки

Нітизинон проявив ембріофетальну токсичність у мишей та кролів при застосуванні клінічно значущих доз препарату. У кролів нітизинон призводив до індукції дозозалежного збільшення вад розвитку (пупк= ова грижа та гастрошизис), починаючи з доз, що у 2,5 раза більші за максимальну рекомендовану дозу для людини (2 мг/кг на добу).<= /b>

Дослі= дження перед- та післянатального розвитку у мишей засвідчило статистично значуще зниження показників виживання і розвитку потомства протягом періоду відлуче= ння від матерів при застосуванні доз, що відповідно у 125 та 25 разів більші за= максимальну рекомендовану дозу для людини<= /span>, з тенденцією в бік негативного впливу на виживання потомства, починаю= чи з дози 5 мг/кг на добу. У щурів експозиція препарату з грудним молоком призводила до зниження середньої маси тіла потомства та до уражень рогівки<= /span>.

Немутагенна, але слабка кластогенна активність спостерігалась у дослідженнях in vitro. Свідчення щодо генотоксичності in vivo = (мікроядерний тест на мишах і аналіз репаративного синтезу ДНК в клітинах печінки) відсутні. В ході дослідження канцерогенності на трансгенних мишах (TgrasH2) тривалістю = 26 тижнів нітизинон не проявив канцерогенної дії.<= /p>
<= /b>

Клінічні характеристики.=

Показання.

-          &nbs= p; Лі= кування хворих з підтвердженим діагнозом спадкової тирозинемії типу 1 за умови дотримання дієти з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін.=

-          &nbs= p; Лі= кування дорослих пацієнтів з алкаптонурією.

<= /p>
Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Жінки, які проходять лікування нітизиноном, повинні утримуватись від годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Нітизинон метаболізується in vitro за участю ізоферменту CYP3A4, і тому при сумісному застосуванні нітизинону з інгібіторами або індукторами цього ізоферменту мо= же бути потрібна корекція дози.

З огляду на дані клінічних досліджень впливу 80 мг нітизинону в стаціонарному стані, нітизинон є помірним інгібітором CYP2C9 (підвищення AUC толбутаміду в 2,3 раза), тому лікування нітизиноном може призвести до підвищення концентрації в плазмі лікарських засобів, що метаболізуються насамперед СYP2C9 (див. розділ «= Особливості застосування»).

Нітизинон є слабким індуктором CYP2E1 (зниження AUC хлорзоксазону на 30 %) та слабким інгібітором OAT= 1 та OAT3 (збільшення AUC фуросеміду в 1,7 раза), тоді як нітизинон не інгібує CYP2D6 (див. розділ «Фармакокіне= тика»).=

Спеціальні дослідження взаємодії препарату з їж= ею не проводилися. Однак у ході дослідження ефективності та безпеки застосуван= ня препарату нітизинон приймали під час їди. Тому, якщо нітизинон на початку лікування приймався під час їди, рекомендується дотримуватися цього режиму протягом усього курсу лікування.

Особливості застосування.

Пацієнт повинен відвідувати лікаря кожні 6 місяців; коротші інтервали м= іж візитами рекомендуються при розвитку побічних реакцій.

Контроль рівнів тирозину в плазмі крові

Рекомендується провести офтальмологічне дослідження перед початком лікування нітизиноном та в подальшому щонайменше один раз на рік. Пацієнти,= у яких з’явилися розлади зору в процесі лікування нітизиноном, повинні бути негайно обстежені офтальмологом.

Спадкова тирозинемія типу 1. Слід встановити, чи дотримується пацієнт спеціальної дієти, і виміряти концентра= цію тирозину в плазмі. Якщо концентрація тирозину в плазмі становить більше ніж= 500 мкмоль/л, необхідно обмежити споживання тирозину і фенілаланіну з їжею. Не рекомендується знижувати концентрацію тирозину в плазмі за рахунок зниження дози або припинення застосування нітизинону, оскільки порушення метаболізму може призвести до погіршення клінічного стану пацієнта

Алкаптонурія. У пацієнтів, у яких розвиваю= ться кератопатії, слід контролювати рівень тирозину в плазмі крові. Хворим потрі= бно дотримуватися дієти з обмеженим вмістом тирозину та фенілаланіну, щоб підтримувати рівень тирозину в плазмі нижче 500 мкмоль/л. Крім того, терапію нітизиноном слід т= имчасово припинити, і препарат можна повторно вводити, коли симптоми будуть усунені.=

Контроль стану печінки

Спадкова тирозинемія типу 1. Слід регул= ярно контролювати функцію печінки шляхом проведення печінкових проб та використа= ння засобів візуалізації печінки. Також рекомендується контролювати концентрацію альфа-фетопротеїну в плазмі крові. Підвищення концентрації альфа-фетопротеї= ну в плазмі крові може бути ознакою неадекватного лікування. При підвищенні концентрації альфа-фетопротеїну або появі вузлів у печінці необхідно переві= рити печінку на наявність злоякісних новоутворень.

Контроль тромбоцитів і лейкоц= итів

Пацієнтам зі спадковою тирозинемією типу 1 та алкаптонурією рекомендуєт= ься регулярно визначати кількість тромбоцитів і лейкоцитів, оскільки в ході клі= нічного дослідження спадкової тирозинемії типу 1 було зафіксовано кілька випадків оборотної тромбоцитопенії і лейкопенії.
Пацієнт повинен відвідувати лікаря кожні 6 місяців; коротші інтервали між візитами рекомендуються при розвитку побічних реакцій.=

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Нітизинон є помірним інгібіто= ром CYP2C9. Таким чином, лікування нітизиноном може призвести до підвищення концентрації в плазмі одночасно введених лікарських засобів, які метаболізуються головним чином CYP2C9. Необхідно ретельно контролювати стан= пацієнтів, які лікуються нітизиноном та одночасно приймають лікарські засоби з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються CYP2C9, наприклад варфарин та фенітоїн. Можливо, потрібна буде корек= ція дози лікарських засобів, які вводяться одночасно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= br> Немає достатніх даних щодо застосування нітизинону вагітним жінкам. У д= ослідженнях на тваринах був виявлений токсичний вплив нітизинону на репродуктивну функц= ію (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини невідомий. Нітизинон не слід застосовувати під час вагітності, якщо стан здоров’я жінки не вимагає лікування нітизиноном.

Нітизинон проникає крізь плаценту людини.<= /o:p>

Годування груддю=

Невідомо, чи виділяється нітизинон з грудним молоком. У дослідженнях на тваринах було виявлено несприятливий вплив нітизинону на розвиток потомства через виділення нітизинону в молоко самки. Тому матері, які отримують нітизинон, повинні утримуватись від годування груддю, оскільки ризик для дитини не можна виключити (див. розділи «Протипоказання» і «Фармакологічні властивості»).

Фертильніст= ь=

Дані щодо шкідливого впливу нітизинону на фертильність відсутні.=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Орфадин спричиняє незначний в= плив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Побічні реакції з боку очей (див. розділ «Побічні реакції») можуть позначит= ися на стані зору. У разі погіршення зору пацієнту слід утриматися від керування автотранспортом та від роботи з іншими механізмами до зникнення такого побічного ефекту.

Спосіб застосування та дози.<= /span>

Дозування

Спадкова тирозинемія типу 1

Лікування нітизиноном повинен проводити лікар, = що має досвід лікування пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1.

Лікування всіх генотипів захворювання має бути розпочато якомога раніше, щоб збільшити загальну виживаність і уникнути ускладнень, таких як печінкова недостатність, рак печінки і нирок. При лікуванні нітизиноном необхідно дотримуватися дієти з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін, яка повинна супроводжуватися моніторингом амінокислот у плазмі крові (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Початкова д= оза при спадковій тирозинемії типу 1

Рекомендована початкова добова доза для дітей і дорослих − 1 мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні препарату. Дозу нітизинону слід підбирати індивідуально.

Дозу рекомендується приймати щоденно один раз на добу. У зв’язку з обмеженістю даних щодо застосування препарату пацієнтам з масою тіла < 20 кг при лікуванні пацієнтів та= кої категорії рекомендується ділити загальну добову дозу на два прийоми щоденно= .

Корегування дози при спадковій тирозинемії типу 1

Протягом усього курсу лікування необхідно стежи= ти за вмістом сукцинілацетону в сечі, станом функції печінки та концентрацією альфа-фетопротеїну (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо через 1 місяць після початку прийому нітизинону в сечі = все ж виявляється сукцинілацетон, дозу нітизинону слід збільшити до 1,5 мг/кг м= аси тіла на добу. Дозу 2 мг/кг маси тіла на добу можна призначати після дослідж= ення всіх біохімічних показників. Цю дозу слід розглядати як максимальну для всіх пацієнтів. Якщо результати біохімічного аналізу задовільні, дозу слід відкоригувати відповідно до маси тіла.

Протягом усього курсу лікування необхідно контролювати також всі можливі біохімічні показники (вміст сукцинілацетону в плазмі, 5-амінолевулінату в сечі (ALA), активність еритроцитарної порфобіліногенсинтази (PBG-синтази)).

Алкаптонурі= я

Лікування нітизиноном повинен проводити лікар, що має досвід лікування пацієнтів з ал= каптонурією.

Рекомендова= на доза для дорослих, хворих на алкаптонурію, становить 10 мг один раз на день= .

Особливі популяції=

Особливих рекомендацій щодо дозування препарату д= ля літніх хворих або пацієнтів з нирковою чи печінковою недостатністю немає.

Діти

Спадкова тирозинемія типу 1

Рекомендова= на доза в міліграмах на кілограм маси тіла є однаковою для дітей та дорослих.

У зв’язку з обмеженістю даних щодо застосування препарату пацієнтам з масою тіла < 2= 0 кг при лікуванні пацієнтів такої категорії рекомендується ділити загальну добо= ву дозу на два прийоми щоденно.

Алкаптонурі= я

Безпека та ефективність застосування Орфадину дітям (віком від 0 до 18 років), хворим на алкаптонурію, не встановлені. Дані відсутні.

=

Спосіб застосування.

Безпосередньо перед прийомом препарату капсулу можна відкрити і її вміст перемішати, щоб перетворити у суспензію, з невеликою кількістю води або інш= ої рідини, яка відповідає вимогам дієти, якої дотримується пацієнт.

Лікування нітизиноном рекомендується розпочинати одночасно з прийомом їжі, після чого постійно дотримуватися саме такого режиму прийому препарату (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

=

Передозування.

Випадковий прийом нітизинону особами, які не дотримуються спеціальної дієти з обмеженням споживання тирозину і фенілалан= іну, призводить до підвищення концентрації тирозину в організмі. Підвищені рівні тирозину пов’язані з токсичною дією на органи зору, шкіру і нервову систему. Обмеження надходження тирозину і фенілаланіну з їжею повинно зменшити токси= чний ефект, пов’язаний із цим типом тирозинемії. Інформація про специфічне лікув= ання передозування відсутня.=

<= /b>

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Завдяки механізму своєї дії нітизинон підвищує рівні тирозину в усіх пацієнтів, які його приймають. Внаслідок цього частими для пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 та алкаптонурією є пов’язані із підвищеними рівнями тирозину побічні реакції з боку оче= й, такі як кон’юнктивіт, помутніння рогівки, кератит, фотофобія та біль в очах= . У пацієнтів зі спадковою тирозинемією тип= у 1 побічні реакції включають тромбоцитопенію, лейкопенію і гранулоцитопені= ю. Нечасто може виникати ексфоліативний дерматит.

Перелік побічних реакцій

Перелік побічних реакцій, що наведені нижче згідно з класами систем органів за класифікацією MedDRA та згідно з категоріями частоти їх виникнення, ґрунтується на даних, отриманих в ході клінічних випробувань за участю пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 та алкаптонурією і протягом післяреєстраційного періоду застосування при спадковій тирозинемії типу 1. За частотою виникнення побічні реакції розподіляються т= аким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < = 1/10), нечасто (> 1/1 000, <= /span>= < 1/100), рі= дко (> 1/10 000, = = < 1/1 000), = дуже рідко (1/10 000), частота невідома (доступні дані не дають змоги оцінити частоту).

В межах кожної групи за часто= тою побічні реакції перелічено в порядку зменшення їхньої тяжкості.<= /span>

=

=

Таблиця 4

Класи органів за класифікацією MedDRA

Частота при лікуванні спадкової тирозинемії типу 1

Частота при лікуванні алкаптонурії¹<= /p>

Побічна реакція

Інфекції та інв= азії

Часто

Бронхіт, пневмонія

Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи

Часто

Тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія

Нечасто

Лейкоцитоз

Розлади з боку органів зору

Часто

Кон’юнктивіт, помутніння рогівки, кератит, фотофобія

Дуже часто²

Кератопатія

Часто

Дуже часто²

Біль в очах

Нечасто

Блефарит

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини

Нечасто

Ексфоліативний дерматит, еритематозне висипання =

Нечасто

Часто

Свербіж, висип

Лабораторні дослідження<= o:p>

Дуже часто

Дуже часто

Підвищені рівні тирозину=

¹Частота визначена у клінічному дослідженні при алкаптонурії.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>2}Підвищення рівнів тирозину пов’язані із побічними реакціями з боку органів зору. Паціє= нти з алкаптонурією повинні дотримуватися дієти з обмеженим вмістом тирозину та фенілаланіну. =

Опис окремих побічних реакцій

Лікування нітизиноном призвод= ить до підвищення рівнів тирозину.

Підвищення рівнів тирозину пов’язується з побічними реакціями з боку органів зору, такими як помутніння рогівки та гіперкератозні ураження, у пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 та алкаптонурією. Обмеження вживання в їжу продуктів, що містять тирозин і фенілаланін, ймовірно, послабить токсичний ефект дії тирозинемії такого типу завдяки зниженню рівнів тирозину (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях спадкової тирозинемії типу 1 тяжка гранулоцитопенія була нечастою (< 0,5= × 10⁹/л) та не супроводжувалася розвитком інфекцій. Побічні реакці= ї з боку системи крові та лімфатичної системи при тривалому лікув= анні нітизиноном минали.

Діти

Профіль безпеки застосування препарату при спадковій тирозинемії типу 1 головним чином базується на інформації щодо застосування препарату дітям, оскільки лікування нітизиноном слід розпочинати якомога швидше після встановлення діагнозу спадкової тирозинемії типу 1. Дані, отримані в ході клінічних досліджень і протягом післяреєстраційного періоду, свідчать про відсутність відмінностей в профіл= ях безпеки застосування препарату різним підпопуляціям пацієнтів дитячого віку= або відмінностей порівняно з профілем безпеки застосування препарату дорослим пацієнтам.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реак= ції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюва= них побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

=

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику при температурі 5+<= /u>3 °С.

Протягом терміну придатності Орфадин, капсули тверді по 2 мг. можна зберігати один 2-місячний період при температурі не в= ище 25 °С, після чого препарат слід знищити. Протягом терміну придатності Орфадин, капсули тверді по 5 мг або 1= 0 мг, можна зберігати один 3-місячний період при температурі не вище 25 = °С, після чо= го препарат слід знищити.<= /b>

Упаковка.

По 60 капсул у поліетиленовому флаконі з кришкою з контролем відкриття; по 1 флакону в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Apotek Produktion & Laboratorier AB/

Апотек Прод= акшн & Леборетріер АБ.

=

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.=

Prismavаgen 2, Kungens Kurva, 14175, Sw= eden/

Прісмаяген = 2, Кангенс Карве, 14175, Швеція.

=

Заявник.

Swedish Orp= han Biovitrum International AB/

Свідіш Орфан Біовітрум Інтернешенел АБ

=

Місцезнаходження заявника.

SE-112 76 Stockholm, Sweden/

SE-112 76 Стокгольм, Швеція.

Вік на початку лікування	2 роки	4 роки	6 років
≤ 2 місяців	93 %	93 %	93 %
≤ 6 місяців	93 %	93 %	93 %
> 6 місяців	96 %	95 %	95 %
Загалом	94 %	94 %	94 %

Вік на початку виникнення симптомів	1 рік	2 роки
< 2 місяців	38 %	29 %
> 2 – 6 місяців	74 %	74 %
> 6 місяців	96 %	96 %

Вік пацієнтів	Кількість пацієнтів	Ймовірність відсутності ГЦК (довірчий інтервал 95 %= )
на початку	через 2 роки	через 4 роки	через 6 років	через 2 роки	через 4 роки	через 6 років
Усі пацієнти	250	155	86	15	98 % (95; 100)	94 % (90; 98)	91 % (81; 100)
Вік на початок лікування ≤ 24 місяців	193	114	61	8	99 % (98; 100)	99 % (97; 100)	99 % (94; 100)
Вік на початок лікування > 24 місяців<= /o:p>	57	41	25	8	92 % (84; 100)	82 % (70; 95)	75 % (56; 95)

Класи органів за класифікацією MedDRA	Частота при лікуванні спадкової тирозинемії типу 1	Частота при лікуванні алкаптонурії¹<= /p>	Побічна реакція
Інфекції та інв= азії		Часто	Бронхіт, пневмонія
Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи	Часто		Тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія
Нечасто		Лейкоцитоз
Розлади з боку органів зору	Часто		Кон’юнктивіт, помутніння рогівки, кератит, фотофобія
	Дуже часто²	Кератопатія
Часто	Дуже часто²	Біль в очах
Нечасто		Блефарит
Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини	Нечасто		Ексфоліативний дерматит, еритематозне висипання =
Нечасто	Часто	Свербіж, висип
Лабораторні дослідження<= o:p>	Дуже часто	Дуже часто	Підвищені рівні тирозину=