ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського
засобу

Полайві

(Polivy®)

Склад:

діюча речовина: polatuzumab vedotin;

1 флакон містить 140 мг
полатузумабу ведотину;

1 мл приготовленого
(відновленого) розчину містить полатузумабу ведотину 20 мг/мл;

допоміжні речовини: кислота янтарна, натрію гідроксид,
сахароза, полісорбат 20.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину
для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса від білого до
сірувато-білого кольору.

Фармакотерапевтична
група.
Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01XC37.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Полатузумаб ведотин – це CD79b-спрямований кон’югат антитіло–препарат, який
доставляє антимітотичний засіб (монометил ауристатин Е, або MMAE) переважно у
В-клітини, що призводить до загибелі злоякісних B-клітин. Молекула полатузумабу
ведотину складається з MMAE, ковалентно приєднаного до гуманізованого
моноклонального антитіла (імуноглобуліну G1, Ig G1) за допомогою лінкера, що
розщеплюється. Моноклональне антитіло з наномолярною афінністю та селективністю
зв’язується із CD79b, компонентом клітинної поверхні рецептора В-клітин.
Експресія CD79b обмежується нормальними клітинами В-клітинної лінії
диференціювання (за винятком плазматичних клітин) та злоякісними В-клітинами;
CD79b експресується в > 95 % ДВВКЛ. Після зв’язування з CD79b полатузумаб
ведотин інтерналізується і лінкер розщеплюється лізосомальними протеазами, що
забезпечує внутрішньоклітинну доставку MMAE. MMAE зв’язується з мікроканальцями
та вбиває клітини, що діляться, шляхом пригнічення поділу клітин та індукції
апоптозу.

Клінічні дослідження

Ефективність Полайві оцінювали у відкритому багатоцентровому клінічному
дослідженні (GO29365), яке включало 80 пацієнтів з рецидивуючою або
рефрактерною ДВВКЛ після отримання принаймні одного попереднього режиму
лікування. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання
Полайві у комбінації з бендамустином та ритуксимабом (БР) або тільки БР
протягом шести 21-денних циклів. Пацієнти, які відповідали критеріям включення
в дослідження, не були кандидатами для аутологічної трансплантації
гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) на момент включення в дослідження. У це
дослідження не були включені пацієнти з периферичною нейропатією 2 ступеня або
вище, попередньою алогенною HSCT, лімфомою центральної нервової системи,
трансформованою лімфомою.

Після премедикації антигістамінним та антипіретичним засобами Полайві
вводили внутрішньовенно у дозі 1,8 мг/кг на 2-й день циклу 1 і в 1-й день
циклів 2–6. Бендамустин вводили у дозі 90 мг/м2/добу внутрішньовенно
на 2-й та 3-й дні циклу 1 і в 1-й та на 2-й дні циклів 2–6. Ритуксимаб вводили
у дозі 375 мг/м2 в 1-й день циклів 1–6. Тривалість циклу становила
21 день.

Середній вік 80 пацієнтів, рандомізованих для отримання Полайві плюс БР (n =
40) або тільки БР (n = 40), становив 69 років (діапазон: 30–86 років), 66 %
були чоловіками і 71 % пацієнтів були європеоїдної раси. Більшість пацієнтів
(98 %) мали ДВВКЛ без додаткового уточнення. Основними причинами того, що
пацієнти не були кандидатами для проведення HSCT, були вік (40 %), недостатня
відповідь на резервну терапію (26 %) та неефективність попередньої
трансплантації (20 %). Медіана кількості попередніх режимів терапії становила 2
(діапазон: 1–7), при цьому 29 % отримували один режим попередньої терапії, 25 %
– 2 режими попередньої терапії та 46 % – 3 або більше режими попередньої
терапії. У 80 % пацієнтів спостерігалося рефрактерне до останньої терапії
захворювання.

Ефективність визначали на основі частоти повної відповіді (ПВ) наприкінці
лікування, а також тривалості відповіді за оцінкою незалежного наглядового
комітету (ННК). Інші показники оцінки ефективності включали частоту найкращої
загальної відповіді за оцінкою ННК. Узагальнені показники частоти відповіді на
лікування наведені в таблиці 1.

Таблиця 1. Частота відповіді на
лікування пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною ДВВКЛ

Частота відповіді за оцінкою ННК, n (%)a

Полайві + БР

n = 40

БР

n = 40

Oб’єктивна відповідь
наприкінці лікуванняb

(95 % ДI)

18 (45)

(29–62)

7 (18)

(7–33)

Повна відповідь

(95 % ДI)

16 (40)

(25–57)

7 (18)

(7–33)

Різниця в частоті повної
відповіді, % (95 % ДI)c

22 (3–41)

Найкраща загальна
відповідь ПВ або ЧРd

(95 % ДI)

25 (63)

(46–77)

10 (25)

(13–41)

Найкраща відповідь ПВ

(95 % ДI)

20 (50)

(34–66)

9 (23)

(11–38)

ЧР – часткова ремісія.

aВідповідь на основі результатів, отриманих методом
ПET-КT, за модифікованими критеріями Лугано 2014. Необхідним було підтвердження
з боку кісткового мозку повної відповіді за методом ПЕТ-КТ. ЧВ за методом
ПЕТ-КТ має відповідати критеріям ПЕТ-КТ та КТ щодо ЧВ.

bКінець лікування було визначено як 6–8 тижнів
після 1-го дня циклу 6 або отримання останнього досліджуваного лікування.

cМетод Miettinen – Nurminen.

dРезультатам, отриманим методом ПЕТ-КТ, була надана
перевага у порівнянні з результатами, отриманими методом КТ.

У групі лікування Полайві плюс БР із
25 пацієнтів, у яких було досягнуто часткової або повної відповіді, у 16
(64 %) тривалість відповіді становила принаймні 6 місяців і у 12
(48 %) – принаймні 12 місяців. У групі БР із 10 пацієнтів, у яких
було досягнуто часткової або повної відповіді, у 3 (30 %) тривалість
відповіді становила принаймні 6 місяців і у 2 (20 %) – принаймні
12 місяців.

Фармакокінетика.

Експозиція в плазмі крові MMAE, кон’югованого з антитілом (acMMAE),
зростала пропорційно дозі в діапазоні доз полатузумабу ведотину від 0,1 дo
2,4 мг/кг. Після введення першої дози полатузумабу ведотину 1,8 мг/кг
середня максимальна концентрація (Cmax) acMMAE становила
803 (± 233) нг/мл і площа під кривою «концентрація-час» від 0 до
нескінченності (AUCinf) становила
1860 (± 966) доба•нг/мл. За даними популяційного
фармакокінетичного аналізу, AUC acMMAE у циклі 3 збільшилася приблизно на
30 % порівняно з AUC у циклі 1 і досягла більше 90 % AUC у циклі 6.
Термінальний період напіввиведення acMMAE у циклі 6 становив близько
12 днів (95 % ДI: 8,1–19,5 дня). Експозиція некон’югованого
MMAE, цитотоксичного компонента полатузумабу ведотину, зростала пропорційно
дозі у діапазоні доз полатузумабу ведотину від 0,1 дo 2,4 мг/кг.

Для концентрацій ММАЕ в плазмі була характерна кінетика, обмежена швидкістю
його утворення. Після введення першої дози полатузумабу ведотину 1,8 мг/кг
Cmax становила 6,82 (± 4,73) нг/мл, час до досягнення
максимальної концентрації у плазмі крові становив близько 2,5 дня, а
термінальний період напіввиведення – близько 4 днів. Експозиція
некон’югованого MMAE у плазмі крові становить < 3 % експозиції
acMMAE. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, спостерігається
зниження експозиції (AUC і Cmax) некон’югованого MMAE у плазмі крові
після повторного введення кожні три тижні.

Всмоктування

Препарат Полайві вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії. Дослідження із
застосуванням інших шляхів введення не проводилися.

Розподіл

За оцінкою в популяції, центральний об’єм розподілу acMMAE становив
3,15 л, що приблизно дорівнює об’єму плазми крові.

In vitro MMAE помірно зв’язується (71–77 %) із білками
плазми крові людини. MMAE не проникає у значній кількості в еритроцити людини in
vitro; співвідношення концентрації в цільній крові та у плазмі крові
становить від 0,79 дo 0,98.

Дані іn vitro свідчать, що MMAE є субстратом P-gp, однак не
інгібує P-gp у клінічно значимих концентраціях.

Метаболізм

Очікується, що в організмі пацієнтів полатузумаб ведотин піддається катаболізму,
у результаті чого утворюються дрібні пептиди, амінокислоти, некон’югований MMAE
та катаболіти, пов’язані з некон’югованим MMAE.

Дослідження іn vitro свідчать, що MMAE є субстратом CYP 3A4/5.

MMAE не пригнічує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6.

Виведення

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, кон’югат (acMMAE)
переважно виводиться неспецифічним лінійним шляхом кліренсу на рівні
0,9 л/добу.

Дослідження іn vivo на
щурах, яким вводили полатузумаб ведотин (із радіоізотопною міткою на MMAE),
продемонстрували, що більша частина (95 %) радіоактивності виводиться з
калом і менша частина (5 %) – із сечею.

Особливі
групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

За
результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів
віком
20–89 років, вік не впливає на фармакокінетику acMMAE та
некон’югованого MMAE. Не спостерігалося суттєвої різниці у фармакокінетиці
acMMAE та некон’югованого MMAE у пацієнтів віком < 65 років
(n = 187) порівняно з пацієнтами віком ≥ 65 років
(n = 273).

Діти

Дослідження
фармакокінетики препарату Полайві у дітей (віком < 18 років) не
проводились.

Порушення функції нирок

За
результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з легким
(кліренс креатиніну 60–89 мл/хв, n = 161) або помірним (кліренс
креатиніну 30–59 мл/хв, n = 109) порушенням функції нирок
експозиція acMMAE та некон’югованого MMAE була подібною до такої у пацієнтів із
нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв,
n = 185). Недостатньо даних, щоб оцінити вплив тяжкого порушення
функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв, n = 3) на
фармакокінетику. Немає даних щодо пацієнтів із термінальною стадією
захворювання нирок та/або пацієнтів, які перебувають на діалізі (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

За
результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів із легким
порушенням функції печінки (AСT або AЛT > 1,0–2,5 × ВМН
або загальний білірубін > 1,0–1,5 × ВМН],
n = 54) експозиція acMMAE подібна до такої у пацієнтів з нормальною
функцією печінки (n = 399), тоді як величина AUC некон’югованого MMAE
є на 40 % більшою. Недостатньо даних, щоб оцінити вплив помірного
порушення функції печінки (загальний білірубін > 1,5–3 × ВМН,
n = 2) на фармакокінетику. Немає даних щодо пацієнтів із тяжким
порушенням функції печінки або після трансплантації печінки (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Полайві у комбінації з
бендамустином та ритуксимабом показаний для лікування раніше лікованих дорослих
пацієнтів з дифузною B-великоклітинною лімфомою, які не є кандидатами для
трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до полатузумабу ведотину або до будь-якої допоміжної
речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій.

Відповідні дослідження взаємодії препарату Полайві
з іншими лікарськими засобами за участю людини не проводилися.

Взаємодія при одночасному
застосуванні з лікарськими засобами, які є інгібіторами, індукторами або
субстратами CYP3A4

За результатами основаного на фізіології
моделювання фармакокінетики MMAE, що вивільняється з полатузумабу ведотину,
потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кетоконазол) можуть збільшувати площу під
кривою «концентрація-час» (AUC) некон’югованого MMAE на 48 %. Пацієнтів, які
одночасно отримують потужні інгібітори CYP3A4, слід більш ретельно спостерігати
щодо виявлення ознак токсичності. Потужні індуктори CYP3A4 (наприклад
рифампіцин) можуть зменшувати AUC некон’югованого MMAE на 49 %.

Не передбачається, що некон’югований MMAE змінює
AUC одночасно застосованих лікарських засобів, які є субстратами CYP3A4
(наприклад мідазоламу).

Супутнє застосування з іншими
субстратами CYP

Дослідження іn
vitro свідчать, що виникнення клінічних взаємодій з лікарськими засобами
малоймовірне внаслідок MMAE-опосередкованого пригнічення CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. MMAE не індукує CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5
in vitro.

Супутнє застосування з лікарськими
засобами, які є субстратами транспортерів

Дані, отримані іn
vitro, свідчать що MMAE є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp), однак не
інгібує P-gp в клінічно значимих концентраціях. MMAE іn vitro не був субстратом чи інгібітором транспортерів BCRP, MRP2,
OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 або OCT2. MMAE також не був інгібітором BSEP або
OAT1 in vitro.

Взаємодія ритуксимабу та
бендамустину в комбінації з полатузумабом ведотином

На фармакокінетику ритуксимабу та бендамустину не
впливає супутнє застосування препарату Полайві. За результатами популяційного
аналізу фармакокінетики, супутнє застосування ритуксимабу асоціюється з
підвищенням AUC MMAE, кон’югованого з антитілом (acMMAE), у плазмі крові на 24
% та зниженням AUC некон’югованого MMAE у плазмі крові на 37 %. Корекція дози
не потрібна.

Бендамустин не впливає на AUC acMMAE та
некон’югованого MMAE у плазмі крові.

Особливості застосування.

З метою підвищення якості відстеження біологічних лікарських засобів у
медичній документації пацієнта необхідно чітко та зрозуміло вказати торговельну
назву та номер серії препарату, який вводиться.

Мієлосупресія

Повідомлялося про серйозну та тяжку нейтропенію та фебрильну нейтропенію у
пацієнтів, які отримували препарат Полайві, вже у першому циклі лікування (див.
розділ «Побічні реакції»). Слід розглянути питання про застосування
гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) з метою профілактики.
Також при застосуванні препарату Полайві може виникати тромбоцитопенія або
анемія 3 або 4 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»). Загальний аналіз
крові слід контролювати перед введенням кожної дози препарату Полайві. Слід
розглянути питання про більш частий лабораторний контроль та/або відстрочення
чи припинення застосування препарату Полайві пацієнтам із нейтропенією та
тромбоцитопенією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»).

Периферична нейропатія

Повідомлялося про розвиток у пацієнтів периферичної нейропатії вже під час
першого циклу лікування препаратом Полайві, ризик зростав із введенням наступних
доз (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із уже існуючою периферичною
нейропатією цей стан може погіршитися. Периферична нейропатія, про яку
повідомлялося під час лікування препаратом Полайві, переважно є сенсорною
периферичною нейропатією. Однак також повідомлялося про моторну та
сенсорно-моторну периферичну нейропатію. За станом пацієнтів необхідно
спостерігати щодо виникнення симптомів периферичної нейропатії, таких як
гіпестезія, гіперестезія, парестезія, дизестезія, нейропатичний біль, відчуття
печіння, м’язова слабкість або порушення ходи. Пацієнтам, у яких периферична
нейропатія виникла вперше або погіршилася, може бути потрібним відстрочення
введення, зниження дози або припинення застосування препарату Полайві (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інфекції

Повідомлялося про серйозні, небезпечні для життя або летальні інфекції, у
тому числі опортуністичні інфекції, такі як пневмонія (зокрема, спричинена pneumocystis
jirovecii, та інші
мікотичні пневмонії), а також про бактеріємію, сепсис, герпетичну інфекцію та
цитомегаловірусну інфекцію у пацієнтів, які отримували лікування препаратом
Полайві (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування за станом пацієнтів
необхідно ретельно спостерігати щодо виникнення ознак бактеріальних, грибкових
або вірусних інфекцій. Протягом лікування препаратом Полайві слід розглянути
питання про профілактику інфекцій. Пацієнтам, у яких розвинулися серйозні
інфекції, слід припинити лікування препаратом Полайві та будь-яку супутню
хіміотерапію.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Під час лікування препаратом Полайві повідомлялося про ПМЛ (див.
розділ «Побічні реакції»). За станом пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо
появи або погіршення неврологічних, когнітивних або поведінкових змін, що
можуть свідчити про ПМЛ. Лікування препаратом Полайві та будь-яку супутню
хіміотерапію слід припинити при підозрі на ПМЛ та відмінити назавжди при
підтвердженні діагнозу.

Синдром лізису пухлини

У пацієнтів із високим пухлинним навантаженням та активно проліферуючими
пухлинами можливе підвищення ризику синдрому лізису пухлини. Перед початком
лікування препаратом Полайві слід вжити належних заходів відповідно до місцевих
рекомендацій. Під час лікування препаратом Полайві за станом пацієнтів
необхідно ретельно спостерігати щодо появи синдрому лізису пухлини.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії та результати доклінічних досліджень, препарат
Полайві може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці (див. розділ
«Застосування у період вагітності або годування груддю»). Вагітних жінок
необхідно проінформувати про ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку слід
рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування
препаратом Полайві та принаймні протягом 9 місяців після введення
останньої дози. Пацієнтам чоловічої статі, які мають жінок-партнерок
репродуктивного віку, слід рекомендувати застосовувати ефективні методи
контрацепції під час лікування препаратом Полайві та протягом принаймні
6 місяців після введення останньої дози (див. розділ «Застосування у
період вагітності або годування груддю»).

Гепатотоксичність

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Полайві, спостерігалися
серйозні випадки гепатотоксичності, що вказували на гепатоцелюлярне ураження,
включаючи підвищення рівнів трансаміназ та/або білірубіну. Попередньо існуючі
захворювання печінки, підвищений початковий рівень печінкових ферментів та
супутнє застосування інших лікарських засобів можуть підвищувати ризик
гепатотоксичності. Слід контролювати рівні печінкових ферментів та білірубіну (див.
розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Застосування при порушенні функції печінки

Безпека та ефективність препарату Полайві не досліджувалися у пацієнтів з
рівнем АСT > 2,5 × ВМН, AЛT > 2,5 × ВМН,
рівнем загального білірубіну > 1,5 × ВМН, і
ймовірно, що у цих пацієнтів буде підвищена експозиція ММАЕ із підвищеним
ризиком небажаних явищ. Слід уникати застосування препарату Полайві пацієнтам з
помірним або тяжким порушенням функції печінки (рівень загального білірубіну
більше 1,5 × верхньої межі норми [ВМН]) (див. розділи «Спосіб
застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Застосування при порушенні функції нирок

Безпека та ефективність препарату Полайві не досліджувалися у пацієнтів з
кліренсом креатиніну < 30 мл/хв (див. розділи «Спосіб
застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Застосування пацієнтам літнього віку

Не спостерігалося відмінностей у безпеці та ефективності застосування
препарату між пацієнтами віком ≥ 65 років та пацієнтами
молодшого віку (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та
«Фармакокінетика»).

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування препарату Полайві дітям та підліткам
(віком до 18 років) не встановлені (див. розділи «Спосіб застосування та
дози» та «Фармакокінетика»).

Вплив на лабораторні дослідження

Дані відсутні.

Імуногенність

Як і всі білки, що мають терапевтичний ефект, полатузумаб ведотин має
потенціал імунної відповіді. В усіх групах клінічного дослідження GO29365, у 8
зі 134 (6 %) пацієнтів були виявлені антитіла до полатузумабу ведотину в один
чи більше моментів часу після початкового визначення рівня антитіл. У семи
клінічних дослідженнях у 14 із 536 (2,6 %) пацієнтів були виявлені антитіла до
полатузумабу ведотину в один чи більше моментів часу після початкового
визначення рівня антитіл. Через обмежену кількість пацієнтів, у яких були
виявлені антитіла до полатузумабу ведотину, неможливо зробити висновок щодо
потенційного впливу імуногенності на ефективність чи безпеку застосування препарату.

Результати оцінки імуногенності суттєво залежать від декількох факторів,
включаючи чутливість та специфічність методу аналізу, методологію аналізу,
обробку зразків, час відбору зразків, супутнє лікування та основне
захворювання. Із цих причин порівняння частоти виявлення антитіл до
полатузумабу ведотину з частотою виявлення антитіл до інших лікарських засобів
може призвести до невірного тлумачення даних.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто
практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Вплив на фертильність

Вплив
препарату Полайві на фертильність чоловіків та жінок не досліджувався. Однак
результати дослідження токсичності при повторному введенні на щурах свідчать
про здатність полатузумабу ведотину порушувати репродуктивну функцію та
фертильність чоловіків. У 4-тижневому дослідженні токсичності на щурах при
повторному щотижневому внутрішньовенному введенні у дозі 2, 6 та 10 мг/кг
спостерігалася залежна від дози дегенерація сім’яних канальців яєчок з
аномальним вмістом просвіту в придатку. Виявлені в яєчках та їхніх придатках
зміни були необоротними після 6-тижневого періоду без лікування. Дозу, яка не
має небажаного впливу, не встановлено. В дослідженнях на тваринах не було виявлено
гістологічних аномалій в жіночих репродуктивних органах, однак спеціальні
дослідження фертильності самок не проводились. У мікроядерному тесті кісткового
мозку щурів in vivo було показано, що
MMAE, основний активний катаболіт полатузумабу ведотину, має анеугенні
властивості. Ці результати збігалися з фармакологічним впливом MMAE на
мітотичний апарат (руйнування мережі мікротрубочок) клітин.

Тому
чоловікам, які отримують лікування препаратом Полайві, рекомендується вдатися
до процедури кріоконсервації сперми до початку
такої терапії. Чоловікам рекомендується застосовувати ефективну контрацепцію
під час лікування препаратом Полайві та протягом 6 місяців після введення
останньої дози. Не можна виключити вплив на сперматогенез після 6-місячного
періоду без лікування.

Застосування у період вагітності

Відповідні та добре контрольовані дослідження препарату Полайві за участю
вагітних жінок не проводились. Однак, з огляду на механізм дії та дані,
отримані на тваринах, препарат Полайві може завдати шкоди плоду при введенні
вагітній жінці.

У дослідженні токсичного впливу на розвиток ембріона і плода щурів, в
якому вагітним щурам під час періоду
органогенезу було введено
внутрішньовенно дві дози по 0,2 мг/кг MMAE, основного метаболіту
полатузумабу ведотину, спостерігалися
ембріофетальна смертність та токсичність. Токсична дія полягала в
збільшенні частоти постімплантаційної загибелі плода і збільшенні частоти вад
розвитку плода, у тому числі висунутого язика, мальротації задніх кінцівок,
гастрошизису та агнатії. Ці небажані ефекти щодо ембріофетального розвитку
виникали при експозиції, меншій від очікуваної у пацієнтів, які отримують полатузумаб
ведотин.

Препарат
Полайві не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки потенційна користь для жінки не перевищує потенційний ризик
для плода. Якщо вагітну потрібно лікувати, її слід чітко проінформувати про
можливий ризик для плода.

Жінкам репродуктивного
віку слід рекомендувати застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування
препаратом Полайві та протягом щонайменше 9 місяців після введення
останньої дози.

Див. вище
«Вплив на фертильність» щодо рекомендацій жінкам, партнери-чоловіки яких
отримують лікування препаратом Полайві.

Застосування
під час лактації

Невідомо, чи виділяється полатузумаб ведотин або його метаболіти у грудне
молоко людини. Не можна виключити ризик для немовлят, які перебувають на
грудному вигодовуванні. Під час лікування препаратом Полайві жінкам слід
припинити годування груддю, а також протягом щонайменше 3 місяців після
отримання останньої дози препарату Полайві.

Контрацепція

Жінкам
репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективну контрацепцію
під час лікування препаратом Полайві та протягом принаймні 9 місяців після
введення останньої дози.

Пацієнтам
чоловічої статі, які мають жінок-партнерок репродуктивного віку, слід
рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом
Полайві та протягом принаймні 6 місяців після введення останньої дози.

Здатність впливати на швидкість реакції
при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат
Полайві має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та
працювати з іншими механізмами. Під час лікування препаратом Полайві можуть
виникати інфузійні реакції, периферична нейропатія, стомлюваність та
запаморочення (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Загальні рекомендації

Заміна будь-яким іншим біологічним лікарським засобом вимагає згоди
лікуючого лікаря.

Для запобігання помилки у застосуванні лікарського засобу важливо
перевірити етикетки на флаконах, щоб переконатися, що препарат, який готується
та застосовується, є Полайві.

Лікування препаратом Полайві слід здійснювати під пильним наглядом лікаря,
який має досвід лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Препарат Полайві необхідно відновлювати та розводити, дотримуючись правил
асептики, під наглядом медичного працівника. Препарат Полайві слід вводити у
вигляді внутрішньовенної інфузії через спеціальну інфузійну систему, обладнану
стерильним, апірогенним вбудованим або додатковим фільтром із незначним
зв’язуванням білків (із розміром пор 0,2 або 0,22 мкм) та катетером. Препарат
не можна вводити шляхом внутрішньовенної струминної або болюсної ін’єкції.

Інформацію щодо ритуксимабу та бендамустину див. в інструкції для медичного
застосування цих лікарських засобів. Рекомендації щодо зміни дозування при
нейтропенії та тромбоцитопенії див. у таблиці 1.

Дозування

Рекомендована доза препарату Полайві становить 1,8 мг/кг, що вводиться у
вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з бендамустином та ритуксимабом
кожен 21 день протягом 6 циклів. Препарат Полайві, бендамустин та ритуксимаб
можна вводити в будь-якому порядку в 1-й день кожного циклу. При застосуванні з
препаратом Полайві та ритуксимабом рекомендована доза бендамустину становить 90
мг/м2/добу в 1-й та 2-й день циклу.

Якщо премедикація не проводилася, перед введенням препарату Полайві слід
провести премедикацію антигістамінними та антипіретичними лікарськими засобами.
Початкову дозу препарату Полайві необхідно вводити у вигляді внутрішньовенної
інфузії протягом 90 хвилин. За станом пацієнтів слід спостерігати щодо розвитку
інфузійних реакцій протягом інфузії та принаймні 90 хвилин після введення
початкової дози. Якщо попередня інфузія була перенесена добре, наступну дозу
препарату Полайві можна вводити протягом 30 хвилин і за станом пацієнтів слід
спостерігати під час інфузії та принаймні 30 хвилин після її завершення.

Тривалість лікування

Рекомендована тривалість лікування становить 6 циклів.

Відкладене або пропущене введення

Якщо заплановану дозу препарату Полайві не було введено, її слід ввести
якомога швидше, а графік введення скоригувати для дотримання 21-денного
інтервалу між введеннями.

Модифікація дози

Швидкість інфузії препарату Полайві слід зменшити або перервати інфузію у
разі виникнення у пацієнта інфузійної реакції. Введення препарату Полайві
необхідно негайно припинити та відмінити препарат назавжди у разі виникнення у
пацієнта реакції, що загрожує життю.

Інформацію щодо модифікації дози у разі виникнення периферичної нейропатії
див. у таблиці 2.

Таблиця 2. Модифікація дози препарату Полайві у
разі виникнення периферичної нейропатії, інфузійних реакцій та мієлосупресії

Тяжкість в 1-й день будь-якого циклу

Модифікація дози

Периферична
нейропатія 2–3 ступеня

Припинити застосування препарату Полайві до покращення стану до ступеня
≤ 1.

При відновленні стану до ступеня ≤ 1 на 14-й день або раніше
продовжити застосування препарату Полайві в постійно зниженій дозі
1,4 мг/кг.

Якщо доза була попередньо знижена до 1,4 мг/кг, слід припинити
лікування препаратом Полайві.

Якщо стан не відновився до ступеня ≤ 1 на 14-й день або
раніше, слід припинити лікування препаратом Полайві.

Периферична
нейропатія 4 ступеня

Відмінити лікування препаратом Полайві.

Інфузійна
реакція
1–3 ступеня

Припинити інфузію препарату Полайві та призначити підтримувальне
лікування.

У разі
першого виникнення хрипів, бронхоспазму або генералізованої кропив’янки
3 ступеня препарат Полайві слід відмінити назавжди.

При
рецидивуючих хрипах або кропив’янці 2 ступеня, або при рецидиві будь-яких
симптомів 3 ступеня препарат Полайві слід відмінити назавжди.

В іншому разі
після повного зникнення симптомів інфузію можна відновити зі швидкістю
50 % від швидкості, досягнутої перед перериванням. За відсутності
симптомів інфузійної реакції швидкість інфузії можна збільшувати з кроком
50 мг/годину кожні 30 хвилин.

У наступному циклі інфузію препарату Полайві необхідно здійснювати
протягом 90 хвилин. За відсутності інфузійних реакцій наступні інфузії
можна вводити протягом 30 хвилин. Премедикацію слід здійснювати в усіх
циклах.

Інфузійна
реакція 4 ступеня

Негайно припинити інфузію препарату Полайві.

Надати підтримувальне лікування.

Відмінити препарат Полайві назавжди.

Нейтропенія
3–4 ступеняа

Припинити застосування усіх препаратів до відновлення абсолютного числа
нейтрофілів (АЧН) до > 1000/мкл.

При відновленні АЧН до > 1000/мкл на 7-й день або раніше слід
продовжити застосування усіх препаратів без будь-якого додаткового зниження
дози.

При відновленні АЧН до > 1000/мкл після 7-го дня:

·
продовжити застосування усіх препаратів зі зниженням
дози бендамустину з 90 мг/м2 дo 70 мг/м2 або
з 70 мг/м2 до 50 мг/м2;

·
якщо зниження дози бендамустину до 50 мг/м2 вже
відбулося, припинити застосування усіх препаратів.

Тромбоцитопенія                   3–4 ступеня

Припинити застосування усіх препаратів до відновлення числа тромбоцитів
до > 75 000/мкл.

При відновленні числа тромбоцитів до > 75 000/мкл на 7-й
день або раніше слід продовжити застосування усіх препаратів без будь-якого додаткового
зниження дози.

При відновленні числа тромбоцитів до > 75 000/мкл після 7-го
дня:

·
продовжити застосування усіх препаратів зі зниженням
дози бендамустину з 90 мг/м2 дo 70 мг/м2 або
з 70 мг/м2 дo 50 мг/м2;

·
якщо зниження дози бендамустину до 50 мг/м2
вже відбулося, припинити застосування усіх препаратів.

аЯкщо основною причиною є лімфома, дозу бендамустину,
можливо, не потрібно зменшувати.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Полайві дітям та підліткам
(віком до 18 років) не встановлені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком ≥ 65 років корекція дози препарату Полайві
не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Пацієнтам із кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв корекція дози
препарату Полайві не потрібна. Рекомендована доза пацієнтам з кліренсом
креатиніну < 30 мл/хв не визначена (див. розділ
«Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Слід уникати застосування препарату Полайві пацієнтам з помірним або тяжким
порушенням функції печінки (рівень загального білірубіну більше 1,5 ×
верхньої межі норми [ВМН]). Корекція дози препарату Полайві не потрібна
пацієнтам із рівнем AСT або AЛT до 2,5 × ВМН або рівнем загального
білірубіну до 1,5 × ВМН. Рекомендована доза не встановлена для пацієнтів
із рівнем АСT >2,5 × ВМН або AЛT >2,5 × ВМН та для пацієнтів
із трансплантатом печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Перед введенням медичний працівник повинен відновити препарат Полайві за
допомогою стерильної води для ін’єкцій і розвести в пакеті для внутрішньовенних
інфузій, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або
0,45 % розчин натрію хлориду, або 5 % розчин глюкози.

При відновленні та розведенні препарату Полайві слід дотримуватися правил
асептики. Слід дотримуватися відповідної процедури приготування протипухлинних
засобів.

Відновлений препарат не містить консервантів і призначений тільки для
одноразового застосування. Утилізувати будь-яку невикористану частину
препарату.

Розведений препарат Полайві слід вводити через спеціальну інфузійну
систему, обладнану стерильним, апірогенним вбудованим або додатковим фільтром
із незначним зв’язуванням білків (із розміром пор 0,2 або 0,22 мкм) та
катетером.

Інструкції з відновлення

1.      Використовуючи стерильний шприц,
повільно ввести 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон із
140 мг препарату Полайві, щоб отримати розчин для одноразового введення,
що містить 20 мг/мл полатузумабу ведотину. Спрямовувати струмінь на стінку
флакона, а не безпосередньо на ліофілізовану масу.

2.      Обережно обертати флакон до повного
розчинення. Не струшувати.

3.      Оглянути відновлений розчин щодо
наявності твердих часток і зміни кольору. Відновлений розчин повинен бути від
безбарвного до злегка коричневого кольору, від прозорого до злегка
опалесцентного та не містити видимих часток. Не застосовувати відновлений
розчин зі зміненим кольором, каламутний або із видимими частками.

Для зменшення мікробіологічної небезпеки відновлений розчин слід
застосувати, як тільки це можливо після приготування. За необхідності
зберігання відновлений розчин є стабільним протягом 72 годин при
температурі від 2 дo 8 °C
та протягом 20 годин при кімнатній температурі (від 9 дo 25 °C).

Інструкції з розведення

1.      Полатузумаб ведотин слід розводити до
кінцевої концентрації 0,72–2,7 мг/мл у пакеті для внутрішньовенних інфузій
із мінімальним об’ємом 50 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду
або 0,45 % розчин натрію хлориду, або 5 % розчин глюкози.

2.      Визначити необхідний об’єм
20 мг/мл відновленого розчину з огляду на необхідну дозу:

Об’єм

=

Доза препарату Полайві (1,8 або 1,4 мг/кг) ×
маса тіла пацієнта (кг)

Концентрація відновленого розчину у флаконі (20 мг/мл)

3.      Набрати необхідний об’єм відновленого
розчину з флакона препарату Полайві за допомогою стерильного шприца та розвести
у пакеті для внутрішньовенних інфузій. Утилізувати будь-яку невикористану
частину, що залишилась у флаконі.

4.      Обережно перемішувати вміст інфузійного
пакета, повільно повертаючи пакет. Не
струшувати.

5.      Оглянути вміст пакета для
внутрішньовенних інфузій щодо наявності часток, і при їх виявленні вміст
утилізувати.

Для зменшення мікробіологічної небезпеки приготований розчин для інфузії
слід застосувати, як тільки це можливо після приготування. За необхідності
зберігання розчин для інфузій можна зберігати протягом терміну, наведеного в
таблиці 3. Препарат слід утилізувати, якщо термін зберігання перевищує ці межі.
Не заморожувати та не піддавати впливу
прямих сонячних променів.

Таблиця 3. Maксимальні дозволені терміни
зберігання розчину для інфузій перед введенням

Розчинник, що застосовувався для приготування розчину для інфузії

Умови зберігання розчину для інфузій1

0,9 % розчин натрію хлориду

До 72 годин при температурі 2–8 °C або до 4 годин при
кімнатній температурі (9–25 °C)

0,45 % розчин натрію хлориду

До 36 годин при температурі 2–8 °C або до 4 годин при кімнатній температурі (9–25 °C)

5 % розчин глюкози

До 72 годин при температурі 2–8 °C або до 8 годин при
кімнатній температурі (9–25 °C)

1З метою забезпечення стабільності препарату не слід перевищувати
зазначені терміни зберігання.

Слід уникати транспортування підготованого розчину для інфузій, оскільки
стрес, спричинений перемішуванням, може призвести до агрегації. Якщо
підготований розчин буде транспортуватися, видалити повітря з інфузійного пакета
та обмежити транспортування до 30 хвилин при температурі від 9 до 25 °C або 12 годин
при температурі від 2 до 8 °C.
Якщо повітря видаляється, потрібен набір для інфузій з металевою голкою для
з’єднання, щоб забезпечити точне дозування під час інфузії. Загальний час
зберігання плюс час транспортування розведеного розчину не повинен перевищувати
термін зберігання, зазначений у таблиці 3.

Препарат Полайві призначений тільки для одноразового застосування одному
пацієнту. Утилізувати будь-яку невикористану частину препарату.

Діти

Безпека та ефективність застосування
препарату Полайві дітям та підліткам (віком до           18 років) не встановлені.

Передозування.

Немає інформації щодо передозування у клінічних дослідженнях за участю
людини. У разі передозування інфузію слід негайно припинити та ретельно
спостерігати за станом пацієнта.

Побічні реакції.

Клінічні дослідження

У програмі
клінічної розробки препарату Полайві загалом його отримали 588  пацієнтів.
Побічні реакції, описані в цьому розділі, були виявлені в базовому клінічному
дослідженні GO29365 під час лікування та у період спостереження за пацієнтами з
дифузною
В-великоклітинною лімфомою (ДВВКЛ), які раніше отримували лікування.
Сюди включено пацієнтів вступної фази (n = 6) та рандомізованих
пацієнтів (n = 39) і пацієнтів когорти розширення (n = 106),
які отримували препарат Полайві у комбінації з бендамустином та ритуксимабом
(БР) у порівнянні з рандомізованими пацієнтами, які отримували тільки БР
(n = 39). Пацієнти в групі лікування препаратом Полайві отримали у
середньому 5 циклів лікування, тоді як пацієнти, рандомізовані у групу
порівняння, отримали в середньому 3 цикли лікування.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом
Полайві у комбінації з БР, побічними реакціями, про які повідомлялося
найчастіше (≥ 30 %), були анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія,
слабкість, діарея, нудота, підвищення температури та периферична нейропатія. У
64,4 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Полайві плюс БР,
повідомлялося про серйозні побічні реакції, які включали фебрильну нейтропенію
(11,1 %), підвищення температури тіла (8,9 %), пневмонію
(8,9 %), сепсис (6,6 %), анемію (4,4%), кровотечу з виразки
дванадцятипалої кишки (4,4%) і тромбоцитопенію (4,4%).

Побічними реакціями, які призвели до припинення
лікування у > 5 % пацієнтів, були тромбоцитопенія (8,9 %) і
нейтропенія (6,7%).

Використовувалися такі категорії частоти: дуже
часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 дo < 1/10),
нечасто (від ≥ 1/1000 дo < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000
дo < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

Короткий
опис побічних реакцій, що виникали у раніше лікованих пацієнтів з ДВВКЛ, які
отримували лікування препаратом Полайві у комбінації з БР

Інфекції та інвазії: дуже часто – сепсис, пневмоніяа; часто
– герпесвірусна інфекція, цитомегаловірусна інфекція, інфекція верхніх
дихальних шляхів.

Порушення з боку крові та
лімфатичної системи: дуже часто –
фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія,
лімфопенія; часто – панцитопенія.

Порушення обміну речовин і
харчування: дуже часто – гіпокаліємія,
зниження апетиту, гіпокальціємія, гіпоальбумінемія.

Порушення з боку нервової системи: дуже часто – периферична нейропатія, запаморочення, периферична сенсорна нейропатія; часто – порушення ходи,
парестезія, гіпестезія.

Порушення з
боку органів зору: часто – затьмарення зору.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної
клітки та середостіння: дуже часто – кашель;
часто – пневмоніт.

Порушення з
боку травної системи: дуже часто – діарея,
нудота, запор, блювання, біль у животі, біль
у верхній частині живота.

Порушення з
боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – свербіж.

Порушення з
боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: часто – артралгія.

Системні
порушення та стан у місці введення: дуже часто – стомлюваність, підвищення температури тіла,
астенія, озноб.

Обстеження: дуже часто – зниження маси тіла; часто – підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівня ліпази, гіпофосфатемія.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: дуже часто – інфузійні реакціїb.

a Побічні реакції, що асоціювалися з летальним наслідком.

b Визначені як усі побічні реакції, про які повідомлялося як про пов’язані із
досліджуваним лікуванням протягом 24 годин після інфузії.

Опис окремих побічних
реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях

Мієлосупресія

Полайві був передчасно відмінений через нейтропенію у
8,9 % пацієнтів груп лікування препаратом Полайві плюс БР порівняно з
2,6 % пацієнтів групи БР. Тромбоцитопенія призвела до припинення лікування
у 11,1 % пацієнтів груп застосування препарату Полайві плюс БР та у
5,1 % пацієнтів групи БР. У жодного пацієнта обох груп (групи
лікування Полайві плюс БР або тільки група БР) лікування не було
припинено через анемію.

Периферична нейропатія
(ПН)

У групах Полайві плюс БР повідомлялося про ПН 1 та 2 ступеня у 15,9 %
та 12,6 % пацієнтів відповідно. У групі БР повідомлялося про ПН 1 та
2 ступеня у 2,6 % та 5,1 % пацієнтів відповідно. Повідомлялось
про одне явище ПН 3 ступеня в групах Полайві плюс БР і жодного випадку ПН 3
ступеня не спостерігалось в групі БР. Не зареєстровано ПН 4–5 ступенів в
обох групах (Полайві плюс БР або тільки БР). Лікування препаратом
Полайві було передчасно припинено у 2,6 % пацієнтів через ПН та у 2 %
пацієнтів дозу препарату Полайві було знижено через ПН. Жодному пацієнту групи
БР лікування не було передчасно припинено та доза не була знижена через ПН. У
групах Полайві плюс БР медіана часу до появи першої події ПН становила 1,6 місяця
та повідомлялося про зникнення ПН у 39,1 % пацієнтів із ПН (див.
розділ «Особливості застосування»).

Інфекції

Повідомлялося
про інфекції, включаючи пневмонію та інші типи інфекцій, у 53,3 %
пацієнтів груп Полайві плюс БР та у
51,3 % пацієнтів групи БР. У групах Полайві плюс БР повідомлялося про серйозні інфекції у 28,9 % пацієнтів
і про інфекції з летальним наслідком – у 8,9 % пацієнтів. У групі БР повідомлялося про серйозні інфекції у 30,8 % пацієнтів
і про інфекції з летальним наслідком – у 10,3 % пацієнтів. У групах Полайві плюс БР через інфекцію було передчасно припинено лікування одного пацієнта (2,2 %)
порівняно з 5,1 % пацієнтів в групі БР (див. розділ «Особливості застосування»).

Прогресуюча
мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Один випадок ПМЛ з летальним наслідком спостерігався при лікуванні
пацієнта препаратом Полайві з бендамустином та обінутузумабом. Цей пацієнт
попередньо отримав три лінії терапії, що включала антитіла до CD20 (див. розділ
«Особливості застосування»).

Гепатотоксичність

В іншому дослідженні повідомлялося про два випадки серйозної
гепатотоксичності (гепатоцелюлярне ураження та стеатоз печінки), яка була
оборотною (див. розділ «Особливості застосування»).

Шлунково-кишкова
токсичність

Повідомлялося про явища шлунково-кишкової токсичності у 80 %
пацієнтів груп препарату Полайві плюс БР порівняно з 64,1 % пацієнтів
групи БР. Більшість проявів були 1–2 ступеня. Повідомлялося про явища 3–4
ступеня у 22,2 % пацієнтів груп Полайві плюс БР порівняно з
12,8% пацієнтів групи БР. Найпоширенішими проявами шлунково-кишкової
токсичності були діарея та нудота.

Відхилення лабораторних показників

Інформацію щодо усіх ідентифікованих відхилень лабораторних показників,
про які повідомлялося як про побічні реакції, див. в короткому описі побічних
реакцій, що виникали у раніше лікованих пацієнтів з ДВВКЛ, які отримували
лікування препаратом Полайві у комбінації з БР.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 ºС в оригінальній упаковці з
метою захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати у
недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Флакон об’ємом 20 мл з безбарвного скла
(боросилікатне скло, клас І), укупорений бутилкаучуковою пробкою (ламінованою
фтор-каучуковою плівкою) та обтиснений алюмінієвим ковпачком з пластиковим
диском типу «flip-off». По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Місцезнаходження виробника та адреса
місця провадження його діяльності.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія