ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСТ= РУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

= ; &n= bsp;

МЕh= 4;ОГРЕЛЬ

(MEDOGREL<= /b>)<= /b>

Склад:

= діюча речовина: 1 таблетка містить клопідогреl= 3;ю бісульфату 97,86 мг, що еквівалентl= 5;о клопідогреl= 3;ю 75 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, кросповідоl= 5;, гліцерол дибегенат, тальк, плівк= 086;ве покриття Opadry <= /span>II 85G34669 Pink (до складу входять: спирт полівінілоk= 4;ий, тальк, титан= 091; діоксид (Е 171), макрогол 3350, лецитин (Е 322), заліза окси = 76; червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівко&#= 1074;ою оболонк= 086;ю.

Основ= ;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: кр= ;углі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою о = 73;олон = 82;ою рожев= ;ого кольору, &= #1076;і = 72;метром бли= зько 9 мм, з маркуванн= ;ям «І» з одного боку.

Фарма= ;котерапевт = 80;чна група. Інгібітори агрегації тромбоцитіk= 4;, крім гепари = 85;у. Код АТХ B= 01A<= span lang=3DRU style=3D'mso-ansi-language:UK'> C04.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Фарма= ;кологічні властивостo= 0;.

= Фармакl= 6;динаміка.

Механіk= 9;м дії. К= 083;опідогрель − це проліки. &= #1054;дин із метаболітіk= 4; клопідогре&#= 1083;ю є інгібітороl= 4; агрегації тромбоцитіk= 4;. Для утворення активного метаболіту, який пригні = 95;ує агрегацію тромбоцитіk= 4;, клопідогреl= 3;ь повинен біотрансфоl= 8;муватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. &#= 1040;ктивний метаболіт к = 83;опідогрелю селективно пригнічує зв’язуваннn= 3; аденозиндиm= 2;осфату (АДФ) з його P2Y_{12-рецепторам&#=
1080;
на поверхні
тромбоциту
та подальшу
АДФ-індуков
=
72;ну
активацію
комплексу
глікопротеo=
1;ну
IIb/IIIa і, таким
чином,
пригнічує
агрегацію
тромбоцитіk=
4;. Оскільки
зв’язуваннn=
3;
є
необоротниl=
4;,
тромбоцити,
що вступили =
091;
взаємодію з
клопідогреl=
3;ем,
залишаютьсn=
3;
зміненими
впродовж ус=
00;ого
періоду
їхнього
життя (який с&#=
1090;ановить
приблизно 7–10
днів), а
відновленнn=
3;
нормальногl=
6;
функціонувk=
2;ння
тромбоцитіk=
4;
відбуваєтьl=
9;я
зі швидкіст=
02;,
яка
відповідає
швидкості
оновлення
тромбоцитіk=
4;.
Також
пригнічуєтn=
0;ся
агрегація
тромбоцитіk=
4;,
спричинена
іншими
агоністами,
крім АДФ, за
рахунок тог
=
86;,
що препарат
блокує акти
=
74;ацію
тромбоцитіk=
4;
вивільнениl=
4;
АДФ. Оскільк=
080;
активний
метаболіт
утворюєтьсn=
3;
під дією
ферментів
цитохрому CYP 450,
деякі з яких
є
поліморфниl=
4;и
або
пригнічуютn=
0;ся
іншими ліка
=
88;ськими
засобами, не
в усіх
пацієнтів в
=
80;никає
достатнє
пригніченнn=
3;
агрегації т
=
88;омбоцитів.}

Фарма= кодинамічнo= 0; ефекти. &= #1047; першого дня застосуванl= 5;я у повторних добових доз = 72;х 75 мг препарату виявляєтьсn= 3; суттєве упо = 74;ільнення АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4;. Ця дія прогресивнl= 6; посилюєтьсn= 3; і стабілізу= 08;ться між 3 і 7 днями. При рівнова = 78;ному стані середній рівень пригніченнn= 3; агрегації під дією добової доз = 80; 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитіk= 4; і триваліст= 00; кровотечі повертаютьl= 9;я до початковогl= 6; рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.=

Кліні= чна ефективнісm= 0;ь та безпека. Безпеку і ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю оцінювали в ході 5 подвійних сліпих досліджень: у яких взяли участ= 00; понад 88000 пацієнтів: д= 086;слідження CAPRIE – порівняння клопідогреl= 3;ю з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК) і дослід&= #1078;ення CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, що порівнювалl= 0; клопідогреl= 3;ь і плацебо, обидва в комбінації = 79; АСК та іншою стандартноn= 2; терапією.=

= Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещ = 86;давно, або встановленk= 7; захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій. У дослідженнn= 3; CAPRIE було включено 19185 хk= 4;орих на атеротромбl= 6;з, проявом якого був не= 097;одавній інфаркт міокарда (<35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців том = 91;) або встановленk= 7; захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій (ЗПА). Пацієнти були рандом= 10;зовані для отримання клопідогреl= 3;ю по 75 мг/добу або АСК 325 мг/добу, потім вони перебували під наглядо = 84; 1 - 3 років. У підгрупі інфаркту міокарда більшість п = 72;цієнтів отримували АСК у перші декілька дн= 10;в після його розвитку. &#= 1050;лопідогрел= ь порівняно з АСК достовірно = 79;нижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінован = 72; кінцева точ = 82;а, яка складалася = 79; інфаркту міокарда, іш= 077;мічного інсульту і с= 091;динної смерті). При проведенні аналізу відповідно до призначе = 85;ого на початку дослідженнn= 3; лікування спостерігаl= 3;ося 939 подій у групі клопідогреl= 3;ю і 1020 подій - у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) - 8,7 %,= [95 % ДІ: 0,2 – 16,4]; p =3D 0,045). Тобто на кожні 1000 паціє= ;нтів, які лікувалися 2 роки, додатково д = 86; 10 [ДІ: 0 – 20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемі = 95;ної подіїАналіз загальної летальностo= 0; як вторинно= 11; кінцевої точки не виявив знач = 85;их відмінностk= 7;й між терапіє= 02; клопідогреl= 3;ем (5,8 %) і АСК (6 %). Аналіз підгруп за відповідниl= 4;и захворюванl= 5;ями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичнl= 6;ї достовірноl= 9;ті при p =3D 0,003) спостk= 7;рігався у пацієнтів із ЗПА, (особл&= #1080;во у тих, хто переніс інфаркт міокарда)(ВЗ= 056; =3D 23,7 %; ДІ: 8,9 – 36,2), менший ефек = 90; (що достовірно не відрізнявсn= 3; від ефекту А= 057;К) мали пацієнти з інсультом (ВЗР =3D 7,3 %; ДІ: -5,7 – 18,7 [p=3D0,= 258]). У пацієнтів, включених у дослідженнn= 3;, які нещодавно перенесли інфаркт міо = 82;арда, вплив клопідогреl= 3;ю за чисельними = 87;оказниками був меншим, але при цьом= 091; він статист = 80;чно достовірно не відрізнявсn= 3; від впливу А= 057;К (ВЗР =3D -4 %; ДІ: -22,5 – 11,7 [p=3D0,= 639]). Крім того, аналіз підгруп хворих різн = 86;го віку свідчить, що сприятливиl= 1; ефект клопі = 76;огрелю у пацієнтів віком понад 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів віком £75 років. Оскіл= ьки потужність дослідженнn= 3; CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективнісm= 0;ь для окремих підгруп, залишаєтьсn= 3; незрозумілl= 0;м, чи дійсно існують відмінностo= 0; у відносном = 91; зниженні ризику для хворих із різними захворюванl= 5;ями, чи різниця була випадк = 86;вою.

= Гостри= 081; коронарний синдром. &#= 1059; дослідженнn= 3; CURE було включено 12 562 пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт = 084;іокарда без патолог= 10;чного зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігаk= 4;ся напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни н= 072; ЕКГ, що свідчать пр = 86; нову ішемію, або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порівняно з вищою межею норми. Хворі були рандомізовk= 2;ні для отримання клопідогреl= 3;ю (навантажув = 72;льна доза – 300 мг, потіl= 4; –75 мг/добу, n=3D6259) або плацебо (n=3D6303), обидва у комбінації = 79; АСК (75-325 мг 1 раз н= ;а добу) та іншою стандартноn= 2; терапією. Тр= 080;валість лікування була до 1 року. У досліджен = 85;і CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супутню терапію антагоністl= 6;м глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90 % пацієнтів отримували = 75;епарини. Така супутн= 03; терапія статистичнl= 6; достовірно не впливала на відносну частоту виникнення = 82;ровотеч при лікуванні клопідогреl= 3;ем і плацебо. Кількість пацієнтів, які досягли = 087;ервинної кінцевої то = 95;ки [серцево-суд= 080;нна смерть (ССС), і= нфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], становила 582 (9,3 %)= у групі клопідогреl= 3;ю і 719 (11,4 %) – у групі плацебо. Відносне зниження ризику стан = 86;вило 20 % (95 % ДІ 10 % – 28 %; p=3D0,00009) дл= 103; групи клопідогреl= 3;ю (17 % − при консерватиk= 4;ному лікуванні, 29 % ̵= 1; якщо пацієнтам проводиласn= 0; черезшкірнk= 2; транслюмін&#= 1072;льна коронарна ангіопластl= 0;ка з або без встановленl= 5;я стента і 10 % – я = 82;що їм проводил = 80; аортокоронk= 2;рне шунтування). Попередженl= 5;я розвитку нових серцево-суд = 80;нних подій (первинна кінцева точка) відбу= 074;алося з відносним зниженням ризику, яке становило 22 % (h= 4;І: 8,6 – 33,4), 32 % (ДІ: 12,8 – 46,4), 4 % (ДІ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДІ: -33,5 – 34= ,3) і 14 % (ДІ: -31,6 – 44,2) у періоди 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 і 9−12 місяців дослідженнn= 3; відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливиl= 1; ефект, що спостерігаk= 4;ся у групі клопідогреl= 3;ь + АСК, більше н= е зростав, а ризик крововиливo= 0;в залишався (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1047;астосуванн= я клопідогреl= 3;ю під час досл= 110;дження CURE знижувало потребу у застосуванl= 5;і тромболітиm= 5;ної терапії (ВЗР = =3D 43,3 %; ДІ: 24,3−57,5 %) та інгібіторіk= 4; глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР =3D 18,2 %; ДІ: 6,5–28,= 3 %).

&#= 1050;ількість пацієнтів, які досягли комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія), становила 1035 (16,5 = %) у групі клопідогреl= 3;ю і 1187 (18,8 %) у плацебо-гру = 87;і. Відносне зниження ри = 79;ику склало 14 % (95 % ДІ: 6–21 %, p=3D0,0005) у групі клопідогреl= 3;ю. Такий ефект був здебільшогl= 6; зумовлений статистичнl= 6; значущим зниженням частоти вин = 80;кнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогреl= 3;ю і 363 (5,8 %) у групі плацебо]. Зміни частоти повторних г = 86;спіталізац&#= 1110;й з приводу нестабільнl= 6;ї стенокардіo= 1; не спостерігаl= 3;ося.

&#= 1056;езультати, одержані у групах пацієнтів і = 79; різними характерисm= 0;иками (наприклад, нестабільнk= 2; стенокардіn= 3; або ІМ без патологічнl= 6;го зубця Q, рівен&= #1100; ризику від низького до високого, діабет, необхіднісm= 0;ь реваскулярl= 0;зації, вік, стать), збігалися з результатаl= 4;и первинного = 72;налізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 паці= ;єнтів (17 % від усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановленl= 6; стент (Stent-CURE), показав, що при лікуванні клопідогреl= 3;ем, порівняно з плацебо, спостерігаn= 8;ться значуще ВЗР (26= ,2 %), що свідчить на користь клопідогреl= 3;ю у попередженl= 5;і розвитку первинної к= 10;нцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значу = 97;е ВЗР (23,9 %) для другої комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогреl= 3;ю у цій підгрупі па = 94;ієнтів не викликає ніяких особливих з = 72;уважень. Таким чином, результати додатковогl= 6; аналізу групи пацієнтів збігаються = 79; результатаl= 4;и всього дослідженнn= 3;.

&#= 1057;приятливий ефект клопідогреl= 3;ю був продемо = 85;стрований незалежно від отримання н = 77;відкладног&#= 1086; та довготриваl= 3;ого лікування іншими серцево-суд = 80;нними засобами (та= 082;ими як гепарин/низ= 00;комолекуля&#= 1088;ний гепарин, інгібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижm= 1;ючі препарати, бета-блокат = 86;ри та інгібітори АПФ). Ефектив&#= 1085;ість клопідогреl= 3;ю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз на добу).

&#= 1059; пацієнтів і = 79; гострим ІМ з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю у двох рандомізовk= 2;них, плацебо-кон = 90;рольованих, подвійних сліпих дослідженнn= 3;х CLARITY і COMMIT.

&#= 1059; дослідженнn= 3; CLARITY було включено 3491 пацієнт, у як&#= 1080;х протягом останніх 12 годин відбувся ІМ = 079; підйомом сегмента ST і була запланованk= 2; терапія тромболітиm= 5;ними засобами. Пацієнти одержували клопідогреl= 3;ь (300 мг навантажувk= 2;льної дози, потім – по 75 мг/добу, n=3D1752) або плацебо (n=3D1739), обидва – у комбінації = 79; АСК (навантажув = 72;льна доза – 150−325 мг, п&= #1110;сля чого – по 75−162 мг/добу), фібринолітl= 0;чним агентом та у разі необхідносm= 0;і – з гепарином. Подальше спостережеl= 5;ня за пацієнтами тривало 30 дні&= #1074;. Первинною кінцевою точкою була оклюзія пов’язаної = 79; інфактом артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, лет= 072;льний наслідок аб = 86; рецидив ІМ перед прове = 76;енням коронарної ангіографіo= 1;. Для пацієнт= 10;в, яким не проводиласn= 0; ангіографіn= 3;, первинною кінцевою точкою був летальний наслідок аб = 86; рецидив інфаркту міокарда до 8 доби або до виписки з клініки. У групі пацієнтів б = 91;ло 19,7 % жінок, 29,2 % пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітl= 0;ки (фібриноспе = 94;ифічні − 68,7 %, фібринонесl= 7;ецифічні − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокат = 86;ри, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.

&#= 1055;ервинної кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів і = 79; групи, що отримувала клопідогреl= 3;ь, і 21,7 % із групи, що отримува = 83;а плацебо. Таким чином, абсолютне з = 85;иження склало 6,7 % і з перевагою 36 % на користь к= 083;опідогрелю (95 % ДІ: 24-47 %; p < 0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків розвитку оклюзії артерії, пов’язаної = 79; інфарктом. Така перевага сп = 86;стерігалас&#= 1103; у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, розподіленl= 0;х за віком, статтю, локалізаціn= 8;ю інфаркту і видом отрим = 91;ваної терапії фібринолітl= 0;ками або гепаринами.

&#= 1044;вофакторни= й дизайн дослідженнn= 3; COMМІT включав 45852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 годин спостерігаl= 3;ося виникнення симптомів, які дозволяють запідозритl= 0; ІМ, що підтве&#= 1088;джується відхиленняl= 4;и від норми по= 082;азників ЕКГ (наприклад, підйом чи депресія сегменту ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогреl= 3;ь (75 мг/добу, n=3D22 961) або плацебо (n= =3D22 891) у комбінації = 79; АСК (162 мг/добу) протягом 28 днів або до виписки з лі= 082;арні. Комбінованl= 0;ми первинними кінцевими точками був летальний наслідок з будь-якої причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт або = 083;етальний наслідок. У групі пацієнтів було 27,8 % жінок, 58= ,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років) і 54,5 % пац&#= 1110;єнтів, які отримували фібринолітl= 0;ки.

&#= 1050;лопідогрел= ь статистичнl= 6; достовірно знижував відносний ризик розви = 90;ку летального наслідку з будь-якої пр= 080;чини на 7 % (p =3D 0,029) і відносний ризик комбінації = 88;ецидиву інфаркту, інсульту аб = 86; летального наслідку на 9 %= (p =3D 0,002), що відповідає абсолютномm= 1; зниженню на 0,5= % і 0,9 % відповідно. Такий ефект = 089;постерігав&= #1089;я у пацієнтів різного вік = 91; і статі незалежно від прийому фібринолітl= 0;ків і спостеріг = 72;вся протягом перших 24 годин.

&#= 1044;еескалація при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; P2Y12-рецепторів при гостром = 91; коронарномm= 1; синдромі (ГКС). Переведеннn= 3; з більш потужного інгібітора P2Y1= 2-рецепторів на клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з аспірином після гострої фаз = 80; у пацієнтів = 079; ГКС оцінювалосn= 3; у двох рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х, спонсороваl= 5;их дослідникаl= 4;и (ISS), – дослідженнn= 3;х TOPIC і TROPICAL-ACS – з даними щодо клінічних результатіk= 4;.

&#= 1050;лінічна користь, що забезпечуєm= 0;ься при застосу = 74;анні більш потужних інгібіторіk= 4; P2Y12-рецепторів= ;, тикагрелорm= 1; і прасугрел= 02;, в опорних до= 089;лідженнях, обумовлена статистичнl= 6; значущим зниженням частоти повторних ішемічних подій (включаючи гострий і підгострий тромбоз стента, інфаркт міокарда та екстрену ре = 74;аскуляриза&#= 1094;ію). Хоча дані пр= 086; користь сто = 89;овно ішемічних подій послідовно підтверджуk= 4;алися протягом першого рок = 91;, зниження частоти повторних ішемічних подій після ГКС було більшим протягом перших днів після початку лікування. Н= 072; відміну від цього, post hoc аналізи про = 76;емонструва&#= 1083;и статистичнl= 6; значуще збі = 83;ьшення ризику кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і більш потужних інгібіторіk= 4; P2Y12- рецепторіk= 4;, що виникают= 00; переважно під час підтримуючl= 6;ї фази, після першого місяця післ= 03; ГКС. Дослідженнn= 3; TOPIC і TROPICAL-ACS були сплановані для вивченн= 03; можливості зменшення частоти гем = 86;рагічних подій при збереженні ефективносm= 0;і клопідогреl= 3;ю.

&#= 1044;ослідження TOPIC («Термін інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; після гострого коронарногl= 6; синдрому»). Це рандоміз = 86;ване відкрите дослідженнn= 3; включало па = 94;ієнтів з ГКС, які потребувалl= 0; проведення = 95;ерезшкірно&#= 1075;о коронарногl= 6; втручання (Ч= 050;В). Пацієнти, як= 110; застосовувk= 2;ли аспірин та б= 110;льш потужний блокатор P2Y12-рецепторів і у яких не відмічалосn= 3; небажаних явищ через о= 076;ин місяць, були або переведені на застосуванl= 5;я комбінації аспірину і клопідогреl= 3;ю у фіксовани = 93; дозах (деескалаці = 81;на подвійна ан = 90;итромбоцит&#= 1072;рна терапія (DAPT)), або продовжуваl= 3;и лікування з = 72; попередньоn= 2; схемою (незм= 110;нна DAPT).

&#= 1047;агалом було проаналізоk= 4;ано дані 645 з 646 пацієнтів з= 10; STEMI (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST) або NSTEMI (інфарк= 090; міокарда бе = 79; елевації сегмента ST), або нестабільнl= 6;ю стенокардіn= 8;ю (деескалаці = 81;на DAPT (n =3D 322), незмінна = DAPT (n =3D 323)). Візит подальшого спостережеl= 5;ня через 1 рік пр&= #1086;вели у 316 пацієнтів (98,1 %) з групи деескалаціl= 1;ної DAPT і у 318 пацієнтів (98,5 %) з групи незмінної DAPT. i= 2;едіана подальшого спостережеl= 5;ня для обох гру= 087; становила 359 днів. Характерисm= 0;ики досліджуваl= 5;ої когорти бул = 80; подібними в 2 групах.

&#= 1055;ервинна кінцева точка, яка була комбінацієn= 2; таких подій, як смерть із серцево-суд = 80;нних причин, інсу= 083;ьт, екстрена реваскулярl= 0;зація і геморагіч = 85;і події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (Академічно = 75;о дослідницьl= 2;ого консорціумm= 1; з вивчення кровотеч [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 рік після ГКС, була досягнута у 43 пацієнтів (13,4 %) у групі деескалаціl= 1;ної DAPT і у 85 пацієнт&#= 1110;в (26,3 %) у групі незмінної DAPT (p < 0,01). Ця статистичнl= 6; значуща різниця бул = 72; в основному обумовлена меншою кількістю геморагічнl= 0;х подій; при цьому не повідомлялl= 6;ся про різницю за кінцевим = 80; точками ішемічних подій (р =3D 0,36), тоді як геморагічнo= 0; події ≥ 2 ступеня за к= 088;итеріями BARC відбувалисn= 3; рідше в груп= 110; деескалаціl= 1;ної DAPT (4,0 %) у порівнянні = 79; 14,9 % в групі нез= 084;інної DAPT (р < 0,01). Геморагічнo= 0; події, визначені я = 82; всі події за критеріями BARC, спостерігаl= 3;ися у 30 пацієнтів = (9,3 %) у групі деескалаціl= 1;ної DAPT і у 76 пацієнтів (23,5 %) у групі незмінної DAPT (l= 8; < 0,01).

&#= 1044;ослідження TROPICAL-ACS («Тестуванн= 03; відповіді н = 72; інгібуванн&= #1103; тромбоцитіk= 4; при тривалому антитромбоm= 4;итарному лікуванні гострих коронарних = 89;индромів»). Це рандомізовk= 2;не відкрите до = 89;лідження включило 2610 пацієнтів з ГКС з позити= 074;ним результатоl= 4; аналізу на біомаркери, = 091; яких було успішно проведено ЧКВ. Пацієнт= 080; були рандом= 10;зовані в групи для отримання або прасугр = 77;лю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–= 14) (n =3D 1309), або прасу = 75;релю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–= 7), після чого відбуваласn= 3; деескалаціn= 3; до клопідог = 88;елю в дозі 75 мг/добу (дні 8–= 14) (n =3D 1309) у комбінації = 79; АСК (< 100 мг/добу= ). На день 14 було проведено оцінку функ = 94;ії тромбоцитіk= 4; (PFT). Пацієнти, які застосо = 74;ували лише прасугрель, продовжуваl= 3;и прийом прасугрелю протягом 11,5 місяця.

&#= 1059; пацієнтів, у яких була виконана деескалаціn= 3;, було проведено оцінку високої реа = 82;тивності тромбоцитіk= 4; (ВРТ). Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосуванl= 5;я прасугрелу = 91; дозуванні 5 а&#= 1073;о 10 мг/добу протягом 11,5 місяця; якщо ВРТ станови = 83;а < 46 одиниць, пацієнти продовжуваl= 3;и прийом клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг/доб= ;у протягом 11,5 місяця. Таки= 084; чином, в групі керов = 72;ної ескалації були пацієнти, яким застос = 86;вували або прасугрель (40 = %), або клопідо = 75;рель (60 %). Усім пацієнтам продовжуваl= 3;и застосуванl= 5;я аспірину і проводилосn= 3; подальше сп = 86;стереження протягом одного року.

&#= 1055;ервинна кінцева точка (комбінован = 72; кінцева точка частоти смерті від серцево-суд = 80;нних причин, ІМ, інсульту і кровотечі ≥ 2 ступеня за критеріями BARC через 12 місяців) бул= 072; досягнута, щ= 086; демонструє принаймні н = 77; меншу ефект = 80;вність клопідогреl= 3;ю. У 95 пацієнтів = (7 %) в групі керованої деескалаціo= 1; та у 118 пацієнт= ;ів (9 %) у контрольніl= 1; групі (р для підтверджеl= 5;ня принаймні н = 77; меншої ефективносm= 0;і становить 0,0004) відмічаласn= 3; одна з подій кінцевої точки. Керована деескалаціn= 3; не призвела до збільшення комбінованl= 6;го ризику ішемічних подій (2,5 % у групі дееск = 72;лації у порівнянн= 10; з 3,2 % в контрольніl= 1; групі; р для підтверджеl= 5;ня принаймні н = 77; меншої ефек = 90;ивності становить 0,0115), а також за ключовою вторинною кінцевою точкою — частотою ге = 84;орагічних подій ≥ 2 ступеня за критеріями BARC= (5 % у групі деескалаціo= 1; у порівнянн= 10; з 6 % у контрольніl= 1; групі (p =3D 0,23)). Сукупна час = 90;ота всіх геморагічнl= 0;х подій (1–5 ступеня за критеріями BARC) становила 9 % (114 подій) в групі керов = 72;ної деескалаціo= 1; у порівнянн= 10; з 11 % (137 подій) в контрольніl= 1; групі (р =3D 0,14).
&#= 1060;ібриляція передсердь. = 059; дослідженнn= 3; ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими дослідженнn= 3;ми у межах програми ACTIVE, було включено пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникнення судинних порушень. Ґрунтуючисn= 0; на критерія = 93; включення у дослідженнn= 3;, лікарі залучали па = 94;ієнтів до дослідженнn= 3; ACTIVE-W, якщо вони були кандид = 72;тами на отриманн= 03; терапії антагоністk= 2;ми вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У дослідженнn= 3; ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказk= 2;ння або небажання о = 90;римувати це лікуванн= 03;.

&#= 1044;ослідження ACTIVE-W продемонстl= 8;увало, що антикоаг = 91;лянтна терапія антагоністk= 2;ми вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування к = 83;опідогреле&#= 1084; та АСК.

&#= 1044;ослідження ACTIVE-А (n =3D 7554) було багатоцентl= 8;овим, рандомізовk= 2;ним, подвійним сліпим, плацебо-кон = 90;рольованим дослідженнn= 3;м, у якому порі= 074;нювали клопідогреl= 3;ь 75 мг на добу + АСК (n =3D 3772) із пла = 94;ебо + АСК (n =3D 3782). Рекомендовk= 2;на доза АСК ста= 085;овила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували лікування упродовж періоду до 5 років.

&#= 1055;ацієнти, рандомізовk= 2;ні у програму ACTIVE, мали докуме = 85;тально підтверджеl= 5;у ФП, тобто пос&#= 1090;ійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пар = 86;ксизмально&#= 1111; ФП упродовж останніх 6 місяців, та принаймні один із таки= 093; факторів ри = 79;ику: вік ≥ 75 років чи вік від 55 до= ; 74 років або цу= 082;ровий діабет, що потребує медикаментl= 6;зного лікування, або документалn= 0;но підтверджеl= 5;ий перенесениl= 1; ІМ, або документалn= 0;но підтверджеl= 5;у ішемічну хворобу серця; попер= 077;днє лікування з приводу системної артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;; раніше перенесениl= 1; інсульт, транзиторнk= 2; ішемічна атака (ТІА), системна емболія без ураження структур ЦН = 57;; дисфункція лівого шлуночка із показником фракції викиду лівого шлуночка <45 % або докумен = 90;ально підтверджеl= 5;е захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х судин. Середній ба = 83; за шкалою CHADS2 с= 090;ановив 2 (у межах 0−6).

&#= 1044;о основних критеріїв виключення пацієнтів і = 79; дослідженнn= 3; належали документалn= 0;но підтверджеl= 5;а виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; вну= 090;рішньомозк&= #1086;ва кровотеча в анамнезі, се= 088;йозна тромбоцитоl= 7;енія (кількість тромбоцитіk= 4; <50×109/л); потреба у застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю або пероральниm= 3; антикоагулn= 3;нтів (ПАК) або непереносиl= 4;ість будь-якої з цих двох речовин.

73= % пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язк= 091; з висновкам = 80; лікаря, чере= 079; неможливісm= 0;ь проведення моніторингm= 1; міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ), внаслідок с = 93;ильності до падіння ч= 080; травми голови або н= 072;явності специфічноk= 5;о фактора ризику вини = 82;нення кровотечі; щодо 26 % пацієнтів рішення лік = 72;ря ґрунтувалоl= 9;я на небажанн= 10; пацієнта отримувати АВК.

41= ,8 % пацієнтів становили жінки. Середній ві = 82; дорівнював 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від 75 років. Загалом 23 % хворих отримували антиаритміm= 5;ні засоби, 52,1 % − бета-блокат = 86;ри, 54,6 % − інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту та 25,= 4 % − статини.

&#= 1050;ількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії без ураження структур ЦН = 57; або летального наслідку), становила 832 (22,1%) у групі пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь + АСК, та 924 (24,4%) у групі плацебо + АСК (відносне зн= 080;ження ризику на 11,1%, 95% ДІ: 2,4−19,1%; р =3D 0,013), насамперед = 95;ерез значне зниження частоти розвитку ін = 89;ультів. Інсульти виникли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь + АСК, та 408 (10,8 %) пац&= #1110;єнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %; 95 % ДІ: 16,8−38,3 %, р =3D 0,00001). =

&#= 1044;іти. У дослідженнo= 0; із підвищенняl= 4; доз, що проводилосn= 3; за участю 86 новонароджk= 7;них або немовля = 90; віком до 24 місяців з ризиком вин = 80;кнення тромбозу (PICOLO), клопідогреl= 3;ь застосовувk= 2;ли у послідовниm= 3; дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новона= 088;одженим і немовлята = 84; і у дозі 0,15 мг/к= 075; тільки новонароджk= 7;ним. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4;), що було порівнянниl= 4; із таким у дорослих, як= 110; отримували ПлавіксÒ у дозі 75 мг/на добу.

&#= 1059; рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому дослідженнo= 0; за участю паралельниm= 3; груп (CLARINET) 906 діте= 081; (новонародж = 77;них і немовлят) із вроджено= 02; вадою серця ціанотичноk= 5;о типу, яким проводиласn= 3; паліативна операція зі = 089;творення системно-ле = 75;еневого артеріальнl= 6;го шунта, були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я клопідогреl= 3;ю 0,2 мг/кг (n =3D 467) або плацебо (n =3D 439) із= ; одночасним проведенняl= 4; супутньої базової терапії до моменту проведення другого ета = 87;у операції. Середній ча = 89; між проведе = 85;ням паліативноo= 1; операції зі створення ш = 91;нта і першим введенням досліджуваl= 5;ого препарату становив 20 днів. Приблизно 88 % п= ;ацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірниm= 3; відмінностk= 7;й між групами щодо досягнення первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки, яка складалася = 79; летальних випадків, тромбозу шунта або проведення хірургічноk= 5;о втручання н = 72; серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненоo= 1; тромбозом, н= 077; спостерігаl= 3;ося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогреl= 3;ю і 90 [20,5 %] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Найчастішоn= 2; побічною реакцією як = 091; групі клопідогреl= 3;ю, так і у групі плацебо був розвиток кр = 86;вотечі, проте достовірниm= 3; відмінностk= 7;й між групами щодо частот = 80; її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокl= 6;вого періоду спостережеl= 5;ня за побічним = 80; явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався н = 72; момент досягнення 1-річного віку, отримували = 82;лопідогрел&#= 1100; до досягнення 18-місячного віку. Під час цього періоду спостережеl= 5;ня профіль безпеки препарату н = 77; змінювався.

&#= 1059; дослідженнn= 3;х CLARINET і PICOLO використовm= 1;вався відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю. У досліджен = 85;і відносної біодоступнl= 6;сті у дорослих відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю продемонстl= 8;ував аналогічниl= 1; ступінь і тр= 086;хи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючоk= 5;о (неактивног = 86;) метаболіту = 87;орівняно із зареєстр = 86;ваною таблетованl= 6;ю формою препарату.=

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ка.

= Вс= моктування. Післn= 3; пероральноk= 5;о прийому одноразовоo= 1; та багаторазоk= 4;их&#= 1056;озподіл. &#= 1050;лопідогрел= ь та основний (неактивний) метаболіт, щ= 086; циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуютьсn= 3; з білками плазми люди = 85;и (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишаєтьсn= 3; ненасичуваl= 5;им in vitro у межах широкого діапазону концентрацo= 0;й.

Метаб= олізм. &#= 1050;лопідогрел= ь екстенсивнl= 6; метаболізуn= 8;ться у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізмm= 1;: один − з участю естераз, що призводить до гідроліз = 91; з утворення = 84; неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85 % усіх метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі), а інш&= #1080;й – із залучення ферментів системи цитохрому P450. Спочатку клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься на проміжни = 81; метаболіт 2-оксо-клопід&#= 1086;грель. У результат= 10; подальшого = 84;етаболізму 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю утворюєтьсn= 3; тіолова похідна – активний метаболіт. Ц= 077;й активний метаболіт утворюєтьсn= 3; переважно з = 72; допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інш = 80;х ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогреl= 3;ю (тіолова пох= 110;дна), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язуєтьсn= 3; з рецептора = 84;и на тромбоцитаm= 3;, тим самим перешкоджаn= 2;чи агрегації тромбоцитіk= 4;.

Показ= ник С_max для активного метаболіту = 08; вдвічі вищи = 84; після прийому одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг клопідогреl= 3;ю порівняно і = 79; тим, що спостерігаn= 8;ться після 4-денного застосуванl= 5;я підтримуваl= 3;ьної дози 75 мг. С_max досягаєтьсn= 3; приблизно через 30–60 хвилин післ= 03; прийому препарату.=

Вивед= ення. &#= 1063;ерез 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-= 082;лопідогрел&= #1102; у людини приблизно 50 % дози виводи = 83;ося із сечею і близько 46 % із калом. Після пероральноk= 5;о прийому раз = 86;вої дози 75 мг період напіввиведk= 7;ння клопідогреl= 3;ю становить близько 6 годин. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння основного (неактивног = 86;) метаболіту, що циркулює = 074; крові, становить 8 = 75;один після однократноk= 5;о і багатократl= 5;ого застосуванl= 5;я препарату.=

Фарма= когенетика. CY= P2C19 бере участь = 074; утворенні я = 82; активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю. Фармакокінk= 7;тика активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та антитромбоm= 4;итарні ефекти, за даними вимірюваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; ex vivo, відрізняютn= 0;ся залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуюm= 5;ому метаболізмm= 1;, тоді як алел= 110; CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відпоk= 4;ідають нефункціонm= 1;ючому метаболізмm= 1;. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пац= 110;єнтів європеоїднl= 6;ї (85 %) та монголоїднl= 6;ї (99 %) рас зі зниженим метаболізмl= 6;м. Інші алелі, асоційованo= 0; з відсутнім = 072;бо ослабленим метаболізмl= 6;м, зустрічаютn= 0;ся значно рідш = 77;. До них належать CYP2C19*4, *5, *6,= *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмl= 6;м має два нефу= 085;кціональни&= #1093; алелі, як зазначено вище. Згідно із опубліковаl= 5;ими даними, генотипи CYP2C19, які відповідаюm= 0;ь зниженому метаболізмm= 1;, зустрічаютn= 0;ся у 2 % представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національнl= 6;сті. Зараз існують тес = 90;и, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

У перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; з участю 40 здорових добровольцo= 0;в, по 10 у кожній з чотирьох гр = 91;п, що відповідаюm= 0;ь певному тип = 91; метаболізмm= 1; CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивниl= 1;, проміжний т = 72; знижений), оцінювали фармакокінk= 7;тику та антитромбоm= 4;итарні ефекти при застосуванl= 5;і дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із пl= 6;дальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовувk= 2;ли в цілому впродовж 5 днів (до досягнення = 89;табільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностk= 7;й у показника = 93; концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; крові та середніх показниках пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивниl= 4; та проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. В осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові зменшилася на 63−71 % порівн= 03;но з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м. Після застосуванl= 5;я режиму дозування 300 мг /75 мг антитромбоm= 4;итарні ефекти в осі= 073; зі зниженим метаболізмl= 6;м були менш вираженими, при цьому середній показник ПА = 58; (5 мкМ АДФ) стан= ;овив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) у осіб з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м та 37 % (24 години) і= 60 % (день 5) у осіб із проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. Коли особам зі зниженим метаболізмl= 6;м застосовувk= 2;ли режим дозування 600 мг/150 мг, концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові була вищою, ніж при застосу = 74;анні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім тl= 6;го, показники ПАТ становили 32 % (24 години) і 61 % (де= 085;ь 5), які були вищими, ніж у осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м, що отримува = 83;и дози 300 мг/75 мг, та подібним = 80; до показник= 10;в, отриманих у інших група = 93;, виділених залежно від типу метаболізмm= 1; CYP2C19, при застос&#= 1091;ванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатаl= 4;и досліджень клінічних ефектів належний режим дозування д = 83;я цієї групи пацієнтів н = 77; був визначений.

Анало= гічно до результатіk= 4;, наведених вище, у метааналізo= 0; 6 досліджень із урахуванняl= 4; показників рівноважноk= 5;о стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, було продем = 86;нстровано, що концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові зменшилася на 28 % у осіб з проміжним метаболізмl= 6;м і на 72 % у осіб з= 110; зниженим ме = 90;аболізмом; інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з ін= 090;енсивним метаболізмl= 6;м.

Вплив генотипу CYP2C19 н= 072; клінічні результати = 91; пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, у ході проспективl= 5;их рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них випробуванn= 0; не вивчався. Проте було проведено цілу низку ретроспектl= 0;вних аналізів з метою оцінк = 80; цього ефект = 91; у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували клопідогреl= 3;ь, для яких існ= 091;ють результати генотипуваl= 5;ня: CURE (n =3D 2721), CHARISMA (N =3D 2428), CLARITY-ТІМI 28= (n =3D 227), TRITON-ТІМI 38 (n =3D 1477), і ACTIVE-A (n = =3D 601). Крім того, існують результати кількох опу = 73;лікованих когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Col= let, Sibbing, Giusti) комбінованk= 2; група, яка складалася = 79; осіб із проміжним т = 72; зниженим метаболізмl= 6;м, мала вищу частоту виникнення серцево-суд = 80;нних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи із інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

У ході аналізу CHARISMA та одного когортного дослідженнn= 3; (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м спостерігаl= 3;ася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

У аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Tre= nk) частота виникнення серцево-суд = 80;нних подій достовірно не залежала від особлив = 86;стей метаболізмm= 1;.

Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатаm= 3; у пацієнтів зі зниженим метаболізмl= 6;м.

Особл= иві категорії пацієнтів.= Фармакокінk= 7;тика активного метаболіту = 82;лопідогрел&#= 1102; не досліджуваl= 3;ася у нижчезазнаm= 5;ених особливих категорій пацієнтів.

Нирко= ва недостатніl= 9;ть. &#= 1055;ісля регулярногl= 6; застосуванl= 5;я 75 мг клопідог&= #1088;елю на добу у пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 5−15 мл/на хвилину) інг= 110;бування АДФ-індуков = 72;ної агрегації т = 88;омбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно і = 79; таким же ефектом у здорових добровольцo= 0;в, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольцo= 0;в, які отримув = 72;ли 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу. Клінічна переносиміl= 9;ть була хорошо= 02; в усіх паціє= 085;тів.

Печін= кова недостатніl= 9;ть. &#= 1055;ісля регулярногl= 6; прийому 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів і = 79; тяжкою печі = 85;ковою недостатніl= 9;тю інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було таким самим, як і у здорових добровольцo= 0;в. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расов= а приналежніl= 9;ть. &#= 1055;оширеність алелів CYP2C19, які спричиняютn= 0; проміжну та слабку метаболічнm= 1; активність CYP2= C19, відрізняєтn= 0;ся залежно від расової/етн= 10;чної приналежноl= 9;ті (див. розділ «Фармакогеl= 5;етика»). Існують обмежені дані стосов = 85;о пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипуваl= 5;ня цього CYP.

Д&= #1086;клінічні дані з безпеки. <= /span>Побічними ефектами, що найчастіше спостерігаl= 3;ися під час доклінічниm= 3; досліджень = 85;а тваринах, були зміни з боку печінк = 80;. Вони з’являлися при введенн= 10; доз, що призводили до концентрацo= 0;ї клопідогреl= 3;ю в крові, майж&#= 1077; у 25 разів вище концентрацo= 0;й, які спостерігаn= 2;ться у людини при клінічному застосуванl= 5;і дози 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу, і були наслід = 82;ом дії препарату н = 72; ферменти, що беруть учас = 90;ь у печінковомm= 1; метаболізмo= 0;. При застосу = 74;анні у людини терапевтичl= 5;их доз клопідо = 75;релю жодного впливу на ферменти, що беруть учас = 90;ь у печінковомm= 1; метаболізмo= 0;, не спостері = 75;ався.

При введенні високих доз клопідогреl= 3;ю щурам та мавпам-бабу= 11;нам спостерігаl= 3;ася погана шлункова переносиміl= 9;ть препарату (в= 080;никав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/аб= 086; блювання).

При введенні клопідогреl= 3;ю мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 разів перевищує концентрацo= 0;ї, які спостерігаn= 2;ться у людини при клінічному застосуванl= 5;і дози 75 мг/на добу) не отримано жодних доказів канцерогенl= 5;ої дії препара = 90;у.

Було проведено цілий ряд досліджень генотоксичl= 5;ості клопідогреl= 3;ю в умовах in vitro та in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичl= 5;ої дії препарату.=

Клопі= догрель не впливав н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію щурів, а також не чинив тератогеннl= 6;ї дії ні у щурі&#= 1074;, ні у кролів. При введенн= 10; щурам у період лакт = 72;ції клопідогреl= 3;ь призводив д = 86; незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінk= 7;тичні дослідженнn= 3; з радіоакти = 74;но міченим клопідогреl= 3;ем довели, що вихідна речовина та її метаболіти екскретуютn= 0;ся з грудним молоком. Отже, не можна виключати я = 82; безпосередl= 5;ього впливу препарату н = 72; потомство (незначна токсична дія), так і опо= середкованl= 6;го впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

Кліні= ;чні характерисm= 0;ики.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Показ= ;ання.

Вторинна профілактиl= 2;а проявів атеротромбl= 6;зу у дорослих:

·       хвор = 80;х, які перенесли інфаркт міокарда (по= 095;аток лікування − через кільк = 72; днів, але не п&= #1110;зніше ніж через 35 днів після виникнення), &#= 1110;шемічний інсульт (початок лікування − через     7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців піс = 83;я виникнення), або у яких діагностовk= 2;но захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій

·       хвор = 80;х із гострим коронарним синдромом:=

– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановленl= 6; стент у ході проведення черезшкірнl= 6;ї коронарної ангіопластl= 0;ки, у комбінаці= 11; з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК);

– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації = 79; ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментl= 6;зне лікування т = 72; яким показана тромболітиm= 5;на терапія).

Проф= 10;лактика атеротромбl= 6;тичних та тромбоем = 73;олічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрk= 7;ль у комбінаці= 11; з АСК показаний д = 86;рослим пацієнтам з фібриляцієn= 2; передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказk= 2;ння до лікуванн= 03; антагоністk= 2;ми вітаміну К (АВК) і які мають низький риз = 80;к виникнення кровотеч, дл= 103; профілактиl= 2;и атеротромбl= 6;тичних та тромбоембоl= 3;ічних подій, у тому числі інсульту.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Проти= ;показання.

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-яког= 086; компонента препарату. Т= 103;жка печінкова недостатніl= 9;ть. Гостра кров = 86;теча (наприклад, пептичної виразки аб= ;о внутрішньоm= 5;ерепний крововилив).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Взаєм= ;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Лікарські засоби, застосуванl= 5;я яких супров = 86;джується підвищенняl= 4; ризику кровотеч. Чер&#= 1077;з потенційниl= 1; адитивний ефект існує = 087;ідвищений ризик геморагіч = 85;их ускладнень, тому одноча = 89;не застосуванl= 5;я таких лікарських засобів з клопідогреl= 3;ем вимагає обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пероральні антикоагулn= 3;нти. Одночасне застосуванl= 5;я препарату Медогрk= 7;ль з пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами не рекоменд = 91;ється, оскільки така комбін = 72;ція може посилити інтенсивніl= 9;ть кровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Хоча застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінk= 7;тичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння (МНС) у пацієн&= #1090;ів, які впродов = 78; тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та варфарин = 91; збільшує ризик кровотечі через існування незалежногl= 6; впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів ІІb/IIIа. Клоп= 10;догрель слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам, які отримують і = 85;гібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів = 30;Іb/IIIа (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ацетилсалі = 94;илова кислота (АСК).<= /span> Ацетилсаліm= 4;илова кислота не змінює інгі = 73;іторної дії клопідогреl= 3;ю на АДФ-індуков = 72;ну агрегацію т = 88;омбоцитів, але клопідогреl= 3;ь посилює дію = 040;СК на агрегаці= 02; тромбоцитіk= 4;, індуковану = 82;олагеном. Проте одночасне застосуванl= 5;я 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня н= 077; спричиняє значущого збільшення часу кровотечі, подовженогl= 6; внаслідок прийому клопідогреl= 3;ю. Оскільки можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідогреl= 3;ем та ацетилса = 83;іциловою кислотою з підвищенняl= 4; ризику кровотечі, одночасне застосуванl= 5;я цих препара = 90;ів потребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Незваж= ;аючи на це, клопід&#= 1086;грель і АСК сумісн= 086; застосовувk= 2;ли до 1 року (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Гепарин. Клопідогрел= 00; не потребував корегуваннn= 3; дози гепарину та не змінював дію гепарин = 91; на коагуляцію. Одночасне застосуванl= 5;я гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідо = 75;релю на агрегаці= 02; тромбоцитіk= 4;. Оскільки можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідогреl= 3;ем і гепарином із підвищен = 85;ям ризику кровотечі, одночасне з = 72;стосування цих препаратів потребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langu= age: UK;mso-bidi-language:UG-CN'>Тромбоl= 3;ітичні засоби. Безпека одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, фібриноспеm= 4;ифічних або фібрино = 85;еспецифічн&#= 1080;х тромболітиm= 5;них агентів та гепарину була досліджена = 91; хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічноn= 2; тій, що спостерігаl= 3;ася при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і тромболітиm= 5;них препаратів = 90;а гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдн= 10; протизапалn= 0;ні препарати (Н= 055;ЗП). У ході клінічного дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; з участю здорових добровольцo= 0;в, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та напроксе = 85;у збільшувалl= 6; кількість прихованих шлунково-ки = 96;кових кровотеч. Однак через відсутністn= 0; досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, ч= 080; зростає ризик шлунково-ки = 96;кових кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і з усіма НПЗП. Тому необхідна обережністn= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і НПЗП, зокрем= 072; інгібіторіk= 4; ЦОГ-2, з клопідогреl= 3;ем (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Селект&#= 1080;вні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно = 79; обережністn= 2; одночасно застосовувk= 2;ти СІЗЗС з клопідогреl= 3;ем через те, що СІЗЗС впливають н = 72; активацію тромбоцитіk= 4; та підвищують ризик виник = 85;ення кровотеч.

<= span lang=3DRU style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-langu= age: UG-CN'>Одночасне застосуванl= 5;я інших препаратів.

Індукто&= #1088;и CYP2C19. Оскільк&= #1080; клопідогреl= 3;ь метаболізуn= 8;ться частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які індукую = 90;ь активність цього ферменту, призведе до = 087;ідвищення рівня активного метаболіту = 82;лопідогрел&#= 1102;. Р = 80;фампіцин є сильним індуктором CYP2= C19, тому його прийом призводить як до підвищеногl= 6; рівня активного метаболіту = 82;лопідогрел&#= 1102;, так і до інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4;, що, зокрема, може підвищити ризик крово = 90;ечі. Як запобіжний захід слід уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я із клопідогреl= 3;ем сильних індукторів CYP2= C19 (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я).

І = 85;гібітори CYP2C19. &#= 1054;скільки клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют= 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зниження концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі. Клі&#= 1085;ічне значення цієї взаємодії н = 77; з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»). До препаратів, які є сильними аб = 86; помірними інгібітораl= 4;и CYP2C19, належать омепразол, езомепразоl= 3;, флувоксаміl= 5;, флуоксетин, моклобемід, вориконазоl= 3;, флуконазол, тиклопідин, карбамазепo= 0;н та ефавірен = 94;.

Інгібіm= 0;ори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванl= 5;і з клопідогр = 77;лем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацo= 0;ю активного метаболіту = 91; крові на 45 % (навантажув = 72;льна доза) і на 40 % (підтримуюч = 72; доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 39 % (навантажув = 72;льна доза) і на 21 % (підтримуюч = 72; доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогреl= 3;ем вступатиме = 10; езомепразоl= 3;. За результатаl= 4;и обсерваційl= 5;их та клінічни = 93; досліджень отримано суперечливo= 0; дані стосовно клінічних наслідків цих фармако = 82;інетичних та фармакодинk= 2;мічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскm= 1;лярних подій. Як запобіжний захід не слі= 076; одночасно з клопідогреl= 3;ем застосовувk= 2;ти омепразол а = 73;о езомепразоl= 3; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Менш виражене зниження концентрацo= 0;й метаболіту = 91; крові спост = 77;рігалося при застосуванl= 5;і пантопразоl= 3;у або лансопразоl= 3;у. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і пантопразоl= 3;у у дозі 80 мг 1 ра = 79; на добу концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; плазмі зменшилися на 20 % (навантажув = 72;льна доза) та на 14 % (підтримуюч = 72; доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням середнього показника пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 15 % та 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та пантопразоl= 3;у.

&#= 1053;емає доказів тог = 86;, що інші лікарські засоби, які зменшують вироблення кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2-блокатори або антацид = 80;, впливають н = 72; антитромбоm= 4;итарну активність клопідогреl= 3;ю.

Бустерн = 72; антиретровo= 0;русна терапія. &#= 1059; ВІЛ-іl= 5;фікованих пацієнт= 10;в, які отримую = 90;ь бустерну антиретровo= 0;русну терапію (АРТ), високий ризик виникнення судинних по = 76;ій. = 57;уттєво знижене інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; ВІЛ, які отри&#= 1084;ували АРТ, підсилену ритонавіроl= 4; або кобіцис = 90;атом. Хоча клінічна значущість цих даних не = 74;изначена, отримано спонтанні повідомленl= 5;я про ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, які отримув = 72;ли АРТ, підсил= 077;ну ритонавіроl= 4;, = 110; які перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкцo= 0;ї або тромботичнo= 0; події на фон= 110; схеми лікування у = 76;арними дозами клопідогреl= 3;ю. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю та ритонавіру &#= 1084;ожливе знижен= 085;я середн= 100;ого інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4;. Таким чином, слід відмовлятиl= 9;я від одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з бустерною АРТ.

= Комбінація з іншими лікарськимl= 0; засобами. Було проведено р= 03;д клінічних досліджень = 79; клопідогреl= 3;ем та іншими препаратамl= 0; для вивченн= 03; потенційниm= 3; фармакодинk= 2;мічних і фармакокі = 85;етичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинk= 2;мічної взаємодії при застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю одночасно з атено= 083;олом, ніфед= ипіном або з обома препаратамl= 0; виявлено не було. Крім то&#= 1075;о, фармакодинk= 2;мічна активність клопідогреl= 3;ю залишилася практично незміненою = 87;ри одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з фено= ;барбіталом та ес&#= 1090;рогеном.

Фармакокіl= 5;етичні властивостo= 0; дигок= 089;ину або те= ;офіліну не змінювалисn= 3; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і з клопідогреl= 3;ем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогреl= 3;ю. Результ = 72;ти дослідженнn= 3; CAPRIE свідчать, щ= 086; фенітоїн і толбутамід, які метаболізуn= 2;ться за допомого= 02; ферменту CYP2C9, можна безпечно застосовувk= 2;ти одночасно з клопідогреl= 3;ем.

= Лікарські засоби, які є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8.= Було показано, що клопідогреl= 3;ь збільшує ек = 89;позицію репаглінідm= 1; у здорових добровольцo= 0;в. Дослідженнn= 3; in vitro продемонстl= 8;ували, що це збільшення експозиції репаглінідm= 1; обумовлене інгібуваннn= 3;м ферменту CYP2C8 глюкуронідl= 5;им метаболітоl= 4; клопідогреl= 3;ю. З огляду на ризик збіль = 96;ення концентрацo= 0;й в плазмі крові, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та лікарськ = 80;х засобів, які виводяться = 79; організму п = 77;реважно за допомого= 02; метаболізмm= 1;, опосередкоk= 4;аного ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксеl= 3;), потребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). За винятком інформації щодо взаємодії з= 10; специфічни&= #1084;и лікарськимl= 0; засобами, наведеної вище, дослідженнn= 3; щодо взаємодії к = 83;опідогрелю з лікарськи = 84;и засобами, як= 110; зазвичай призначаютn= 0; хворим на атеротромбl= 6;з, не проводилисn= 3;. Однак пацієнти, як= 110; брали участ= 00; у клінічних дослідженнn= 3;х клопідогреl= 3;ю, застосовувk= 2;ли одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокат = 86;ри, інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту, антагоністl= 0; кальцію, засоби, що знижують рівень холестеринm= 1;, коронарні вазодилатаm= 0;ори, антидіабетl= 0;чні засоби (включаючи інсулін), протиепілеl= 7;тичні засоби та антагоністl= 0; GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної ді= 11;.

Яl= 2; і у разі застосуванl= 5;я інших пероральниm= 3; інгібіторіk= 4; P2Y12, одночасне застосуванl= 5;я опіоїдних агоністів може потенційно затримати т = 72; зменшити абсорбцію клопідогреl= 3;ю, ймовірно, через уповільненk= 7; випорожненl= 5;я шлунка. Клінічна значущість цього невідома. Сл= 110;д розглянути застосуванl= 5;я парентералn= 0;ного антитромбоm= 4;итарного засобу пацієнтам з гострим кор = 86;нарним синдромом, які потребують одночасногl= 6; введення морфіну або інших агоні = 89;тів опіоїдів.=

Розув= астатин. Встановленl= 6;, що клопідогреl= 3;ь підвищує ек = 89;позицію розувастатl= 0;ну у пацієнтів = 091; 2 рази (AUC) та 1,3 рази (Cmax) після введення дози клопідогреl= 3;ю 300 мг та в 1,4 рази<= /span> (AUC) без впливу на Cmax після повторного введення дози 75 мг клопідогреl= 3;ю.

&= nbsp;

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

= Кровотеча та гематологіm= 5;ні розлади. &#= 1063;ерез ризик розви = 90;ку кровотечі т = 72; гематологіm= 5;них побічних реакцій слі = 76; негайно провести розгорнутиl= 1; аналіз кров= 10; та/або інші відповідні = 90;ести, якщо під час застосуванl= 5;я препарату с = 87;остерігают&#= 1100;ся симптоми, що свідчать пр = 86; можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоm= 4;итарні засоби, клоп= 110;догрель слід застос = 86;вувати з обережністn= 2; пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічноk= 5;о втручання або інших патологічнl= 0;х станів, а також у разі застосуванl= 5;я пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторіk= 4; глікопротеo= 1;ну IIb/IIIа або нестероїднl= 0;х протизапалn= 0;них препаратів, включаючи і = 85;гібітори ЦОГ-2, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), або потужні інд = 91;ктори CYP2C19, або інші лікарські засоби, такі як пентокси = 92;ілін, застосуванl= 5;я яких супроводжуn= 8;ться підвищенняl= 4; ризику геморагічнl= 0;х явищ (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уважно стежити за проявами у п= 072;цієнтів симптомів кровотечі, у тому числі п= 088;ихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічниm= 3; втручань. Одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з пероральн = 80;ми антикоагулn= 3;нтами не рекоменд = 91;ється, оскільки це може посилити інтенсивніl= 9;ть кровотеч (див. розділ «<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

У разі планового хірургічноk= 5;о втручання, к= 086;ли антитромбоm= 4;итарний ефект є тимчасово н = 77;бажаним, лікування клопідогреl= 3;ем слід припинити з = 72; 7 днів до операції. Пацієнти повинні пов= 10;домляти лікаря (у т.ч. стоматологk= 2;) про те, що вони приймають клопідогреl= 3;ь, перед призначеннn= 3;м їм будь-якої операції чи перед застосуванl= 5;ям нового лікарськогl= 6; засобу. Клоп&= #1110;догрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувk= 2;ти пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-ки = 96;кової та внутрішн= 00;оочної). Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогреl= 3;ем (окремо або у комбінації = 79; АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що пацієнти повинні пов= 10;домляти лікаря про кожен випадок нез = 74;ичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

= Тромботичн&= #1072; тромбоцитоl= 7;енічна пурпура (ТТП). = Дуже рідко спостерігаl= 3;ися випадки тромботичнl= 6;ї тромбоцитоl= 7;енічної пурпури (ТТП) &= #1087;ісля застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, іноді навіт= 00; після його короткочасl= 5;ого застосуванl= 5;я. ТТП проявляєтьl= 9;я тромбоцитоl= 7;енією та мікроанг= 10;опатичною гемолітичнl= 6;ю анемією з неврологічl= 5;ими проявами, нирковою дисфункцієn= 2; або гарячко= 02;. ТТП є потенційно небезпечниl= 4; станом, який може призводити до летально = 75;о наслідку і тому потребує негайного лікування, у тому числі проведення плазмафереk= 9;у.

= Набута гемофілія. Повідомлял&= #1086;ся про випадки розвитку набутої гемофілії після застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю. У разі підтверджеl= 5;ого окремого зб= 10;льшення АЧТЧ (активовано = 75;о часткового = 90;ромбопласт&#= 1080;нового часу), що супроводжуn= 8;ться або не супроводжуn= 8;ться кровотечею, = 087;итання про діагностувk= 2;ння набутої гем = 86;філії повинно бут = 80; розглянуто. Пацієнти з п= 110;дтверджени&= #1084; діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитисn= 3; під наглядо = 84; спеціалістk= 2; і отримуват = 80; належне лікування; з= 072;стосування клопідогреl= 3;ю таким пацієнтам слід припин = 80;ти.

Нещод= авно перенесениl= 1; ішемічний інсульт.

   • Поча&= #1090;ок лікування:=

- у хвориm= 3; з гострим малим ІІ або ТІА від помі= 088;ного до високого ризику подвійну антитромбоm= 4;итарну терапію (клопідогре = 83;ь та АСК) слід розпочинатl= 0; не пізніше ніж через 24 години від початку вин = 80;кнення.

- немає даних щодо співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к короткотриk= 4;алої подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії у хворих з гострим мал = 80;м ІІ або ТІА від помірного д = 86; високого ри = 79;ику з (нетравмати = 95;ними) внутрішньоm= 5;ерепними крововиливk= 2;ми в анамнезі.

- &#= 1091; хворих з обширним ІІ монотерапіn= 2; клопідогреl= 3;ом слід починати лише після п= 077;рших 7 днів з моменту винекнення.

• Хворі з обширним ІІ (NI= HSS >4): через відсутністn= 0; даних застосуванl= 5;я подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Показання&raqu= o;).

• Нещодавній малий ІІ або ТІА від помірного д = 86; високого ризику у хворих, яким показане аб = 86; планується втручання.=

Немає даних, що підтверджуn= 2;ть застосуванl= 5;я подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії у хворих, яким показано лікування каротидною ендартерекm= 0;омією або внутрішньоl= 9;удинною тромбектомo= 0;єю, або у хворих, яким планується тромболізиl= 9; або антикоагулn= 3;нтна терапія. Подвійна антитромбоm= 4;итарна терапія в ци= 093; ситуаціях н = 77; рекомендуєm= 0;ься.

= Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фарм = 72;когенетика: у пацієнтів і = 79; генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігаn= 8;ться менша концентрацo= 0;я активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі та менш виражений антитромбоm= 4;итарний ефект при застосуванl= 5;і рекомендовk= 2;них доз клопідогреl= 3;ю. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.=

Оскіл= ьки клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют= 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зменшення концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємо = 76;ії не з’ясован = 77;. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторіk= 4; CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокіl= 5;етика»).

Очіку= ється, що застосуванl= 5;я лікарських = 79;асобів, що індукуют= 00; активність CYP2= C19, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та може посилити ри = 79;ик кровотечі. Я= 082; запобіжний захід слід у= 085;икати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних індукторів CYP2= C19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
= Субстрати ферменту CYP2C8.= Необхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; пацієнтам, я= 082;і отримують одночасно клопідогреl= 3;ь та лікарськ= 10; засоби, що є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Перех= ресна гіперчутлиk= 4;ість тієнопіридl= 0;нів. Пацієнт= 10;в слід перевірити щодо наявності в = 072;намнезі гіперчутлиk= 4;ості до інших тієнопіридl= 0;нів (таких як клопідогреl= 3;ь, тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомленl= 5;я про перехресну гіперчутлиk= 4;ість тієнопіридl= 0;нів (див. розділ «Побічні реакції). Застосуванl= 5;я тієнопіридl= 0;нів може призве = 89;ти до виникнен = 85;я від легких д= 086; тяжких алергічних = 88;еакцій, таких як висип, набря= 082; Квінке, або г&#= 1077;матологічн= их перехресниm= 3; реакцій, так= 080;х як тромбоцитоl= 7;енія і нейтропеніn= 3;. Паціє= нти, які мали в анамнезі алергічні р = 77;акції і/або гематологіm= 5;ні реакції на один тієноп= 10;ридин, можуть мати підвищений ризик розвитку ті= 08;ї ж або іншої реакції на інший тієнопіридl= 0;н. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг = 97;одо наявності ознак гіперчутлиk= 4;ості у пацієнтів = 079; відомою алергією на тієнопіридl= 0;ни.

= Порушення функції нирок. Терап= евтичний досвід застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю пацієнтам з нирковою не = 76;остатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати = 79; обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

= Порушення функції печінки. &#= 1044;освід застосуванl= 5;я препk= 2;рату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогреl= 3;ь слід призна = 95;ати з обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

= Допоміk= 8;ні речовини. Медогрk= 7;ль містить лактозу. Пацієнтам з такими рідк= 10;сними спадковими захворюванl= 5;ями як неперено = 89;имість галактози, з= 072;гальний дефіцит лактази або порушення мальабсорбm= 4;ії глюкози-гал = 72;ктози не слід приймати це = 81; препарат. Та= 082;ож містить лецитин. <= /span>Якщо хворий має підвищену чутливість до арахісу або сої, цей лікарський засіб слід застосовувk= 2;ти.

Особ= ;ливі застереженl= 5;я щодо видалення з = 72;лишків та відходів. Будь-який невикористk= 2;ний препарат аб = 86; відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

За = 89;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітні = 89;ть. Через відсутністn= 0; клінічних даних про за= 089;тосування клопідогреl= 3;ю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережни = 81; захід).

Дослі= ди на тваринах не виявили прямого або опосередкоk= 4;аного негативногl= 6; впливу на вагітність, розвиток ембріона/пл = 86;да, пологи та постнатальl= 5;ий розвиток.=

= Годування груддю. Невідомо, чи екскретуєтn= 0;ся клопідогреl= 3;ь у грудне молоко людини. У дослідженнn= 3;х на тваринах було показано, що він екскретуєтn= 0;ся в грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

= Фертильніс&= #1090;ь. Під час досліджень на лабораторнl= 0;х тваринах не було виявлено негативногl= 6; впливу клоп= 10;догрелю на фертильнісm= 0;ь.

Зд = 72;тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими=

механ= ;ізмами. Клопідогр= 077;ль не впливає або має незначний вплив на шви= 076;кість реакції при керуванні = 72;втотранспо&#= 1088;том або роботі з іншими меха = 85;ізмами.

Спосі= ;б застосуванl= 5;я та дози.

= Дорослі, у т. = 95;. пацієнти літнього віку. Медог= рель приймати по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому = 111;жі.

У хворих із гострим коронарним синдромом = без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогреl= 3;ем розпочинатl= 0; з одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг, а потім продовжуваm= 0;и дозою 75 мг 1 раk= 9; на добу (з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК) у дозі 75−325 мг на добу). Оскільки застосуванl= 5;я більш високих доз АСК підвищу= 08; ризик крово = 90;ечі, рекомендуєm= 0;ься не перевищуваm= 0;и дозу ацетил = 89;аліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально н = 77; встановленk= 2;. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосуванl= 5;я препарату д = 86; 12 місяців, а максимальнl= 0;й ефект спост = 77;рігався через 3 місяці лікування (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

&#= 1061;ворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом се = 75;мента ST клопідогреl= 3;ь приймати по 75 мг 1 раз на добу, почина= 102;чи з одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг у комбінації = 79; АСК, з застосуванl= 5;ям тромболітиm= 5;них препаратів або без них. Л&= #1110;кування хворих віко = 84; від 75 років починати бе = 79; навантажувk= 2;льної дози клопід = 86;грелю. Комбінованm= 1; терапію слі = 76; розпочинатl= 0; якомога раніше післ= 03; появи симпт = 86;мів і продовжуваm= 0;и принаймні 4 тижні. Корис= 090;ь від застосуванl= 5;я комбінації клопідогреl= 3;ю з АСК понад чотири тижн= 10; при цьому за= 093;ворюванні не вивчалас= 03; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

&#= 1055;ацієнтам з фібриляцієn= 2; передсердь клопідогреl= 3;ь застосовувk= 2;ти в однократніl= 1; добовій доз= 10; 75 мг. Разом із клопідогреl= 3;ем слід розпочати т = 72; продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я АСК (у дозі 75−100 мг на добу) (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

        = У разі пропуску дози:

– якщо з моменту, кол= 080; потрібно було прийма = 90;и чергову доз = 91;, минуло менш = 77; 12 годин: паціє= нт має негайно прийняти пропущену дозу, а насту&#= 1087;ну дозу вже приймати у звичний час;

– якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову доз = 91; у звичний ча= 089; та не подвоювати дозу з метою компенсуваl= 5;ня пропущеної дози.

= Ниркова недостатніl= 9;ть. Терапев = 90;ичний досвід застосуванl= 5;я препk= 2;рату пацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю обмежений (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Печін= кова недостатніl= 9;ть. Тер= 072;певтичний досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

<= /span>

Діти. Кло= ;підогрель не слід заст= 086;совувати дітям (віком до 18 років), оскільки не має даних щодо ефективносm= 0;і препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Перед= ;озування.

При передозуваl= 5;ні клопідогреl= 3;ю можливе под = 86;вження часу кровотечі з подальшими = 91;складнення&#= 1084;и. У разі виникнення кровотечі рекомендуєm= 0;ься симптоматиm= 5;не лікування.=

<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK8'>Антид= от фармакологo= 0;чної активності клопідогреl= 3;ю невідомий. При необхідносm= 0;і негайного корегуваннn= 3; подовженогl= 6; часу кровот = 77;чі дія клопідогреl= 3;ю може бути припинена шляхом переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>
П = 86;бічні реакції.

&#= 1055;обічні реакції розподіленo= 0; за системою &la= quo;Орган-Клас», частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від > 1/100 до <1/= 10), нечасто (від > 1/1000 до <1/= 100), рідко (від > 1/10000 до <1/= 1000), дуже рідко (< 1/10= 000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх = 85;ьої серйозностo= 0;.

З боку крові та лімфатичноo= 1; системи. Нечасто – &#= 1090;ромбоцитоп= енія, лейкоцитопk= 7;нія, еозинофіліn= 3;; рідко – нейтропенo= 0;я, включаючи тяжку нейтр = 86;пенію; дуже рідко, частота невідома* – тромботичнk= 2; тромбоцитоl= 7;енічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), апластична анемія, панцитопенo= 0;я, агранулоциm= 0;оз, тяжка тромбоцитоl= 7;енія,

&#= 1085;абута гемофілія А, гранулоцитl= 6;пенія, анемія.

З боку серця. Дуже рідко, частота невідома* = – Коуніс- = 89;индром (вазоспасти = 95;на алергічна с = 90;енокардія/а&= #1083;ергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогреl= 3;ю*.

З боку імунної системи. Дуже рідко, часто= 090;а невідома* = &= #8211; сироватковk= 2; хвороба, анафілактоo= 1;дні реакції, перехрестнk= 2; гіперчутлиk= 4;ість тієнопіридl= 0;нів (таких як тіклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)*, аутоімунниl= 1; інсуліновиl= 1; синдром, що може призвести д = 86; тяжкої гіпоглікемo= 0;ї, зокрема у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом.

П = 89;ихічні розлади. Дуже рідко, частота невідома* = &= #8211; галюцинаціo= 1;, сплутаністn= 0; свідомості.

З боку нервової системи. Нечасто – внутрішньо- = 95;ерепні кровотечі (у деяких випа = 76;ках – з летальни= 084; наслідком), головний бі = 83;ь, парестезія, запаморочеl= 5;ня; дуже рідко, частота невідома*<= /span> – зміна смакового сприйняття, = 072;гевзія.

З боку органі = 74; зору. Н= 077;часто – крововили = 74; в ділянку ок= 072; (кон’юнктив = 72;льна, окулярна, ре= 090;инальна).

З боку органі = 74; слуху та лабіринту<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langu= age: UK;mso-bidi-language:UG-CN'>. Рідко – верm= 0;иго.

З боку судин= . Часто – гематома; дуже рідко, частота невідома*<= /span> – тяжки= 081; крововилив, кровотеча з операційноo= 1; рани, васкуліт, артеріальнk= 2; гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я.    = ;         Часто – носова кровотеча; дуже рідко, частота нев= 10;дома* – кровотечі респіраторl= 5;их шляхів (кровохарка = 85;ня, легенева кровотеча), бронхоспазl= 4;, інтерстиціk= 2;льний пневмоніт, еозинофільl= 5;а пневмонія.=

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту. Часто – m= 6;лунково-киш&#= 1082;ова кровотеча, діарея, абдомінальl= 5;ий біль, диспепсія; неча&= #1089;то – виразка шлунка та дванадцятиl= 7;алої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко – ретроперитl= 6;неальний крововилив; дуже рідко, частота невідома*<= /span> – шлунк= 086;во-кишкові та ретроперитl= 6;неальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокре= 084;а виразковий або лімфоцитарl= 5;ий), стоматит.=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langu= age: UK;mso-bidi-language:UG-CN'>З боку г = 77;патобіліар&#= 1085;ої системи. Дуже рідко, частота невідома*<= /span> – гостра печінкова недостатніl= 9;ть, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри т= 072; підшкірної = 82;літковини.<= /i> Ч= ;асто – підшкірни = 81; крововилив; = 085;ечасто – висипання, свербіж, внутрішньо- = 96;кірні крововиливl= 0; (пурпура); дуже рідко, частота невідома*<= /span> – бульозний дерматит (токсичний е= 087;ідермальни&= #1081; некроліз, синдром Стівенса-Дж = 86;нсона, мультиформl= 5;а еритема, гострий ген = 77;ралізовани&#= 1081; екзантематl= 6;зний пустульоз (ГГЕП)), ангіоневроm= 0;ичний набряк, медикаментl= 6;зний синдром гіперчутлиk= 4;ості, медикаментl= 6;зне висипання з еозинофіліn= 8;ю та системни = 84;и проявами (DRESS синдром), е = 88;итематозні або ексфоліатиk= 4;ні висипання, к = 88;опив'янка, екзема, червоний пл = 86;ский лишай.

Р = 86;злади з боку репродуктиk= 4;-ної системи та м= 086;лочних залоз. Рідко – гінеком&= #1072;стія.

З боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини. Дуже рідко, частота невідома*<= /span> – кістково-мʼn= 3;зкові крововиливl= 0; (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовивіднl= 0;х шляхів. = Нечас= то – гематурія; дуже рідко, частота невідома*<= /span>   <= /span> – глом= ;ерулонефри = 90;, підвищення рівня креат = 80;ніну в крові.

З = 72;гальні розлади та реакції у місці введе = 85;ня препарату. Часто – кровотеча у місці ін’єкції; дуже рідко, частота невідома*<= /span> = – гарячка.

З = 84;іни в результатаm= 3; лабораторнl= 0;х дослідженнn= 3;х. Неча&= #1089;то – подовженн= 03; часу кровотечі, зниження кі = 83;ькості нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4;.        &= nbsp;

* Інформація стосовно клопідогреl= 3;ю з частотою «частота невідома».=

Пові&= #1076;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції. Повідо = 84;лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після схвалення лікарськогl= 6; засобу дозв= 10;льними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснюватl= 0; постійний м = 86;ніторинг співвідношk= 7;ння «користь/ри = 79;ик» застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;них працівникіk= 4; просять повідомлятl= 0; про усі підозрюванo= 0; побічні реакції через національнo= 0; системи повідомленn= 0;.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Термі= ;н придатностo= 0;. Для блістера з полівінілхl= 3;ориду та алюмініє = 74;ої фольги – 1 рік.=

Для алюмінієвоk= 5;о блістера – 3 роки.

Умови зберігання. Для блістера з п= 086;лівінілхло&= #1088;иду та алюмінієвоo= 1; фольги: з<= /span>беріг= ;ати при т&= #1077;мпературі не вище     25 °С в оригінальнo= 0;й упаковці в недоступноl= 4;у для дітей місці.

Для алюмінієвоk= 5;о блістера: зберігати при т&= #1077;мпературі не вище 30 °С в оригінальнo= 0;й упаковці в недоступноl= 4;у для дітей мі= 089;ці.

Упако= ;вка. По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері. По 3<= /span> блістери в картонній коробці.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Катег= ;орія відпуску. З&= #1072; рецептом.=

Вироб= ;ник.

1. Medochemie LTD (Central Factory) / Медокемі ЛТ = 44; (Центральни = 81; Завод).

2. Actavis LTD / Актавіс ЛТД.

Місце= ;знаходженн= 03; виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

1. 1-10 Constantinoupoleos Street, Limass= ol, 3011, Cyprus /

    1-10 ву= 083;. Константинm= 1;полес, Лімассол, 3011, Кіпр.

2. ВLB015, BLB016, Bulebel Industri= al Estate, Zejtun ZTN3000, Malta /

    БЛБ0= 15, БЛБ016, Балебел Індастріал Істейт, Зейт= 072;н ЗТН3000, Мальта.