MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB54AB.B3D31EA0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DB54AB.B3D31EA0 Content-Location: file:///C:/681294F5/UA203570101_CCF5.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

 

ДАЛТРАКС

(DALTRAX)

 

Склад:

діючі речовини: абакавір, долутегравір і ламіву= дин;

1 таблетка містить 600 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату), = 50 мг долутегравіру (у формі долутегравіру натрію) і 300 мг ламівудину;=

допоміжні речовини: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>целюлоза мікрокристалічна, маніт= , натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат, Opadry II Beige 85F570009 [cпирт полівініловий (Е 1203), макрогол (Е 1521), титану діоксид (Е 171), тальк (Е 553b), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)].=

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивос= ті: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, бежевого кольору, овальної фо= рми, двоопуклі, з написом «H» з одного боку і «А60» — з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системн= ого застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікув= ання ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТX J05A R13.

 

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної ДНК, який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Абакавір і ламівудин є потужними селективними інгібіторами ВІЛ-1 і ВІЛ-= 2. Як абакавір, так і ламівудин послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до відповідних 5’-трифо= сфатів (TP), які є діючими речовинами з розширеним внутрішньоклітинним періодом на= піввиведення, за умови застосування 1 раз на добу (див. «Фармакокінетика»). Ламівудин-TP (аналог цитидину) і карбовір-TP (активна трифосфатна форма абакавіру, аналог гуанозину) є субстратами і конкурентними інгібіторами зворотної транскрипта= зи ВІЛ (ЗТ). Проте їхня головна антивірусна активність здійснюється через включення монофосфатної форми у ланку ДНК вірусу, що призводить до обриву л= анки. Трифосфати абакавіру і ламівудину демонструють значно меншу афінність до полімераз ДНК клітин господаря.

Антивіру= сна дія in vitro.

Долутегравір, абакавір і ламівудин продемонстрували пригнічення репліка= ції лабораторних штамів і клінічних ізолятів ВІЛ у деякій кількості типів кліти= н, включаючи трансформовані лінії T-лімфоцитів, лінії, отримані з моноцитів/макрофагів, первинні культури активованих мононуклеарних клітин периферичної крові і моноцитів/макрофагів. Концентрація лікарського засобу, необхідна для пригнічення вірусної реплікації на 50 % (IC50 — напівмаксимальна пригнічувальна концентрація), змінюється відповідно до типу вірусу і типу тканини-господаря.

IC50 для долутегравіру у різних лабораторних штамах із використанням мононуклеарних клітин периферичної крові становила 0,5 нМ, а з використанням клітин MT-4 її діапазон становив 0,7–2 нМ. Подібні IC50 = були помічені для клінічних ізолятів без будь-якої великої різниці між субтипами= ; у наборі 24 ізолятів ВІЛ-1 груп A, B, C, D, E, F та G і групи O середнє значе= ння IC50 становило 0,2 нМ (діапазон 0,02–2,14). Середнє значення IC50 для 3 ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазон 0,09–0,61).=

Середнє значення IC50 для абакавіру порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-1IIIB і
ВІЛ-1HXB2 коливалося у діапазоні від 1,4 до 5,8 мкM. Медіана середніх значень IC= 50 для ламівудину порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-1 коливалася в діапазо= ні від 0,007 до 2,3 мкM. Середнє значення IC50 порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-2 (LAV2 і EHO) колив= алося в діапазоні від 1,57 до 7,5 мкM для абакавіру і від 0,16 до 0,51 мкM — для ламівудину.

Значення IC50 абакавіру порівняно з підтипами групи M ВІЛ-1 (A–G) коливалися у діапазоні від 0,002 до 1,179 мкM порівняно з групою O — в= ід 0,022 до 1,21 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 — від 0,024 до 0,49 мкM. Для ламівудину значення IC50 порівняно з підтипами ВІЛ-1 (A–G) коливалися у діапазоні 0,001–0,170 мкM порівняно з групою = O — 0,030–0,160 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 — від 0,002 до 0,120 мкM у мононуклеарних клітин периферичної крові.

Ізоляти ВІЛ-1 (CRF01_AE, n =3D 12; CRF02_AG, n =3D = 12 і підтип C або CRF_AC, n =3D 13) від 37 нелікованих пацієнтів в Афр= иці і Азії продемонстрували чутливість до дії абакавіру (IC50 кратність вимірювання < 2,5) і ламівудину (IC50 кратність вимірювання < 3,0), окрім двох ізолятів CRF02_AG з кратністю вимірювання 2,9 і 3,4 для абакавіру. Ізоляти O групи від пацієнті= в, які не отримували лікування антивірусними препаратами, були перевірені на д= ію ламівудину і показали високу чутливість.

Комбінація абакавіру і ламівудину продемонструвала антивірусну активніс= ть у клітинних культурах проти ізолятів непідтипу B та ізолятів ВІЛ-2 з еквівалентною антивірусною активністю для ізолятів підтипу B.

Антивірусна дія у комбінації з іншими антивірусними препаратами.

Жодного антагоністичного ефекту in vitro не було помічено при застосуванні долутегравіру або інших антиретровірусних препаратів (випробувані засоби: ставудин, абакавір, ефавіренз, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок, адефовір і ралтегравір). Окрі= м цього, рибавірин значущо не вплинув на дію долутегравіру.

Антивірусна дія абакавіру у культурі клітин не була антагонізована при комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ), а с= аме такими засобами, як диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, тенофовір, зальцитабін або зидовудин, та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (ННІЗТ), а саме такими засобами, як невірапін або інгібітор протеази (ІП) ампренавір.

Жодного антагоністичного ефекту in vitro не було помічено при застосуванні ламівудину або інших антиретровірусних препаратів (випробувані засоби: абакавір, диданозин, невірапін, зальцитабін= і зидовудин).

Вплив сироватки людини.

У 100 % людської сироватки середнє зміщення кратності дії долутегравіру становило 75 разів, що призвело до коригування = IC90 протеїну до кількості 0,064 мкг/мл. Дослідження зв’язування з протеїна= ми плазми in vitro вказують, = що абакавір зв’язується тільки у низько-помірному діапазоні значень (~ 49=  %) з протеїнами плазми людини у терапевтичних концентраціях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінетику в рамках терапевтичного діапазону і демонструє низь= ке зв’язування з протеїнами плазми (менше ніж 36 %).

Резистентність.

Резистентність in vitro (= долутегравір). Серій= ний пасаж використовується для вивчення еволюції резистентності in vitr= o. У разі застосування лабораторного штаму HIVIII в ході пасажу протягом 112 д= іб обрані мутації з’являються повільно, із замінами в позиціях S153Y і F. Ці мутації не були відмічені у пацієнтів, які отримували долутегравір у клініч= них дослідженнях. За допомогою штаму NL432 були відмічені мутації E92Q (кратніс= ть зміни 3) і G193E (кратність зміни 3). Ці мутації були відмічені у пацієнтів= з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які отримали долутеграв= ір (наведено у переліку як вторинні мутації для долутегравіру).

У подальших експеримент= ах із вибором із використанням клінічних ізолятів підтипу B мутації R263K були відмічені у всіх п’яти ізолятах (через 20 тижнів і потому). У ізолятів підт= ипу C (n =3D 2) і A/G (n = =3D 2) заміна інтегрази R263K була відміче= на в одному ізоляті і G118R — у двох ізолятах. Наявність R263K було виявлено у д= вох окремих пацієнтів із підтипом B і підтипом C, які отримували антиретровірус= ні засоби і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість долутегравіру in vitro. G118R знижує чутливість до долутегравір= у до сайт-специфічних мутацій (кратність зміни 10), але не була виявлена у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази III.

Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не впливають на чутливість долутегравіру in vitro у вигляді окремих мутацій. Якщо мутації перераховані як вторинні, які пов’язані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додаються до первинних мутацій = (за винятком Q148) в експериментах із сайт-специфічними мутаціями, чутливість долутегравіру залишається на рівні дикого типу або наближається до нього. У разі вірусів мутації Q148 збільшення кратності вимірювання долутегравіру розглядається як кількість збільшення вторинних мутацій. Вплив мутацій на основі Q148 (H/R/K) також узгоджувався з експериментами пасажу in v= itro із сайт-специфічними мутантами. У серійному пасажі з сайт-специфічними мутантами на основі штаму NL432 при N155H або E92Q подальший вибір резистентності не спостерігався (кратність зміни без змін на рівні 1). На противагу цьому, початковий пасаж мутантів із мутацією Q148H (кратність змі= ни 1) і різниця у кількості вторинних мутацій, асоційованих із ралтегравіром, призвели до накопичення зі значним збільшенням кратності вимірювання до значення > 10.

Клінічно значуще значен= ня зрізу фенотипу (кратність зміни порівняно з вірусом дикого типу) не визначе= не; генотипічна резистентність була визнана як кращий прогностичний фактор для = отримання результатів.

705 ізолятів, резистент= них до ралтегравіру, від пацієнтів, які отримали ралтегравір, були проаналізова= ні на чутливість до долутегравіру. Долутегравір має кратність вимірювання <= 10 порівняно з 94 % із 705 клінічних ізолятів.

Резистентність in vivo (долутегравір). У пацієнтів, які раніше= не отримували лікування і отримали долутегравір + 2 нуклеозидних інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) у фазі IIb і фазі III, не спостерігалося жод= ного розвитку резистентності до класу інтегрази або до класу НІЗТ (n =3D  876, пе= ріод подальшого спостереження 48–96 тижнів).

У нереспондентів на попереднє лікування, які попри це не отримували клас інтегрази (дослідження SAILING), замісники інгібітору інтегрази спостерігалися у 4/354 пацієнтів (період подальшого спостереження 48 тижнів), які отримали долутегравір, над= аний у комбінації з вибраним дослідником фоновим терапевтичним режимом (ФР). Із = цих чотирьох два пацієнти показали унікальну заміну інтегрази R263K, із максимальною кратністю зміни 1,93, один пацієнт продемонстрував заміну поліморфної інтегрази V151V/I із максимальною кратністю зміни 0,92 і один пацієнт мав попередньо існуючі мутації інтеграли; вважається, що останній відчув дію інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інтегрази, через передачу цього вірусу. Мутація R263K була також вибрана in vitro (див. вище).

Резистен= тність in vitro та in vivo (абакавір і ламівудин). = Резистентні до абакавіру ізоляти ВІЛ-1 in vitro й in vivo пов’язані зі специфі= чними генотипічними змінами у регіоні кодону ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V і Y115F= ). У ході селекції абакавіру in vit= ro мутація M184V відбулася вперше і призвела до приблизно 2-кратного збільшення IC50 нижче клінічного зрізу абакавіру при кратності зміни 4,5. Продовження пасажу при збільшенні концентрації препарату призвело до вибору для подвійн= их мутантів ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійного мутанта ЗТ 74V/115Y/184V. Дві мутації відповідали за 7–8-кратне збільшення чутливості абакавіру, і виника= ла необхідність у комбінації трьох мутацій, які відповідали за більше ніж 8-кр= атну зміну чутливості.=

Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину включає розвиток змін амінокислоти M= 184I або M184V, близьких до активної ділянки ревертази вірусу. Цей варіант виник= ає як in vitro, так і у ВІЛ-1= -інфікованих пацієнтів, які отримали лікування антиретровірусною терапією, що включала ламівудин. Мутанти M184V демонструють досить знижену чутливість до ламівуди= ну і знижену реплікативну здатність вірусу in vitro. M184V пов’язується з 2-кратним збільшенням резистентності до абакавіру, але= не відповідає за клінічну резистентність до абакавіру.

Ізоляти, резистентні до абакавіру, можуть також демонструвати знижену чутливість до ламівудину. Комбінація абакавір/ламівуд= ин продемонструвала знижену чутливість до вірусів із замінами K65R із або без заміни M184V/I і до вірусів із L74V плюс заміна M184V/I.<= /p>

Перехресна резистентність між долутегравіром або абакавіром, або ламівудином і антиретровірусними засобами інших класів, нап= риклад інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскрипт= ази, є малоймовірною.

Вплив на електрокардіограму.

При застосуванні дози долутегравіру, яка перевищув= ала терапевтичну дозу приблизно у 3 рази, жодних впливів на коригований інтерва= л QT не спостерігалося. Подібні дослідження з абакавіром чи ламівудином не проводилися.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Долутегравір, абакавір і ламівудин шви= дко всмоктуються після перорального застосування. Абсолютна біодоступність долутегравіру не була встановлена. Абсолютна біодоступність перорального абакавіру і ламівудину у дорослих становить близько 83 % і 80–85 % відповідно. Середній час досягнення максимальної концентрації у сироватці (tmax) становить 2–3 години (пі= сля прийому препарату у вигляді таблеток), 1,5 години і 1 годину для долутегравіру, абакавіру і ламівудину відповідно.

Вплив долутегравіру був зазвичай схожий у здорових добровольців і ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. У ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів після застосування долутегравіру у доз= і 50 мг 1 раз на добу рівноважні фармакокінетичні параметри (середнє геометричне [% CV]) на основі фармакокінетичного аналізу популяції становили: AUC(0–2= 4) — 53,6 (27) мкг·год/мл, Cmax — 3,67 (20) мкг/мл і C= min — 1,11 (46) мкг/мл. Після разової дози 600 мг абакавіру середнє (CV) Cmax становить 4,26 мкг/мл (28 %) і середнє (CV) AUC¥ становить 11,95 мкг·год/мл = (21 %). Після перорального застосування ламівудину у дозі 300 мг раз на добу протягом 7 діб середнє (CV) рівноважне Cmax становить 2,04 мкг/мл (26 %) і середнє (CV) AUC24 становить 8,87 мкг·год/мл (21 %).

Значення Cmax і AUC долутегравіру у пла= змі крові після застосування таблеток з фіксованою комбінацією абакавіру/долутегравіру/ламівудину з їжею з високим вмістом жирів були відповідно на 37 % і 48 % вищими, ніж після застосування таких таблеток натще. Для абакавіру спостерігалося зниження Cmax на 23= %, а значення AUC залишалося без змін. Вплив ламівудину був схожий як при застосуванні з їжею, так і при прийомі натще. Ці результати вказують на те,= що Далтракс можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл= .

Видимий об’єм розподілу долутегравіру (після перорального застосування у вигляді суспензії, Vd/F) с= тановить 12,5 л. Дослідже= ння із внутрішньовенним введенням абакавіру і ламівудину продемонстрували середній видимий об’єм розподілу 0,8 і 1,3 л/кг відповідно.

Долутегравір має високий ступінь зв’язування (> 99 %) з протеїнами плазми людської крові, за дани= ми in vitro. Зв’язування долутегравіру із протеїнами плазми не залежить від концентрації долутегравіру. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’яз= аної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535,= що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами кро= ві. Незв’язана фракція долутегравіру у плазмі збільшується при низьких рівнях альбуміну в сироватці (< 3= 5 г/л), який спостерігається у пацієнтів= із помірними розладами печінки. Дослідження зв’язування з протеїнами пл= азми in vitro вказують, що абак= авір зв’язується тільки у низько-помірному діапазоні значень (~ 49 %) з протеїнами плазми людини у терапевтичних концентраціях. Ламівудин має ліній= ну фармакокінетику в рамках терапевтичного діапазону і демонструє низьке зв’язування з протеїнами плазми in&= nbsp;vitro (< 36 %).

Долутегравір, абакавір і ламівудин присутні у спинномозковій рідині (СМР).

У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, і яким застосовували у стабільному режимі долутегравір у комбіна= ції з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (порівняно з незв’язаною концентрацією у плазмі, і = вище IC50). Дослідже= ння з абакавіром демонструють, що співвідношення AUC у спинномозковій рідині та плазмі становить 30–44 %. Помічені значення пікових концентрацій були = в 9 разів вищі, ніж IC50 абакавіру 0,08 мкг/мл або 0,26 мкМ при застосуванні абакавіру в дозуванні 600 мг двічі на добу. Середнє співвідношення між концентраціями ламівудину у спинномозковій рідині та в сироватці через 2–4 години після перорального застосування становило приблизно 12 %. Рівень проникнення ламівудину в центральну нервову сис= тему і його зв’язок із клінічною ефективністю невідомий.

Долутегравір присутній у статевій системі чоловіків і жінок. Значення AUC у вагінальній рідині, тканині шийки матки і вагінальній тканині становило 6–10 % від відповідного показника у плаз= мі у рівноважному стані. Значення AUC становило 7 % у спермі і 17 % на слизовій прямої кишки від відповідного показника у плазмі у рівноважному ст= ані.

Біотрансформація.=

Долутегравір переважно метаболізується через UGT1A= 1, меншою мірою через CYP3A (9,7 % всієї застосованої дози у дослідженні балансу маси людини). Долутегравір є предомінантним циркулюючим компонентом= у плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини є низьким (< 1=  % дози). 53 % загальної пероральної дози виводиться у вигляді незміненої речовини з калом. Невідомо, частково чи повністю це відбувається через діючу речовину, що не всмокталася, або через виведення жовчними шляхами кон’югату глюкуронідату, який може далі розпадатися для формування вихідної суміші у просвіті кишечнику. 23 % загальної пероральної дози виводиться із сече= ю у вигляді або глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), або N-д= езалкілувального метаболіту (3,6 % загальної дози), або метаболіту, сформованого окисле= нням на бензилкарбінолі (3,0 % загальної дози).

Абакавір переважно метаболізується в печінці, приблизно 2 % отриманої дози виводиться нирками у вигляді незміненого компонента. Первинні шляхи метаболізму у людини забезпечені алкогольдегідрогеназою і глюкуронідизацією, внаслідок чого утворюються
5’-карбо= ксилова кислота і 5’-глюкуронід, що становлять близько 66 % отриманої дози. Ці=  метаболіти виводяться із сечею.

Більша частина ламівудину виводиться незміненою, і лише незначна частина піддається метаболізму. Ламівудин виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. Імовірність метаболічних взаємодій інших субстанцій із ламівудином є низькою через невисоку швидкість метаболізму в печінці (5–10 %).

Взаємодія з лікарськими засобами.

In vitro долутегравір не показав прямого= або слабкого пригнічення (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому = P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази UGT1A1 чи UGT2B7 або переносників P-= gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 чи MRP4. In vitro долутегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 а= бо CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основних ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій»).

In vitro долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведенн= я.

Період напіввиведення долутегравіру становить близ= ько 14 годин. Загальний кліренс (CL/F) становить приблизно 1 л/год у ВІЛ-інфікованих пацієнтів на основі фармакокінетичного аналізу популяції.

Середній період напіввиведення абакавіру становить 1,5 години. Середній геометричний кінцевий період напіввиведення внутрішньоклітинної діючої речо= вини карбовіртрифосфату у рівноважній концентрації становить 20,6 години. П= ісля багатократного застосування пероральних доз абакавіру (300 мг двічі на добу) статистично значущого накопичення абакавіру не помічено. Елімінація абакавіру відбувається шляхом метаболізму в печінці з подальшим виведенням метаболітів переважно із сечею. Метаболіти і незмінений абакавір в сечі ста= новлять близько 83 % отриманої дози абакавіру. Решта виводиться з калом.<= /o:p>

Очікуваний період напіввиведення ламівудину станов= ить від 5 до 7 годин. Для пацієнтів, які отримують ламівудин у дозі 300 мг= 1 раз на добу, кінцевий період напіввиведення ламівудину-TP становив від 16 д= о 19 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, переважно через нирковий кліренс (> 70 %) завдяки системі транспорту органічних катіонів. Дослідження за участю паціє= нтів із нирковою недостатністю демонструють, що при ниркових розладах знижується виведення ламівудину. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв потрібне зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Зв’язок фармакокінетики/фармакодинаміки.

У рандомізованому дослідженні з ранжуванням доз у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували долутегравір у вигляді монотерапії (ING111521), продемонстровано швидку і дозозалежну антивірусну дію із середнім зниженням РНК ВІЛ-1 у 2,5 log<= sub>10 на 11-й день для дози 50 мг. Антивірусна відповідь підтримувалася від = 3 до 4 діб після останньої дози у групі застосування 50 мг.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика.=

Середнє геометричне кінцевого періоду внутрішньоклітинного напіввиведення карбовіру-TP у рівноважному ста= ні становить 20,6 години, порівняно з середнім геометричним періоду напів= виведення абакавіру у плазмі 2,6 години. Кінцевий період внутрішньоклітинного на= піввиведення ламівудину-TP був подовжений до 16–19 діб, порівняно з періодом напіввиведе= ння ламівудину у плазмі 5–7 годин, що свідчить про обґрунтованість дозування 1&= nbsp;раз на добу для абакавіру та ламівудину.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова недостатність

Дані фармакокінетики були отримані щодо долутеграв= іру, абакавіру і ламівудину окремо.

Долутегравір переважно метаболізується і виводиться через печінку. Одна доза 50 мг долутеграв= іру була застосована 8 пацієнтам із помірною печінковою недостатністю (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) і 8 підібраним здоровим контрольним добровольцям. У той час, як загальна концен= трація у плазмі була схожою, спостерігалось 1,5–2-кратне збільшення експозиції долутегравіру у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю, порівняно зі здоровими добровольцями. Жодне коригування дози не вважається необхідним для пацієнтів із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня. Впл= ив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не вивчавс= я.

Абакавір метаболізується переважно в печінці. Фармакокінетика абакавіру вивчалася у паціє= нтів з легкою печінковою недостатністю (5–6 балів за шкалою Чайлда — П’ю), які отримували одноразову дозу 600 мг. Результат продемонстр= ував середнє збільшення AUC абакавіру в 1,89 раза [1,32; 2,70] і періоду напіввиведення абакавіру в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендувати зниження д= ози пацієнтам з легкою печінковою недостатністю не є можливим через значну варіабельність впливу різних концентрацій абакавіру.

Дані, отримані у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатніст= ю, демонструють, що фармакокінетика ламівудину статистично значуще не впливає = на порушення функції печінки.

На основі даних, отриманих при застосуванні абака= віру, Далтракс не рекомендується для пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність=

Дані фармакокінетики були отримані щодо долутегравіру, абакавіру і ламівудину окремо.

Лише незначна частина діючої речовини долутегравіру метаболізується нирками. Дослідження фармакокінетики долутегравіру було проведено у пацієнт= ів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CLcr) < 30 мл= /хв). Жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) і відповідними здоров= ими добровольцями відмічено не було. Долутегравір не досліджувався у пацієнтів,= які перебували на діалізі, оскільки різниця у впливі не очікувалась.

Абакавір переважно метаболізується у печінці, приблизно 2 % абакав= іру виводиться незміненим із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності є подібною до такої у пацієнтів= із нормальною функцією нирок.

Дослідження ламівудину демонструють, що концентрації у плазмі крові (AU= C) збільшуються у пацієнтів з порушенням функції нирок через знижений кліренс.=

На основі даних щодо ламівудину, Далтракс не рекомендується для застосування пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

Пацієнти літнього віку

За результатами популяційного аналізу пацієн= тів, інфікованих ВІЛ-1, не виявлено клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику долутегравіру.

Фармакокінетичні дані долутегравіру, абакаві= ру і ламівудину щодо пацієнтів віком > 65 років обмежені.

Діти

Продемонстровано, що фа= рмакокінетика 50 мг долутегравіру у 10 ВІЛ-1-інфікованих підлітків (віком від 12 до = 17 років), попередньо лікованих антиретровірусними препаратами, була зіставною= за рівнем експозиції з такою у дорослих, які отримували долутегравір в дозі 50=  мг 1 раз на добу.

Дані щодо підлітків, які отримували добову дозу 60= 0 мг абакавіру і 300 мг ламівудину, дотепер обмежені. Фармакокінетичні показники порівнянні з параметрами, що реєструвалися у дорослих пацієнтів.<= o:p>

Поліморфізм ферментів, що метаболізують лікарський засіб

Не існує доказів клінічно значущого впливу поліморфізму ензимів, які метаболізують лікарські засоби, на фамакокінетику долутегравіру. У метааналізі з використанням фармагеномних моделей, відібраних у клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців із генотипами UGT1A1= (n =3D 7), спостерігалося 32 % зниження кліренсу долутегравіру і 46 % збільш= ення AUC порівняно з відповідними показниками у пацієнтів із генотипами, пов’яза= ними з нормальним метаболізмом через UGT1A1 (n =3D 41).

Стать

Популяційний аналіз фармакокінетики з використанням зведених фармакокінетичних даних досліджень фази IIb і фази III за участю дорослих пацієнтів не виявив ніякого клінічно значущого впливу статі на застосування долутегравіру. Не існує доказів необхідності коригування дози долутегравіру, абакавіру або ламівудину на ос= нові впливу статі на фармакокінетичні параметри.

Расова приналежність

Популяційний аналіз фармакокінетики з використанням зведених фармакокінетичних даних із дослідж= ень фази IIb і фази III за участю дорослих пацієнтів не виявив жодного клінічно значущого впливу расової приналежності на експозицію долутегравіру. Фармакокінетика одноразової дози долутегравіру у японців є зіставною з фармакокінетикою у громадян США. Не існує доказів на користь необхідності корекції дози долутегравіру, абакавіру або ламівудину на основі впливу расо= вої належності на фармакокінетичні параметри.

Коінфекція вірусу гепатиту B або C

Популяційний аналіз фар= макокінетики вказує на те, що коінфекція вірусу гепатиту C не має клінічно значущого впл= иву на експозицію долутегравіру. Фармакокінетичні дані щодо пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту B є обмеженими (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Далтракс застосовувати для лікування дорослих і дітей віком від 12 рокі= в, з масою тіла від 40 кг, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) (= див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Перед початком терапії засобами, що містять абакавір, необхідно провести перевірку всіх ВІЛ-інфікованих пацієнтів на наявність алеля HLA-B*5701 незалежно від расової приналежності (див. розділ «Особливості застосування»= ). Абакавір не слід призначати пацієнтам, які є носіями алеля HLA-B*5701.=

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до долутегравіру, абакавіру, ламівудину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Одночасне застосування із дофетилідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 <= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Далтракс містить долутегравір, абакавір і ламівудин, тому будь-які окре= мі взаємодії для цих компонентів стосуються також Далтраксу. Жодних клінічно значущих медикаментозних взаємодій між долутегравіром, абакавіром і ламівуд= ином не очікується.

Вплив інших речовин на фармакокінетику долутегравіру, абакавіру і ламівудину.

Долутегравір виводиться переважно шляхом метаболізму UGT1A1. Долутеграв= ір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp і BCRP. Одночасне застосуван= ня Далтраксу з іншими засобами, що пригнічують UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 або Pgp, м= оже збільшити концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Лікарські засоби, які активують ці ферменти або переносники, можуть зменшити концентрацію долутегравіру в плазмі крові і знизити терапевтичний ефект долутегравіру (д= ив. таблицю 1).

Всмоктування долутегравіру знижується під дією деяких антацидних агентів (див. таблицю 1).

Абакавір метаболізується ферментами УДФ-глюкуронілтрансферазою (UGT) і алкогольдегідрогеназою; одночасне застосування індукторів або інгібіторів ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази або компонентів, що виводяться через алкогольдегідрогеназу, може змінити експозицію абакавіру.=

Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину в сечу відбувається через переносник органічних катіонів (OCT2) і переносники, що елімінують лікарські засоби і токсини (MATE1 і MATE2-K). Одночасне застосув= ання ламівудину з інгібіторами OCT і MATE може збільшити експозицію ламівудину. Долутегравір є інгібітором OCT2 і MATE1, проте під час перехресного дослідж= ення концентрації ламівудину були подібні при супутньому застосуванні долутеграв= іру або без нього, що вказувало на те, що долутегравір не впливає на експозицію ламівудину in vivo.

Абакавір і ламівудин значуще не метаболізуються ферментами CYP.

У дослідженнях in vitro абакавір не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. Тому не очікують, що лікарські засоби, які модулюють вказані= вище переносники, можуть впливати на рівень абакавіру у плазмі крові.

Незважаючи на те, що абакавір і ламівудин також є субстратами BCRP та P= gp у дослідженнях in vitro, клінічні дослідження вказують на відсутність суттєвих змін фармакокінетики абакавіру= при його одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром (інгібітори BCRP та Pgp) і малоймовірно, що інгібітори цих переносників здатні змінювати фармакокінетику ламівудину, враховуючи його високу біодоступність. У дослідженнях in vitro ламі= вудин є субстратом  Mate1, MATE2-K і OCT2. При застосуванні триметоприму (інгібітору вказаних вище переносників препаратів) було відмічено збільшення концентрації ламівудину в плазмі крові, однак ця взаємодія не вважається клінічно значущою, тому коригування дози ламівудину не рекомендується. Ламівудин є субстратом переносника печінкового поглинання OCT1. Завдяки незначній ролі печінки у виведенні ламівудину, лікарська взаємодія через інгібіцію OCT1 на= вряд чи є клінічно значущою.

Вплив долутегравіру, абакавіру і ламівудину на фармакокінетику інших речовин.

In vivo долутегравір не впливає на дію мідазоламу, що є тестером CYP3A4. На основі даних in vitro та/або in=  vivo не очікують впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які= є субстратами будь-якого головного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (див. «Фармакокінетика»).

In vitro долутегравір пригнічував ниркові переносники OCT2 і MATE1. In v= ivo у пацієнтів спостерігалося 10–14 % зниження кліренсу креатиніну (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 і MATE1). In vivo долутегравір здатний збільшити концентрації у плазмі лікарських засобів, виведення яких залежить= від OCT2 або MATE1 (наприклад, дофетиліду, метформіну) (див. таблицю 1 і розділ «Протипоказання»).

In vitro долутегравір пригнічував накопичення транспортних органічних аніонів у нирках OAT1 і OAT3. Через відсутність впливу на фармакокінетику in vivo субстрату транспортних органічних аніонів тенофовіру пригнічення OAT1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 in = ;vivo не вивчалося. Долутегравір здатний збільшувати концентрацію лікарських засо= бів у плазмі крові, секреція яких залежить від OAT3.

Абакавір і ламівудин не пригнічують і не індукують ферменти CYP (такі як CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6) та демонструють відсутність інгібування або слаб= ке інгібування OATP1B3, BCRP, Pgp і MATE2-K. Дані іn vitro вказують на те, що пригнічення Pgp і BCRP абакаві= ром не можна виключати на рівні кишечнику. Ламівудин демонструє відсутність інгібування або слабке інгібування переносників лікарських засобів  MATE1 або OCT3, а абакавір демонструє мінімальне пригнічення OCT1 і OCT2. Таким чином, не очікується, що абакавір= та ламівудин здатні змінювати концентрацію в плазмі крові лікарських засобів, = які є субстратами цих ферментів або переносників. In vitro ламівудин пригнічує OCT1 і OCT2.

Незважаючи на те, що абакавір є інгібітором MATE1, а ламівудин є інгібітором OCT1 і OCT2 in vit= ro, вони мають низький потенціал впливу на <= /i>концентрацію субстратів цих переносників у плазмі крові, при терапевтичних рівнях концен= трацій (абакавір — до 600 мг, ламівудин — 300 мг).

Наявні та очікувані взаємодії з обраними антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими засобами містяться у таблиці 1 (підвищення позначено як «↑», зниження — як «↓», без змін — як «↔», п= лоща під кривою «концентрація — час» — як «AUC», пік концентрації —як «Cmax= »). Таблиця не може вважатися вичерпною, але є репрезентативною щодо класів, які вивчаються.

Таблиця 1

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами

Лікарс= ькі засоби, класифіковані за терапевтичними напрямами

Середня геометрична зміни при взаємодії (%)=

Рекомендації щодо одночасного застосування<= /o:p>

Антире= тровірусні лікарські засоби

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)<= /o:p>

Етраві= рин без бустованих інгібіторів протеази / долутегравір

Долуте= гравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 71 %<= o:p>

C= max ¯ 52 %<= o:p>

Ct ¯ 88 %<= o:p>

Етраві= рин «<= /o:p>

(індук= ція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру у плазмі. Оскільки рекомендованою дозою долутегравіру для пацієнтів, що приймають етравірин = без бустованих інгібіторів протеази, є 50 мг двічі на добу, Далтракс не рекомендовано для застосування пацієнтам, які приймають етравірин, без одночасного застосування з атазанавіром/ритонавіром, дарунавіром/ритонаві= ром або лопінавіром/ритонавіром (див. у таблиці нижче).

Лопіна= вір + ритонавір + етравірин/долутегравір

Долуте= гравір «<= /o:p>

AUC ­ 11 %<= o:p>

C= max ­ 7 %

Ct ­ 28 %<= o:p>

Лопіна= вір «<= /o:p>

Ритона= вір «<= /o:p>

Етраві= рин «

Корекц= ія дози не потрібна.

Даруна= вір + ритонавір + етравірин/долутегравір

Долуте= гравір «<= /o:p>

AUC ¯ 25 %<= o:p>

C= max ¯ 12 %<= o:p>

Ct ¯ 36 %<= o:p>

Дарунавір «

Ритонавір «

Етравірин «

Корекц= ія дози не потрібна.

Ефавір= енз/долутегравір

Долутегравір ¯

AUC ¯ 57 %

Cmax ¯ 39 %

Ct ¯ 75 %

Ефавір= енз « (історичний контроль)

(індук= ція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки дозування долутеграві= ру в разі одночасного застосування з ефавірензом становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування з Далтраксом не рекомендується (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

Невіра= пін/долутегравір

Долуте= гравір ¯<= /o:p>

(Не вивчали. Очікується схоже зниження експозиції, як це спостеріга= лося з ефавірензом, спричинене індукцією)

Одночасне застосування з невірапіном, яке може знизити концентрацію долутегравіру в плазмі завдяки індукції ферментів, не вивчали. Вплив невірапіну на експозицію долутеграв= іру, вірогідно, є подібним до впливу ефавірензу або менший за нього. Оскільки дозування долутегравіру у разі одночасного застосування з невірапіном становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування невірапіну з Далтра= ксом не рекомендується.

Рилпів= ірин

Долуте= гравір «<= /o:p>

AUC ­ 12 %<= o:p>

C= max ­ 13 %<= o:p>

Cτ= ; ­ 22 %<= o:p>

Рилпів= ірин «

Коригу= вання дози не потрібне.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)<= /o:p>

Тенофо= вір

Долуте= гравір «<= /o:p>

AUC ­ 1 %

C= max ¯ 3 %

Cτ= ; ¯ 8 %

Тенофо= вір «

Коригу= вання дози не потрібне при сумісному застосуванні Далтраксу з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Емтриц= итабін, диданозин, ставудин, зидовудин

Взаємодія не вивчена.

Далтра= кс не рекомендується для застосування у поєднанні з препаратами, що містять емтрицитабін, оскільки як ламівудин (у Далтракс), так і емтрицитабін є ан= алогами цитидину, тобто існує ризик внутрішньоклітинних взаємодій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібі= тори протеази<= /o:p>

Атазанавір/долутегравір

Долутегравір ­

AUC ­ 91 %

Cmax ­ 50 %

Ct ­ 180 %

Атазанавір « (історичний контроль)

(пригніч= ення ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекц= ія дози не потрібна.

Атазанавір + ритонавір/ долутегравір

Долуте= гравір ­<= /o:p>

AUC ­ 62 %<= o:p>

C= max ­ 34 %<= o:p>

Ct ­ 121 %=

Атазанавір «

Ритонавір «

Корекц= ія дози не потрібна.

Типранавір + ритонавір/ долутегравір

Долутегравір ¯

AUC ¯ 59 %

Cmax ¯ 47 %

Ct ¯ 76 %

Типранав= ір «

Ритонаві= р «

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскіль= ки рекомендоване дозування долутегравіру у разі одночасного застосування з типранавіром/ритонавіром становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування цих засобів із Далтраксом не рекомендується.

Фосампренавір + ритонавір/долу= тегравір

Долутегравір ¯

AUC ¯ 35 %

Cmax ¯ 24 %

Ct ¯ 49 %

Фосампре= навір «

Ритонаві= р «

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Фосамп= ренавір/ритонавір знижує концентрацію долутегравіру, але, згідно з деякими даними, це не пр= изводило до зниження ефективності у дослідженнях фази III. Коригування дози не обов’язкове.

Нелфінавір/долутегравір

Долутегравір «

(взаємод= ія не вивчалася)

Корекц= ія дози не потрібна.

Лопінавір + ритонавір/ долутегравір

Долуте= гравір «<= /o:p>

AUC ¯ 4 %

C= max « 0 %

C= 24 ¯ 6 %

Лопінавір «

Ритонавір «

Корекц= ія дози не потрібна.

Дарунавір + ритонавір/ долутег= равір

Долуте= гравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 22 %<= o:p>

C= max ¯ 11 %<= o:p>

Ct ¯ 38 %<= o:p>

Дарунавір «

Ритонавір «

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекц= ія дози не потрібна.

Інші антивірусні препарати

Телапревір

Долуте= гравір ­<= /o:p>

AUC ­ 25 %<= o:p>

C= max ­ 19 %<= o:p>

Cτ= ; ­ 37 %<= o:p>

Телапр= евір «<= /o:p>

(істор= ичний контроль)

(пригнічення ферменту CYP3A)

Корекц= ія дози не потрібна.

Боцепревір

Долуте= гравір «<= /o:p>

AUC ­ 7 %

C= max ­ 5 %

Cτ= ; ­ 8 %

Боцепр= евір «<= /o:p>

(істор= ичний контроль)

Корекц= ія дози не потрібна.

Даклат= асвір/долутегравір

Долутегравір «

AUC ­ 33 %

Cmax ­ 29 %

Ct ­ 45 %

Даклат= асвір «

Даклат= асвір суттєво не змінює концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір= не змінює концентрацію даклатасвіру в плазмі крові.

Немає необхідності в корекції дози.

Антиін= фекційні засоби

Тримет= оприм/ сульфаметоксазол

(котримоксазол)/абакавір<= /o:p>

Взаємодію не вивчали

Коригування дози Далтраксу не потрібне, крім як для пацієнтів із нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Триметоприм/=

сульфаметоксазол

(котримоксазол)/ ламівудин

(160 м= г / 800 мг 1 раз на добу протягом 5 діб / 300 мг, одноразова доза)

Ламівуди= н

AUC ­43 %

Cma= x ­7 %=

Триметоп= рим

AUC «

Сульфаме= токсазол

AUC «

(пригнічення транспорту органічних катіонів)

Антимі= кобактеріальні засоби

Рифампіцин/долутегравір

Долуте= гравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 54 %<= o:p>

C= max ¯ 43 %<= o:p>

Ct ¯ 72 %<= /span><= /span>

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскіль= ки дозування долутегравіру у разі одночасного застосування з рифампіцином становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування рифампіцину з Далтр= аксом не рекомендується.

Рифабу= тин

Долутегравір «

AUC ¯ 5 %

Cmax ­ 16 %

Cτ ¯ 30 %

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекц= ія дози не потрібна.

Протие= пілептичні засоби

Карбамазепін/ долутегравір

Долуте= гравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 49 %<= o:p>

C= max ¯ 33 %<= o:p>

Ct ¯ 73 %<= o:p>

Оскільки рекомендованою дозою долутегравіру є 50 мг двічі на добу при сумісному застосуванні разом із карбамазепіном, не рекомендується застосування Далтраксу пацієнтам, які знаходяться на лікуванні карбамазепіном.

Фенобарбітал/ долутегравір

Феніто= їн/долутегравір

Окскарбазепін/ долутегравір=

Долуте= гравір ¯<= /o:p>

(взаєм= одія не вивчена, зниження очікується внаслідок індукції ферментів UGT1A1 і CYP= 3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)

Оскіль= ки рекомендованою дозою долутегравіру є 50 мг двічі на добу при сумісному застосуванні разом з цими метаболічними індукторами, не рекомендується застосування Далтраксу пацієнтам, які знаходяться на лікуванні цими метаболічними індукторами.

Антигі= стамінні засоби (блокатори Н2-гістамінових рецепторів)

Раніти= дин

Взаємоді= я не вивчена.

Клінічно значуща взаємодія є малоймовірною.

Корекц= ія дози не потрібна.

Цимети= дин

Взаємоді= я не вивчена.

Клінічно значуща взаємодія є малоймовірною.

Корекц= ія дози не потрібна.

Цитото= ксичні засоби

Кладри= бін/ламівудин

Взаємодія не вивчена.

In vitro ламівудин пригнічує внутрішньоклітинну фосфориляцію кладрибіну, що спричиняє ризик втрати ефективності кладрибіну у разі комбінації в клінічних умовах. Деякі кліні= чні результати також свідчать про можливу взаємодію між ламівудином і кладриб= іном

Одночасне застосування Далтраксу з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіоїд= ні засоби

Метадон/абакавір

(40–90=  мг 1 раз на добу протягом 14 діб / 600 мг одноразова доза, потім 600 мг двічі на добу протягом 14 діб)

Абакавір

AUC «

Cma= x ¯ 35 %

Метадо= н

CL/F <= /span>­ 22 %

Корекц= ія дози метадону, вірогідно, не потрібна для більшості пацієнтів; в окремих випадках може бути потрібне повторне титрування метадону.

Ретино= їдні засоби

Ретиноїдні суміші (наприклад ізотретиноїн)

Взаємодія не вивчена.

Можлива = взаємодія у зв’язку із спільним шляхом виведення через алкогольдегідрогеназу (абака= віровмісний компонент).

Рекоме= ндація корекції дози неможлива через недостатність доказової бази.

Інше

Етанол

Етанол/долутегравір=

Етанол/ламівудин

Взаємоді= я не вивчена (пригнічення алкогольдегідрогенази).

Корекція дози не потрібна.

Етанол/абакавір

(0,7 г/кг, одноразова доза / 600 мг, одноразова доза)=

Абакавір=

AUC ­ 41 %

Етанол

AUC «

Розчин сорбіту

Розчину сорбіту (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)

Разова доза ламівудину 300 мг

Ламівудин:

AUC¯ 14 %; 32 %; 36 %

Cmax ¯28 %; = 52 %; 55 %

Слід уникати тривалого застосування ламівудину з лікарськими засобами, що містять сорбіт, або ро= бити більш частий моніторинг вірусного навантаження при гепатиті В, коли одноч= асного тривалого застосування неможливо уникнути.

Засоби проти аритмії

Дофетилід/долутегравір

Дофети= лід ­

(не вивчали, потенційне збільшення через пригнічення транспорту OCT2)

Одноча= сне застосування Далтраксу і дофетиліду протипоказане через потенційну загроз= ливу для життя токсичність, спричинену високими концентраціями дофетиліду (див. розділ «Протипоказання»).

Антацидні засоби і харчові добавки<= /o:p>

Магній/алюмінієвмісні антацидні засоби / долутегравір

Долуте= гравір ¯

AUC ¯ 74 %

C= max ¯ 72 %

(зв’яз= ування з полівалентними іонами)

Прийом магній/алюмінієвмісних антацидних засобів має бути розділений у часі із застосуванням Далтраксу (мінімум 2 години після або 6 годин до прийому).<= o:p>

Добавки кальцію / долутегравір=

Долуте= гравір ¯

AUC ¯ 39 %

C= max ¯ 37 %

C= 24 ¯ 39 %

(зв’яз= ування з полівалентними іонами)

Прийом добавок кальцію, заліза або мультивітамінів має бути розділений у часі із застосуванням Далтраксу (мінімум 2 години після або 6 годин до прийому).<= o:p>

Добавки заліза / долутегравір<= o:p>

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54 %

Cmax ¯ 57 %

C24 ¯ 56 %

(зв’яз= ування з полівалентними іонами)

Мультивітаміни/ долутегравір

Долутегравір ¯

AUC ¯33 %

Cmax ¯ 35 %

C24 ¯ 32 %

Кортикостероїди

Преднізон

Долуте= гравір «

AUC ­ 11 %<= o:p>

C= max ­ 6 %

Cτ= ; ­ 17 %

Коригу= вання дози не потрібне.

Цукроз= нижувальні засоби<= /o:p>

Метформін/долутегравір

Метфор= мін ­

Долуте= гравір «

При сумісному застосуванні з 50 мг долутегравіру на добу:

метфор= мін

AUC ­ 79 %

C= max ­ 66 %

При сумісному застосуванні з 5= 0 мг долутегравіру 2 рази на добу:

метфор= мін

AUC ­ 145 %

C= max ­ 111 %

Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутеграв= іру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуванні з долутегравіром, оскільки при підвищеній концентрації метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).= <= /o:p>

Лікарські засоби з рослинної сировини= <= /o:p>

Звіроб= ій/долутегравір

Долутегравір ¯<= /o:p>

(не ви= вчали. Зниження очікується внаслідок індукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікуєть= ся зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)

Оскіль= ки рекомендованою дозою долутегравіру є 50 мг двічі на добу при сумісному застосуванні зі звіробоєм, лікування Далтраксом не рекомендується.

Пероральні контрацептиви

Етинілестрадіол (EE) і норелге= стромін (NGMN) / долутегравір

Вплив долутегравіру:

EE «<= /o:p>

AUC ­ 3 %

C= max ¯ 1 %

Вплив долутегравіру:

NGMN «<= /o:p>

AUC ¯ 2 %

Cmax ¯ 11 %<= o:p>

Долутегравір не мав впливу на фармакодинаміку лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулювального горм= ону (ФСГ) і прогестерону. При одночасному застосуванні з пероральними протизаплідними засобами коригування дози Далтраксу не потрібне.

&nb= sp;

Діти.

Дослідження взаємодії проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.<= o:p>

 

Особливості застосування.

Передача ВІЛ.<= /i>

Попри те, що ефективне застосування антиретровірусної терапії значно зменшило ризик передачі вірусів статевим шляхом, остаточно ризики виключити= не можна. Заходи щодо запобігання передачі вірусу потрібно вживати відповідно = до регуляторного законодавства.

Реакції гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування абакавіру і долутегравіру пов’язано з ризиком розвитку реакцій гіперчутливості (див. ро= зділ «Побічні реакції»), які характеризуються загальни= ми симптомами, такими як пропасниця та/або висипання, з іншими симптомами, що свідчать про поліорганне ураження. Клінічним шляхом неможливо визначити, чи викликають абакавір і долутегравір у складі Далтраксу реакції гіперчутливос= ті. Реакції гіперчутливості частіше спостерігалися внаслідок застосування абакавіру, деякі з них були загрозливими для життя пацієнта та іноді мали летальний наслідок, якщо пацієнтам не надавалася належна допомога. Ризик розвитку реакцій гіперчутливості високий у пацієнтів, які мали позитивні результати дослідження на наявність алеля HLA-B*5701. У пацієнтів, які не б= ули носіями цього алеля, реакції гіперчутливості на абакавір спостерігалися, ал= е з низькою частотою.

Таким чином, необхідно дотримуватися таких правил:

·      Статус HLA-B*5701 необхі= дно завжди документувати до початку терапії.

·      Терапію Далтраксом не сл= ід призначати пацієнтам із позитивним статусом HLA-B*5701 або негативним стату= сом HLA-B*5701 із підозрою на реакції гіперчутливості на абакавір у попередній терапевтичній схемі із застосуванням абакавіру.

·&nb= sp;     Лікування Далтраксом необхідно припинити негайно, наві= ть за умови відсутності алеля HLA-B*5701, у разі підозри на реакцію гіперчутли= вості. Затримка= з негайним припиненням терапії Далтраксом після початку реакції гіперчутливос= ті може призвести до прогресування реакції та загрози життю пацієнта. Рекомендується моніторинг клінічного статусу, включаючи амінотрансферази печінки і білірубін.

·&nb= sp;     Після припинення лікування Далтраксом з причин під= озрюваної реакції гіперчутливості лікува= ння Далтраксом або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір або долутеграві= р, ніколи не можна поновлювати.

·&nb= sp;     Повторна терапія засобами, що містять абакавір, пі= сля підозрюваної реакції гіперчутливості може призвести до поновлення симптомів протягом декількох годин. Такі рецидиви зазвичай більш тяжкі, ніж при попередньому лікуванні, і можуть включати приступи загрозливої для життя артеріальної гіпотензії та летальні випадки.

·      Щоб уникнути повторного лікув= ання абакавіром і долутегравіром, пацієнти, у яких підозрювалися реакції гіперчутливості, повинні отримати інструкції щодо утилізації залишків табле= ток Далтраксу.

·      Пацієнтів потрібно проінформу= вати про необхідність ознайомлення з інструкцією та «Попереджувальною картою», я= ку слід дістати з упаковки препарату і постійно тримати при собі.

Клінічна картина реакцій гіперчутливості.

Реакції гіперчутливості спостері= галися у < 1 % пацієнтів, які отримували лікування долутегравіром у клініч= них дослідженнях, і ці реакції характеризувалися висипами, системними відхиленн= ями та іноді дисфункцією органів, включаючи тяжкі гепатобіліарні реакції.<= /o:p>

Реакції гіперчутливості внаслідок застосування абакавіру отримали відповідну оцінку у клінічних дослідженнях = і в ході післяреєстраційного спостереження. Симптоми, які зазвичай з’являються в перші шість тижнів (медіана часу до виникнення 11 діб) від початку лікування абакавіром, також можуть виникати в будь-який час в ході лікування.

Майже всі реакції гіперчутливості, що виникають внаслідок застосування абакавіру, включають гарячку та/або висипання. Інші ознаки та симптоми, які спостеріга= лися як складова реакції гіперчутливості внаслідок застосування абакавіру, детал= ьно описані у розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторні і шлунково-кишк= ові симптоми. Важливо розуміти, що такі симптоми можуть призвести до помилкової інтерпретації реакцій гіперчутливост= і як прояву респіраторного захворювання (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастр= оентериту. Симптоми, пов’язані із реакціями гіперчутливості, можуть погіршуватися = із продовженням лікування і можуть за= грожувати життю пацієнта. Ці симптоми, як правило, зникають після припинення застосування абакавіру.

У рідкісних випадках пацієнти, які припинили приймати абакавір через ін= ші причини, ніж симптоми гіперчутливості, також відчували загрозливі для життя реакції протягом декількох годин після продовження лікування абакавіром (ди= в. розділ «Побічні реакції»). Відновлення прийому абакавіру у таких пацієнтів = має відбуватися за умови можливості надання невідкладної медичної допомоги.

Лактоаци= доз.

При застосуванні аналогів нуклеозидів спостерігався лактоацидоз, що був зазвичай  асоційований з гепатомега= лією і стеатозом печінки. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку травної системи (нудота, блювання і біль у живо= ті), загальну слабкість, втрату апетиту, зменшення маси тіла, респіраторні симпт= оми (прискорене та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи моторну слабкість).

Лактоацидоз характеризується високою смертністю і може бути пов’язаний = із панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз, як правило, виникає після декількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозидів необхідно припинити в умовах симптомати= чної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресивної гепатомегалії або рівнів амінотрансферази, що швидко підвищуються.

Необхідно з обережністю призначати аналоги нуклеозидів будь-якому пацієнтові (зокрема жінкам із надлишковою масою тіла) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворювання печінк= и та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні засоби та алкоголь). Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту C, які отримали лікування альфа-інтерфероном і рибавірином, можуть мати певний ризик.

Пацієнти групи підвищеного ризику потребують ретел= ьного спостереження.

Маса тіла та параметри метаболізму.<= /span>

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Факторами впливу на вказа= ні рівні можуть бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосовно збільшення рівня ліпідів у деяких випадках є підтвердження впливу лікування= , в той час як стосовно збільшення маси тіла немає такого підтвердження. Моніто= ринг рівнів ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень рівнів ліпідів сл= ід проводити за клінічними показниками.

Захворюван= ня печінки.

Безпека та ефективність таблеток з фіксованою комбінацією абакавіру/долутегравіру/ ламівудину не оцінювалися у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки. Далтракс не рекомендується застосовувати пацієнтам = із помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділ «Cпосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки, що спостерігалися ще до початку лікування, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту розладів порушень печінки під час застосування комбінованої антиретровірусн= ої терапії і підлягають моніторингу згідно зі стандартною практикою. У разі прогресування захворювань печінки слід розглянути питання про часткове або повне припинення лікування.

Пацієнти з хронічним гепатитом B= або C.

Пацієнти з хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають ризик тяжких і потенційно летальних небажан= их реакцій з боку печінки. У разі призначення супутньої антивірусної терапії п= роти гепатиту B або C слід дотримуватися відповідних інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Далтракс містить ламівудин, який є компонентом лікування гепатиту B. Абакавір і долутегравір не чинять такої дії. Монотерапія ламівудином зазвич= ай не вважається достатнім засобом лікування гепатиту B, оскільки ризик розвит= ку резистентності до гепатиту B є високим. При застосовуванні Далтраксу пацієн= там, коінфікованим гепатитом B, слід призначити додаткову антивірусну терапію. С= лід користуватися відповідними інструкціями з медичного застосування.

У разі припинення застосування Далтраксу пацієнтам, коінфікованим вірус= ом гепатиту B, рекомендується періодичний контроль як печінкових проб, так і маркерів реплікації вірусу гепатиту B, оскільки відмова від застосування ламівудину може призвести до загострення гепатиту.

Синдром відновлення імунної відповіді.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на час запроваджен= ня комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакц= ія на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники, яка може викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. = Зазвичай такі реакції спостеріга= лися протягом перших декількох тижнів або місяців з початку призначення комбінов= аної антиретровірусної терапії. Прикладами можуть слугувати цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмо= нія, спричинена Pneumocystis jiroveci (відома під назвою= PCP). Будь-які симптоми запалення необхідно оцінити і провести лікування, коли це необхідно. Аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) також спостерігалися в умовах відновлення імунної відповіді; проте очікуваний час= до початку захворювання мав більшу варіабельність, і тому ці явища можуть вини= кати через багато місяців після початку лікування.

Підвищення рівнів печінкових проб узгоджується із синдромом відновлення імунної відповіді, що спостерігався у деяких пацієнтів, коінфікованих вірус= ом гепатиту B та/або C до початку лікування долутегравіром. У пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту B та/або C, рекомендується здійснювати контр= оль рівнів печінкових проб (див. «Пацієнти з хронічним гепатитом B або C» та ро= зділ «Побічні реакції»).

Порушення функцій мітохондрій

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричиняти порушення функцій мітохондрій різного ступеня, які особливо виражені при сумісному застосуван= ні зі ставудином, диданозином та зидовудином. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або постнатальний період, головним чином це стосувалося режимів лікування, що включали зидовудин. Гол= овні побічні реакції, про які були повідомлення — це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були транзиторними. Були рідкісні повідомле= ння про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, порушення поведінки).= Чи є такі неврологічні порушення транзиторними, чи постійними, на цей час невідомо. Можливість цих порушень потрібно враховувати в кожному разі, коли дитина зазнала впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів у внутрішньоутробний період і має тяжкі клінічні порушення невідомої етіологі= ї, особливо неврологічні. Ці дані не впливають на сучасні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Серцево-судинні події=

Хоча наявні дані клінічних та обсерваційних досліджень абакавіру показу= ють суперечливі результати, деякі дослідження свідчать про підвищений ризик серцево-судинних подій (зокрема інфаркту міокарда) у пацієнтів, які отримув= али абакавір. Тому, призначаючи Далтракс, слід вжити заходів для мінімізації вс= іх модифікованих факторів ризику (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія = та гіперліпідемія). Крім того, при лікуванні пацієнтів із високим серцево-суди= нним ризиком слід розглянути варіанти лікування, альтернативні схемі, що містить абакавір.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи засто= сування кортикостероїдів, бісфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів потрібно попередити, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів або труднощів при рус= і їм слід звернутися за консультацією до лікаря.

Інфекції, спричинені умовно-патогенними організмами.

Пацієнти повинні усвідомлювати, що Далтракс або інші антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію і у них можуть розвиватися інфекції, спричинені умовно-патогенними організмами, та інші ускладнення ВІЛ-інфекції= . Тому пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним наглядом лікарів, які м= ають досвід лікування цих захворювань, що асоційовані з ВІЛ.

Резистен= тність до препарату.

Оскільки рекомендована для пацієнтів із резистентністю до інгібіторів інтегрази доза долутегравіру становить 50 мг двічі на добу, застосуван= ня лікарського засобу Далтракс не рекомендовано пацієнтам із резистентністю до інгібітору інтегрази.

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами.

Оскільки рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування Далтраксу з етравірином (без бустованих інгібіторів протеази), ефавірензом, невірапіном, рифампіцином, типранавіром/ритонавіром, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом та звіробоєм не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Далтракс не слід призначати разом із полівалентними катіоновмісними антацидними засобами. Далтракс рекомендується до застосування за 2 години до або через 6 годин після застосування цих засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Далтракс рекомендується до застосування за 2 години до або через 6 годин після застосування препаратів кальцію або залізовмісних харчових добавок (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Лікарю слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного з долутегравіром лікування для підтримання глікемічного контролю (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метформін виводиться нирками, тому важливо контролювати функцію нирок п= ри сумісному лікуванні з долутегравіром. Комбінація цих лікарських засобів під= вищує ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв) — рекомендується особлива увага. Лікарю слід розглянути необхідність зниження дози метформін= у.

Комбінація ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Далтракс не рекомендується застосовувати з будь-якими лікарськими засобами, що містять долутегравір, абакавір, ламівудин або емтрицитабін.

Цей лікарський засіб містить нат= рій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

 

Застосування у період вагітності= або годування груддю.

Вагітність. Як правило, при виборі антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ у вагітних жінок і подальшого зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому необхідно врахову= вати дані, отримані у дослідженнях на тваринах, і клінічний досвід застосування = вагітним жінкам.

Наразі відсутні дані про застосування таблеток з фіксованою комбінацією абакавіру/ долутегравіру/ламівудину вагітним.

Дані щодо застосування долутегравіру вагітним жінкам відсутні або обмеж= ені. Вплив долутегравіру на вагітність невідомий. Згідно з інформацією щодо вагі= тних жінок, що самостійно приймали комбінацію абакавіру та ламівудину, мальформаційна токсичність не виявлена (більше ніж 400 результатів після застосування у першому триместрі). Велика кількість даних щодо застосування ламівудину (більше ніж 3000 результатів після застосування у першому тримес= трі) не вказує на мальформаційну токсичність. Наявні дані щодо застосування абакавіру (більше ніж 600 результатів після застосування у першому триместр= і) також не свідчать про мальформаційну токсичність абакавіру.

= У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах долутегравір проникав через плаценту. Досліди на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на репродуктивну= функцію. Абакавір і ламівудин здатні пригнічувати клітинну реплікацію ДНК, а абакавір проявив канцерогенність у дослідженнях на тваринах. Клінічна значущість отриманих результатів невідома.

Далтракс можна застосовувати під час вагітності, тільки якщо очікувана користь переважає потенційні ризики для плода.

У пацієнток, коінфікованих гепатитом B, які отримували лікування ламівудиновмісним препаратом, таким як Далтракс, і згодом завагітніли, слід врахувати можливість рецидиву гепатиту в разі припинення прийому ламівудину= .

= Дисфункція мітохондрій. <= /u>Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів продемонстрували in vitro та in vivo різні рівні ураження мітохондрій. Повідомлялося про дисфункцію мітохондрій у ВІЛ-негативних немо= влят, які отримували аналоги нуклеозидів = in utero та/або після народження (див. розділ «Особливості застосування»).=

Годування груддю. Невідомо= , чи виводиться долутегравір з грудним молоком людини. Наявні дані токсикологічн= их досліджень на тваринах вказують на екскрецію долутегравіру у молоко. При застосуванні долутегравіру тваринам у період лактації у дозі 50 мг/кг/= добу протягом 10 діб після пологів долутегравір визначали у молоці в концентраці= ях, що були вище концентрацій долутегравіру у крові.=

= Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів. Абакавір також екскретується у грудне молоко людини.

= Під час досліджень більш ніж 200= пар матерів та немовлят, що проходили лікування з приводу ВІЛ, концентрації абакавіру в сироватці крові немовлят, яких годували груддю, були дуже низьк= ими (< 4 % від рівнів концентрацій у сироватці крові матерів) і прогресивно знижувалися до рівнів, що не визначаються, коли немовля досягал= о 24 тижнів від народження. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру та ламівудину дітям віком до 3 місяців.

= ВІЛ-інфікованим вагітним жінкам = не рекомендується годувати груддю немовлят за жодних обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродукти= вна функція. Немає даних про вплив долутегравіру, абакавіру або ламівудину на репродуктивну функцію чоло= віків або жінок. Дослідження на тваринах не продемонстрували впливу долутегравіру, абакавіру або ламівудину на репродуктивну функцію самців та самок. =

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

= Пацієнти повинні бути проінформо= вані про випадки запаморочення в ході застосування долутегравіру. Слід враховува= ти клінічний статус пацієнта та профіль побічних реакцій Далтраксу при оцінці спроможності пацієнта керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

 <= /span>

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен призначати спеціаліст, який має до= свід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозуванн= я.

Дорослі і діти (із масою тіла від 40 кг).

Рекомендована доза Далтраксу для дорослих і дітей = становить 1 таблетку один раз на добу.

Далтракс не слід призначати дорослим і дітям із масою тіла менше 40 кг, тому що таблетка містить фіксовану терапевтичну дозу, що не може бути зменшена.

Далтракс є засобом у вигляді таблетки з фіксованою дозою, який не рекомендується призначати пацієнтам, яким потрібне коригування дози. У разі необхідності припинення прий= ому або коригування дози однієї з призначених діючих речовин спеціаліст може застосувати окремі препарати долутегравіру, абакавіру або ламівудину. У так= ому разі лікар повинен керуватися інструкціями для медичного застосування кожного з = цих лікарських засобів.

Пропущені дози.

Пропущену дозу Далтраксу можна прийняти за 4 години до встановленого ча= су застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози менше 4 го= дин, пропущену дозу приймати не слід — треба продовжити звичайний режим застосування.

Пацієнти літнього віку.<= /p>

Дані щодо застосування долутегравіру, абакавіру і ламівудину пацієнтам віком від 65 років є обмеженими. Відсутні дані стосовно того, що пацієнти літнього віку потребую= ть дозування, відмінного від дозування, що призначається дорослим пацієнтам молодшого віку (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Цій віковій групі рекомендується спеціальний догляд з огляду на вікові зміни, такі як зниження ниркової функції та зміна гематологічних параметрів.

Порушення функції нирок.

Далтракс не рекомендований для застосування пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармакологічні властивості= »).

Порушення функції печінки.<= /o:p>

Абакавір метаболізується головним чином у печінці. Немає клінічних даних щодо пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю, тому застосування Далтраксу не рекомендується, крім випадків особливої необхідно= сті. Ретельний нагляд потрібен пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатно= сті (5–6 балів за шкалою Чайлда — П’ю), включаючи моніторинг рівнів абакавіру у плазмі крові пацієнтів за необхідністю. (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;layout-grid-mode:line'>

Пероральне застосування.

Далтракс можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування Далтраксу діт= ям віком до 12 років на сьогодні не встановлені.

 

Передозування.

Не встановлено жодних особливих симптомів або ознак гострого передозува= ння долутегравіру, абакавіру або ламівудину, окрім тих, які містяться у переліку побічних реакцій.

Подальше лікування має бути клінічно обґрунтованим або рекомендованим т= оксикологічним центром, де це можливо. Спеціального антидоту для лікування передозування Д= алтраксу не існує. У разі передозування пацієнти мають отримати відповідне лікування, якщо це необхідно, з належним контролем. Оскільки ламівудин може виводитися шляхом діалізу, для лікування передозування можна використовувати тривалий гемодіаліз, хоча останнє не досліджено. Невідомо, чи може абакавір виводити= ся шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу. Оскільки долутегравір має високий ступінь зв’язування з протеїнами плазми, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися під час діалізу.

 

Побічні реакції.

Клінічні дані з безпеки таблеток з фіксованою комбінацією абакавіру/долутегравіру/ ламівудину є наразі обмеженими. Побічними реакціям= и, про які повідомлялося найчастіше та які можливо або імовірно були пов’язані= з долутегравіром і абакавіром/ламівудином (з клінічних досліджень IIb–IIIb фаз були зібрані дані про 679 пацієнтів, які приймали комбінації долутегравіру, абакавіру та ламівудину і не отримували антиретровірусні препарати до того), були нудота (12 %), безсоння (7 %), запаморочення (6 %) і головний біл= ь (6 %).

Багато побічних реакцій (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання), наведених у таблиці 2, виникають ч= асто у пацієнтів із гіперчутливістю до абакавіру. Тому пацієнти з будь-якими з ц= их симптомів мають бути ретельно обстежені щодо гіперчутливості до абакавіру (= див. розділ «Особливості застосування»). Відомі дуже рідкісні випадки мультиформ= ної еритеми, синдрому Стівенса — Джонсона або токсичного епідермального некролі= зу, коли реакції гіперчутливості до абакавіру не вдавалося виключити. В таких випадках застосування лікарських засобів, які містять абакавір, має бути назавжди припинено.

Найважчою побічною реакцією, що вірогідно була пов’язана із застосуванн= ям долутегравіру та абакавіру/ламівудину і спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція гіперчутливості, яка включала висипання і тяжкі ураження печін= ки (див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Опис окремих побічних реакцій» у цьому розділі).

Побічні реакції, що вважаються як мінімум пов’яза= ними з лікуванням компонентами таблеток з фіксованою комбінацією абакавіру/долутегравіру/ламівудину за= даними клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування, зазначені у таблиц= і 2 та класифіковані за системами органів і за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається як: дуже часто (³ 1/10), часто (³<= /span> 1/100 — < 1/10), нечасто (³<= /span> 1/1000 — < 1/100), рідко (³<= /span> 1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реакції, що спостерігалися у разі застосування комбінації долутегравір + абакавір/ламівудин, при аналізі звед= ених даних із клінічних досліджень фаз IIb–IIIb у цілому відповідали профілям побічних реакцій окремих компонентів: долутегравіру, абакавіру і ламівудину= .

Різниці у тяжкості будь-яких побічних реакцій при застосуванні комбінації і окремих компонентів не було.=

Таблиц= я 2

Побічні реакції, пов’яза= ні з комбінацією долутегравір + абакавір/ламівудин, що спостерігалися під час кл= інічних випробувань фаз IIb–IIIb або післяреєстраційного застосування, та побічні реакції на долутегравір, абакавір і ламівудин, що спостерігалися під час з клінічних досліджень та під час післяреєстраційного застосування з іншими антиретровірусними засобами

 =

 =

Частота

Побічна реакція

З боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто

Нейтропенія1, анемі= я1, тромбоцитопенія1

Дуже рідко

Справжня еритроцитарна аплазія= 1

З боку імунної системи

Часто

Гіперчут= ливість (див. розділ «Особливості застосування»)

Нечасто

Синдром відновлення імунної відповіді (див. розділ «Особливості застосування»)

З боку метаболізму та харчування

Часто

Анорексі= я1

Нечасто

Гіпертри= гліцеридемія, гіперглікемія

Дуже рідко

Лактоацидоз1

З боку психіки

Дуже часто <= /p>

Безсоння=

Часто

Незвичай= ні сновидіння, депресія, тривога1, нічні марення, порушення= сну

Нечасто

Суїцидал= ьні думки або спроби (особливо у пацієнтів з депресією або психічними захворюваннями в анамнезі), панічний напад

З боку нервової системи

Дуже часто <= /p>

Головний біль

Часто

Запаморо= чення, сонливість, загальмованість1<= /o:p>

Дуже рідко <= /p>

Периферична невропатія1, парестезія1=

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння

Часто

Кашель1, назальні симптоми1

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто <= /p>

Нудота, діарея

Часто

Блювання, метеоризм, біль у животі, біль у верхній частині живота, здуття живота, відчуття дискомфорту у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, диспепсія

Рідко

Панкреатит <= sup>1

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто

Гепатит

Рідко

Гостра печінкова недостатність=

З боку шкіри та підшкірних тканин <= /o:p>

Часто

Висипанн= я, свербіж, алопеція1<= /o:p>

Дуже рідко <= /p>

Мультифо= рмна еритема1, синдром Стівенса — Джонсона1, токсичний епідермальний некроліз1

З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини

Часто

Артралгія1, ураження м’язів1 (включаючи міалг= ію1)

Рідко

Рабдоміоліз1

Загаль= ні розлади

Дуже часто <= /p>

загальна слабкість

Часто

астенія, пропасниця1, нездужання1

Лабора= торні дані

Часто

Підвищення рівнів креатинінфосфокінази (КФК), аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ)

Рідко

Підвищен= ня рівнів амілази1

1Ця поб= ічна реакція не була ідентифікована в клінічних дослідженнях фази ІІІ для комб= інації (долутегравір + абакавір/ламівудин) чи долутегравіру, але спостерігалася в клінічних дослідженнях або у післяреєстраційний період для долутегравіру, абакавіру або ламівудину при застосуванні з іншими антиретровірусними засобами або в післяреєстраційний період після застосування фіксованої комбінації.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:6.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"T= imes New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>&nb= sp;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-style:italic'>Опис окремих побічних реакцій

Реакції гіперчутливості.=

Абакавір і долутегравір пов’язан= і з ризиком розвитку реакцій гіперчутливості, які найчастіше спостерігалися при застосуванні абакавіру. Реакції гіперчутливості для кожного з цих препаратів (описані нижче) мають деякі спільні риси, такі як гарячка та/або висипання з іншими симптомами, що свід= чать про залучення багатьох органів. Час до початку реакцій, пов’язаних з абакав= іром і долутегравіром, зазвичай становив 10–14 діб, хоча реакції внаслідок застосування абакавіру можуть розвинутися в будь-який момент в ході лікуван= ня. Лікування Далтраксом слід негайно припинити, якщо реакції гіперчутливості не можна виключити на основі клінічних даних. Терапію Далтраксом або іншими препаратами, що містять абакавір і долутегравір, не можна поновлювати пізні= ше. Докладно щодо ведення пацієнтів у разі виникнення підозри на реакцію гіперч= утливості до Далтраксу див. у розділі «Особливості застосування».

Гіперчутливість до долутегравіру=

Симптоми включали висипання, сис= темні зміни, іноді дисфункцію органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки.

Гіперчутливість до абакавіру=

Ознаки і симптоми цієї реакції гіперчутливості перераховані нижче. Вони були ідентифіковані в клінічних дослідженнях або протягом післяреєстраційного застосування. Якщо симптоми гіперчутливості спостерігалися принаймні у 10 % пацієнтів, ці прояви виділено жирним шрифтом.

Майже всі пацієнти, у яких розвиваються реакції гіперчутливості, мали пропасницю та/або висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки) як частину цього синдрому, проте реакції виникали і без висипання або пропасниці. Інші ключо= ві симптоми включають шлунково-кишкові, респіраторні або системні симптоми, та= кі як загальмованість та нездужання (таблиця 3).

Таблиця = 3

З боку шкіри=

Висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки)

З боку шлунково-кишкового трак= ту

Нудота, блювання, діарея, біль у животі, вира= зки слизової оболонки ротової порожнини

З боку дихальної системи<= /o:p>

Диспное, кашель= , біль у горлі, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність

Інші

Пропасниця, загальмованість, нездужання, набр= як, лімфаденопатія, гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілактична реакція

З боку психіки / нервової сист= еми

Головний біль, парестезія=

З боку системи крові та лімфатичної системи

Лімфопенія

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівнів печінкових п= роб, гепати= т, печінкова недостатність

З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини

Міалгія, рідко — міоліз, артралгія, підвищені рівні креатинфосфокінази=

З боку системи нирок і сечовивідних шляхів

Підвищ= ений рівень креатиніну, ниркова недостатність

 

Симптоми, пов’язані з реакціями гіперчутливості, можуть погіршитися з продовженням лікування, бути загрозливими для життя пацієнта і в рідкісних випадках — летальними.

Відновлення прийому абакавіру після реакцій гіперчутливості може призве= сти до швидкого повернення симптомів впродовж декількох годин. Такі рецидиви реакцій гіперчутливості зазвичай більш тяжкі, ніж на початку лікування, і можуть включати напади загрозливої для життя артеріальної гіпотензії та летальні випадки. Подібні реакції також виникають нечасто після повторного застосування абакавіру у пацієнтів, які мали тільки один із ключових симпто= мів гіперчутливості (див. вище) до припинення застосування абакавіру; і дуже рідко спостерігали= ся у пацієнтів без попередніх симптомів гіперчутливості, які знову почали лікува= ння (тобто пацієнти попередньо демонстрували належну переносимість абакавіру).

Лактоацидоз

Повідомл= ялося про випадки лактоацидозу, іноді летальні, як правило пов’язані з тяжкою гепатомегалією і стеатозом печінки, при застосуванні аналогів нуклеозидів (= див. розділ «Особливості застосування»).

Параметри метаболізму.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загально= відомими факторами ризику, ВІЛ-захворюванням на пізній стадії або у разі довготривал= ого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром відновлення імунної відповіді

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на час запроваджен= ня комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) також спостерігалися в умо= вах відновлення імунної відповіді; проте час до початку захворювання був варіабельним і ці явища можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни в лабораторних показниках<= /span>

Збільшення кількості креатиніну в сироватці крові виявляли протягом пер= шого тижня застосування долутегравіру, і цей показник залишався стабільним протя= гом 96 тижнів. У дослідженні SINGLE середнє відхилення від початкового рівня на 12,6 мкмоль/л спостерігалося через 96 тижнів після лікування. Ці зміни= не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни у швидко= сті клубочкової фільтрації.

Також повідомлялося про асимптоматичне підвищення рівнів креатинінфосфокінази (КФК), переважно пов’язане з фізичними навантаженнями = при застосуванні долутегравіру.

Коінфекція вірусом гепатиту B аб= о C

У дослідженнях фази III включали пацієнтів із гепатитом B та/або C, які отримували долутегравір, за умови, що початкові значення печінкових проб перевищували верхню межу норми не більш як у 5 разів. Загалом профіль безпе= ки у пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту  B та/або C, був подібним до того, який спостерігався у пацієнтів без конфекції вірусом гепатиту В = або С, попри те що рівні АСТ і АЛТ були вищі у підгрупі з коінфекцією вірусом гепатиту B та/або C у всіх групах лікування.

Діти

Дані клінічних досліджень про застосування Далтрак= су дітям відсутні. За участю дітей віком від 12 до 17 років досліджували окремі компоненти засобу.

Через обмежену кількість наявних даних щодо застосування тільки долутегравіру у комбінації з іншими антиретровірусними засобами для лікування пацієнтів дитячого віку від 12 до 17 років не було виявлено додаткових типів побічних реакцій, окрім тих, які спостерігали у дорослих пацієнтів.

Монопрепарати абакавіру і ламівудину досліджували окремо і в нуклеозидній комбінації, у поєднанні з антиретровірусною терапією для лікування двох груп ВІЛ-інфікованих дітей, які не отримували раніше ант= иретровірусну терапією і які отримували це лікування (дані на основі застосування абакаві= ру і ламівудину немовлятам віком до 3 місяців є обмеженими). Не повідомлялося про додаткові типи побічних реакцій, крім тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.de= c.gov.ua .

 

Термін придатності. <= /b>2 роки.

 

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:JA'>Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 º= ;С у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 30 таблеток у контейн= ері; по 1 контейнеру разом з «Попереджувальною картою» в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД / HETERO LABS LIMITED.

 

Місцезнаходження виробника та ад= реса місця провадження його діяльності.

Юніт-V, Блок V і V-А, ТСIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 4= 41 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India<= /span>.=

 =

------=_NextPart_01DB54AB.B3D31EA0 Content-Location: file:///C:/681294F5/UA203570101_CCF5.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DB54AB.B3D31EA0 Content-Location: file:///C:/681294F5/UA203570101_CCF5.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB54AB.B3D31EA0 Content-Location: file:///C:/681294F5/UA203570101_CCF5.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

2<= /span>

------=_NextPart_01DB54AB.B3D31EA0 Content-Location: file:///C:/681294F5/UA203570101_CCF5.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB54AB.B3D31EA0--