ІНСТРУК= ЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛАМІХОП = З

&nb= sp;

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить = ламівудину 150 мг і зидовудину 300 мг;<= /span>

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліко= лят (тип А), магнію стеарат, покриття Opadry White 13B= 58802: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, полісорбат = 80.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з лінією розлому з одного боку та тисненням «ML 6» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код АТХ = J05A = R01.=

&nb= sp;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламівуди= н та зидовудин – cильні селективні інгібітори ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Ламівуди= н є високосинергічним щодо зидовудину в гальмуванні реплікації ВІЛ у культурі клітин. Обидва препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ і зидовудин-ТФ – конкурентні інгібітори зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним механ= ізмом антивірусної активності є включення у вигляді монофосфату до ланцюга вірусн= ої ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину = та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість із ДНК-полімеразою клітини-хазяїна.

In vitro = ламівудин демонструє низьку цитотоксичність до периферичних лімфоцитів, до лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та до низки інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий терапевтичний індекс.

Зидовуди= н та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність щодо ламівудиностійких ВІЛ-1.

Доведено= , що комбінація ламівудину та зидовудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількіс= ть CD-4 кліти= н. Останні клінічні дані свідчать, що ламівудин у комбінації з зидовудином або= в комбінації з іншими режимами лікування, що містять зидовудин, значно знижую= ть ризик прогресування хвороби та летального наслідку від неї.

У деяких індивідуумів терапія ламівудином та зидовудином може призводити до виникнен= ня ВІЛ-ізолятів зі зниженою чутливістю in vitro до анал= огів нуклеозидів, дії яких вони були піддані. Існують клінічні дані, що ламівуди= н у комбінації з зидовудином гальмує розвиток стійкості до зидовудину в індивідуумів, які не лікувалися раніше антиретровірусними препаратами.=

Ламівуди= н та зидовудин широко застосовують як компоненти антиретровірусної терапії разом= з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозидів).

Полімеди= каментозна антиретровірусна терапія, що містить ламівудин, є ефективною як для пацієнт= ів, які раніше не лікувались антиретровірусними препаратами, так і для пацієнті= в з мутацією М184V вірусу.=

Фармакокінетика.

Абсорбці= я

Ламівуди= н та зидовудин добре абсорбуються з травного тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих при застосуванні внутрішньо становить 80–85 %, зидовудину – 60–70 %.

Вивчалас= я біоеквівалентність Ламіхопу З порівняно з комбінацією ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг. К<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>рім того, вивчався вплив їжі на ступінь і швидкість абсорбції. Була показана біоеквівалентність Ламіхопу 3 = і комбінації ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг, які застосовують в окремих таблетках натще. Після прийому Ламіхопу 3 максимальні концентрації ламівудину та зидовудину становлять 1,5 (1,3-1,8) мг/мл і 1,8 (1,5-2,2) мг/мл відповідно. Середній час появи піку концентрації ламівудин= у та зидовудину становить 0,75 (0,50-2,00) години і 0,50 (0,25-2,= 00) години відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину й зидовудину та період напіввивед= ення при прийомі Ламіхопу 3 під час їди аналогічні цим показникам при прийомі Ламіхопу З натще, хоча швидкість абсорбції (С_max, t_ma=
x) знижується. З огляду на ці дан= і, Ламіхоп З можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Застосув= ання таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не буде мати впливу на фармацевтичну якість препарату, тому не буде мати впливу на клінічний ефект від його застосування. Такий висновок базується на фізико-хімічних та фармакокінетичних властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення таблеток, що містять ламівудин і зидовудин, у воді за умови, що пацієнт прийме 100 % подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Розподіл=

У дослід= ах щодо внутрішньовенного введення ламівудину та зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. У терапевтичн= их дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості= зв’язується з головними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro).<= /o:p>

Зв’язування зидовудину з білками плазми становить від 34 до 38 %. У лікарську взаємодію, де є механізм заміни місць зв’язування з білками, Ламіхоп = З не вступає.

Ламівуди= н та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення кількості ЦСР/сирова= тки для ламівудину та зидовудину через 2-4 години після перорального прийому становить приблизно<= /span> 0,12 і 0,5 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину та зидовудину= до ЦНС та його зв’язок із клінічною ефективністю залишаються невідомими. =

Метаболі= зм

Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незміненому стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму в печінці (5–10 %) і низького рівня зв’язування з білками плазми крові.

50-80 % зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигля= ді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який= є як у сечі, так і у плазмі<= /span> крові. Після внутрішньовенного введен= ня визначається 3’-аміно-3’-деокситимідин як метаболіт зидовудину.<= /span>

&nb= sp;

Виведенн= я

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг. В<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>иводиться ламівудин головним чин= ом нирками (понад 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно зменшити дози ламівудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За обмеженими даними, у хворих на печінкову недостатність існує ймовірність кумуляції зидовудину у зв’язку зі зменшенням глюкуронізації. Для хворих на тяжку печінкову недостатність, можливо, буде необхідно зменшити дозу зидовудину.

&nb= sp;

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання.

Застосув= ання Ламіхопу З протипоказане пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ламівудину, зидовудину або до будь-якого складника препарату.

Зидовудин протипоказаний пацієнтам із рівнем нейтрофілів нижче 0,75×10⁹= /л або рівнем гемоглобіну нижче 7,5 г/дл чи 4,65 ммоль/л, тому Ламіхоп З протипоказаний для цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

До складу лікарського засобу входять ламівудин та зидовудин, тому будь-які форми взаємодії, характерні для кожно= го з цих препаратів, будуть також характерні для Ламіхоп З. Клінічні дослідження показали, що клінічно значущі взаємодії між ламівудином та зидовудином відсутні.

Зидовудин метаболізується переважно ферментами УДФ-ГТ; одночасне застосування індукторів або інгібіторів фермен= тів УДФ-ГТ може змінити експозицію зидовудину. Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину у сечю відбувається за допомогою органі= чних транспортних катіонів (ОТК); застосування ламівудину разом з інгібіторами О= ТК або нефротоксичними препаратами може збільшити експозицію ламівудину.<= /o:p>

Ламівудин і зидовудин суттєво не метаболізуються за допомогою ферментів цитохрому P450 (таких як CYP 3A4, C= YP 2C9 або CYP 2D6), вони не пригнічують= та не індукують цю систему ферментів. Таким чином, потенціал для взаємодії= з антиретровірусними інгібіторами протеази, ненуклеозидами та іншими лікарськ= ими засобами, які метаболізуються в основному ферментами Р₄₅₀, є малоймовірним.

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих. Взаємодії, що о= писані нижче, не є вичерпними, але включають в себе досліджувані класи препар= атів.

Лікарські засоби за терапевтичними групами	Взаємодія Середня геометрична зміна (%) (Можливий механізм)	Рекомендація, щодо одночасного застосування
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ=
Диданозин= /ламівудин &nbs= p;	Взаємодія= не вивчена.	Корекція = дози не потрібна.
Диданозин= /зидовудин	Взаємодія= не вивчена.
Ставудин/= ламівудин	Взаємодія= не вивчена.	Одночасне застосування не рекомендоване.
Ставудин/= зидовудин	In vitro антагонізм анти-ВІЛ активності між ставудином і зидовудином може призвест= и до зниження ефективності обох препаратів.
АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ=
Атоваквон= /ламівудин	Взаємодія= не вивчена.	Оскільки доступні лише обмежені дані, клінічне значення невідоме.
Атоваквон= /зидовудин (750 мг двічі на день з їжею/200 мг тр= ичі на добу)	AUC зидов= удину ↑33% AUC атоваквону «
Кларитром= іцин/ламівудин	Взаємодія= не вивчена.	Необхідно розділяти в часі застосування Ламіхопу З та кларитроміцину як мінімум на 2 години
Кларитром= іцин/зидовудин (500 мг д= вічі на добу/100 мг кожні 4 години)	AUC зидовудину ↓12%
Триметопр= им/сульфаметоксазол (ко-тримо= ксазол)/ламівудин (160 мг/8= 00 мг 1 раз на добу протягом 5 днів/300 мг разова доза)	Ламівудин: AUC ↑40% Триметоприм: AUC « Сульфаметоксазол: AUC « (інгібування органічних транспортних катіонів)	Якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози Ламіхопу З не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). &nbs= p; При одночасному застосуванні з ко-трімоксазолом, слід зазначити, що пацієнти повинні знаходитися під медичним наглядом. Застосування високих доз триметоприму/сульфаметоксазолу для лікува= ння пневмонії, спричиненої Pneumocyst= is jirovecii (пневмоцистної пневмонії) і токсоплазмозу не вивчали і їх слід уникати.
Триметопр= им/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/зидовудин	Взаємодія не вивчена.
ПРОТИГРИБКОВІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Флуконазо= л/ламівудин	Взаємодія= не вивчена.	Оскільки = дані обмежені, клінічна значущість його невідома. Виявлення ознак токсичності зидовудину (див. розділ «Побічні реакції»).
Флуконазо= л/зидовудин (400 мг 1= раз на добу/200 мг тричі на добу)	AUC зидовудину ↑74% &nbs= p; (Інгібува= ння УДФ-глюкуронілтрансферази)
ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСО= БИ
Рифампіци= н/ламівудин	Взаємодія= не вивчена.	Немає достатніх даних, щоб рекомендувати корекцію дози.
Рифампіци= н/зидовудин (600 мг 1 раз на добу/200 мг тричі на добу)	AUC зидовудину ↓48% &nbs= p; (Індукція УДФ-глюкуронілтрансферази)
ПРОТИСУДОМНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Фенобарбі= тал/ламівудин	Взаємодія= не вивчена.	Немає достатніх даних, щоб рекомендувати корекцію дози.
Фенобарбі= тал/зидовудин	Взаємодія= не вивчена. &nbs= p; Існує ймовірність незначного зменшення концентрації зидовудину в плазмі крові ч= ерез індукцію УДФ-глюкуронілтрансферази.
Фенітоїн/= ламівудин	Взаємодія= не вивчена.	Необхідно здійснювати моніторинг рівня фенітоїну.
Фенітоїн/= зидовудин	AUC фенітоїну↑↓
Вальпроєва кислота/ламівудин	Взаємодія= не вивчена.	Оскільки = дані обмежені, клінічна значущість його невідома. Виявлення ознак токсичності зидовудину (див. розділ «Побічні реакції»).
Вальпроєва кислота/зидовудин (250 мг а= бо 500 мг 3 рази на добу/100 мг тричі на добу)	AUC зидовудину 80% &nbs= p; (Інгібува= ння УДФ-глюкуронілтрансферази)
АНТИГІСТАМІННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ (АНТАГОНІСТИ H1-ГІСТАМІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ)
Ранітидин= /ламівудин	Взаємодія не вивчена. Клінічно значуща взаємодія малоймовірна. Ранітидин тіл= ьки частково виділяється шляхом активної ниркової секреції з участю органічної катіонної транспортної системи.	Корекція = дози не потрібна.
Ранітидин= /зидовудин	Взаємодія не вивчена
Циметидин= /ламівудин	Взаємодія не вивчена. Клінічно значуща взаємодія малоймовірна. Циметидин тіл= ьки частково виділяється шляхом активної ниркової секреції з участю органічної катіонної транспортної системи.	Корекція = дози не потрібна.
Циметидин= /зидовудин	Взаємодія не вивчена.
ЦИТОТОКСИЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Кладрибін/ламівудин	Взаємодія не вивчена In vitro ламівудин пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, що може призвести= до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну при одночасному застосувані. Деякі клінічні спостереження підтверджують можливу взаємодію= між ламівудином та кладрибіном	Тому одночасне застосування ламівудину та кладрибіну не рекомендова= не (див. розділ «Особливості застосування»)
ОПІОЇДИ
Метадон/л= амівудин	Взаємодія= не вивчена.	Оскільки дані обмежені, клінічна значущість його невідома. Виявлення ознак токсич= ності зидовудину (див. розділ «Побічні реакції»). Корекція дози метадону для більшо= сті пацієнтів є малоймовірною; іноді може знадобитися індивідуальний підбір д= оз метадону.
Метадон/з= идовудин 30 - 90 мг один раз на добу/200 мг кожні 4 години	AUC зидовудину ↑43% AUC метад= ону «
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти
Пробенеци= д/ламівудин	Взаємодія= не вивчена.	Оскільки = дані обмежені, клінічна значущість його невідома. Виявлення ознак токсичності зидовудину (див. розділ «Побічні реакції»).
Пробенеци= д/зидовудин (500 мг 4 рази на добу / 2мг/кг маси тіла 3 рази на добу)	AUC зидовудину ↑106% &nbs= p; (Інгібування УДФ - глюкуронілтрансферази)
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>ІНШІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Розчин сорбіту (3,2 г; 10,2 г; 13,4 г)/ламівуд= ин	Разова доза ламівудину у вигляді розчину для внутрішнього застосування становить 300 мг Ламівудин: AUC ↓14%; 32%; 36% Cmax ↓28%; 52%, 55%.	По можлив= ості уникайте довготривалого одночасного застосування препарату Ламіхоп З з лікарськими засобами, що містять в с= воєму складі сорбіт або інші поліспирти осмотичної дії або моносахаридні спирти (наприклад, ксиліт, маніт, лактит, мальтит). Розгляньте можливість більш частого контролю ВІЛ-1 вірусного навантаження, якщо не можливо уникнути довготривалого одночасного застосування.

Скорочення: ↑ =3D підвищ= ення; ↓ =3D зменшення; «=3D без значних змін; AUC=3Dплоща під фармакокінетичн= ою кривою, яка описує залежність «концентрація/час»; C_max=3Dмаксима= льна спостережувана концентрація; CL/F=3Dвидимий кліренс при пероральному прийом= і

Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез’ясованим. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується через підвищений ризик виникнення анемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід розглянути питання про заміну зидовудину у складі такої комбінованої антиретровірусної терапії. Це особли= во важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Одночасне застосування, переважно в гострих випадках, з препаратами, які є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Ламіхопу З та будь-як= ого з цих препаратів слід контролювати функцію нирок і показники крові та при необхідності зменшувати дозу одного або кількох складників терапії.

Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику від взаємодії зидовуди= ну з котримоксазолом (див. вищевказану інформацію про взаємодію, яка відноситься= до ламівудину та ко-тримоксазолу), аерозольною формою пентамідину, піриметамін= у та ацикловіру при застосуванні у профілактичних дозах.

Особливості застосування.

Хоча було доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусною терапією істотно знижує ризик його передачі статевим шляхом, не можна виключити залишковий ризик. Запобіжні заходи для запобі= гання передачі повинні бути прийняті відповідно до національних настанов.

У цей розділ включені особливі попередження та запобіжні заходи, які відносять= ся і до ламівудину, і до зидовудину. Додаткові запобіжні заходи та попередження,= які стосуються комбінованого препарату Ламіхоп З відсутні.

У тих випад= ках, коли необхідна корекція доз діючих речовин, рекомендується застосовувати ок= ремі форми лікарських засобів ламівудину та зидовудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У цих випадках лікарю варто звернутися до інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.=

Слід уникати одночасного застосування ставудину із зи= довудином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ф= орми взаємодій»).

Опортуністичні інфекції:= У пацієнтів, які отримують<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'> Ламіхоп З = або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому ці пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом лікарів, які ма= ють досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Гематологічні побічні реакції: Анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна у результаті нейтропенії) можуть виникнути у хворих, які лікуються зидовудином. Найчастіше = вони виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1200-1500 мг на добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-інфекції та в осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку. = Тому у пацієнтів, які застосовують препарат, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри. (див. розділ «Протипоказання»). Ці гематологічні з= міни зазвичай не спостерігаються протягом перших чотирьох-шести тижнів терапії.<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ рекомендується здавати аналіз крові не рідше одного разу на 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та не рідше одного разу на місяць у подальшо= му.

У пацієнтів= з ранніми стадіями ВІЛ-інфекції гематологічні побічні реакції виникають рідко= . Залежно від загального стану пацієнта а= налізи крові можна робити рідше, наприклад 1 раз на один-три місяці. У випадку тяжкої анемії або мієлосупрес= ії під час лікування лікарським засобом Ламіхоп З або для пацієнтів з уже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін менше 9 г/дл (5,59 ммол= ь/л) або кількість нейтрофілів менше 1,0 х 10⁹/л) може знадобитися коригування дози зидовудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»= ). У зв’язку з неможливістю зниження дози препарату потрібно призначити= окремі лікарські форми зидовудину та ламівудину. Лікарям слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування ц= их лікарських засобів.

Панкреатит. У пацієнті= в, які лікувалися ламівудином та зидовудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак за= лишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком власне хвороби. За наявності у пацієнта клінічних ознак, симптомів, характерних для панкреатиту, <= /span>або при підвищенні рівня біохімі= чних показників потрібно припустити наявність панкреатиту і відмінити препарат до виключення діагнозу панкреатит.

Лактоацидоз= . При застосуванні зидовудину повідомлялося про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (= симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватись з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування зидовудином слід припинити.=

З обережністю слід призначати зидовудин для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особл= ивий ризик становлять пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С та які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами з підвищеним ризиком необхідне подальше спостереження.

Порушення функцій мітохондрій. Нуклеозидні та нуклеотидні ан= алоги можуть спричиняти порушення функцій мітохондрій різного ступеня, які особли= во виражені при застосуванні ставудину, диданозину та зидовудину. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу= нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді, головним ч= ином це стосувалося режимів лікування, що включали зидовудин. Головні побічні реакції, про які повідомлялося, - це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були транзиторними. Рідко повідомлялося про неврологічні порушення ( гіпертонус, су= доми, порушення поведінки), що виникали після застосування препарату відстрочено.= Чи є такі неврологічні порушення транзиторними або постійними на сьогодні невідомо. Ці порушення мають бути враховані відносно кожної дитини, на яку мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, з тяжкими клінічними порушеннями невідомої етіології, особливо неврологічними. Ці дані не впливають на сучасні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним= для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Ліпоатрофія=

Лікування зидовудином асоціюється з втратою підшкірного жиру, що пов'язано з мітохондріальною токсичністю. Частота і тяжкість ліпоатрофії пов'язані з кумулятивним впливом. Така втрата жирових відкладень, яка найбільш яскраво виражена на обличчі, кінцівках і сідницях, може бути незворотною при переході на схему лікування без зидовудину. Паціє= нтам слід регулярно оцінювати ознаки ліпоатрофії під час терапії зидовудином та зидовудинвмісними продуктами. При виникненні підозри розвитку ліпоатрофії, терапія повинна бути змінена на альтернативний режим лікування.=

Маса тіла та параметри метаболізму

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глю= кози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Факторами впливу на вказані рівні можуть бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосовно збільшення рівня ліпідів у деяких випадках є підтверждення щодо впливу лікування, в той час як збільшення маси тіла не має такого підтвердження. Моніторинг рівнів ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затвердж= ених протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень ліпідів слід проводити за клінічними показниками.

Синдром імунного відновлення: У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжк= им імунодефіцитом під час проведення комбінованої антиретровірусної терапії (К= АРТ) може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай, т= акі реакції виникають під час перших кількох тижнів або місяців комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Відповідними прикладами цього є ретинит, спричинений цитомегаловірус= ом, генералізовані або фокальні мікобактеріальні інфекції або пневмонія спричин= ена Pneumocystis jirovecii (відома як пневмоцистна пневмонія)= . Будь-які запальні явища потрібно негайно дослідити та за необхідності розпочати їх лікування. Під час імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса= та аутоімунний гепатіт); хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати= через багато місяців після початку лікування.

Захворювання печінки: Якщо ламівудин застосовується одночасно для лікування ВІЛ-інфекції та вірусного гепатиту В, додаткова інформація, що стосується застосування ламівудину для лікування вірусного гепатиту В, доступна в інструкції для медичного застосування лікарського засобу Зеффікс.

Безпека та ефективність зидовуд= ину при лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не встановлен= і.

При комбінованій антиретровірус= ній терапії хворих із хронічним гепатитом В або С існує підвищений ризик тяжких= та потенційно летальних небажаних явищ з боку печінки. У разі супутнього застосування антивіру= сних препаратів для лікування гепатитів В або С слід ознайомитися з інструкцією = для медичного застосування цих лікарських засобів.

Якщо лікування Ламіхопом З пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, припиняється, слід періодично контролювати функціональні печінк= ові проби та маркери реплікації вірусу гепатиту В протягом 4 місяців, оскільки припинення застосування ламівудину може спричинити загострення гепатиту.

Хворі з уже існуючими печінкови= ми дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом відповідно до стандартної практики. У разі появи ознак погір= шення хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування.

Пацієнти, коінфіковані віру= сом гепатиту С: Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується через підвищений ризик виникнення анемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ф= орми взаємодій»).

Остеонекроз: Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною, про випадки остеонекрозу повідомлялося особливо= у пацієнтів на пізніх стадіях ВІЛ-хвороби та/або при довготривалому застосува= нні комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ).

Ламіхоп З не слід призначати з іншими лікарськими засобам= и, що містять ламівудин або лікарськими засобами, що містять емтрицитабін.

Не рекомендується комбіноване застосування ламівудину та кладрибіну.

<= /b>

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Як правило, при прийнятті рішення щодо застосування антиретровірусних лікарських засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і, отже, для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ-інфекції новонародженому, слід враховувати дані щодо застосува= ння у тварин, а також клінічну практику застосування у вагітних жінок. В даному випадку показано, що застосування зидовудину вагітним жінкам з подальшим лікуванням новонароджен= их знижує частоту передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини. Велика кількість даних про вагітних жінок, які приймали ламівудин або зидовудин, не вказують на мальформативну токсичність (більше 3000 випадків проходження ку= рсу лікування в першому триместрі з яких понад 2000 випадків пов'язані із застосуванням як ламівудину, так і зидовудину). Ризик розвитку мальформацій= є малоймовірний, що підтверджується зазначеним великим обсягом даних.<= o:p>

Діючі речовини лікарського засобу можуть інгібувати реплікацію клітинної ДНК, і в одному дослідженні на твари= нах було показано, що зидовудин є трансплацентарним канцерогеном. Клінічна значимість цих результатів невідома.

Для ко-інфікованих гепатитом пацієн= ток, які отримують лікування засобами, що містять у своєму складі ламівудин, наприклад, Ламіхоп З, і згодом вагітніють, слід розглянути можливість рецидиву гепатиту при припиненні при= йому ламівудину.

Мітохондріальна дисфункція: in vitro та in vivo застосування нуклеозидних і нуклеотидних аналогів продемонструвало, що вони викликають різну ступінь пошкодження мітохондрій. Існують повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей, які заз= нали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або в післяпологовому періоді (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю

I ламівудин, і зидовудин екскретуют= ься в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці крові.

На основі даних, взятих у більш ніж= 200 пар мати/дитина, які отримували лікування від ВІЛ, концентрація в сироватці крові ламівудину= у немовлят на грудному вигодовуванні від матерів, які отримували лікування від ВІЛ, була дуже низькою (<4% від концентрації в сироватці крові матерів) і поступово знижувалася до невизначених рівнів, коли немовлята на грудному вигодовуванні досягали 24-тижневого віку. Відсутні дані щодо безпеки ламіву= дину при застосуванні дітям віком до трьох місяців.

Після прийому одноразової дози 200 = мг зидовудину ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація зидовудину була однаковою в материнському молоці та сироватці крові.

ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендуєть= ся по можливості не годувати груддю своїх немовлят за будь-яких умов, щоб уник= нути передачі ВІЛ-інфекції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. З огляду на фармакологічні характеристики препарату, немає підстав припускати можливість будь-якого шкідливого впливу. Але для визначення здатності виконувати ці функції потрі= бно брати до уваги клінічний статус пацієнта та профіль побічних ефектів ламіву= дину та зидовудину.

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.<= o:p>

Ламіхоп = З можна застосовувати під час їди або натще.

З метою гарантування застосування повної дози препарату бажано таблетку проковтувати цілою, не подрібнюючи. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини та вжити одразу після подрібне= ння.

Дорослі та діти, маса тіла яких не менше 30 кг

Рекомендована доза Ламіхопу З – 1 таблетка 2 рази на день.=

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована пероральна доза Ламіхопу З – половина таблетки вранці та 1 таблетка ввечері.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована пероральна доза Ламіхопу З – половина таблетки 2 рази на день.

Режим дозування для дітей з масою тіла від 14 до 30 кг базується в першу чергу на моделюванні фармакокінетики та підтверджений дан= ими клінічних досліджень із застосуванням ламівудину та зидовудину в якості окремих компонентів. Можливе виникнення фармакокінетичного передозування зидовудином, тому необхідно проводити ретельний моніторинг безпеки. Якщо у пацієнтів з масою тіла від 21= до 30 кг виникає шлунково-кишкова непереносимість, може бути застосований альтернативний режим дозування – половина таблетки 3 рази на добу.

Ламіхоп З не слід застосовувати дітям з масою тіла менше 14 кг, оскільки дози діючих речовин не можуть бути відповідним ч= ином скориговані з урахуванням ваги дитини. Цим пацієнтам слід застосовувати ламівудин та зидовудин у окремій фо= рмі лікарського засобу, згідно з приписаними рекомендаціями дозування цих препаратів. Для цих пацієнтів та д= ля пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки, ламівудин та зидовудин доступні у вигляді розчинів для внутрішнього застосування.

У ситуаціях, коли потрібно припинити лікування одним = зі складників Ламіхопу З або зменши= ти його дозу, можна скористатись окремими формами ламівудину та зидовудину, які випускаються у вигляді таблеток/капсул або розчину для внутрішнього застосування.

Ниркова недостатність: Концентрація ламівудину та зидовудину у пацієнтів з порушенням функції нирок підвищується через зниження кліренсу. Тому пацієнтам зі зниженою функцією нир= ок (кліренс креатиніну становить£50 мл/хв) з метою корекції дозування діючих речовин препарату рекомендується призначати окремі форми ламівудину = та зидовудину. Лікарям слід ознайомит= ися з інструкцією для медичного застосування цих лікарських засобів.

Печінкова недостатність: Обмежені дані у пацієнтів з цирозом печінки дозволяють припустити, що у пацієнтів із печінковою недостатністю ч= ерез зниження глюкуронідації може виникнути накопичення зидовудину. Дані, отримані для пацієнтів з помірною= та тяжкою формою печінкової недостатності, свідчать про те, що фармакокінетика ламівудину суттєво не впливає на печінкову дисфункцію. Однак, для пацієнтів з тяжкою формою печінкової недостатності може виникнути необхідність у корекції дози зидовудину, тому цим хворим слід призначати окремі форми ламівудину та зидовудину. Лікарям слід ознайомит= ися з інструкцією для медичного застосування цих лікарських засобів.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними ефектами

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у разі зниження гемоглобі= ну до рівня менше 9 г/дл, чи 5,59 ммоль/л, або ж зниження кількості нейтрофілів до рівня менше 1,0 х 1= 0⁹/л. Внаслідок того, що коригування дози Ламіхопу З неможливе, потрібно застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах. = Лікарям слід ознайомитися з інструк= цією для медичного застосування цих лікарських засобів.

Дозування для хворих літнього віку

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

Передозування.

Існують обмежені дані щодо передозування препаратом. Специфічних ознак або симптомів гострого передозування зидовуди= ну та ламівудину, крім тих, що описані в розділі «Побічні реакції», не виявле= но. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали.

У разі передозування пацієнт повинен перебувати= під наглядом з метою виявлення токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності проводять стандартну підтримуючу терапію. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоч= а це не досліджувалось. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений впли= в на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію метаболіту глюкуроніду. За докладнішою інформацією лікар може звернутись до інструкцій щодо застосуван= ня ламівудину та зидовудину.

=

Побічні реакції.

Були повідомлення про побічні ефекти під час терапії ВІЛ-інфікованих як при застосуванні окремо ламівудину і зидовудину,= так і їх комбінації. Для багатьох з цих ефектів залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони із застосуванням ламівудину, зидовудину або широкого спектра інших ліків, які застосовуються при лікуванні ВІЛ-хвороб, чи є результатом самої хвороби. У зв’язку з тим, що Ламіхоп З містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов’язані з цими двома складниками. Даних про збільшення токсичності внаслідок сумісного прийому цих двох складників вияв= лено не було.

При застосуванні зидовудину повідомлялося про випадки виникнення лактоацидозу, іноді зі смертельними наслідками, що зазвичай пов'язані з тяжкою формою гепатомегалії та жировою дистрофією печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні зидовудину відмічалася втрата підшкірної жирової клітковини, яка найбільш помітна на обличчі, кінцівках та сідницях. Пацієнтів, які отримують лікування Ламіхопом З= , потрібно ча= сто обстежувати на наявність ознак ліпоатрофії. Якщо такі прояви виявлено, застосування лікарського засобу Ламіхопу З слід припини= ти (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час проведення антиретровірусної терапії у пацієнтів може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості з= астосування»)

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом під час проведення комбінова= ної антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію. Під час імунного відновлення також пові= домлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Про випадки остеонекрозу повідомлялося, в основному, у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою стадією ВІЛ-інфе= кції або тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Частота невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Ламівудин

Перераховані нижче побічні реакції, які вважаються принаймні пов'язан= ими з лікуванням, наводяться в залежності від системи організма, органів та абсолютної частоти виникнення. Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <= ;1/1 000), дуже рідко (<1/10 000). У кожній групі за частотою виникнення побі= чні ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.<= /p>
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи=

Нечасто: Нейтропенія та анемія (іноді тяжкої форми), тромбоцитопенія

Дуже рідко: Істинна еритроцитарна аплазія=

Метаболізм та розлади системи травл= ення

Дуже рідко: Лактоацидоз

Нервова сис= тема

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко:= Периферична нейропатія (або парестезія)

=

Респіраторні, торакальні та медіастинальні (середості= нні) порушення=

Часто: Кашель, назальні симптоми

Шлунково-кишкові розлади=

Часто: Нудота, блювання, біль або спазм у животі, діарея

Рідко: Панкреатит, підвищення рівня аміла= зи сироватки

Гепатобіліа= рна система

Нечасто: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко: гепатит.

Шкіра та порушення підшкірної тканини

Часто: = висип, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

Порушення опорно-рухового апарату і сполучної тканини

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Загальні розлади та реакції в місці введення

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гаряч= ка.

Зидовудин

Профіль побічних реакцій подібний для дорослих і підлітків. Найбільш серйозні побічні реакції включають анемію (може вимагати переливання крові), нейтропенію і лейкопенію. Частіше це зустрічається при застосуванні більш високих доз препарату (1200-1500 мг/добу) та у пацієнтів з прогресуючою стадією ВІЛ-інф= екції (особливо при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування) та переважно у пацієнтів з кількістю CD4 клітин менше 100/мм³.(див. розділ «Особливості застосування»).

Частота нейтропенії збільшується також у пацієн= тів, у яких на початку лікування зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В₁₂ у сироватці крові.<= /o:p>

Перераховані нижче побічні реакції, які вважаються принаймні пов'язаними з лікуванням, наводяться в залежності від системи організма, органів та абсолютної частоти виникнення. Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1= /1 000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000). У кожній групі за частотою виникнення побічні ефекти представлені в п= орядку зменшення серйозності.

Кров і лімфатична система

Часто: анемія (що може потребувати гемотрасфузі= й), нейтропенія та лейкопенія.

Частіше це зустрічається при застосуванні висок= их доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особл= иво при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD₄+ клітин ме= нше 100/мм³. У зв’язку з цими побічними ефектами може бути необхідним зменшення дози або припинення терапії (див. розділ «Особливості застосуванн= я»). Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікув= ання зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітам= іну В₁₂ у сироватці.

Нечасто: тромбоцитопенія та панцитопенія (з гіпоплазі= єю кісткового мозку)= .

Рідко: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Метаболізм = та розлади системи травленння

Рідко: лактоацидоз при відсутності гіпоксемії, анорексія.

Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на ті= лі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.=

Психічні розлади

Рідко: тривога, депресія.=

Нервова система

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

Серцево-судинна система<= /o:p>

Рідко: кардіоміопатія.

Респірат= орні, торакальні та медіастинальні (середостінні) порушення=

Нечасто: задишка.

Рідко: кашель.

Травний тракт

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, біль у животі, діарея.

Нечасто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія. Панкреатит.

Гепатобіліа= рна система

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.<= /span>

Рідко: = печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомег= алія зі стеатозом.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Нечасто: висип, свербіж.

Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, пітливість.

Порушення опорно-рухового апарату і сполучної тканини

Часто: = міалгія.

Нечасто: міопатія.

Нирки та се= човидільна система

Рідко: часте сечовиділення.

Репродуктивна система = та порушення з боку молочних залоз

Рідко: гінекомастія.

Загальні розлади та реакції в мі= сці введення

Часто: погане самопочуття.

Нечасто: гарячка, генералізований біль, астенія= .

Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синд= ром.

Дані, отримані з плацебо-контрольованих та відкритих досліджень показують, що частота появи нудоти та інших частих клінічних небажаних явищ послідовно зменшується протягом перших тижнів терапії зидовудином.

<= /b>

Термін придатності. <= /b>4 роки= .

&nb= sp;

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.=

Зберігати у недоступному для дітей місці.

&nb= sp;

Упаковка= .

По 60 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній упаковці.

&nb= sp;

Категорія відпуску. За рецептом.

&nb= sp;

Виробник= .

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

&nb= sp;

Місцезна= ходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

&nb= sp;

Фаза ІІ, Плот № 12, 1= 5, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 і 30, Сюрвей № 366, Прем’єр Індастріал Істейт, Качигам, Даман, 396210, Індія