ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

ЛАМІХОП З

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою
оболонкою, містить ламівудину 150 мг і зидовудину 300 мг;

допоміжні
речовини: целюлоза
мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят
(тип А), магнію стеарат, покриття Opadry White 13B58802: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, полісорбат 80.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою
оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі
таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з
лінією розлому з одного боку та тисненням «ML
6» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для лікування
ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код АТХ J05A R01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламівудин та
зидовудин – cильні
селективні інгібітори ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Ламівудин є
високосинергічним щодо зидовудину в гальмуванні реплікації ВІЛ у культурі клітин. Обидва
препарати послідовно метаболізуються  внутрішньоклітинними  кіназами
до 5-трифосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ і зидовудин-ТФ – конкурентні
інгібітори зворотної
транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним механізмом
антивірусної активності є включення у вигляді монофосфату до ланцюга вірусної
ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину та
зидовудину проявляють значно меншу спорідненість із ДНК-полімеразою
клітини-хазяїна.

In vitro ламівудин демонструє низьку
цитотоксичність до периферичних лімфоцитів, до лімфоцитарних та
моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та до низки інших клітин-попередників
кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий
терапевтичний індекс.

Зидовудин та
ставудин зберігають свою антиретровірусну активність щодо ламівудиностійких
ВІЛ-1.

Доведено, що
комбінація ламівудину та зидовудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD-4 клітин.
Останні клінічні дані свідчать, що ламівудин у комбінації з зидовудином або в
комбінації з іншими режимами лікування, що містять зидовудин, значно знижують
ризик прогресування хвороби та летального наслідку від неї.

У деяких
індивідуумів терапія ламівудином та зидовудином може призводити до виникнення
ВІЛ-ізолятів зі зниженою чутливістю in vitro до аналогів
нуклеозидів, дії яких вони були піддані. Існують клінічні дані, що ламівудин у
комбінації з зидовудином гальмує розвиток стійкості до зидовудину в
індивідуумів, які не лікувалися раніше антиретровірусними препаратами.

Ламівудин та
зидовудин широко застосовують як компоненти антиретровірусної терапії разом з
іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної
транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори
зворотної транскриптази ненуклеозидів).

Полімедикаментозна
антиретровірусна терапія, що містить ламівудин, є ефективною як для пацієнтів,
які раніше не лікувались антиретровірусними препаратами, так і для пацієнтів з
мутацією М184V вірусу.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Ламівудин та
зидовудин добре абсорбуються з травного тракту. Біодоступність
ламівудину у дорослих при застосуванні внутрішньо становить 80–85 %, зидовудину – 60–70 %.

Вивчалася біоеквівалентність Ламіхопу З
порівняно з комбінацією ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг. Крім того, вивчався вплив їжі на
ступінь і швидкість абсорбції. Була показана біоеквівалентність Ламіхопу 3 і комбінації ламівудину 150 мг та
зидовудину 300 мг, які застосовують в окремих таблетках натще. Після прийому
Ламіхопу 3 максимальні концентрації ламівудину та зидовудину становлять 1,5
(1,3-1,8) мг/мл і 1,8 (1,5-2,2) мг/мл відповідно. Середній час  появи
піку  концентрації ламівудину  та
зидовудину  становить  0,75 (0,50-2,00) години і 0,50 (0,25-2,00)
години відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину й зидовудину та період напіввиведення
при прийомі Ламіхопу 3 під час їди аналогічні цим показникам при прийомі
Ламіхопу З натще, хоча швидкість абсорбції (Сmax, tmax) знижується. З огляду на ці дані,
Ламіхоп З можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Застосування
таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не буде
мати впливу на фармацевтичну якість препарату, тому не буде мати впливу на
клінічний ефект від його застосування. Такий висновок базується на фізико-хімічних та фармакокінетичних
властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення таблеток, що
містять ламівудин і зидовудин, у воді за умови, що пацієнт прийме 100 %
подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Розподіл

У дослідах
щодо внутрішньовенного введення ламівудину та зидовудину було показано, що
середній об’єм розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. У терапевтичних
дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв’язується  з
головними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Зв’язування
зидовудину з білками плазми становить
від 34 до 38 %. У лікарську взаємодію, де є механізм заміни місць
зв’язування з білками, Ламіхоп З не вступає.

Ламівудин та
зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають
цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення кількості ЦСР/сироватки
для ламівудину та зидовудину через 2-4 години після перорального прийому становить  приблизно
0,12 і 0,5 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину та зидовудину до
ЦНС та його зв’язок із клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Метаболізм

Ламівудин
виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незміненому стані.
Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок
невисокого ступеня метаболізму в печінці (5–10 %) і низького рівня зв’язування з білками плазми крові.

50-80 %
зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді  головного  метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який є як
у сечі, так і у плазмі крові. Після внутрішньовенного введення
визначається 3’-аміно-3’-деокситимідин як метаболіт зидовудину.

Виведення

Період
напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний
кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг. Виводиться ламівудин головним чином
нирками (понад 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів.
Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину
гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв,
потрібно зменшити дози
ламівудину (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).

За
обмеженими даними, у хворих на печінкову недостатність існує ймовірність
кумуляції зидовудину у зв’язку зі зменшенням глюкуронізації. Для хворих на
тяжку печінкову недостатність, можливо, буде необхідно зменшити дозу
зидовудину.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування
ВІЛ-інфекції.

Протипоказання.

Застосування
Ламіхопу З протипоказане пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ламівудину,
зидовудину або до будь-якого складника препарату.

Зидовудин
протипоказаний пацієнтам із рівнем нейтрофілів нижче 0,75×109/л
або рівнем гемоглобіну нижче 7,5 г/дл чи 4,65 ммоль/л, тому Ламіхоп З
протипоказаний для цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості
застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

До складу лікарського засобу входять
ламівудин та зидовудин, тому будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з
цих препаратів, будуть також характерні для
Ламіхоп З. Клінічні
дослідження показали, що клінічно значущі взаємодії між ламівудином та
зидовудином відсутні.

Зидовудин метаболізується переважно
ферментами УДФ-ГТ; одночасне застосування індукторів або інгібіторів ферментів
УДФ-ГТ може змінити експозицію зидовудину. Ламівудин виводиться нирками.
Активна ниркова секреція ламівудину у сечю відбувається за допомогою органічних
транспортних катіонів (ОТК); застосування ламівудину разом з інгібіторами ОТК
або нефротоксичними препаратами може збільшити експозицію ламівудину.

Ламівудин і
зидовудин суттєво не метаболізуються за допомогою ферментів цитохрому P450
(таких як CYP 3A4, CYP
2C9 або CYP 2D6), вони не пригнічують та не
індукують цю систему ферментів. Таким чином, потенціал для взаємодії з
антиретровірусними інгібіторами протеази, ненуклеозидами та іншими лікарськими
засобами, які метаболізуються в основному ферментами Р450, є
малоймовірним.

Дослідження взаємодії проводилися
тільки у дорослих.  Взаємодії, що описані
нижче, не є вичерпними, але включають в себе досліджувані класи препаратів.

Лікарські засоби за  терапевтичними групами

Взаємодія

Середня геометрична зміна (%)

(Можливий механізм)

Рекомендація, щодо одночасного
застосування

АНТИРЕТРОВІРУСНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Диданозин/ламівудин

Взаємодія не
вивчена.

Корекція дози
не потрібна.

Диданозин/зидовудин

Взаємодія не
вивчена.

Ставудин/ламівудин

Взаємодія не
вивчена.

Одночасне
застосування не рекомендоване.

Ставудин/зидовудин

In vitro
антагонізм анти-ВІЛ активності між ставудином і зидовудином може призвести до
зниження ефективності обох препаратів.

АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Атоваквон/ламівудин

Взаємодія не
вивчена.

Оскільки
доступні лише обмежені дані, клінічне значення невідоме.

Атоваквон/зидовудин

(750 мг двічі на день з їжею/200 мг тричі на
добу)

AUC зидовудину
↑33%

AUC
атоваквону «

Кларитроміцин/ламівудин

Взаємодія не
вивчена.

Необхідно
розділяти в часі застосування  Ламіхопу З  та
кларитроміцину як мінімум на 2 години

Кларитроміцин/зидовудин

(500 мг двічі
на добу/100 мг кожні 4 години)

AUC
зидовудину ↓12%

Триметоприм/сульфаметоксазол

(ко-тримоксазол)/ламівудин

(160 мг/800
мг 1 раз на добу протягом 5 днів/300 мг разова доза)

Ламівудин: AUC ↑40%

Триметоприм: AUC «

Сульфаметоксазол: AUC «

(інгібування органічних транспортних катіонів)

Якщо у
пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози  Ламіхопу З  не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При
одночасному застосуванні з ко-трімоксазолом, слід зазначити, що пацієнти
повинні знаходитися під медичним наглядом.
Застосування високих доз триметоприму/сульфаметоксазолу для лікування
пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (пневмоцистної
пневмонії) і токсоплазмозу не вивчали і їх слід уникати.

Триметоприм/сульфаметоксазол
(ко-тримоксазол)/зидовудин

Взаємодія не вивчена.

ПРОТИГРИБКОВІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Флуконазол/ламівудин

Взаємодія не
вивчена.

Оскільки дані
обмежені, клінічна значущість його невідома.
Виявлення ознак токсичності зидовудину (див. розділ «Побічні
реакції»).

Флуконазол/зидовудин

(400 мг 1 раз
на добу/200 мг тричі на добу)

AUC
зидовудину ↑74%

(Інгібування
УДФ-глюкуронілтрансферази)

ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Рифампіцин/ламівудин

Взаємодія не
вивчена.

Немає
достатніх даних, щоб рекомендувати корекцію дози.

Рифампіцин/зидовудин
(600 мг 1 раз на добу/200 мг тричі на добу)

AUC
зидовудину ↓48%

(Індукція
УДФ-глюкуронілтрансферази)

ПРОТИСУДОМНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Фенобарбітал/ламівудин

Взаємодія не
вивчена.

Немає
достатніх даних, щоб рекомендувати корекцію дози.

Фенобарбітал/зидовудин

Взаємодія не
вивчена.

Існує
ймовірність незначного зменшення концентрації зидовудину в плазмі крові через
індукцію УДФ-глюкуронілтрансферази.

Фенітоїн/ламівудин

Взаємодія не
вивчена.

Необхідно
здійснювати моніторинг рівня фенітоїну.

Фенітоїн/зидовудин

AUC
фенітоїну↑↓

Вальпроєва
кислота/ламівудин

Взаємодія не
вивчена.

Оскільки дані
обмежені, клінічна значущість його невідома.
Виявлення ознак токсичності зидовудину (див. розділ «Побічні
реакції»).

Вальпроєва
кислота/зидовудин

(250 мг або
500 мг 3 рази на добу/100 мг тричі на добу)

AUC
зидовудину 80%

(Інгібування
УДФ-глюкуронілтрансферази)

АНТИГІСТАМІННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
(АНТАГОНІСТИ H1-ГІСТАМІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ)

Ранітидин/ламівудин

Взаємодія не вивчена.

Клінічно значуща взаємодія малоймовірна.  Ранітидин тільки
частково виділяється шляхом активної ниркової секреції з участю органічної
катіонної транспортної системи.

Корекція дози
не потрібна.

Ранітидин/зидовудин

Взаємодія не вивчена

Циметидин/ламівудин

Взаємодія не вивчена.

Клінічно значуща взаємодія малоймовірна.  Циметидин тільки
частково виділяється шляхом активної ниркової секреції з участю органічної
катіонної транспортної системи.

Корекція дози
не потрібна.

Циметидин/зидовудин

Взаємодія не вивчена.

ЦИТОТОКСИЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Кладрибін/ламівудин

Взаємодія не вивчена

In vitro ламівудин
пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, що може призвести до
потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну при одночасному
застосувані. Деякі клінічні спостереження підтверджують можливу взаємодію між
ламівудином та кладрибіном

Тому одночасне застосування ламівудину та кладрибіну не рекомендоване

(див. розділ «Особливості застосування»)

ОПІОЇДИ

Метадон/ламівудин

Взаємодія не
вивчена.

Оскільки дані обмежені, клінічна значущість його
невідома.  Виявлення ознак токсичності
зидовудину (див. розділ «Побічні реакції»).

Корекція дози метадону для більшості
пацієнтів є малоймовірною; іноді може знадобитися індивідуальний підбір доз
метадону.

Метадон/зидовудин

30 - 90 мг
один раз на добу/200 мг кожні 4 години

AUC
зидовудину ↑43%

AUC метадону «

Лікарські
засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти

Пробенецид/ламівудин

Взаємодія не
вивчена.

Оскільки дані
обмежені, клінічна значущість його невідома.
Виявлення ознак токсичності зидовудину (див. розділ «Побічні
реакції»).

Пробенецид/зидовудин

(500 мг 4 рази на добу / 2мг/кг маси тіла 3 рази на
добу)

AUC
зидовудину ↑106%

(Інгібування УДФ -
глюкуронілтрансферази)

ІНШІ
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Розчин
сорбіту (3,2 г;
10,2 г;

13,4 г)/ламівудин

Разова доза ламівудину у вигляді розчину для внутрішнього застосування
становить 300 мг

Ламівудин:

AUC ↓14%; 32%; 36%

Cmax
↓28%; 52%, 55%.

По можливості
уникайте довготривалого одночасного застосування препарату     Ламіхоп З  з лікарськими засобами, що містять в своєму
складі сорбіт або інші поліспирти осмотичної дії або моносахаридні спирти
(наприклад, ксиліт, маніт, лактит, мальтит). Розгляньте можливість більш
частого контролю ВІЛ-1 вірусного навантаження, якщо не можливо уникнути
довготривалого одночасного застосування.

Скорочення:  ↑ = підвищення;
↓ = зменшення; «= без значних змін; AUC=площа під фармакокінетичною
кривою, яка описує залежність «концентрація/час»; Cmax=максимальна
спостережувана концентрація; CL/F=видимий кліренс при пероральному прийомі

Загострення анемії, пов’язане із
застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у
складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього
залишається нез’ясованим. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не
рекомендується через підвищений ризик виникнення анемії (див. розділ «Особливості
застосування»).

Слід розглянути питання про заміну
зидовудину у складі такої комбінованої антиретровірусної терапії. Це особливо
важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Одночасне застосування, переважно в
гострих випадках, з препаратами, які є потенційно нефротоксичними або мають
мієлосупресивні властивості (наприклад із системним пентамідином, дапсоном,
піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром,
інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином), також може
збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного
застосування Ламіхопу З та будь-якого
з цих препаратів слід контролювати функцію нирок і показники крові та при
необхідності зменшувати дозу одного або кількох складників терапії.

Обмежені дані клінічних досліджень
свідчать про відсутність істотного збільшення ризику від взаємодії зидовудину з
котримоксазолом (див. вищевказану інформацію про взаємодію, яка відноситься до
ламівудину та ко-тримоксазолу), аерозольною формою пентамідину, піриметаміну та
ацикловіру при застосуванні у профілактичних дозах.

Особливості
застосування.

Хоча було
доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусною терапією істотно
знижує ризик його передачі статевим шляхом, не можна виключити залишковий
ризик.  Запобіжні заходи для запобігання
передачі повинні бути прийняті відповідно до національних настанов.

У цей розділ
включені особливі попередження та запобіжні заходи, які відносяться і
до ламівудину, і до зидовудину. Додаткові запобіжні заходи та попередження, які
стосуються комбінованого препарату Ламіхоп З відсутні.

У тих випадках,
коли необхідна корекція доз діючих речовин, рекомендується застосовувати окремі
форми лікарських засобів ламівудину та зидовудину (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).  У цих випадках лікарю варто
звернутися до інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Слід уникати одночасного застосування ставудину із зидовудином
(див. розділ «Взаємодія  з іншими лікарськими засобами та інші форми
взаємодій»).

Опортуністичні інфекції: У пацієнтів, які отримують Ламіхоп З або будь-яку іншу антиретровірусну
терапію, можуть продовжувати розвиватися опортуністичні інфекції та інші
ускладнення ВІЛ-інфекції.  Тому ці
пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом лікарів, які мають
досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Гематологічні побічні реакції: Анемія, нейтропенія, лейкопенія
(зазвичай вторинна у результаті нейтропенії) можуть виникнути у хворих, які
лікуються зидовудином.  Найчастіше вони
виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1200-1500 мг на добу) у
пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-інфекції та в осіб, у яких до лікування був
знижений резерв кісткового мозку.  Тому у
пацієнтів, які застосовують препарат, необхідно ретельно контролювати
гематологічні параметри. (див. розділ «Протипоказання»). Ці гематологічні зміни
зазвичай не спостерігаються протягом перших чотирьох-шести тижнів терапії.  Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ
рекомендується здавати аналіз крові не рідше одного разу на 2 тижні протягом
перших трьох місяців лікування та не рідше одного разу на місяць у подальшому.

У пацієнтів з
ранніми стадіями ВІЛ-інфекції гематологічні побічні реакції виникають рідко.  Залежно від загального стану пацієнта аналізи
крові можна робити рідше, наприклад 1 раз на один-три місяці.  У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під
час лікування лікарським засобом Ламіхоп З або для пацієнтів з уже
скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін менше 9 г/дл (5,59 ммоль/л)
або кількість нейтрофілів менше 1,0 х 109/л) може знадобитися
коригування дози зидовудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У зв’язку з неможливістю зниження дози препарату потрібно призначити окремі
лікарські форми зидовудину та ламівудину.
Лікарям слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цих
лікарських засобів.

Панкреатит. У пацієнтів,
які лікувалися ламівудином та зидовудином, описані поодинокі випадки
панкреатиту. Однак залишається
нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи
вони є наслідком власне хвороби. За наявності у пацієнта клінічних
ознак, симптомів, характерних для панкреатиту, або при підвищенні рівня біохімічних
показників потрібно припустити наявність панкреатиту і відмінити препарат до
виключення діагнозу панкреатит.

Лактоацидоз. При
застосуванні зидовудину повідомлялося про випадки лактоацидозу, зазвичай
асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична
гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота,
блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту,
втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або
неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз має високу смертність та може
асоціюватись з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох або
більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та
метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого
підвищення рівня амінотрансфераз лікування зидовудином слід припинити.

З обережністю слід призначати зидовудин для
лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією,
гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та
печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий
ризик становлять пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С та які лікуються
альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами з підвищеним ризиком необхідне
подальше спостереження.

Порушення
функцій мітохондрій. Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги
можуть спричиняти порушення функцій мітохондрій різного ступеня, які особливо
виражені при  застосуванні  ставудину, диданозину та зидовудину.  Були повідомлення про випадки
мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу нуклеозидних
інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді, головним чином
це стосувалося режимів лікування, що включали зидовудин. Головні побічні
реакції, про які повідомлялося, - це
гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення
(гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були транзиторними.
Рідко  повідомлялося про  неврологічні порушення ( гіпертонус, судоми,
порушення поведінки), що виникали після застосування препарату відстрочено. Чи
є такі неврологічні порушення транзиторними або постійними на сьогодні
невідомо. Ці
порушення мають бути враховані відносно кожної дитини, на яку мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у
внутрішньоутробному періоді, з тяжкими клінічними порушеннями невідомої етіології, особливо
неврологічними. Ці дані не впливають на сучасні
рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для
попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Ліпоатрофія

Лікування зидовудином асоціюється з втратою
підшкірного жиру, що пов'язано з мітохондріальною токсичністю. Частота і
тяжкість ліпоатрофії пов'язані з кумулятивним впливом. Така втрата жирових
відкладень, яка найбільш яскраво виражена на обличчі, кінцівках і сідницях,
може бути незворотною при переході на схему лікування без зидовудину. Пацієнтам
слід регулярно оцінювати ознаки ліпоатрофії під час терапії зидовудином та
зидовудинвмісними продуктами. При виникненні підозри розвитку ліпоатрофії,
терапія повинна бути змінена на альтернативний режим лікування.

Маса тіла та параметри метаболізму

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози
крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Факторами впливу на вказані рівні
можуть бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосовно збільшення
рівня ліпідів у деяких випадках є підтверждення щодо впливу лікування, в той
час як збільшення маси тіла не має такого підтвердження. Моніторинг рівнів
ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затверджених
протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень ліпідів слід проводити за
клінічними показниками.

Синдром імунного відновлення: У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким
імунодефіцитом під час проведення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ)
може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну
опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або
загострення симптомів.  Зазвичай, такі
реакції виникають під час перших кількох тижнів або місяців комбінованої
антиретровірусної терапії (КАРТ).
Відповідними прикладами цього є ретинит, спричинений цитомегаловірусом,
генералізовані або фокальні мікобактеріальні інфекції або пневмонія спричинена Pneumocystis jirovecii (відома як пневмоцистна пневмонія).  Будь-які запальні явища потрібно негайно
дослідити та за необхідності розпочати їх лікування.  Під час імунного відновлення також
повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса та
аутоімунний гепатіт); хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через
багато місяців після початку лікування.

Захворювання
печінки: Якщо ламівудин застосовується одночасно для лікування ВІЛ-інфекції та
вірусного гепатиту В, додаткова інформація, що стосується застосування
ламівудину для лікування вірусного гепатиту В, доступна в інструкції для
медичного застосування лікарського засобу Зеффікс.

Безпека та ефективність зидовудину
при лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не встановлені.

При комбінованій антиретровірусній
терапії хворих із хронічним гепатитом В або С існує підвищений ризик тяжких та
потенційно летальних небажаних явищ з боку печінки.  У разі супутнього застосування антивірусних
препаратів для лікування гепатитів В або С слід ознайомитися з інструкцією для
медичного застосування цих лікарських засобів.

Якщо лікування Ламіхопом З пацієнтів, коінфікованих вірусом
гепатиту В, припиняється, слід періодично контролювати функціональні печінкові
проби та маркери реплікації вірусу гепатиту В протягом 4 місяців, оскільки
припинення застосування ламівудину може спричинити загострення гепатиту.

Хворі з уже існуючими печінковими
дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик
порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та
повинні знаходитися під медичним наглядом відповідно до стандартної
практики.  У разі появи ознак погіршення
хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або
припинення лікування.

Пацієнти, коінфіковані вірусом
гепатиту С: Одночасне застосування рибавірину та
зидовудину не рекомендується через підвищений ризик виникнення анемії (див.
розділ «Взаємодія  з іншими лікарськими засобами та інші форми
взаємодій»).

Остеонекроз: Хоча етіологія остеонекрозу
вважається багатофакторною, про випадки остеонекрозу повідомлялося особливо у
пацієнтів на пізніх стадіях ВІЛ-хвороби та/або при довготривалому застосуванні
комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ).

Ламіхоп З не слід призначати з іншими лікарськими засобами,
що містять ламівудин або лікарськими засобами, що містять емтрицитабін.

Не рекомендується комбіноване застосування
ламівудину та кладрибіну.

Застосування у
період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Як правило, при прийнятті
рішення щодо застосування антиретровірусних лікарських засобів для лікування
ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і, отже, для зниження ризику вертикальної
передачі ВІЛ-інфекції новонародженому, слід враховувати дані щодо застосування
у тварин, а також клінічну практику застосування у вагітних жінок. В даному
випадку показано, що
застосування зидовудину вагітним жінкам з подальшим лікуванням новонароджених
знижує частоту передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини.  Велика
кількість даних про вагітних жінок, які приймали ламівудин або зидовудин, не
вказують на мальформативну токсичність (більше 3000 випадків проходження курсу
лікування в першому триместрі з яких понад 2000 випадків пов'язані із
застосуванням як ламівудину, так і зидовудину). Ризик розвитку мальформацій є
малоймовірний, що підтверджується зазначеним великим обсягом даних.

Діючі речовини лікарського засобу
можуть інгібувати реплікацію клітинної ДНК, і в одному дослідженні на тваринах
було показано, що зидовудин є трансплацентарним канцерогеном. Клінічна
значимість цих результатів невідома.

Для ко-інфікованих гепатитом пацієнток,
які отримують лікування засобами, що містять у своєму складі ламівудин,
наприклад, Ламіхоп З, і згодом
вагітніють, слід розглянути можливість рецидиву гепатиту при припиненні прийому
ламівудину.

Мітохондріальна дисфункція:
in vitro та in vivo застосування
нуклеозидних і нуклеотидних аналогів продемонструвало, що
вони викликають різну ступінь пошкодження мітохондрій. Існують
повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей, які зазнали
впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або в післяпологовому періоді (див.
розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю

I ламівудин, і зидовудин екскретуються
в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в
сироватці крові.

На основі даних, взятих у більш ніж 200
пар мати/дитина,
які отримували лікування від ВІЛ, концентрація в сироватці крові ламівудину у
немовлят на грудному вигодовуванні від матерів, які отримували лікування від
ВІЛ, була дуже низькою (<4% від концентрації в сироватці крові матерів) і
поступово знижувалася до невизначених рівнів, коли немовлята на грудному
вигодовуванні досягали 24-тижневого віку. Відсутні дані щодо безпеки ламівудину
при застосуванні дітям віком до трьох місяців.

Після прийому одноразової дози 200 мг
зидовудину ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація зидовудину була
однаковою в материнському молоці та сироватці крові.

ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендується
по можливості не годувати груддю своїх немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути
передачі ВІЛ-інфекції.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Спеціальні
дослідження з цього приводу не проводилися. З огляду на фармакологічні
характеристики препарату, немає підстав припускати можливість будь-якого
шкідливого впливу. Але для визначення здатності виконувати ці функції потрібно
брати до уваги клінічний статус пацієнта та профіль побічних ефектів ламівудину
та зидовудину.

Спосіб застосування та дози.

Лікування призначає лікар, який має досвід
лікування хворих на  ВІЛ-інфекцію.

Ламіхоп З можна
застосовувати під час їди або натще.

З метою гарантування застосування повної дози
препарату бажано таблетку проковтувати цілою, не подрібнюючи. Для лікування
пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити та
додати до невеликої кількості їжі або рідини та вжити одразу після подрібнення.

Дорослі та
діти, маса тіла яких  не менше 30 кг

Рекомендована доза Ламіхопу З – 1 таблетка 2 рази на день.

Діти з масою
тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована пероральна доза Ламіхопу З – половина
таблетки вранці та 1 таблетка ввечері.

Діти з масою
тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована пероральна доза Ламіхопу З – половина
таблетки 2 рази на день.

Режим дозування для дітей з масою тіла від 14 до 30 кг
базується в першу чергу на моделюванні фармакокінетики та підтверджений даними клінічних
досліджень із застосуванням ламівудину та зидовудину в якості окремих
компонентів.  Можливе виникнення
фармакокінетичного передозування зидовудином, тому необхідно проводити
ретельний моніторинг безпеки.  Якщо у пацієнтів з масою тіла від 21 до 30
кг виникає шлунково-кишкова непереносимість, може бути застосований
альтернативний режим дозування – половина таблетки 3 рази на добу.

Ламіхоп З не слід застосовувати дітям з масою
тіла менше 14 кг, оскільки дози діючих речовин не можуть бути відповідним чином
скориговані з урахуванням ваги дитини.
Цим пацієнтам слід застосовувати ламівудин та зидовудин у окремій формі
лікарського засобу, згідно з приписаними рекомендаціями дозування цих
препаратів.  Для цих пацієнтів та для
пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки, ламівудин та зидовудин доступні у
вигляді розчинів для внутрішнього застосування.

У ситуаціях, коли потрібно припинити лікування одним зі
складників Ламіхопу З або зменшити
його дозу, можна скористатись окремими формами ламівудину та зидовудину, які
випускаються у вигляді таблеток/капсул або розчину для внутрішнього
застосування.

Ниркова недостатність: Концентрація ламівудину та зидовудину у пацієнтів з
порушенням функції нирок підвищується через зниження кліренсу.  Тому пацієнтам зі зниженою функцією нирок
(кліренс креатиніну становить£50 мл/хв) з метою корекції дозування
діючих речовин препарату рекомендується призначати окремі форми ламівудину та
зидовудину.  Лікарям слід ознайомитися з
інструкцією для медичного застосування цих лікарських засобів.

Печінкова недостатність: Обмежені дані у пацієнтів з цирозом
печінки дозволяють припустити, що у пацієнтів із печінковою недостатністю через
зниження глюкуронідації може виникнути накопичення зидовудину.  Дані, отримані для пацієнтів з помірною та
тяжкою формою печінкової недостатності, свідчать про те, що фармакокінетика
ламівудину суттєво не впливає на печінкову дисфункцію.  Однак, для пацієнтів з тяжкою формою
печінкової недостатності може виникнути необхідність у корекції дози
зидовудину, тому цим хворим слід призначати окремі форми ламівудину та
зидовудину.  Лікарям слід ознайомитися з
інструкцією для медичного застосування цих лікарських засобів.

Корекція дози для пацієнтів з
гематологічними побічними ефектами

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у разі зниження гемоглобіну
до рівня менше 9 г/дл, чи 5,59 ммоль/л, або ж зниження кількості
нейтрофілів  до рівня менше 1,0 х 109/л.
Внаслідок того, що коригування дози Ламіхопу З неможливе,
потрібно застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах. Лікарям слід ознайомитися з інструкцією
для медичного застосування цих лікарських засобів.

Дозування для хворих літнього
віку

Спеціальних даних немає, але рекомендується
звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливістю вікового
зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

Передозування.

Існують обмежені дані щодо передозування
препаратом. Специфічних ознак або симптомів гострого передозування зидовудину
та ламівудину, крім тих, що описані в розділі «Побічні реакції», не виявлено.
Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали.

У разі передозування пацієнт повинен перебувати під
наглядом з метою виявлення токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при
необхідності проводять стандартну підтримуючу терапію. Ламівудин піддається
діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча це
не досліджувалось. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на
виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію метаболіту глюкуроніду. За
докладнішою інформацією лікар може звернутись до інструкцій щодо застосування
ламівудину та зидовудину.

Побічні реакції.

Були повідомлення про побічні ефекти під час
терапії ВІЛ-інфікованих як при застосуванні окремо ламівудину і зидовудину, так
і їх комбінації. Для багатьох з цих ефектів залишається нез’ясованим, чи
пов’язані вони із застосуванням ламівудину, зидовудину або широкого спектра
інших ліків, які застосовуються при
лікуванні  ВІЛ-хвороб, чи є
результатом самої хвороби. У зв’язку з тим, що Ламіхоп З містить
комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість
побічних ефектів будуть пов’язані з цими двома складниками. Даних про
збільшення токсичності внаслідок сумісного прийому цих двох складників виявлено
не було.

При
застосуванні зидовудину повідомлялося про випадки виникнення лактоацидозу,
іноді зі смертельними наслідками, що зазвичай пов'язані з тяжкою формою
гепатомегалії та жировою дистрофією печінки (див. розділ «Особливості
застосування»).

При застосуванні зидовудину
відмічалася втрата підшкірної жирової клітковини, яка найбільш помітна на
обличчі, кінцівках та сідницях.
Пацієнтів, які отримують лікування Ламіхопом З, потрібно часто
обстежувати на наявність ознак ліпоатрофії. Якщо такі прояви виявлено,
застосування лікарського засобу Ламіхопу З слід припинити
(див. розділ «Особливості застосування»).

Під час проведення
антиретровірусної терапії у пацієнтів може збільшуватися маса тіла та
підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»)

У
ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом під час проведення комбінованої
антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на
асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію.  Під час імунного відновлення також повідомлялося
про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний
гепатит); хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато
місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості
застосування»).

Про випадки остеонекрозу повідомлялося, в основному, у пацієнтів із
загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою стадією ВІЛ-інфекції
або тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ).  Частота невідома (див. розділ «Особливості
застосування»).

Ламівудин

Перераховані нижче побічні реакції, які вважаються принаймні пов'язаними
з лікуванням, наводяться в залежності від системи організма, органів та
абсолютної частоти виникнення. Частота виникнення побічних ефектів
класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100,
<1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1
000), дуже рідко (<1/10 000). У кожній групі за частотою виникнення побічні
ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто: Нейтропенія та анемія (іноді тяжкої
форми), тромбоцитопенія

Дуже рідко: Істинна еритроцитарна аплазія

Метаболізм та розлади системи травлення

Дуже рідко: Лактоацидоз

Нервова система

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко: Периферична нейропатія (або
парестезія)

Респіраторні, торакальні та медіастинальні (середостінні)
порушення

Часто: Кашель, назальні симптоми

Шлунково-кишкові розлади

Часто: Нудота, блювання, біль або спазм у
животі, діарея

Рідко: Панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки

Гепатобіліарна
система

Нечасто: транзиторне підвищення рівня печінкових
ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко: гепатит.

Шкіра та
порушення підшкірної тканини

Часто: висип,
алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

Порушення
опорно-рухового апарату і сполучної тканини

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Загальні
розлади та реакції в місці введення

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Зидовудин

Профіль побічних реакцій подібний для дорослих і
підлітків. Найбільш серйозні побічні реакції включають анемію (може вимагати
переливання крові), нейтропенію і лейкопенію.
Частіше це зустрічається при застосуванні більш високих доз препарату
(1200-1500 мг/добу) та у пацієнтів з прогресуючою стадією ВІЛ-інфекції
(особливо при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування) та
переважно у пацієнтів з кількістю CD4 клітин менше 100/мм3.(див.
розділ «Особливості застосування»).

Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів,
у яких на початку лікування зидовудином були знижені кількість нейтрофілів,
гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці крові.

Перераховані
нижче побічні реакції, які вважаються принаймні пов'язаними з лікуванням,
наводяться в залежності від системи організма, органів та абсолютної частоти
виникнення. Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином:
дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1
000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10
000). У кожній групі за частотою виникнення побічні ефекти представлені в порядку
зменшення серйозності.

Кров і
лімфатична система

Часто: анемія (що може потребувати гемотрасфузій),
нейтропенія та лейкопенія.

Частіше це зустрічається при застосуванні високих
доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо
при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у
хворих з кількістю CD4+ клітин менше
100/мм3. У зв’язку з цими побічними ефектами може бути необхідним
зменшення дози або припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування
зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну
В12 у сироватці.

Нечасто: тромбоцитопенія та панцитопенія (з гіпоплазією
кісткового мозку).

Рідко: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Метаболізм та
розлади системи травленння

Рідко: лактоацидоз при відсутності гіпоксемії,
анорексія.

Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі
(див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох
факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Психічні розлади

Рідко: тривога, депресія.

Нервова система

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності,
судоми.

Серцево-судинна система

Рідко: кардіоміопатія.

Респіраторні,
торакальні та медіастинальні (середостінні) порушення

Нечасто: задишка.

Рідко: кашель.

Травний  тракт

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, біль у животі, діарея.

Нечасто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна
смаку, диспепсія. Панкреатит.

Гепатобіліарна
система

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.

Рідко: печінкові
розлади, наприклад  тяжка гепатомегалія
зі стеатозом.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто: висип,
свербіж.

Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка,
пітливість.

Порушення
опорно-рухового апарату і сполучної тканини

Часто: міалгія.

Нечасто: міопатія.

Нирки та сечовидільна
система

Рідко: часте сечовиділення.

Репродуктивна система та порушення з боку молочних залоз

Рідко: гінекомастія.

Загальні розлади та реакції в місці
введення

Часто: погане самопочуття.

Нечасто: гарячка, генералізований біль, астенія.

Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

Дані, отримані з плацебо-контрольованих та відкритих
досліджень показують, що частота появи нудоти та інших частих клінічних
небажаних явищ послідовно зменшується протягом перших тижнів терапії
зидовудином.

Термін придатності. 4 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 60
таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній упаковці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник.

МАКЛЕОДС
ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Фаза ІІ, Плот № 12, 15,
21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 і 30, Сюрвей № 366, Прем’єр Індастріал Істейт,
Качигам, Даман, 396210, Індія