ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

РИКСАТОН

(RIXATHON)

Склад:

діюча речовина: ритуксимаб;

1 мл
препарату містить 10 мг ритуксимабу;

1 флакон
(10 мл) містить 100 мг ритуксимабу;

1 флакон
(50 мл) містить 500 мг ритуксимабу;

допоміжні речовини: натрію цитрат, натрію хлорид, полісорбат 80, натрію гідроксид,
кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська
форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або злегка
жовтуватий розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби.

Моноклональні антитіла і кон'югати антитіла з лікарським засобом.
Інгібітори CD20 (кластери диференціювання 20). Ритуксимаб.

Код АТХ L01F A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ритуксимаб – це
генно-інженерні химеричні моноклональні антитіла миші/людини, які є
глікозильованим імуноглобуліном із послідовностями з постійного домена IgG1
людини і легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіла виробляються
культурою суспензії клітин ссавців (яєчниками китайського хом’яка) і очищаються
за допомогою афінної хроматографії й іонообміну із застосуванням особливих
процедур інактивації і видалення вірусів.

Ритуксимаб специфічно зв’язується
з трансмембранним антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном,
розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих лімфоцитах. Цей антиген експресується
більш ніж у 95 % усіх В-клітин неходжкінських лімфом.

CD20 розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах,
але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових
плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Після зв’язування з
антитілом CD20 не інтерналізується і не видаляється із клітинної мембрани в
навколишнє середовище. CD20 не циркулює в плазмі у вигляді вільного антигену і
тому не конкурує за зв’язування з антитілами.

Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном CD20 на
В-лімфоцитах, а домен Fс ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис
В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплементозалежну
цитотоксичність (КЗЦ) внаслідок C1q зв’язування
і антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ), опосередковану одним
або кількома рецепторами Fcγ на поверхні гранулоцитів, макрофагів та
НК-клітин. Також було продемонстровано, що зв’язування ритуксимабу з антигеном
CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу.

Число В-клітин у периферичній крові
після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми. У пацієнтів, яких
лікували з приводу злоякісних захворювань крові, через 6 місяців кількість
В-клітин починає відновлюватися, повертаючись до норми протягом 12 місяців
після завершення терапії, однак в деяких пацієнтів тривалість періоду
відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому 23 місяці після
індукційної терапії). У пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом або
мікроскопічним поліангіїтом число периферичних В-клітин у крові зменшилося до
< 10 клітин/мкл після двох інфузій ритуксимабу у дозі 375 мг/м2 з
частотою введення один раз на тиждень і залишалося на цьому рівні у більшості
пацієнтів до 6 місяців. У більшості пацієнтів (81 %) спостерігалися ознаки
відновлення числа В-клітин, при цьому до 12-го місяця число В-клітин становило > 10 клітин/мкл,
до 18-го місяця – до 87 %.

Фармакокінетика.

Неходжкінська
лімфома

За даними популяційного
фармакокінетичного аналізу у 298 пацієнтів з неходжкінською лімфомою при одноразовому
або багаторазовому введенні ритуксимабу у вигляді
монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування СНОР
(циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон) (дози ритуксимабу
становили від 100 до 500 мг/м2) неспецифічний кліренс (CL1),
специфічний кліренс (CL2) (вірогідно, пов’язані з В-клітинами або
пухлинним навантаженням) і центральний об’єм розподілу (V1)
становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,71 л відповідно. Медіана термінального
періоду напіввиведення ритуксимабу становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів).
Початковий рівень CD19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливають
на CL2 ритуксимабу, застосовуваного у дозі 375 мг/м2
внутрішньовенно один раз на тиждень протягом 4 тижнів (за даними щодо 161
пацієнта). Показник CL2 був вищим у пацієнтів з більш високим рівнем
CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Однак
індивідуальна варіабельність CL2 зберігається і після корекції
розміру пухлинного вогнища та рівня CD19-позитивних клітин. Відносно невеликі
зміни показника V1 залежать від величини площі поверхні тіла і від
хіміотерапії за схемою СНОР. Така варіабельність V1 (27,1% та 19,0%)
за рахунок коливання площі поверхні тіла (1,53–2,32 м2) та
одночасної терапії за схемою лікування СНОР відповідно була відносно незначною.
Впливу віку, статі та загального стану пацієнта за ВООЗ на фармакокінетику
ритуксимабу не відзначалось. Немає підстав очікувати істотного зменшення
фармакокінетичних показників ритуксимабу в результаті корекції його дози з
урахуванням будь-якої із досліджених коваріат.

У разі введення ритуксимабу шляхом
внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м2 з тижневими інтервалами
(загалом 4 дози) 203 пацієнтам з неходжкінською лімфомою, які раніше не
отримували ритуксимаб, середня Cmax після четвертої інфузії становила 486 мкг/мл
(діапазон від 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб був виявлений у сироватці крові
пацієнтів через 3–6 місяців після завершення останнього курсу лікування.

При введенні ритуксимабу в дозі 375 мг/м2
шляхом внутрішньовенної інфузії з тижневими інтервалами (загалом 8 доз) 37
пацієнтам з неходжкінською лімфомою середня Cmax зростала із кожною
наступною інфузією, змінюючись із середнього значення 243 мкг/мл (діапазон від
16 до 582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон від 171 до 1177
мкг/мл) після восьмої інфузії.

Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по
375 мг/м2), застосовуваного у комбінації з 6 циклами хіміотерапії
СНОР, був практично таким же, як і при монотерапії.

Діти з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

У клінічному дослідженні, яке
вивчало дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, фармакокінетику
досліджували у підгрупі з 35 пацієнтів віком від 3 років. Фармакокінетика була
порівняною у двох вікових групах (e3 до < 12 років проти e12 до < 18
років). Після двох внутрішньовенних інфузій 375 мг/м2 ритуксимабу у
кожному з двох індукційних курсів (цикли 1 та 2) з наступною внутрішньовенною інфузією
375 мг/м2 ритуксимабу у кожному з курсів консолідації (цикли 3 та 4)
максимальна концентрація спостерігалася після четвертої інфузії (цикл 2),
середнє геометричне значення якої становило 347 мкг/мл і надалі поступово знижувалося
(цикл 4: 247 мкг/мл). При застосуванні
цього режиму дозування підтримувалися такі найнижчі рівні: геометричні
середні: 41,8 мкг мл (цикл перед дозою 2; після 1 циклу), 67,7 мкг/мл (цикл
перед дозою 3, після 2 циклів) і 58,5 мкг/мл (цикл перед дозою 4, після 3
циклів). Середній період напіввиведення у пацієнтів віком від 3 років становив
26 днів.

Фармакокінетичні характеристики
ритуксимабу у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ були
подібними до тих, що спостерігались у дорослих пацієнтів з НХЛ.

Немає фармакокінетичних даних щодо
пацієнтів вікової групи від ≥ 6 місяців до < 3 років, однак прогноз
популяційного фармакокінетичного аналізу вказує
на порівнянну системну експозицію (площа під кривою «концентрація/час» (AUC), Cmin)
у цій віковій групі порівняно з групою пацієнтів віком ≥ 3 років (таблиця
1). Менший вихідний рівень розміру пухлини пов’язаний з більш високою
експозицією препарату внаслідок меншого кліренсу, що залежить від часу, однак
системна експозиція, на яку впливають різні розміри пухлин, залишається в
діапазоні експозиції, яка була ефективною та мала прийнятний профіль безпеки.

Таблиця 1. Прогнозовані фармакокінетичні
параметри при дотриманні режиму дозування ритуксимабу у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

Вікова група

від
≥ 6 місяців до

< 3
років

від
≥ 3 років до

< 12
років

від
≥ 12 років до

< 18
років

Cmin (мкг/мл)

47,5
(0,01-179)

51,4
(0,00-182)

44,1
(0,00-149)

AUC1-4 цикли

(мкг∙добу/мл)

13501
(278-31070)

11609
(135-31157)

11467
(110-27066)

Результати представлені як
медіана (min/max); Cmin – є предозою
циклу 4.

Хронічний лімфолейкоз

Ритуксимаб застосовували шляхом
внутрішньовенної інфузії: перша доза 375 мг/м2 була
підвищена до 500 мг/м2 у кожному циклі з 5 доз у комбінації з
флударабіном і циклофосфамідом при хронічному лімфолейкозі. Середня максимальна
концентрація (Cmax) (N = 15) після п’ятої інфузії 500 мг/м2 ритуксимабу
становила 408 мкг/мл (діапазон 97–764 мкг/мл), середній термінальний період
напіввиведення – 32 дні (від 14 до 62 днів).

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Дорослі

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 97 пацієнтів із
гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які одержали 4
дози ритуксимабу по 375 мг/м2 щотижнево,
показав, що середній термінальний період напіввиведення становив 23 дні
(діапазон 9–49 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу становили 0,313
л/добу (діапазон 0,116–0,726 л/добу) та 4,50 л
(діапазон 2,25–7,39 л) відповідно. Максимальна концентрація протягом перших 180 днів (Cmax),
мінімальна концентрація на 180-й день (C180) та кумулятивна площа
під кривою «концентрація/час» протягом 180 днів (AUC180) становили
(медіана [діапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл та
10302 (3653–21874) мкг/мл∙добу відповідно.

Діти

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних
25 дітей (віком 6–17 років) із ГПА та МПА, які отримували чотири дози по 375 мг/м2
ритуксимабу один раз на тиждень, середній кінцевий період напіввиведення становив
22 дні (діапазон від 11 до 42 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу
становили 0,221 л/добу (діапазон від 0,0996 до 0,381 л/добу) та 2,27 л
(діапазон від 1,43 до 3,17 л) відповідно. Максимальна концентрація протягом
перших 180 днів (Cmax), мінімальна концентрація на 180-й день (C180)
та кумулятивна площа під кривою «концентрація/час» протягом 180 днів (AUC180)
становили (медіана [діапазон]) 382,8 (270,6–513,6) мкг/мл, 0,9 (0–17,7) мкг/мл
та 9787 (4838–20446) мкг/мл∙добу відповідно. Фармакокінетичні параметри
ритуксимабу у пацієнтів дитячого віку із ГПА або МПА були подібними до таких показників
у дорослих із ГПА або МПА, враховуючи вплив площі поверхні тіла на параметри кліренсу
та об’єму розподілу.

Вульгарна пухирчатка

Фармакокінетичні
параметри у дорослих пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, які отримували по 1000
мг ритуксимабу у дні 1, 15, 168 та 182, зведені в таблицю 2.

Таблиця 2. Популяційні
фармакокінетичні параметри у дорослих пацієнтів з вульгарною пухирчаткою,
отримані в ВП-дослідженні 2

Параметр

Інфузійний цикл

1-й цикл по 1000 мг

день 1 і день 15

N = 67

2-й цикл по 1000 мг

день 168 та день 182

N = 67

Період напіввиведення (дні)

Медіана (діапазон)

21,0

(9,3–36,2)

26,5

(16,4–42,8)

Кліренс
(л/день)

Середній
(діапазон)

391

(159–1510)

247

(128–454)

Центральний об’єм розподілу
(л)

Середній (діапазон)

3,52

(2,48–5,22)

3,52

(2,48–5,22)

Після перших
двох введень ритуксимабу (в 1 і на 15 день, що відповідає циклу 1) його фармакокінетичні
параметри у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою були подібними до таких у
пацієнтів з ГПА/МПА. Після двох останніх введень (на 168 і 182 день, що
відповідає циклу 2) кліренс ритуксимабу зменшився, тоді як центральний об’єм розподілу залишався незміненим.

Після двох внутрішньовенних
інфузій препарату Риксатон в дозі 1000 мг з двотижневою перервою середній термінальний період
напіввиведення становив 20,8 дня (від 8,58 до 35,9 дня), середній системний
кліренс – 0,23 л/добу (від 0,091 до 0,67 л/добу), а середній рівноважний об’єм розподілу
– 4,61 л (від 1,7 до 7,51 л).
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу системний кліренс та період напіввиведення становили 0,26 л/добу та
20,4 дня відповідно. За даними популяційного
фармакокінетичного аналізу площа
поверхні тіла і стать пацієнта були найбільш значущими коваріатами, що
пояснювали індивідуальну варіабельність фармакокінетичних показників препарату.
Після корекції дози за площею поверхні тіла пацієнти чоловічої статі мали
більший об’єм розподілу і кліренс, ніж пацієнти жіночої статі. Пов’язані зі
статтю пацієнта відмінності у фармакокінетичних показниках не мали клінічного
значення, тому корекція дози не потрібна. Інформація про фармакокінетичні
показники, наявні у пацієнтів з ураженням функції печінки або нирок, відсутні.

Фармакокінетика
ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних введень по 500 мг і 1000 мг
у 1-й та на 15-й день у чотирьох дослідженнях. Фармакокінетика ритуксимабу була
дозопропорційною в межах досліджуваного обмеженого діапазону дозування. Середнє
значення Cmax ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії
коливалося від 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 298 до 341
мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Після другої інфузії середнє значення Cmax
коливалося від 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 355 до 404 мкг/мл
для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення коливався від
15 до 16 днів при введенні 2 доз по 500 мг і від 17 до 21 дня при введенні 2
доз по 1000 мг. Середнє значення Cmax було вищим на 16–19 % після другої інфузії порівняно з таким після
першої інфузії для обох доз.

Фармакокінетика
ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних інфузій 2 доз по 500 мг
та 2 доз по 1000 мг під час другого курсу лікування. Середнє значення Cmax
ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії становило від 170 до 175
мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax
після другої інфузії становила 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і коливалася від
377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період
напіввиведення після другої інфузії другого курсу становив 19 днів для 2 доз по
500 мг і коливався від 21 до 22 днів для 2 доз по 1000 мг. Фармакокінетичні
показники ритуксимабу були порівнянними протягом двох курсів лікування.

Фармакокінетичні
показники в популяції пацієнтів, які неадекватно відповіли на терапію
інгібіторами фактора некрозу пухлини, після застосування такої ж схеми
лікування (2 інфузії по 1000 мг внутрішньовенно з інтервалом 2 тижні) були
подібними, середня Cmax у сироватці крові становила 369 мкг/мл,
середній термінальний період напіввиведення – 19,2 дня.

Клінічні характеристики.

Показання.

Неходжкінські
лімфоми (НХЛ)

Лікування у дорослих раніше не лікованої фолікулярної лімфоми III–IV стадії, в
комбінації з хіміотерапією.

Підтримуюча терапія фолікулярних лімфом після отримання відповіді на
індукційну терапію.

Монотерапія пацієнтів з фолікулярними лімфомами III–IV стадії, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться
у стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії.

Лікування
CD20-позитивної дифузної В-великоклітинної неходжкінської лімфоми, у комбінації
з хіміотерапією за схемою CHOP
(циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).

Лікування у дітей (віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) раніше не лікованої
CD20-позитивної дифузної великої В-клітинної лімфоми пізньої стадії (ДВВКЛ),
лімфоми Беркітта (ЛБ)/лейкозу Беркітта (зрілим В-клітинним гострим лейкозом)
(ВГЛ) або Беркітт-подібної лімфоми (БПЛ), у комбінації з хіміотерапією.

Хронічний лімфолейкоз
(ХЛЛ)

Лікування раніше не лікованого і
рецидивуючого/рефрактерного хронічного лімфолейкозу, у комбінації з
хіміотерапією. Існують лише обмежені дані щодо ефективності та безпеки
застосування пацієнтам, яких раніше лікували моноклональними антитілами,
включаючи ритуксимаб, або пацієнтам, рефрактерним до попереднього лікування ритуксимабом
плюс хіміотерапія.

Гранулематоз з поліангіїтом і
мікроскопічний поліангіїт

Лікування тяжких форм активного
гранулематозу з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) і мікроскопічного
поліангіїту (МПА), у комбінації з глюкокортикоїдами, з метою індукції ремісії у
дорослих пацієнтів.

Лікування тяжкого активного ГПА та МПА,
у комбінації з глюкокортикоїдами, з метою індукції ремісії у дітей (віком від
≥ 2 до < 18 років).

Вульгарна пухирчатка

Лікування помірної або тяжкої вульгарної пухирчатки.

Ревматоїдний артрит

Лікування тяжкого ревматоїдного артриту (активна
форма) у дорослих, у комбінації з метотрексатом, при неефективності або
непереносимості лікування іншими хворобомодифікуючими протиревматичними
препаратами, у тому числі лікування одним чи кількома інгібіторами фактора
некрозу пухлини.

При застосуванні у комбінації з метотрексатом Риксатон зменшує швидкість прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними
даними та покращує фізичну функцію.

Протипоказання.

Протипоказання для застосування при неходжкінській лімфомі та хронічному
лімфолейкозі

Підвищена чутливість до діючої речовини або до
мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості
застосування»).

Виражений імунодефіцит.

Протипоказання для застосування при гранулематозі з поліангіїтом і
мікроскопічним поліангіїтом та вульгарній пухирчатці

Підвищена чутливість до діючої речовини або до
мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості
застосування»).

Виражений імунодефіцит.

Тяжка серцева недостатність (IV функціональний
клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжкі
декомпенсовані захворювання серця (див. розділ «Особливості застосування»
стосовно інших серцево-судинних захворювань).

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дані про взаємодії ритуксимабу з іншими лікарськими засобами на цей час
обмежені. У пацієнтів з ХЛЛ одночасне застосування з ритуксимабом не впливало
на фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду. Також не спостерігалося
очевидного впливу флударабіну і циклофосфаміду на фармакокінетику ритуксимабу.

У пацієнтів з титрами людських
антимишачих антитіл (ЛАМА) або антитіл до лікарського засобу можуть виникати
алергічні реакції або реакції гіперчутливості при введенні інших моноклональних
антитіл з метою діагностики або лікування.

Особливості
застосування.

Для покращення відстежування біологічних лікарських
засобів торгова назва та номер серії введеного препарату повинна бути чітко
задокументована (або зазначена) в медичній документації пацієнта.

Прогресуюча мультифокальна
лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Усім пацієнтам,
які отримують Риксатон з приводу ревматоїдного артриту (РА), гранулематозу з
поліангіїтом (ГПА), мікроскопічного поліангіїту (МПА) або пухирчатки звичайної
(ПЗ), при кожній інфузії необхідно видавати попереджувальні картки для
пацієнтів. Попереджувальні картки містять важливу для пацієнтів інформацію з
безпеки стосовно ризику розвитку інфекцій, в тому числі прогресуючої
мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ).

Після застосування ритуксимабу дуже рідко реєструвалися випадки ПМЛ з
летальним наслідком. Пацієнтів необхідно регулярно оглядати щодо будь-яких нових чи посилення
існуючих неврологічних симптомів, що можуть свідчити про ПМЛ. При підозрі на
ПМЛ слід призупинити лікування до виключення діагнозу ПМЛ. Клініцистам слід
обстежувати пацієнта, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну
дисфункцію і, якщо так, чи можуть ці симптоми свідчити про ПМЛ. Консультацію
невролога слід розглядати як показану з клінічної точки зору.

Якщо є якісь
сумніви, слід розглянути можливість призначення додаткового обстеження,
включаючи МРТ-сканування (бажано з використанням контрасту), аналіз
спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема (ДК) та повторне
неврологічне обстеження.

Від лікаря вимагається
особлива увага до пацієнтів, щодо яких є підозра на наявність ПМЛ-симптомів,
які пацієнт може сам не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні чи психічні
симптоми). Пацієнтам також слід порадити повідомити своїх родичів та близьких
осіб про лікування, оскільки ті можуть помітити симптоми, на які пацієнт не
звернув увагу.

При розвитку
ПМЛ лікування препаратом Риксатон необхідно остаточно припинити.

Після
відновлення імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які мали ослаблений імунітет,
спостерігалася стабілізація або покращення стану. Досі невідомо, чи раннє
виявлення ПМЛ та призупинення терапії ритуксимабом може зумовити таку ж
стабілізацію або покращення стану.

Неходжкінські
лімфоми (НХЛ) і хронічний
лімфолейкоз (ХЛЛ)

Інфузійні реакції

Застосування ритуксимабу
асоційоване з інфузійними реакціями, що може бути пов’язано із вивільненням
цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів може
клінічно не відрізнятися від гострих реакцій гіперчутливості.

Цей спектр реакцій, серед яких
синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини, анафілактичні реакції та
реакції гіперчутливості, описаний нижче.

Протягом постмаркетингового
періоду були зареєстровані випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним
наслідком при внутрішньовенному введенні ритуксимабу, які виникали
через 30 хвилин – 2 години після початку першої внутрішньовенної інфузії
препарату. Вони характеризувалися проявами з боку легень, і в деяких випадках
швидкий лізис пухлини та ознаки синдрому лізису пухлини спостерігалися на
додачу до лихоманки, ознобу, закляклості, гіпотензії, кропив’янки,
ангіоневротичного набряку та інших симптомів (див. розділ
«Побічні реакції»).

Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерні виражена задишка,
яка нерідко супроводжується бронхоспазмом та гіпоксією, додатково до гарячки,
ознобу, тремтіння, кропив’янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром може
асоціюватися з деякими ознаками синдрому
лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія,
гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня
лактатдегідрогенази (ЛДГ) і також може асоціюватися з гострою дихальною
недостатністю і смертю. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися
такими явищами, як інтерстиціальна інфільтрація чи набряк легенів, що
виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром
проявляється протягом однієї або двох годин після початку першої інфузії.
Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією
легенів мають вищий ризик несприятливого результату, а тому їх лікування
вимагає підвищеної обережності. При розвитку тяжкого синдрому вивільнення
цитокінів слід негайно перервати інфузію (див. розділ «Спосіб застосування та
дози») і застосувати інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки після
початкового зменшення клінічних симптомів може спостерігатися їх посилення,
такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде купірувано або
виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікування
пацієнтів після повного зникнення симптомів рідко призводило до повторного
розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів.

Лікування пацієнтів із високою
пухлинною масою або з великою кількістю (≥ 25 × 109/л)
циркулюючих злоякісних клітин (наприклад пацієнтів з ХЛЛ), які мають підвищений
ризик виникнення особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, слід
проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти потребують особливо
ретельного спостереження протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого
циклу або будь-якого з наступних циклів у таких пацієнтів кількість лімфоцитів
залишається > 25 × 109/л, необхідно розглянути
можливість зменшення швидкості першої інфузії або розділити дозу для введення
на два дні.

Інфузійні побічні реакції усіх
типів спостерігалися у 77 % пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом
(включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною
гіпотензією і бронхоспазмом у 10 % пацієнтів) (див. розділ «Побічні
реакції»). Ці симптоми зазвичай є оборотними при перериванні інфузії ритуксимабу
і при застосуванні жарознижувальних, антигістамінних препаратів, а в окремих
випадках – кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або
бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції,
пов’язані із синдромом вивільнення цитокінів, описано вище.

Повідомлялося про анафілактичну
та інші реакції гіперчутливості після внутрішньовенного введення засобів
білкової природи. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, істинні
реакції гіперчутливості зазвичай розвиваються протягом декількох хвилин після
початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості,
наприклад епінефрин (адреналін), антигістамінні препарати та глюкокортикоїди,
повинні бути доступні для негайного застосування у разі алергічної реакції на
фоні введення ритуксимабу.

Клінічні прояви анафілаксії
можуть бути подібними до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів
(описаного вище). Про реакції гіперчутливості повідомлялося рідше, ніж про
реакції, що пов’язані з вивільненням цитокінів.

У деяких випадках повідомлялося
про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк
легенів та гостра оборотна тромбоцитопенія.

Оскільки під час інфузії ритуксимабу
може виникати артеріальна гіпотензія, слід утриматися від прийому гіпотензивних
препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату Риксатон.

Розлади з боку
серця. При лікуванні ритуксимабом
спостерігалися випадки стенокардії і порушення серцевого ритму, наприклад мерехтіння та тріпотіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт
міокарда. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після
кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.

Гематологічна токсичність. Хоча ритуксимаб в режимі монотерапії не
спричиняє мієлосупресії, необхідно з обережністю призначати препарат хворим з числом нейтрофілів менше 1,5 × 109/л та/або числом тромбоцитів
менше 75 × 109/л, оскільки досвід клінічного
застосування ритуксимабу таким хворим
обмежений. Ритуксимаб застосовували 21 пацієнту з аутологічною пересадкою кісткового
мозку та пацієнтам інших груп ризику з можливим порушенням функції кісткового
мозку, не спричиняючи при цьому явищ мієлотоксичності.

Під час терапії
із застосуванням препарату Риксатон необхідно регулярно проводити повний аналіз
крові з підрахунком кількості нейтрофілів та тромбоцитів.

Інфекції. Серйозні інфекції, включаючи летальні випадки,
можуть розвиватися на фоні терапії ритуксимабом (див. розділ «Побічні
реакції»). Препарат не слід вводити пацієнтам із гострими, тяжкими інфекціями
(такими як туберкульоз, сепсис та опортуністичні інфекції, див. розділ
«Протипоказання»).

Лікарям слід бути обережними при
розгляді питання щодо застосування препарату Риксатон пацієнтам з рецидивуючими
чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть
посилювати схильність пацієнтів до тяжких інфекцій (див. розділ «Побічні
реакції»).

Повідомлялося про випадки
реактивації гепатиту В у осіб, які отримували лікування ритуксимабом, у тому
числі випадки фульмінантного гепатиту з летальним наслідком. Більшість таких
пацієнтів також отримували цитотоксичну хіміотерапію. Обмежена інформація з
одного дослідження за участю пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ
свідчить, що лікування ритуксимабом також може погіршувати наслідки первинної інфекції
вірусом гепатиту В. У всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Риксатон слід здійснювати скринінговий аналіз на
вірус гепатиту В (BГВ), який має включати
як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений
визначенням інших показників згідно з місцевими рекомендаціями. Препарат
Риксатон не слід застосовувати пацієнтам з
активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних
досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід
проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. Таких пацієнтів
слід спостерігати і вести згідно з місцевими медичними стандартами профілактики
реактивації вірусу гепатиту В.

Під час постмаркетингового
застосування ритуксимабу при НХЛ та ХЛЛ надходили повідомлення про дуже рідкі
випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ
«Побічні реакції»). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з
хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових
клітин.

Повідомлялося про випадки
ентеровірусного менінгоенцефаліту, у тому числі з летальним наслідком, після
застосування ритуксимабу.

Хибнонегативне серологічне тестування
на інфекції. Через ризик хибнонегативних результатів серологічного тестування на
інфекції слід розглянути можливість застосування альтернативних методів
діагностики для пацієнтів із симптомами, що вказують на рідкісні інфекційні
захворювання, такі як вірус Західного Нілу та нейробореліоз.

Імунізація. Безпека імунізації живими вірусними вакцинами
після терапії ритуксимабом не вивчалася у пацієнтів з НХЛ та ХЛЛ, тому
вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується. Пацієнтам, які
отримували препарат Риксатон, можна застосовувати вакцини, що не містять живих
вірусів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися частота
відповіді. У нерандомізованому дослідженні пацієнти з рецидивуючими
низькодиференційованими НХЛ, які отримували ритуксимаб в режимі монотерапії,
при порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи мали нижчу частоту
відповіді на введення анатоксину правця (16 % проти 81 %) та неоантигену
гемоціаніну ліфми равлика (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % проти 76 %
при оцінюванні для підвищеного титру антитіл більше ніж у 2 рази). Враховуючи
подібність між обома захворюваннями, можна припустити, що у пацієнтів з ХЛЛ
будуть отримані подібні результати, хоча відповідних клінічних досліджень не
проводилося.

Середні титри антитіл проти
панелі антигенів (Streptococcus
pneumoniae, грип А, епідемічний паротит, краснуха, вітряна віспа),
визначені до проведення терапії, зберігалися впродовж періоду тривалістю до 6
місяців після лікування ритуксимабом.

Реакції з боку
шкіри. Повідомлялося
про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром
Лайєлла) і синдром Стівенса – Джонсона (деякі з летальним наслідком) (див.
розділ «Побічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є
підозра на зв’язок із застосуванням ритуксимабу, лікування слід відмінити назавжди.

Діти

Дані щодо лікування пацієнтів віком до 3 років обмежені. Додаткову
інформацію див. у розділі «Фармакодинамічні властивості».

Ревматоїдний артрит (РФ), гранулематоз з поліангіїтом (ГПА),
мікроскопічний поліангіїт (МПА) та пухирчатка звичайна (ПЗ)

Популяції пацієнтів із ревматоїдним артритом, які раніше не отримували
лікування метотрексатом (МГХ)

Застосування
ритуксимабу не рекомендується пацієнтам, які раніше не отримували лікування
метотрексатом, оскільки сприятливе співвідношення користь/ризик для цієї популяції
не було встановлено.

Інфузійні реакції (ІР)

Застосування ритуксимабу
асоціюється з ІР, що можуть бути зумовлені вивільненням цитокінів та/або інших
хімічних медіаторів.

У постмаркетинговий період у
пацієнтів з РА спостерігалися випадки тяжких ІР із летальним наслідком. У
пацієнтів із РА більшість ІР, зареєстрованих в клінічних дослідженнях, були
легкого або помірного ступеня тяжкості. Найбільш частими симптомами були
алергічні реакції, які проявлялися у вигляді головного болю, свербежу,
подразнення слизової оболонки горла, гіперемії, висипання, кропив’янки,
артеріальної гіпертензії та гіпертермії. Загалом кількість пацієнтів, у яких
розвинулися будь-які інфузійні реакції, була більшою після першої інфузії, ніж
після другої інфузії будь-якого з курсів лікування. Частота інфузійних реакцій
знижувалася при наступних курсах лікування (див. розділ «Побічні реакції»).
Такі реакції зазвичай мали оборотний характер при зменшенні швидкості чи
перериванні інфузії ритуксимабу і застосуванні жарознижувальних, антигістамінних
засобів, а в окремих випадках – кисню, внутрішньовенного введення
фізіологічного розчину (9 мг/мл (0,9 %) чи бронходилататорів, а також
глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Слід ретельно спостерігати за станом
пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі, а також за станом пацієнтів, у
яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції. Залежно від ступеня
тяжкості інфузійних реакцій і обсягу необхідного втручання рекомендується
тимчасове переривання або відміна лікування препаратом Риксатон. У більшості випадків, коли симптоми
будуть повністю купірувані, інфузію можна поновити зі зменшенням швидкості на
50 % (наприклад, зі 100 мг/год до 50 мг/год).

Лікарські засоби для лікування
реакцій гіперчутливості, наприклад епінефрин (адреналін), антигістамінні
препарати та глюкокортикоїди, повинні бути доступні для негайного застосування
у разі алергічної реакції на фоні введення препарату Риксатон.

Дані з безпеки застосування ритуксимабу
пацієнтам з помірною серцевою недостатністю (клас ІІІ за класифікацією
Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжким неконтрольованим
серцево-судинним захворюванням відсутні. У пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом,
спостерігалися випадки, коли вже наявні ішемічні захворювання серця набували
таких клінічних проявів, як стенокардія, а також миготіння і тріпотіння
передсердь. Тому до початку лікування препаратом Риксатон  слід зважити ризик розвитку серцево-судинних
ускладнень внаслідок інфузійних реакцій у пацієнтів із відомими серцевими
захворюваннями в анамнезі і у пацієнтів, у яких раніше виникали
серцево-легеневі побічні реакції, а також забезпечити ретельний нагляд за
такими пацієнтами під час введення препарату. Оскільки на фоні введення ритуксимабу
може розвиватися артеріальна гіпотензія, слід утриматися від застосування
гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату Риксатон.

Показники IР у пацієнтів з ГПА,
МПА та ПЗ були подібні до таких у пацієнтів з РА упродовж клінічних досліджень
та у постмаркетинговий період (див. розділ «Побічні реакції»).

Розлади з боку серця

У пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, були
зареєстровані випадки стенокардії, серцевої аритмії, зокрема миготіння і
тріпотіння передсердь, серцевої недостатності і/чи інфаркту міокарда. Тому за
станом пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі слід ретельно
спостерігати (див. підрозділ «Інфузійні реакції (ІР)» вище).

Інфекції

Враховуючи механізм дії ритуксимабу
і те, що В-клітини відіграють важливу роль у підтриманні нормальної імунної
відповіді, у пацієнтів існує підвищений ризик виникнення інфекцій після
лікування ритуксимабом (див. розділ «Фармакодинаміка»). На фоні терапії ритуксимабом
можуть розвиватися серйозні інфекції, у тому числі з летальним наслідком (див.
розділ «Побічні реакції»). Препарат Риксатон не слід призначати пацієнтам із
активними тяжкими інфекціями (такими як туберкульоз, сепсис та опортуністичні
інфекції) або пацієнтам зі значно ослабленим імунітетом (наприклад із дуже
низьким рівнем CD4 або CD8) (див. розділ «Протипоказання»). Лікарям слід
виявляти особливу увагу, розглядаючи питання щодо застосування ритуксимабу
пацієнтам з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними
захворюваннями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до серйозних
інфекцій, наприклад до гіпогаммаглобулінемії (див. розділ «Побічні реакції»).
Рекомендується визначення рівнів імуноглобулінів до початку лікування
препаратом Риксатон.

Пацієнтів, у яких
спостерігаються ознаки та симптоми інфекції після терапії препаратом Риксатон,
необхідно негайно обстежити і призначити відповідне лікування. До початку
наступного курсу лікування препаратом Риксатон пацієнтів потрібно повторно
обстежити щодо будь-якого потенційного ризику розвитку інфекцій.

Повідомлялося про поодинокі
випадки ПМЛ з летальним наслідком після застосування ритуксимабу для лікування РА
та аутоімунних захворювань, у тому числі системного червоного вовчака (СЧВ) і
васкуліту.

Повідомлялося про випадки
ентеровірусного менінгоенцефаліту, у тому числі з летальним наслідком, після
застосування ритуксимабу.

Хибнонегативне серологічне тестування
на інфекції

Через ризик хибнонегативних
результатів серологічного тестування на інфекції слід розглянути можливість
застосування альтернативних методів діагностики для пацієнтів із симптомами, що
вказують на рідкісні інфекційні захворювання, такі як вірус Західного Нілу та
нейробореліоз.

Вірусний гепатит В

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В, у тому
числі з летальним наслідком, у пацієнтів з РА, ГПА та МПА, які отримують ритуксимаб.

У всіх пацієнтів до початку
лікування препаратом Риксатон слід
здійснювати скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідження на
HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників згідно
з місцевими рекомендаціями. Ритуксимаб не слід застосовувати пацієнтам з активним
гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на
вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід
проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. Таких пацієнтів
слід спостерігати і вести згідно з місцевими медичними стандартами профілактики
реактивації вірусу гепатиту В.

Пізня нейтропенія

Перед проведенням кожного курсу
лікування препаратом Риксатон слід визначати число нейтрофілів у крові, а також
регулярно протягом 6 місяців після припинення лікування і в разі виявлення
симптомів інфекції (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції з боку шкіри

Повідомлялося про тяжкі реакції
з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і
синдром Стівенса – Джонсона (деякі з летальним наслідком)
(див. розділ «Побічні реакції»). При
виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підозра на зв’язок із
застосуванням препарату Риксатон, лікування слід відмінити
назавжди.

Імунізація

До початку терапії препаратом Риксатон
лікарям слід розглянути статус вакцинації пацієнта, провести всі необхідні
щеплення і дотримуватися чинних рекомендацій з імунізації. Вакцинацію слід
завершити не менше ніж за 4 тижні до першого введення препарату Риксатон.

Безпека імунізації живими
вірусними вакцинами після терапії ритуксимабом не вивчалася. Таким чином,
вакцинація живими вірусними вакцинами на фоні лікування препаратом Риксатон або
на фоні зменшення кількості периферичних В-клітин не рекомендується.

Пацієнтам, які отримували
лікування препаратом Риксатон, можна застосовувати вакцини, що не містять живих
компонентів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися швидкість
відповіді на вакцинацію. У рандомізованому дослідженні пацієнти з РА, які
отримували ритуксимаб і метотрексат, мали подібну частоту відповіді на введення
правцевого антигену (39 % проти 42 %), знижену частоту відповіді на
пневмококову полісахаридну вакцину (43 % проти 82 % до щонайменше 2
серотипів пневмококових антитіл) і неоантиген гемоціаніну лімфи равлика KLH (47 %
проти 93 %) у разі проведення вакцинації через 6 місяців після введення
ритуксимабу, порівняно з пацієнтами, які приймали тільки метотрексат. Якщо
потреба у вакцинації неживими вакцинами виникає під час лікування ритуксимабом,
її слід завершити не менше ніж за 4 тижні до початку наступного курсу лікування
ритуксимабом.

Із загального досвіду
повторного лікування ритуксимабом протягом одного року при РА відомо, що
кількість пацієнтів з позитивним титром антитіл проти S. pneumoniae,
грипу, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи та правця були загалом
подібними до кількості пацієнтів на початку лікування.

Одночасне/послідовне
застосування інших хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів (DMARD) при
ревматоїдному артриті

Одночасне застосування
препарату Риксатон та протиревматичних лікарських засобів, окрім зазначених у
розділах, де описується показання «ревматоїдний артрит (РА)», не
рекомендується.

Дані клінічних досліджень є
надто обмеженими, щоб на їх підставі можна було повною мірою оцінити
безпечність послідовного застосування інших хворобомодифікуючих
протиревматичних препаратів (DMARD) (включаючи інгібітори фактора некрозу
пухлини та інші біологічні препарати) після лікування ритуксимабом (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Наявні дані
вказують на те, що при застосуванні такої терапії частота клінічно значущих
інфекцій не змінюється у пацієнтів, які раніше отримували ритуксимаб, однак за такими
пацієнтами слід вести ретельне спостереження щодо ознак інфекції, якщо після
терапії ритуксимабом застосовуються біологічні препарати та/або DMARD.

Злоякісні новоутворення

Імуномодулюючі препарати можуть
збільшувати ризик розвитку злоякісних новоутворень. Однак наявні дані не
вказують на підвищення ризику злоякісних новоутворень у разі застосування
ритуксимабу при аутоімунних захворюваннях понад ризик злоякісних новоутворень,
вже пов’язаний з основним аутоімунним захворюванням.

Допоміжні
речовини

Цей
лікарський засіб містить 2,3 ммоль (або 52,6 мг) натрію на флакон об’ємом 10 мл та 11,5 ммоль (або 263,2 мг)
натрію на флакон об’ємом 50 мл,
що еквівалентно 2,6 % (для флакона об’ємом 10 мл) та 13,2 % (для флакона об’ємом 50 мл) рекомендованої ВООЗ максимальної
добової норми споживання натрію для дорослої людини, яка становить 2 г.

Застосування у період
вагітності або годування груддю.

Жінки з репродуктивним
потенціалом / Контрацепція у жінок

Враховуючи тривалий час
затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів з В-клітинним виснаженням, жінки
репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під
час лікування та впродовж 12 місяців після закінчення терапії препаратом Риксатон.

Вагітність

Відомо, що імуноглобуліни IgG проникають через
плацентарний бар’єр.

Рівень В-лімфоцитів у новонароджених, матері яких
отримували лікування ритуксимабом, не вивчався в клінічних дослідженнях.
Достатні та належним чином контрольовані дані досліджень за участю вагітних
жінок відсутні, хоча надходили повідомлення про минуще виснаження пулу В-клітин та лімфопенію у деяких немовлят, матері
яких отримували ритуксимаб під час вагітності. Подібні ефекти спостерігались у
дослідженнях на тваринах. Тому препарат Риксатон не слід призначати вагітним
жінкам, якщо тільки можлива користь терапії не перевищує потенційний ризик для
плода.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє ритуксимаб у грудне молоко. Однак з урахуванням
того, що імуноглобуліни класу IgG, які циркулюють у крові матері, потрапляють у
грудне молоко і ритуксимаб визначали у молоці лактуючих мавп, жінкам не слід
годувати груддю в період лікування та протягом 12
місяців після закінчення лікування препаратом Риксатон.

У
дослідженнях на тваринах не виявлено шкідливого впливу ритуксимабу на
репродуктивні органи.

Фертильність

Дослідження на тваринах не виявили статистично значимого впливу
ритуксимабу на репродуктивні органи.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Ритуксимаб може незначно
впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати із механізмами.
Після застосування ритуксимабу може виникати запаморочення.

Спосіб застосування
та дози.

Інфузії слід проводити під ретельним спостереженням досвідченого медичного
персоналу у спеціалізованих відділеннях, де можливе надання невідкладної
допомоги (див. розділ «Особливості застосування»).

Засоби для премедикації та профілактичні засоби

Перед кожним введенням
препарату Риксатон слід завжди проводити премедикацію із застосуванням жарознижувального та
антигістамінного засобу, наприклад парацетамолу та дифенгідраміну.

У разі лікування дорослих
пацієнтів із неходжкінською лімфомою та хронічною лімфоцитарною лейкемією, слід
розглянути примедикацію глюкокортикоїдами, якщо препарат Риксатон не
застосовується у комбінації із хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди.

У разі лікування дорослих пацієнтів
із неходжкінською лімфомою та хронічною лімфоцитарною лейкемією, яким вводять
препарат Риксатон шляхом 90-хвилинної інфузії, слід розглянути доцільність
застосування глюкокортикоїдів, якщо препарат Риксатон не
застосовується у комбінації із хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди.

Дітям з НХЛ премедикацію
парацетамолом та антигістамінним препаратом H1 (димедрол або еквівалент) слід
вводити за 30–60 хвилин до початку інфузії ритуксимабу. Крім того, слід дати
преднізон, як зазначено в таблиці 3.

У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом необхідно провести профілактику із
застосуванням адекватної гідратації та засобів, які зменшують рівень сечової
кислоти, за 48 годин до початку терапії для зниження ризику синдрому
лізису пухлини. Пацієнтам з хронічним лімфолейкозом при кількості лімфоцитів
більше 25 × 109/л рекомендується застосування
преднізону/преднізолону у дозі 100 мг внутрішньовенно незадовго перед інфузією
ритуксимабу для зменшення частоти і тяжкості гострих інфузійних реакцій та/або
синдрому вивільнення цитокінів.

У пацієнтів із ГПА, МПА або
вульгарною пухирчаткою премедикація за допомогою внутрішньовенного введення
метилпреднізолону у дозі 100 мг повинна бути завершена за 30 хвилин до інфузії
препарату Риксатон для зменшення частоти виникнення та тяжкості побічних реакцій,
пов’язаних з інфузією.

Дорослим пацієнтам із ГПА або
МПА рекомендоване внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 1000
мг/добу протягом 1–3 днів перед першою інфузією
препарату Риксатон (останню дозу метилпреднізолону можна ввести
у той самий день, що і першу дозу препарату Риксатон). Надалі
пацієнтам слід перорально приймати преднізон по 1 мг/кг/добу (не більше 80
мг/добу і зменшувати дозу якомога швидше, зважаючи на клінічну потребу)
протягом та після 4-тижневого курсу індукційного лікування препаратом Риксатон.

У разі необхідності дорослим пацієнтам
з ГПА/МПА або вульгарною пухирчаткою під час або після терапії ритуксимабом
рекомендується проводити профілактику пневмоциcтної пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (PCP), відповідно
до місцевих керівних принципів щодо клінічної практики.

Діти

Дітям з ГПА
чи МПА рекомендоване внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 30 мг/кг/добу
(не більше 1 г/добу) для запобігання тяжких симптомів васкуліту перед першою інфузією ритуксимабу. До першої
інфузії ритуксимабу можна ввести до 3 додаткових добових доз 30 мг/кг
метилпреднізолону внутрішньовенно.

Після
завершення внутрішньовенного введення метилпреднізолону пацієнтам слід
перорально приймати преднізон по 1 мг/кг/добу (не більше 60 мг/добу) і
зменшувати дозу якомога швидше, зважаючи на клінічну потребу.

Профілактика
пневмоциcтної пневмонії (ПЦП) рекомендується дітям з ГПА чи МПА під час та
після лікування ритуксимабом залежно від потреби.

Дозування

Необхідно перевіряти етикетки
на упаковці лікарського засобу, щоб переконатися, що пацієнту вводять саме ту
лікарську дозу, яка була йому призначена.

Неходжкінська
лімфома

Фолікулярна неходжкінська лімфома

Комбінована
терапія

Рекомендована
доза препарату Риксатон у комбінації з хіміотерапією для індукційного
лікування раніше не лікованих пацієнтів або пацієнтів з
рецидивуючими/рефрактерними фолікулярними лімфомами становить 375 мг/м2
поверхні тіла на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.

Препарат Риксатон слід вводити в 1-й день кожного циклу хіміотерапії після
внутрішньовенного введення глюкокортикостероїдного компонента хіміотерапії,
якщо він передбачений схемою лікування.

Підтримуюча терапія

Раніше не лікована фолікулярна
лімфома

Раніше не
лікованим хворим, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію,
препарат Риксатон призначають у дозі 375 мг/м2
поверхні тіла 1 раз на 2 місяці (через 2 місяці після останньої дози
індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального
періоду 2 роки (загалом 12 інфузій).

Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома

Хворим з
рецидивуючим/рефрактерним захворюванням, у яких була отримана відповідь на
індукційну терапію, препарат Риксатон призначають у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 3
місяці (через 3 місяці після останньої дози індукційної терапії) до
прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загалом 8
інфузій).

Монотерапія

Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна
лімфома

Рекомендована
доза препарату Риксатон при застосуванні як монотерапії для
індукційного лікування дорослих пацієнтів з фолікулярними лімфомами ІІІ–IV стадій, які є резистентними до хіміотерапії або
знаходяться у стадії другого або подальшого рецидиву після хіміотерапії,
становить 375 мг/м2 поверхні тіла і вводиться шляхом
внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Рекомендована
доза при повторному лікуванні препаратом Риксатон, який застосовують як монотерапію пацієнтам, у яких була отримана відповідь на попередню
монотерапію ритуксимабом з приводу рецидивуючої/рефрактерної фолікулярної
лімфоми, становить 375 мг/м2 поверхні тіла і вводиться шляхом
внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів (див. розділ
«Фармакодинаміка»).

Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома у дорослих

Препарат Риксатон слід застосовувати у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP.
Рекомендована доза становить 375 мг/м2 поверхні тіла і вводиться в 1-й
день кожного з 8 циклів хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикостероїдного
компонента схеми CHOP. Безпека та ефективність застосування ритуксимабу у
комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних
В-великоклітинних неходжкінських лімфом не встановлені.

Корекція дози в ході терапії

Зменшувати
дозу препарату Риксатон не
рекомендується. Якщо препарат Риксатон вводять у комбінації з хіміотерапією, потрібно керуватися стандартними
рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.

Хронічний
лімфолейкоз

Рекомендована
доза препарату Риксатон у комбінації з хіміотерапією для раніше не лікованих
хворих і хворих з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом становить
375 мг/м2 поверхні тіла і вводиться в 0-й день першого циклу з
наступним введенням дози 500 мг/м2 поверхні тіла в 1-й день
кожного наступного циклу протягом 6 циклів. Хіміотерапію слід проводити після
інфузії препарату Риксатон.

Ревматоїдний
артрит

Пацієнтам, які отримують
інфузії препарату Риксатон, треба давати пам’ятку для пацієнтів під час кожної
інфузії.

Курс
терапії препаратом Риксатон складається з 2 внутрішньовенних введень препарату
по 1000 мг, які здійснюються з інтервалом 2 тижні.

Потреба
у подальших курсах повинна визначатися через 24 тижні після попереднього курсу.
У цей час повторне лікування необхідно проводити, якщо зберігаються ознаки
залишкової активності захворювання; в іншому разі повторне лікування слід
відкласти до поновлення активності захворювання.

Доступні
дані свідчать, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 16–24 тижнів після
початкового курсу лікування. Питання щодо продовження терапії необхідно
повторно розглянути стосовно пацієнтів, у яких впродовж цього періоду часу
відсутні очевидні докази терапевтичної користі.

Гранулематоз з поліангіїтом і
мікроскопічний поліангіїт

Перед кожною інфузією пацієнтам, які приймають
ритуксимаб, слід видавати пам’ятку
для пацієнта.

Індукція ремісії у дорослих

Рекомендована доза препарату Риксатон для дорослих пацієнтів для індукції ремісії ГПА або МПА
становить 375 мг/м2 поверхні тіла і вводиться шляхом
внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів (всього 4
інфузії).

Підтримуюча терапія для дорослих

Після індукції ремісії ритуксимабом підтримуючу терапію для
дорослих пацієнтів з ГПА або МПА слід розпочинати у період до 16 тижнів після
останньої інфузії ритуксимабу.

Після індукції ремісії за допомогою іншої стандартної
імуносупресивної терапії підтримуючу терапію ритуксимабом слід розпочинати
протягом 4 тижнів після ремісії захворювання.

Ритуксимаб слід застосовувати шляхом двох
внутрішньовенних інфузій по 500 мг з інтервалом 2 тижні з наступним проведенням
внутрішньовенної інфузії по 500 мг кожні 6 місяців. Пацієнти мають
отримувати ритуксимаб протягом щонайменше 24 місяців після досягнення ремісії
(відсутність клінічних ознак та симптомів). Лікарям слід врахувати більш
тривалий період підтримуючої терапії ритуксимабом (до 5 років) для пацієнтів з
високим ризиком рецидиву захворювання.

Вульгарна
пухирчатка

Перед кожною інфузією пацієнтам, які приймають
ритуксимаб, слід видавати пам’ятку
для пацієнта.

Рекомендована доза ритуксимабу для лікування вульгарної
пухирчатки становить 1000 мг і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії з
наступним введенням другої дози 1000 мг шляхом внутрішньовенної інфузії через 2
тижні в комбінації з курсом глюкокортикоїдів з поступовим зниженням дози.

Підтримуюча терапія

Підтримуючу внутрішньовенну інфузію по 500 мг слід проводити
у місяць 12 та 18, а потім, якщо необхідно, – регулярно кожні 6 місяців на
підставі клінічної оцінки.

Лікування рецидиву

У разі рецидиву пацієнти можуть застосовувати 1000 мг внутрішньовенно.
Медичний працівник також повинен розглянути можливість відновлення або
збільшення дози глюкокортикоїдів на підставі клінічної оцінки.

Подальші інфузії можна проводити не раніше ніж через 16
тижнів після попередньої інфузії.

Дозування
в особливих випадках

Діти

Неходжкінська лімфома

Дітям віком від ≥ 6 місяців до < 18 років
з раніше нелікованою запущеною CD20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ ритуксимаб слід
застосовувати у поєднанні із системною хіміотерапією за протоколом злоякісної
лімфоми Б (див. таблиці 3 та 4). Рекомендована доза ритуксимабу становить 375
мг/м2 поверхні тіла і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії.
Коригування дози ритуксимабу, крім як відповідно до площі поверхні тіла, не
потрібне.

Безпека та ефективність застосування ритуксимабу дітям віком від
≥ 6 місяців до < 18 років за іншими показаннями,
крім раніше не лікованої CD20-позитивної ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, не встановлені. Лише
обмежені дані доступні щодо пацієнтів віком до 3 років.

Ритуксимаб не слід застосовувати дітям віком від народження до
< 6 місяців із CD20-позитивною дифузною В-великоклітинною
лімфомою.

Таблиця 3. Дозування ритуксимабу для дітей з неходжкінською лімфомою

Цикл

День
лікування

Деталі
щодо введення

Попередня
фаза (COP)

Ритуксимаб
не вводять

-

Індукційний
курс 1

(COPDAM1)

День 2

(відповідає
6-му дню попередньої фази)

1-ша
інфузія ритуксимабу

Під час
1-го індукційного курсу преднізон вводять в рамках курсу хіміотерапії, який
вводиться до ритуксимабу.

День 1

2-га
інфузія ритуксимабу

Ритуксимаб
вводять через 48 годин після першої інфузії ритуксимабу.

Індукційний
курс 2

(COPDAM2)

День 2

3-тя
інфузія ритуксимабу

Під час
другого індукційного курсу преднізон не вводять під час введення ритуксимабу.

День 1

4-та
інфузія ритуксимабу

Ритуксимаб
вводять через 48 годин після третьої інфузії ритуксимабу.

Консолідаційний
курс 1

(CYM/CYVE)

День 1

5-та
інфузія ритуксимабу

Преднізон
не вводять під час введення ритуксимабу.

Консолідаційний
курс 2

(CYM/CYVE)

День 1

6-та
інфузія ритуксимабу

Преднізон
не вводять під час введення ритуксимабу.

Підтримувальний
курс 1 (M1)

День 25–28
консолідаційного курсу 2 (CYVE)

Ритуксимаб
не вводять

Починають
після відновлення кількості периферичних В-клітин після консолідаційного
курсу 2 (CYVE) із АКН > 1,0 × 109/л та тромбоцитів >
100 × 109/л

Підтримувальний
курс 2 (M2)

День 28
підтримувального курсу 1 (M1)

Ритуксимаб
не вводять

-

АКН –
абсолютна кількість нейтрофілів; COP – циклофосфамід, вінкристин, преднізон;
COPDAM – циклофосфамід, вінкристин, преднізолон, доксорубіцин, метотрексат;
CYM – цитарабін (арацитин, Ара-С), метотрексат; CYVE – цитарабін (арацитин,
Ара-C), вепозид (VP16)

Таблиця 4. План лікування дітей з неходжкінською
лімфомою: супутня хіміотерапія ритуксимабом

План
лікування

Стадія

Деталі
щодо введення

Група B

III стадія
з високим рівнем ЛДГ (> N × 2),

IV
стадія, ЦНС-негативна

Попередня
фаза із подальшими 4 курсами:

2
індукційних курси (COPADM) з ВДМ 3 г/м2 та 2 консолідаційних курси
(CYM)

Група C

Група
C1:

ЦНС-негативна
ВГЛ, IV стадія, і ЦНС-позитивна та СМР-негативна ВГЛ

Попередня
фаза із подальшими 6 курсами:

2
індукційних курси (COPADM) з ВДМ 8 г/м2,

2
консолідаційних курси (CYVE) та 2 підтримувальних курси (M1 і M2)

Група
C3:

СМР-позитивна
ВГЛ, IV стадія, СМР-позитивна

Послідовні курси слід проводити одразу після відновлення складу
крові, як тільки це дозволить стан пацієнта, за винятком підтримувальних
курсів, які проводяться з інтервалом 28 днів.

ВГЛ –
лейкоз Беркітта (зрілий В-клітинний гострий лейкоз); СМР – спинномозкова
рідина; ЦНС – центральна нервова система; ВДМ – висока доза метотрексату; ЛДГ
– лактатдегідрогеназа

Гранулематоз з поліангіїтом (ГПА) і
мікроскопічним поліангіїтом (МПА)

Індукція ремісії

Рекомендована доза ритуксимабу для індукції ремісії у дітей з тяжким
активним ГПА або МПА становить 375 мг/м2 поверхні тіла і вводиться шляхом
внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Безпека та ефективність застосування ритуксимабу дітям віком від
≥ 2 до < 18 років за іншими показаннями, крім тяжкого
активного ГПА або МПА, не встановлені.

Ритуксимаб не слід застосовувати дітям віком до 2 років з тяжким
активним ГПА чи МПА через ймовірність неадекватної імунної відповіді на
щеплення від звичайних захворювань дитячого віку (таких як кір, паротит,
краснуха та поліомієліт).

Хворі літнього віку (> 65
років)

Хворим
літнього віку корекція дози не потрібна.

Спосіб введення

Риксатон вводять внутрішньовенно інфузійно (повільно)
через окремий катетер.

Не можна вводити препарат
внутрішньовенно струминно чи болюсно.

Пацієнти повинні перебувати під
ретельним наглядом щодо появи синдрому вивільнення цитокінів (див. розділ
«Особливості застосування»). Пацієнти, в яких розвиваються прояви тяжких
реакцій, зокрема виражена задишка, бронхоспазм або гіпоксія, потребують
негайного переривання інфузії. Після виникнення таких реакцій пацієнтів з
неходжкінською лімфомою потрібно обстежити на ознаки синдрому лізису пухлини, у
тому числі провести відповідні лабораторні аналізи, а також рентгенографію
грудної клітки для виявлення інфільтратів у легенях. Інфузії не слід
поновлювати, поки повністю не зникнуть усі симптоми та нормалізуються
лабораторні показники і дані рентгенографії грудної клітки. Тоді інфузію можна
поновити зі швидкістю, що становить не більше ніж половину початкової
швидкості. Якщо такі ж тяжкі побічні реакції трапляються і вдруге, слід
серйозно розглянути рішення стосовно припинення лікування у конкретному
випадку.

Реакції легкої або помірної
тяжкості, пов’язані з інфузією (див. розділ «Побічні реакції»), зазвичай
минають при зменшенні швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити при
полегшенні симптомів.

Перша інфузія

Рекомендована початкова
швидкість інфузії становить 50 мг/год; через 30 хвилин її можна збільшувати на
50 мг/год кожні 30 хвилин до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.

Подальші
інфузії

Всі показання

Введення подальших інфузій
препарату Риксатон можна починати зі швидкості 100 мг/год, яку через кожні 30 хвилин
збільшують на 100 мг/год до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.

Неходжкінська лімфома у дітей

Перша інфузія

Рекомендована
початкова швидкість інфузії становить 0,5 мг/кг/год (максимум 50 мг/год); через
кожні 30 хвилин її можна збільшувати на 0,5 мг/кг/год за відсутності
гіперчутливості або інфузійних реакцій, до досягнення максимальної швидкості
400 мг/год.

Подальші
інфузії

Подальші інфузії ритуксимабу
можна починати на швидкості 1 мг/кг/год (максимум 50 мг/год) і через кожні 30
хвилин збільшувати її на 1 мг/кг/год до досягнення максимальної швидкості 400
мг/год.

Неходжкінська лімфома (НХЛ) та хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) у
дорослих пацієнтів

Якщо у пацієнтів не
спостерігалося побічних явищ 3 або 4 ступеня, пов’язаних з
інфузією, під час циклу 1, 90-хвилинну інфузію можна вводити у циклі 2 з
режимом хіміотерапії, що містить глюкокортикоїди. Починають введення зі
швидкості 20 % від загальної дози протягом перших 30 хвилин, а решту 80 %
від загальної дози вводять протягом наступних 60 хвилин. Якщо 90-хвилинна
інфузія у циклі 2 переноситься, таку ж швидкість можна застосовувати при
введенні решти схеми лікування (протягом циклу 6 або 8).

Пацієнтам, які мають клінічно значущі
серцево-судинні захворювання, включаючи аритмію, або попередні серйозні
інфузійні реакції на будь-яку попередню біологічну терапію або на ритуксимаб,
не слід проводити інфузію з більшою швидкістю.

Лише ревматоїдний артрит

Альтернативна схема подальшого застосування із більшою швидкістю інфузії

Якщо у пацієнта не
виникло серйозних інфузійних реакцій на першу чи наступну інфузію препарату Риксатон у дозі 1000 мг при введенні за стандартною
схемою, другу та наступні інфузії препарату можна проводити із більшою
швидкістю, вводячи препарат у тій самій концентрації, що і у попередніх
інфузіях (4 мг/мл в об’ємі 250 мл). Препарат вводять зі швидкістю 250 мг/год
протягом перших 30 хвилин і зі швидкістю 600 мг/год – протягом наступних 90
хвилин. Якщо пацієнт переносить більшу швидкість інфузії, надалі препарат можна
вводити за цією схемою.

Пацієнтам із клінічно
значимими серцево-судинними захворюваннями, в тому числі аритмією, або тим, у
кого виникали серйозні інфузійні реакції на попереднє застосування будь-якого
біологічного лікарського засобу або ритуксимабу, не слід збільшувати швидкість
інфузії.

Правила приготування і зберігання розчину

Риксатон постачається
у стерильних без консервантів апірогенних флаконах для одноразового
використання.

Асептичне приготування

При приготуванні розчину для інфузій
повинна бути забезпечена асептичність. Приготування повинно проводитися:

×
тренованим персоналом в асептичних
умовах відповідно до прийнятих норм, беручи до уваги асептичне приготування
парентеральних розчинів;

×
у витяжній шафі з ламінарним потоком
або в боксі біологічної безпеки із застосуванням стандартних запобіжних заходів
безпечного поводження з препаратами для внутрішньовенного застосування.

Набирають потрібну кількість препарату
Риксатон в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації
ритуксимабу (1–4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) зі
стерильним апірогенним 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином
глюкози. Для перемішування розчину обережно перевертають флакон (пакет), щоб
уникнути піноутворення. Слід
забезпечити стерильність приготованого розчину. Оскільки лікарський засіб не
містить ніяких антибактеріальних консервантів чи бактеріостатичних засобів,
слід дотримуватись правил асептики. Препарат перед застосуванням слід спочатку оглянути щодо сторонніх домішок або
зміни забарвлення.

Будь-який невикористаний
лікарський засіб або відходи потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Цей лікарський засіб застосовується для лікування дітей
(віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) з раніше не лікованою
CD20-позитивною дифузною великою В-клітинною лімфомою пізньої стадії (ДВВКЛ),
лімфомою Беркітта (ЛБ)/лейкозом Беркітта (зрілим В-клітинним гострим лейкозом)
(ВГЛ) або Беркітт-подібною лімфомою (БПЛ) у комбінації з хіміотерапією та для індукції ремісії у дітей (віком від
≥ 2 до < 18 років) із тяжким активним ГПА та МПА у комбінації з
глюкокортикоїдами.

Передозування.

Досвід застосування ритуксимабу
у дозах, вищих за схвалені для внутрішньовенного введення, у клінічних
дослідженнях обмежений. На цей час найвища внутрішньовенна доза ритуксимабу, що
була досліджена у людини, становить 5000 мг (2250 мг/м2). Цю дозу
було застосовано у клінічному дослідженні зі збільшенням дози пацієнтам із
хронічною лімфоцитарною лейкемією. Додаткових загроз безпеці пацієнтів виявлено
не було.

У разі передозування слід
негайно перервати інфузію та пильно спостерігати за станом пацієнта.

В ході післяреєстраційного
спостереження повідомлялося про п’ять випадків передозування ритуксимабом. У
трьох випадках про небажані явища не повідомлялося. В інших двох випадках
повідомлялося про грипоподібні симптоми при застосуванні ритуксимабу в дозі 1,8
г та про дихальну недостатність з летальним наслідком при застосуванні
ритуксимабу в дозі 2 г.

Побічні реакції.

Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз у дорослих

Загальний профіль безпеки
застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі
визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних
дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти
отримували лікування ритуксимабом або як монотерапію (з метою індукційного
лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або у
комбінації з хіміотерапією.

Найбільш часті побічні реакції
у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов’язані з інфузійною реакцією та
розвивалися у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи
побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно зменшується під час наступних
інфузій і становить менше 1 % після введення восьмої дози ритуксимабу.

Випадки інфекцій (переважно
бактеріальних і вірусних) спостерігалися приблизно у 30–55 % пацієнтів протягом клінічних досліджень пацієнтів із
неходжкінською лімфомою та у 30–50
% пацієнтів з хронічним лімфолейкозом.

Найчастішими серйозними
побічними реакціями були реакції, пов’язані з інфузією (у тому числі синдром
вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку
серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші серйозні побічні реакції
включали реактивацію гепатиту В та прогресивну мультифокальну
лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Далі наводяться побічні
реакції, що спостерігалися під час монотерапії ритуксимабом або при
комбінованому лікуванні з хіміотерапією. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі
категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 і < 1/10),
нечасті (≥ 1/1000 і < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000
і < 1/1000), рідкісні (< 1/10 000), частота невідома (не може
бути розрахована на основі наявних даних). У кожній групі за частотою побічні реакції наводяться у порядку зменшення
серйозності. Побічні реакції, ідентифіковані тільки протягом
післяреєстраційного спостереження, частота яких не може бути розрахована,
вказані у категорії «частота невідома».

Інфекції та
інвазії: дуже часті
– бактеріальні інфекції, вірусні
інфекції, бронхіт*; часті – сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*,
оперізуючий лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції
невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В1; поодинокі
– серйозні вірусні інфекції2, пневмоциcтна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii; рідкісні – прогресуюча мультифокальна
лейкоенцефалопатія; частота невідома – ентеровірусний менінгоенцефаліт2,3.

З боку крові та
лімфатичної системи: дуже часті –
нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часті
– анемія, панцитопенія*,
гранулоцитопенія*; нечасті –
порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія,
лімфаденопатія; рідкісні – транзиторне підвищення рівня IgM в сироватці
крові4; частота невідома – пізня нейтропенія4.

З боку імунної
системи: дуже часті – інфузійні реакції5, ангіоневротичний набряк; часті
– підвищена чутливість; поодинокі
– анафілаксія; рідкісні – синдром лізису пухлини, синдром
вивільнення цитокінів5, реакція по типу сироваткової хвороби; частота
невідома – гостра оборотна
тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією5.

Порушення
обміну речовин, метаболізму: часті –
гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя,
підвищення активності лактатдегідрогенази,
гіпокальціємія.

Психічні
порушення: нечасті
– депресія, нервовість.

З боку нервової
системи: часті – парестезії, гіпестезії, тривога,
безсоння, вазодилатація, запаморочення, неспокій; нечасті – спотворення смаку; рідкісні – периферична нейропатія, параліч
лицевого нерва6; частота невідома – краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості6.

З боку органів
зору: часті – порушення сльозовиділення,
кон’юнктивіт; рідкісні –
тяжка втрата зору6.

З боку органів
слуху та вестибулярного апарату: часті – дзвін
у вухах, біль у вухах; частота невідома – втрата слуху6.

З боку серця: часті – інфаркт міокарда5 і 7*, аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*,
порушення з боку серця*; нечасті –
лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова
тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; поодинокі – тяжкі захворювання серця5 і 7;
рідкісні – серцева
недостатність5 і 7.

З боку судин: часті – артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія,
артеріальна гіпотензія; рідкісні –
васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті – бронхоспазм5, захворювання дихальної системи, біль у грудній клітці,
задишка, збільшення кашлю, нежить; нечасті – астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; поодинокі
– інтерстиціальне захворювання
легень8; рідкісні –
дихальна недостатність5; частота
невідома – легеневі
інфільтрати.

З боку
шлунково-кишкового тракту: дуже часті – нудота; часті – блювання, діарея, абдомінальний
біль, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення в
горлі; нечасті – здуття
живота; рідкісні – шлунково-кишкова
перфорація8.

З боку шкіри і
підшкірної клітковини: дуже часті – свербіж, висипання, алопеція*; часті
– кропив’янка, пітливість, нічна
пітливість, розлади з боку шкіри*; рідкісні – тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)8.

З боку
опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті
– м’язовий гіпертонус, міалгія, болі в суглобах, біль у спині, біль у шиї,
болі.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідкісні –
ниркова недостатність5.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті – гарячка, озноб, астенія, головний біль; часті – біль у пухлині, припливи,
нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність5*;
поодинокі – біль у місці
інфузії.

Обстеження: дуже часті –
зниження рівня IgG.

Для кожної побічної реакції показник частоти
виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкої
до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти
виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (≥ 3 ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національного
інституту раку (NCI)).

1 В тому числі реактивація та первинні
інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC (ритуксимаб-флударабін і
циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі.

2 Також див. розділ «Інфекції» нижче.

3 Спостерігалися під час
постмаркетингового спостереження

4 Також див. розділ «Побічні реакції з
боку крові» нижче.

5 Також див. розділ «Інфузійні реакції»
нижче. Рідко повідомлялось про летальні випадки.

6 Ознаки та симптоми черепно-мозкової
нейропатії. Спостерігались у різний час протягом періоду до декількох місяців
після завершення терапії ритуксимабом.

7 Спостерігались переважно у пацієнтів з
раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією,
а також асоціювались переважно з пов’язаними з інфузійними реакціями.

8 У тому числі летальні випадки.

Під час клінічних досліджень
повідомлялося про такі небажані явища (при цьому їхня частота була такою ж або
нижчою в групі лікування ритуксимабом порівняно з контрольними групами):
токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів,
сенсорний розлад, гіпертермія.

Під час клінічних досліджень
більше ніж у 50 % пацієнтів були зареєстровані ознаки та симптоми, що вказують
на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії та
зазвичай впродовж перших 1–2 годин. Ці
симптоми в більшості випадків поєднували гарячку, озноб та тремтіння. Інші
симптоми включали припливи, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання,
нудоту, кропив’янку/висипання, втомлюваність, головний біль, подразнення
слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну
гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки
синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм,
артеріальна гіпотензія) спостерігалися у близько 12 % пацієнтів.

У деяких випадках повідомлялося
про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк
легень та гостра оборотна тромбоцитопенія. Загострення вже наявних серцевих
захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або
тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь),
набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром
вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність
спостерігалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних
симптомів істотно зменшувалась під час наступних інфузій і становила < 1
% пацієнтів під час восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування
ритуксимабом.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Ритуксимаб індукує В-клітинне
виснаження приблизно у 70–80 % пацієнтів,
але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату супроводжувалося
зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.

Про випадки локалізованої
кандидозної інфекції, а також про випадки оперізуючого лишаю повідомлялося з
вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень
отримували ритуксимаб. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4 % пацієнтів,
які отримували ритуксимаб як монотерапію. Більш висока частота інфекцій загалом,
у тому числі інфекцій 3-го чи 4-го ступенів, спостерігалася на фоні
підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду тривалістю до 2 років
порівняно із частотою в групі спостереження. Не відзначалося кумулятивної
токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом дворічного періоду
лікування. Крім того, при лікуванні ритуксимабом повідомлялося про інші
серйозні вірусні інфекції, як нові, так і реактивовані або загострені, у деяких
випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у
комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних
стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції,
спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус
простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (ДК) (прогресуюча мультифокальна
лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним
наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного
лікування, також спостерігалися під час клінічних досліджень. Надходили
повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких
спостерігалися у пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з
цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хронічним
лімфолейкозом частота вірусного гепатиту В ступенів 3/4 (реактивація та первинна
інфекція) становила 2 % при лікуванні за схемою R-FC (ритуксимаб, флударабін,
циклофосфамід) порівняно з 0 % при лікуванні за схемою FC (флударабін,
циклофосфамід). Прогресування саркоми Капоші спостерігалося у пацієнтів з уже
наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки
спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а
більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Побічні реакції з боку крові

У клінічних дослідженнях
монотерапії ритуксимабом, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі
крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та
мали оборотний характер. Тяжка (ступінь 3/4) нейтропенія виникала у 4,2 %
пацієнтів, анемія – у 1,1 %, а тромбоцитопенія – у 1,7 % пацієнтів. Під час
підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду лікування тривалістю до 2
років про лейкопенію (5 % проти 2 %, ступінь 3/4) та нейтропенію (10 %
проти 4 %, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження.
Частота виникнення тромбоцитопенії була низькою (< 1 %, ступінь 3/4) і
не відрізнялася між групами лікування. Протягом курсу лікування у дослідженнях
із застосуванням ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня
3/4 (ритуксимаб (R)-CHOP 88 % порівняно з CHOP 79 %; R-FC 23 % порівняно з FC
12 %), нейтропенія (R-циклофосфамід, вінкристин, преднізолон (CVP) 24 %
порівняно з CVP 14 %; R-CHOP 97 % порівняно з CHOP 88 %; R-FC 30 % порівняно з
FC 19% при раніше не лікованому хронічному лімфолейкозі), панцитопенія (R-FC 3
% порівняно з FC 1 % при раніше не лікованому хронічному лімфолейкозі) зазвичай
спостерігалися із вищою частотою, ніж при застосуванні тільки хіміотерапії.
Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом
з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та інвазій
порівняно з такою у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію. У дослідженнях за участю раніше не лікованих
пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ було встановлено, що
у 25 % пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була
тривалою (тобто число нейтрофілів залишалося нижче 1 × 109/л в
період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або розвивалася
пізно (тобто число нейтрофілів нижче 1 × 109/л після 42-го дня
після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамнезі
або у яких число нейтрофілів відновилося до 42-го дня) після лікування ритуксимабом
у комбінації зі схемою FC. Немає
повідомлень про відмінності в частоті виникнення анемії. Повідомлялося про
окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж через чотири
тижні після останньої інфузії ритуксимабу. У дослідженні препарату як лікування
першої лінії при ХЛЛ у пацієнтів зі стадією С за шкалою Біне [Binet] спостерігалася
більша частота побічних реакцій в групі лікування за схемою R-FC, ніж в групі
лікування за схемою FC (R-FC 83 % проти FC 71 %). У дослідженні при
рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ тромбоцитопенія 3/4 ступеня спостерігалася у 11
% пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9 % пацієнтів в групі
FC.

У дослідженнях ритуксимабу за
участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне
підвищення рівнів IgM у сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися
підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторно підвищений рівень
IgM зазвичай повертався принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Під час клінічних досліджень
монотерапії ритуксимабом про реакції з боку серцево-судинної системи повідомлялося
у 18,8 % пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища
артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій
повідомлялося про випадки аритмії 3-го або 4-го ступенів (в тому числі
шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримуючого
лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеня була порівнянною у
пацієнтів, які отримували ритуксимаб, та в групі спостереження. Про явища з
боку серця повідомлялося як про серйозні небажані явища (включаючи фібриляцію
передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) у
3 % пацієнтів, які отримували ритуксимаб, порівняно з < 1 % в групі
спостереження. У дослідженнях застосування ритуксимабу у комбінації з
хіміотерапією частота серцевої аритмії 3-го та 4-го ступенів, переважно
надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та миготіння/тріпотіння
передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9 %)
порівняно з групою лікування за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5 %). Усі аритмії
розвивалися або під час інфузії ритуксимабу, або були пов’язані із провокуючими
станами, такими як гарячка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже наявні
захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами
лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця 3-го і 4-го
ступенів, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів
ішемічної хвороби серця, не спостерігалося. При ХЛЛ загальна частота розладів з
боку серця 3-го чи 4-го ступенів була низькою як у дослідженні препарату як
лікування першої лінії (4 % R-FC, 3 % FC), так і в дослідженні при
рецидивуючому/рефрактерному захворюванні (4 % R-FC, 4 % FC).

Розлади з боку системи дихання

Повідомлялося про випадки
інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком.

Неврологічні розлади

Під час лікування (початкова фаза
лікування в складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у чотирьох
пацієнтів (2 %), які отримували терапію за схемою  R-CHOP та мали фактори ризику для
серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі
розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами
лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Натомість у трьох
пацієнтів (1,5 %) в групі лікування за схемою СНОР спостерігалися
цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого
спостереження. При ХЛЛ загальна частота розладів з боку нервової системи 3-го
чи 4-го ступенів була низькою як в дослідженні першої лінії (4 % R-FC, 4 % FC),
так і в дослідженнях рецидивуючого/рефрактерного захворювання (3 % R-FC, 3 %
FC).

Повідомлялося про випадки синдрому
зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/синдрому зворотної задньої
лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ). Ознаки та симптоми включали зорові розлади, головний
біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не
супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ потребує
підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які
повідомлялось, відзначалися визначені фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, у тому
числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна
терапія та/або хіміотерапія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

У деяких випадках у пацієнтів,
які отримували ритуксимаб для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалася
перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді летальна. У більшості таких
випадків ритуксимаб призначався разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

У клінічних дослідженнях
підтримуючого лікування ритуксимабом при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній
лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення
(НМН) (< 7 г/л) після індукційного лікування як в групі спостереження,
так і в групі лікування ритуксимабом. У групі спостереження медіана рівня IgG
надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалася незміненою в групі
лікування ритуксимабом. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче НМН становила
близько 60 % у групі прийому ритуксимабу впродовж 2 років періоду
лікування, тоді як в групі спостереження відзначено її зменшення (36 % після 2
років).

Невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних
і описаних в літературних джерелах) спостерігалося у дітей, які отримували
лікування ритуксимабом, що іноді
були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки
тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Реакції з боку шкіри та підшкірної
клітковини

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного
епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Джонсона,
деякі з них були летальними.

Субпопуляції пацієнтів (монотерапія ритуксимабом)

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років): частота
побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій ступеня 3/4 у
пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (< 65 років).

Високе пухлинне навантаження

У пацієнтів з високим пухлинним
навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеня була вищою порівняно з такою
у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6 % проти 15,4 %). Частота
побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.

Повторне лікування

Частка пацієнтів, які
повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами
прийому ритуксимабу, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про
побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції усіх ступенів та
3/4 ступеня).

Субпопуляції пацієнтів (комбінована терапія ритуксимабом)

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Частота побічних реакцій 3/4
ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше не лікованому або
рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно
з молодшими пацієнтами (< 65
років).

Ритуксимаб у терапії ДВКЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ
у дітей

Було проведено багатоцентрове
відкрите рандомізоване дослідження хіміотерапії за протоколом Lymphome Malin B
(LMB) із застосуванням ритуксимабу дітям (віком від ≥ 6 місяців до <
18 років) з раніше не лікованою поширеною CD20-позитивною ДВКЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ.

Загалом ритуксимаб отримали 309
дітей, яких було включено до групи аналізу безпеки. Дітям, рандомізованим до
групи хіміотерапії LMB з ритуксимабом або включеним до тієї частини
дослідження, яка проводилась із однією групою, вводили ритуксимаб у дозі 375
мг/м2 площі поверхні тіла, і вони отримали загалом шість внутрішньовенних
інфузій ритуксимабу (по дві під час кожного з двох курсів індукційної терапії
та по одній під час кожного з двох курсів консолідуючої терапії за схемою LMB).

Профіль безпеки ритуксимабу у дітей
(віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) із раніше не лікованою
прогресуючою стадією CD20-позитивної ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ загалом був подібний за
типом, характером і ступенем тяжкості побічних реакцій до відомого профілю
безпеки в дорослих пацієнтів із НХЛ та ХЛЛ. Однак додавання ритуксимабу до
хіміотерапії призвело до підвищення  ризику виникнення деяких побічних реакцій,
зокрема інфекцій (включаючи сепсис), порівняно з таким при застосуванні тільки
хіміотерапії.

Досвід
лікування ревматоїдного артриту

Загальний профіль безпеки
застосування ритуксимабу з приводу ревматоїдного артриту визначено на підставі
даних щодо пацієнтів, які брали участь в клінічних дослідженнях, та на підставі
даних постмаркетингового спостереження.

Профіль безпеки ритуксимабу у
пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА) середнього і тяжкого ступеня підсумовано
в наведеному нижче розділі. У клінічних дослідженнях понад 3100 пацієнтів отримали
принаймні один курс лікування, і за ними велося спостереження впродовж періоду тривалістю
від 6 місяців до понад 5 років; приблизно 2400 пацієнтів отримали два або
більше курсів лікування, з них понад 1000 пацієнтів отримали 5 і більше курсів.
Інформація щодо безпечності, зібрана під час постмаркетингового спостереження,
відображає очікуваний профіль побічних реакцій, що спостерігався у клінічних
дослідженнях ритуксимабу (див. розділ «Протипоказання»).

Додатково до метотрексату (10–25
мг/тиждень) пацієнти отримували 2 курси по 1000 мг ритуксимабу з двотижневим інтервалом.
Інфузії ритуксимабу проводилися після внутрішньовенної інфузії 100 мг
метилпреднізолону; пацієнти також приймали преднізолон перорально протягом 15
днів.

Далі наводяться побічні реакції,
зареєстровані упродовж клінічних досліджень або в період постмаркетингового
спостереження у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували ритуксимаб. Для опису частоти побічних реакцій
використовуються такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100
і < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 і < 1/100), поодинокі
(≥ 1/10000 і < 1/1000), рідкісні (< 1/10 000),
частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних). У кожній групі частоти побічні реакції
наводяться у порядку зменшення серйозності.

Найчастішими побічними
реакціями на застосування ритуксимабу були інфузійні реакції (ІР). Загальна
частота виникнення ІР у клінічних дослідженнях становила 23 % під час
першої інфузії та зменшувалася під час подальших інфузій. Серйозні ІР були
нечастими (0,5 % пацієнтів) і спостерігалися переважно під
час початкового курсу лікування. Окрім побічних реакцій, що спостерігалися в
клінічних дослідженнях застосування ритуксимабу для лікування ревматоїдного
артриту, під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про прогресуючу
мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Протипоказання») та
реакції, подібні до сироваткової хвороби.

Інфекції та
інвазії: дуже часті
– інфекції верхніх дихальних
шляхів, інфекції сечовивідних шляхів; часті – бронхіт, синусит,
гастроентерит, оперізуючий лишай стопи; рідкісні – ПМЛ, реактивація гепатиту В; частота невідома: серйозна
вірусна інфекція1, ентеровірусний менінгоенцефаліт2.

З боку крові та
лімфатичної системи: часті –
нейтропенія2; поодинокі: пізня нейтропенія3; рідкісні:
реакція, подібна до сироваткової хвороби.

З боку імунної
системи, загальні
розлади та реакції у місці введення: дуже часті – інфузійні
реакції5 (артеріальна гіпертензія, нудота, висипання, гіпертермія, свербіж, кропив’янка,
подразнення горла, припливи, артеріальна гіпотензія, риніт, озноб, тахікардія, втомлюваність,
орофарингеальний біль, периферичні набряки, еритема); нечасті – інфузійні
реакції5 (генералізований набряк, бронхоспазм, хрипи, набряк гортані,
ангіоневротичний набряк, генералізований свербіж, анафілаксія, анафілактоїдна
реакція).

Порушення
обміну речовин, метаболізму: часті – гіперхолестеринемія.

Психічні
порушення: часті – депресія, тривожність.

З боку нервової
системи: дуже часті
– головний біль; часті – парестезія, мігрень, запаморочення, ішіас.

З боку серця: поодинокі – стенокардія, фібриляція передсердь,
серцева недостатність, інфаркт міокарда; рідкісні – тріпотіння передсердь.

З боку
шлунково-кишкового тракту: часті –
диспепсія, діарея, гастроезофагеальний рефлюкс, утворення виразок у ротовій
порожнині, біль у верхніх відділах живота.

З боку шкіри і
підшкірної клітковини: часті – алопеція; рідкісні – токсичний
епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса – Джонсона7.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті –
артралгія/м’язово-скелетний біль, остеоартрит, бурсит.

Обстеження: дуже часті – зниження рівнів IgМ6; часті –
зниження рівнів IgG6.

1 Також див. розділ «Інфекції» нижче.

2 Спостерігалися під час постмаркетингового
спостереження.

3 Категорія частоти, отримана на основі
лабораторних показників, зібраних у рамках рутинного лабораторного моніторингу
під час клінічних досліджень.

4 Категорія частоти, отримана на основі
постмаркетингових даних.

5 Реакції, що виникають під час або протягом 24
годин після інфузії. Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. Інфузійні
реакції можуть виникати внаслідок гіперчутливості та/або у зв’язку з механізмом
дії препарату.

6 Включає спостереження, зібрані в рамках рутинного
лабораторного моніторингу.

7 Включаючи випадки з летальними наслідками.

Множинні курси лікування

Профіль побічних реакцій при
множинних курсах лікування близький до того, що спостерігався після першого
курсу лікування. Частота всіх побічних реакцій після першого курсу лікування
ритуксимабом була найвищою протягом перших 6 місяців, а потім зменшувалася.
Найчастіше спостерігалися інфузійні реакції (переважно під час першого курсу
лікування), загострення ревматоїдного артриту та інфекції; усі явища частіше виникали
протягом перших 6 місяців лікування.

Окремі побічні реакції

Інфузійні реакції

Найчастішими побічними
реакціями після прийому ритуксимабу під час клінічних досліджень були інфузійні
реакції (ІР). Серед 3189 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, у 1135
(36 %) розвинулася принаймні одна ІР, у 733 із 3189 (23 %)
пацієнтів розвинулася ІР після першої інфузії або першого курсу
лікування ритуксимабом. Частота ІР зменшувалась при наступних інфузіях. У
клінічних дослідженнях серйозні ІР виникали менш ніж у 1 % (17 із 3189) пацієнтів. Не відзначалося ІР ступеня 4 згідно з загальними токсикологічними критеріями (ЗТК) та летальних
випадків у результаті ІР під час клінічних досліджень. Частка випадків
ступеня 3 за критеріями ЗТК та ІР, що призвели до відміни лікування, знижувалася
залежно від курсу, і такі випадки ставали рідкісними, починаючи з 3-го курсу.
Премедикація за допомогою внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів значно зменшувала
частоту і тяжкість ІР (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). У постмаркетинговий
період повідомлялося про тяжкі ІР із летальними наслідками.

У дослідженні, метою якого
було оцінити безпеку швидкого введення інфузії ритуксимабу пацієнтам з
ревматоїдним артритом (РА), пацієнтам з активною формою РА середнього або
тяжкого ступеня, у яких не виникало серйозних ІР під час або
протягом 24 годин після першої досліджуваної інфузії, дозволялося вводити
препарат у вигляді 2-годинної внутрішньовенної інфузії. Пацієнти із наявністю в
анамнезі серйозних ІР на біологічні препарати для
лікування РА були виключені із дослідження. Частота, типи та тяжкість ІР узгоджувалися
із отриманими раніше даними. Серйозних ІР не
спостерігалося.

Інфекції

Загальна частота інфекцій, про які повідомляли під час
клінічних досліджень, становила близько 94 на 100 пацієнто-років у пацієнтів,
які отримували ритуксимаб. Більшість цих інфекцій були легкого або помірного
ступеня тяжкості і включали переважно інфекції верхніх дихальних шляхів та інфекцій
сечовивідних шляхів. Частота інфекцій, що були серйозними або вимагали
внутрішньовенного введення антибіотиків, становила приблизно 4 на 100
пацієнто-років. Суттєвого зростання частоти серйозних інфекцій після
багаторазових курсів лікування ритуксимабом не спостерігалося. У ході клінічних
досліджень повідомлялося про інфекції нижніх дихальних шляхів (у тому числі пневмонію)
із подібною частотою у групах лікування ритуксимабом та контрольних групах.

Під час постмаркетингового
спостереження повідомлялося про серйозні вірусні інфекції у пацієнтів з РА, які
отримували ритуксимабом.

Повідомлялося про випадки
прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії з летальним наслідком після
застосування ритуксимабу для лікування аутоімунних захворювань, які включали ревматоїдний
артрит (РА) та аутоімунні захворювання, що не є зареєстрованими показаннями для
застосування препарату, зокрема системний червоний вовчак (СЧВ) і васкуліт.

Повідомлялося про випадки
реактивації гепатиту В у пацієнтів з неходжкінською лімфомою, які отримували
ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією (див. підрозділ «Неходжкінська лімфома»). Також повідомлялося
про поодинокі випадки реактивації інфекції, спричиненої вірусним гепатитом В, у
пацієнтів з РА, які отримували ритуксимаб (див. розділ «Особливості
застосування»).

Побічні реакції
з боку серцево-судинної системи

Про серйозні реакції з боку
серцево-судинної системи повідомлялося з частотою 1,3 на 100 пацієнто-років у
пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, порівняно із 1,3 на 100
пацієнто-років у пацієнтів, які отримували плацебо. Збільшення кількості
пацієнтів, у яких розвинулися реакції з боку серцево-судинної системи (усі або
серйозні), впродовж багаторазових курсів лікування не спостерігалося.

Неврологічні реакції

Повідомлялося про випадки
синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/синдрому зворотної задньої
лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ). Ознаки і симптоми включали порушення зору, головний
біль, епілепсію та зміну психічного стану, що супроводжувалися або не
супроводжувалися гіпертензією. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за
допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялися, були
наявні визначені фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, зокрема супутнє захворювання
пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Нейтропенія

Випадки нейтропенії
спостерігалися при лікуванні ритуксимабом, більшість з яких були транзиторними
і мали легкий або помірний ступінь тяжкості. Нейтропенія може виникнути через
декілька місяців після введення ритуксимабу (див. розділ «Протипоказання»).

Під час плацебо-контрольованих
періодів клінічних досліджень у 0,94 % (13 із 1382) пацієнтів, які
отримували лікування ритуксимабом, і у 0,27 % (2 із 731) пацієнтів групи
плацебо розвинулася тяжка нейтропенія.

У постмаркетинговий період
рідко повідомлялося про нейтропенічні явища, включно з тяжкою пізньою
нейтропенією й персистуючою нейтропенію, деякі з цих явищ були пов’язані з летальними інфекціями.

З боку шкіри та
підшкірної клітковини

Дуже рідко повідомлялося про
токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та синдром Стівенса – Джонсона,
деякі з них були летальними.

Відхилення лабораторних
показників

Гіпогаммаглобулінемія (IgG або
IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з ревматоїдним
артритом, які отримували ритуксимаб. Не спостерігалося підвищення загальної
частоти інфекцій або серйозних інфекцій після зниження рівня IgG або IgM (див.
розділ «Протипоказання»).

Невелика кількість спонтанних
та описаних у літературних джерелах випадків гіпогаммаглобулінемії
спостерігалася у дітей, які отримували ритуксимаб. Деякі з цих випадків були
тяжкими і потребували тривалої замісної імуноглобулінової терапії. Наслідки
тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Гранулематоз з поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічний
поліангіїт (МПА)

Індукція ремісії у дорослих (дослідження 1 ГПА/ МПА)

У клінічному дослідженні 1 ГПА і МПА 99 дорослих
пацієнтів отримували лікування з метою індукції ремісії ГПА та МПА ритуксимабом
(375 мг/м2 один раз на тиждень протягом 4 тижнів) і
глюкокортикоїдами.

Нижче вказані побічні реакції, які спостерігалися
протягом 6 місяців у ≥ 5 % дорослих пацієнтів групи
застосування ритуксимабу і які
мали більшу частоту виникнення, ніж в групі порівняння, в дослідженні 1 ГПА/
МПА (ритуксимаб, n = 99) або під час постмаркетингового спостереження. Побічні
реакції згруповано за  системно-органними
класами згідно з MedDRA.

Інфекції та
інвазії: інфекції
сечовивідних шляхів (7 %), бронхіт (5 %), оперізуючий лишай (5 %),
назофарингіт (5 %), серйозна вірусна інфекція1,2 (частота
невідома), ентеровірусний менінгоенцефаліт1 (частота
невідома).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (7 %).

Розлади з боку імунної системи: синдром вивільнення цитокінів (5 %).

Розлади з боку обміну речовин та харчування: гіперкаліємія (5 %).

Психічні
розлади: безсоння (14 %).

Розлади з боку нервової системи: запаморочення (10 %), тремор (10 %).

Судинні
розлади: артеріальна
гіпертензія (12 %), припливи (5 %).

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та
середостіння: кашель (12 %), задишка (11 %), носова кровотеча (11 %), закладеність
носа (6 %).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: діарея (18 %), диспепсія (6 %), запор
(5 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: акне (7 %).

З боку
опорно-рухової системи та сполучної тканини: спазми у м’язах (18 %), артралгія (15 %), біль у спині (10 %), слабкість
у м’язах (5 %), біль у м’язах та кістках (5 %), біль у кінцівках (5 %).

Загальні
розлади та реакції в місці введення: периферичний набряк (16 %).

Обстеження: зниження рівня гемоглобіну (6 %).

1 Спостерігалося під час
постмаркетингового спостереження.

2 Див. також розділ «Інфекції» нижче.

Підтримуюча терапія у дорослих (дослідження 2 ГПА/МПА)

У дослідженні 2 ГПА/МПА загалом 57 дорослих пацієнтів із
тяжкою активною формою ГПА  та МПА
отримували лікування ритуксимабом для підтримки ремісії.

Нижче вказані побічні реакції, які виникали у ≥ 5 %
дорослих пацієнтів групи застосування ритуксимабу і які мали більшу частоту
виникнення, ніж у групі порівняння, у дослідженні 2 ГПА/МПА (ритуксимаб, n = 57)
або під час постмаркетингового спостереження.

Інфекції та
інвазії: бронхіт (14 %), риніт (5 %), серйозна вірусна
інфекція1,2 (частота невідома), ентеровірусний
менінгоенцефаліт1 (частота невідома).

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та
середостіння: задишка
(9 %).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: діарея (7 %).

Загальні розлади
та реакції в місці введення препарату: лихоманка (9 %), грипоподібні
симптоми (5 %), периферичні набряки (5 %).

Травми,
отруєння та процедурні ускладнення: інфузійні реакції3 (12 %).

1 Спостерігалося під час постмаркетингового
спостереження.

2 Див. також підрозділ «Інфекції» нижче.

3 Детальна інформація про інфузійні
реакції представлена в розділі «Опис окремих побічних реакцій».

Загальний профіль безпеки відповідав встановленому
профілю безпеки застосування ритуксимабу за затвердженими аутоімунними
показаннями, включаючи гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт.
Загалом у 4 % пацієнтів в групі ритуксимабу відзначались побічні реакції,
що призводили до припинення лікування. Більшість побічних реакцій в групі
ритуксимабу були слабкого або помірного ступеня тяжкості. У жодного пацієнта в
групі ритуксимабу не зафіксовано летальних побічних реакцій.

Найчастішими побічними реакціями були реакції, пов’язані
з інфузією, та інфекції.

Довготривале подальше спостереження (дослідження 3 ГПА/МПА)

У довгостроковому обсерваційному дослідженні безпеки 97
пацієнтів з ГПА і МПА отримували лікування ритуксимабом (в середньому 8 інфузій
[діапазон 1–28]) протягом періоду до 4 років відповідно до стандартної практики
та оцінки лікаря. Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю
безпеки застосування ритуксимабу у пацієнтів з ГПА і МПА. Жодних нових побічних
реакцій не зафіксовано.

Діти

Відкрите дослідження з однією групою
було проведено за участю 25 дітей з тяжким активним ГПА або МПА. Загальний
період дослідження складався з 6-місячної фази індукції ремісії з мінімальним
періодом спостереження тривалістю 18 місяців, загалом до 4,5 року. Під час
фази спостереження ритуксимаб застосовували на розсуд дослідника (17 з 25
пацієнтів отримували додаткове лікування ритуксимабом). Дозволялось також
супутнє лікування іншими імуносупресивними засобами.

Побічними реакціями вважались явища, що
виникали з частотою ≥ 10 %, у тому числі: інфекції (17
пацієнтів [68 %] у фазі індукції ремісії; 23 пацієнти [92 %] протягом
загального періоду дослідження), інфузійні реакції (15 пацієнтів [60 %] у
фазі індукції ремісії; 17 пацієнтів [68 %] протягом загального періоду
дослідження) та нудота (4 пацієнти [16 %] у фазі індукції ремісії; 5
пацієнтів [20 %] протягом загального періоду дослідження).

Протягом всього періоду дослідження
профіль безпеки ритуксимабу відповідав встановленому у фазі індукції ремісії.

Профіль безпеки ритуксимабу у дітей з ГПА
або МПА відповідав за типом, характером та ступенем тяжкості відомому профілю
безпеки у дорослих пацієнтів при застосуванні за затвердженими аутоімунними
показаннями, включаючи ГПА чи МПА у дорослих пацієнтів.

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції у дослідженні 1 ГПА/МПА
(дослідження індукції ремісії у дорослих) визначалися як будь-яка побічна
реакція, яка розвинулася протягом 24 годин після інфузії і вважалася дослідником
пов’язаною з інфузією в популяції для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування
ритуксимабом, і у 12 (12 %) з них розвинулася щонайменше одна інфузійна
реакція. Усі інфузійні реакції були ступеня тяжкості 1 або 2 за критеріями ЗТК. Найпоширенішими інфузійними
реакціями були синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення горла і
тремор. Ритуксимаб застосовували у комбінації з внутрішньовенними
глюкокортикоїдами, що може зменшити частоту та тяжкість інфузійних реакцій.

У дослідженні 2 ГПА/МПА (дослідження
підтримуючої терапії у дорослих) у 7 із 57 (12 %) пацієнтів у групі
ритуксимабу спостерігалася щонайменше одна інфузійна реакція. Частота
виникнення інфузійних реакцій була найвищою під час або після першої інфузії (9 %)
і зменшувалася при наступних інфузіях (< 4 %). Усі симптоми інфузійних
реакцій були легкого або помірного ступеня тяжкості, і більшість із них стосувалися
порушень з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння і
порушень з боку шкіри та підшкірної клітковини.

У клінічному дослідженні за участю
дітей з ГПА або МПА повідомлялося про інфузійні реакції переважно під час
першої інфузії (8 пацієнтів [32 %]), а потім їхня частота зменшувалася з
часом з кожною наступною інфузією ритуксимабу (20 % під час другої
інфузії, 12 % під час третьої інфузії та 8 % під час четвертої
інфузії). Найпоширенішими симптомами інфузійних реакцій, про які повідомлялося
під час етапу індукції ремісії, були: головний біль, висип, ринорея та
гіпертермія (по 8 % для кожного симптому). Симптоми інфузійних реакцій, що
спостерігалися, були подібними до відомих симптомів у дорослих пацієнтів з ГПА
або МПА, які отримували ритуксимаб. Більшість інфузійних реакцій мали ступінь
тяжкості 1 і 2; повідомлялося також про дві несерйозні інфузійні реакції
ступеня тяжкості 3, а про інфузійні реакції 4-го та 5-го ступенів не
повідомлялося. У одного пацієнта спостерігалася одна серйозна інфузійна реакція
ступеня тяжкості 2 (генералізований набряк, який пройшов після лікування).

Інфекції

У дослідженні 1 ГПА/МПА загальна
частота інфекцій становила приблизно 237 на 100 пацієнто-років (95 % ДІ
197–285) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Більшість інфекцій були
легкого або помірного ступеня тяжкості і включали переважно інфекції верхніх
дихальних шляхів, оперізувального герпесу та інфекцій сечовивідних шляхів.
Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнто-років.
Найчастішою серйозною інфекцією в групі ритуксимабу була пневмонія з частотою 4 %.

У дослідженні 2 ГПА/МПА у 30 із 57 (53 %)
пацієнтів у групі ритуксимабу спостерігалися інфекції. Частота виникнення
інфекцій усіх ступенів тяжкості була подібною в обох групах. Переважно інфекції
були легкого та помірного ступеня тяжкості. Найпоширенішими інфекціями в групі
ритуксимабу були інфекції верхніх дихальних шляхів, гастроентерит, інфекції
сечовивідних шляхів та оперізувальний герпес. Частота виникнення серйозних
інфекцій була подібною в обох групах (приблизно 12 %). Найчастішою
серйозною інфекцією в групі ритуксимабу був бронхіт легкого або помірного
ступеня тяжкості.

У клінічному дослідженні за участю
дітей з тяжкою, активною формою ГПА та МПА 91 % зареєстрованих інфекцій
були несерйозними, а 90 % – легкого та помірного ступеня тяжкості.

Найпоширенішими інфекціями у загальній
фазі були: інфекції верхніх дихальних шляхів (ІВДШ) (48 %), грип (24 %),
кон’юнктивіт (20 %), назофарингіт (20 %), інфекції нижніх дихальних
шляхів (16 %), синусит (16 %), вірусні ІВДШ (16 %), вушні
інфекції (12 %), гастроентерит (12 %), фарингіт (12 %), інфекції
сечовивідних шляхів (12 %). Серйозні інфекції були зареєстровані у 7
пацієнтів (28 %) і включали грип (2 пацієнти [8 %]) та інфекції
нижніх дихальних шляхів (2 пацієнти [8 %]), про які повідомлялося
найчастіше.

У постмаркетинговий період
повідомлялося про серйозні вірусні інфекції у пацієнтів з ГПА/МПА, які
отримували лікування ритуксимабом.

Злоякісні новоутворення

В клінічному дослідженні індукції ремісії частота
виникнення злоякісних новоутворень у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом
і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом, становила 2,00 на 100 пацієнто-років на момент
завершення дослідження (коли для останнього пацієнта був завершений період
спостереження). За стандартизованим коефіцієнтом частоти, частота злоякісних
новоутворень була подібною до такої у пацієнтів з васкулітом, що асоціювався з
антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами.

У клінічному випробуванні за участю дітей випадки
злоякісних новоутворень під час 54-місячного періоду спостереження не
реєструвались.

Побічні реакції
з боку серцево-судинної системи

У клінічному дослідженні індукції ремісії кардіальні
розлади спостерігалися з частотою приблизно 273 випадки на 100 пацієнто-років
(95 % довірчий інтервал 149–470) станом на первинну кінцеву точку 6 місяців. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 випадку
на 100 пацієнто-років (95 % довірчий інтервал 3–15). Найчастіше повідомлялося
про тахікардію (4 %) і фібриляцію передсердь (3 %) (див. розділ «Особливості застосування»).

Неврологічні явища

Отримано повідомлення про
випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/ синдрому зворотної
задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) при аутоімунних захворюваннях. Симптоми
охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану із
гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити шляхом
обстеження головного мозку за допомогою томографії. У зареєстрованих випадках
були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня
патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Реактивація
гепатиту В

Під час постмаркетингового періоду у пацієнтів з
гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували ритуксимаб, спостерігалися випадки
реактивації гепатиту В, які інколи були летальними.

Гіпогаммаглобулінемія

Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або IgM
нижче нижньої межі норми) спостерігалася у дорослих пацієнтів та дітей з
гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували
лікування ритуксимабом.

У дослідженні 1 ГПА/МПА через 6 місяців у групі
ритуксимабу 27 %, 58 % і 51 % пацієнтів із нормальними рівнями
імуноглобулінів на початку лікування мали низькі рівні IgA, IgG і IgM
відповідно порівняно з 25 %, 50 % і 46 % у групі циклофосфаміду.
Частота загальних інфекцій та серйозних інфекцій не збільшувалася після зниження
рівнів IgA, IgG або IgM.

У дослідженні 2 ГПА/МПА не було виявлено
клінічно значущих відмінностей між двома групами лікування або зниження рівнів
загального імуноглобуліну, IgG, IgM або IgA протягом усього дослідження.

У клінічному випробуванні за
участю дітей протягом всього періоду дослідження у 3 із 25 (12 %)
пацієнтів відзначалась гіпогаммаглобулінемія, 18 пацієнтів (72 %) мали
тривале зниження рівня IgG (тобто рівень Ig нижче нижньої межі норми протягом
принаймні 4 місяців), з них у 15 пацієнтів також спостерігалось тривале
зниження рівня IgM. Троє пацієнтів отримували внутрішньовенну терапію
імуноглобуліном (IV-IG). З огляду на обмеженість даних не можна зробити
однозначних висновків про те, чи призводило тривале зниження рівнів IgG та IgM
до підвищеного ризику серйозних інфекцій у цих пацієнтів. Наслідки тривалого
виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Нейтропенія

У дослідженні 1 ГПА/МПА у 24 % пацієнтів в групі застосування ритуксимабу (один курс) і у 23 %
пацієнтів в групі застосування циклофосфаміду розвинулася нейтропенія 3-го
ступеня або вище за критеріями ЗТК.
Нейтропенія не асоціювалася зі збільшенням частоти серйозних інфекцій у
пацієнтів, які отримували ритуксимаб.

У дослідженні 2 ГПА/МПА частота розвитку нейтропенії будь-якого
ступеня становила 0 % у групі ритуксимабу порівняно з 5 % у групі
азатіоприну.

Реакції з боку
шкіри та підшкірних тканин

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного
епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Джонсона,
деякі з них були летальними.

Вульгарна пухирчатка

Резюме профілю безпеки в ВП-дослідженні 1 та ВП-дослідженні 2

Профіль безпеки застосування
ритуксимабу в комбінації з короткостроковими низькими дозами глюкокортикоїдів
для лікування пацієнтів з вульгарною пухирчаткою вивчався під час
рандомізованого, контрольованого, багатоцентрового, відкритого дослідження фази
3 за участю пацієнтів з вульгарною пухирчаткою (ВП), в яке було включено 38
пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, рандомізованих до групи ритуксимабу
(ВП-дослідження 1). Пацієнти, рандомізовані до групи ритуксимабу, отримували
початкову дозу 1000 мг внутрішньовенно в 1-й день дослідження, а другу дозу
1000 мг внутрішньовенно – на 15-й день дослідження. Підтримуючі дози по 500 мг внутрішньовенно
застосовувались через 12 та 18 місяців. Пацієнти могли отримувати 1000 мг внутрішньовенно
в момент рецидиву.

У ВП-дослідженні 2
(рандомізоване, подвійно сліпе, з подвійним маскуванням, з активним
порівнянням, багатоцентрове дослідження ефективності та безпеки застосування
ритуксимабу порівняно з мофетилу мікофенолатом (ММФ) пацієнтам з помірною та
тяжкою ВП, що потребували перорального застосування кортикостероїдів) 67
пацієнтів з ВП отримували ритуксимаб (спочатку 1000 мг внутрішньовенно в день
1, потім 1000 мг внутрішньовенно на день 15 з повтором на 24 і 26 тижні)
протягом 52 тижнів.

Профіль безпеки ритуксимабу у
пацієнтів з вульгарною пухирчаткою збігався з таким у пацієнтів з
гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції, представлені нижче,
спостерігались з частотою ≥ 5 % у пацієнтів з вульгарною
пухирчаткою, які приймали ритуксимаб, при ≥ 2 % абсолютній
різниці частоти між групою, що одержувала ритуксимаб, і групою преднізону в
стандартній дозі до 24-го місяця. Жоден пацієнт не припинив лікування через
побічні реакції.

Побічні реакції, що
спостерігалися у пацієнтів, які застосовують ритуксимаб для лікування
вульгарної пухирчатки, під час проведення ВП-дослідження 1 до 24-го місяця та
ВП-дослідження 2 до 52-го тижня:

Інфекції та інвазії: дуже часті – інфекції верхніх дихальних шляхів; часті
– герпесвірусна інфекція, оперізуючий лишай, герпес слизової оболонки ротової
порожнини, кон’юнктивіт, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини, інфекції
сечовивідних шляхів; частота невідома – серйозна вірусна інфекція1,2,
ентеровірусний менінгоенцефаліт1.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та
поліпи): часті – папілома шкіри.

Психічні розлади: дуже часті – стійкий
депресивний розлад, часті – великий депресивний розлад, дратівливість.

Розлади з боку нервової системи: дуже часті – головний біль, часті
– запаморочення.

Розлади з боку серця: часті – тахікардія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часті – біль у
верхній частині живота.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часті – алопеція, часті
– свербіж, кропив’янка, порушення з боку шкіри.

Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – біль у
м’язах та кістках, артралгія, біль у спині.

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: часті – втома , астенія, пірексія.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: дуже часті – інфузійні
реакції3.

1 Спостерігалося
під час постмаркетингового спостереження.

2 Див. також підрозділ
«Інфекції» нижче.

3 Інфузійні
реакції ВП-дослідження 1 включали симптоми, зібрані під час наступного
запланованого візиту після кожної інфузії, та побічні реакції, що
спостерігались у день або через день після інфузії. Найчастіші інфузійні
реакції/переважні терміни включали головний біль, озноб, високий артеріальний
тиск, нудоту, астенію і болі.

Найбільш поширені симптоми
інфузійної реакції (переважні терміни) у дослідженні 2 ВП включали задишку,
еритему, гіпергідроз, припливи/припливи жару, гіпотензію/низький артеріальний
тиск та висип/сверблячий висип.

Опис окремих побічних реакцій

Інфузійні реакції

Під час ВП-дослідження 1 інфузійні
реакції були частими (58 %). Майже всі інфузійні реакції були слабкого або
помірного ступеня тяжкості. Кількість пацієнтів, у яких спостерігались
інфузійні реакції, становила 29 % (11 пацієнтів), 40 % (15 пацієнтів),
13 % (5 пацієнтів) та 10 % (4 пацієнтів) після першої, другої,
третьої та четвертої інфузії відповідно. Жоден пацієнт не припинив лікування
через інфузійні реакції. Симптоми інфузійних реакцій за типом та ступенем
тяжкості були аналогічні симптомам, які спостерігались у пацієнтів з
гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.

У ВП-дослідженні 2 інфузійні
реакції виникали переважно під час першої інфузії, та їхня частота зменшувалась
при подальших інфузіях: у 17,9 %, 4,5 %, 3 % та 3 % пацієнтів
відзначались інфузійні реакції під час першої, другої, третьої та четвертої
інфузій відповідно.

Інфузійні реакції, з яких
принаймні одна спостерігалася у 11/15 пацієнтів, були 1 або 2 ступеня тяжкості.

У 4/15 пацієнтів повідомлялось
про інфузійні реакції ≥ 3 ступеня, що призвели до припинення
лікування ритуксимабом; у 3 з 4 пацієнтів спостерігались серйозні (небезпечні
для життя) інфузійні реакції. Серйозні інфузійні реакції виникали під час
першої (2 пацієнти) або другої (1 пацієнт) інфузії та минали при
симптоматичному лікуванні.

Інфекції

Під час ВП-дослідження 1 у
чотирнадцяти пацієнтів (37 %) в групі ритуксимабу зафіксовано інфекції,
пов’язані з лікуванням, порівняно з 15 пацієнтами (42 %) в групі
преднізону в стандартній дозі. Найчастіші інфекції в групі ритуксимабу включали
вірус простого герпесу та інфекції, спричинені вірусами герпесу, бронхіт,
інфекції сечовивідних шляхів, грибкові інфекції та кон’юнктивіт. У трьох
пацієнтів (8 %) в групі ритуксимабу зафіксовано всього 5 серйозних
інфекцій (пневмонія, спричинена Pneumocystis
jirovecii, інфекційний тромбоз, міжхребцевий дисцит, легенева інфекція,
стафілококовий сепсис). У одного пацієнта (3 %) в групі преднізону в
стандартній дозі зафіксована серйозна інфекція (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii).

У
ВП-дослідженні 2 інфекції виникли у 42 пацієнтів (62,7 %) в групі
ритуксимабу. Найчастішими інфекціями в групі ритуксимабу були інфекції верхніх
дихальних шляхів, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини та інфекція
сечовивідних шляхів. У 6 пацієнтів (9 %) в групі ритуксимабу були
зареєстровані серйозні інфекції.

У
постмаркетинговий період повідомлялося про серйозні вірусні інфекції у
пацієнтів з ПВ, які отримували ритуксимаб.

Відхилення лабораторних
показників від норми

У
ВП-дослідженні 2 в групі ритуксимабу дуже часто спостерігалось минуще зменшення
кількості лімфоцитів, зумовлене зменшенням периферійних популяцій Т-клітин, а
також минуще зниження рівня фосфору після інфузії. Вважалося, що ці реакції
спричинені внутрішньовенною інфузією метилпреднізолону під час премедикації.

У дослідженні 2
ПВ часто спостерігалось зниження рівня IgG, а зниження рівня IgM – дуже часто, однак
не було жодних доказів підвищеного ризику серйозних інфекцій після зниження
рівнів IgG або IgM.

Повідомлення
про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення.
Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також
пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:
https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності. 36 місяців.

Термін придатності
готового розчину для інфузій:

·
Після асептичного розведення в
розчині натрію хлориду

Хімічна та фізична стабільність Риксатону,
розведеного в 0,9 % розчині натрію хлориду, продемонстрована протягом 30
днів при зберіганні при температурі від 2 до 8 °С та після цього
протягом 24 годин при кімнатній температурі (≤ 25 ⁰С).

·
Після асептичного розведення в
розчині глюкози

Хімічна та фізична стабільність Риксатону, розведеного в 5 % розчині
глюкози, продемонстрована протягом 24 годин при зберіганні при температурі
від 2 до 8 °С та після цього протягом 12 годин при кімнатній температурі
(≤ 25 ⁰С).

З
мікробіологічної точки зору, готовий розчин для інфузій слід використати
негайно. Якщо готовий розчин не використано негайно, термін придатності та умови
зберігання перед застосуванням є відповідальністю користувача та зазвичай не
мають перевищувати 24 годин при зберіганні при температурі
від 2 до 8 °С, за винятком випадків, коли розчинення проведено в контрольованих
та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 2 до
8 °С в зовнішній картонній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати
без холодильника в зовнішній упаковці при температурі 30 °C до 7 днів, але не перевищуючи
термін придатності для готового продукту.

Щодо умов зберігання лікарського засобу після розведення
див. розділ «Термін придатності готового
розчину для інфузій».

Упаковка. По 10 мл (100 мг)
або по 50 мл (500 мг) у флаконі;

по 2 або 3 флакони
по 10 мл в картонній коробці;

по 1 або 2 флакони
по 50 мл в картонній коробці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник.

1.
Сандоз ГмбХ – Бізнес підрозділ технологічна
розробка та виробництво біологічних лікарських засобів Шафтенау (БТДМ ДПС).

2.
Лек Фармацевтична компанія д.д.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

1.
Біохеміштрассе 10, 6336
Лангкампфен, Австрія.

2.
Веровшкова 57, Любляна 1526,
Словенія.