ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

РИКСАТОН

(RIXATHON)

Склад:

діюча речовина: ритуксимаб;

1 мл препарату містить 10 мг ритуксимабу;

1 флак= он (10 мл) містить 100 мг ритуксимабу;

1 флак= он (50 мл) містить 500 мг ритуксимабу;

допоміжні речовини: = натрію цитрат, натрію хлорид, полісорбат 80, натрію гідрокс= ид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або злег= ка жовтуватий розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулю= ючі засоби. Антинеопластичні засоби.

Моноклональні антитіла і кон'югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори CD20 (кластери диференціювання 20). Ритуксимаб.

Код АТХ L01F A= 01.

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.

Ритуксимаб –<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-language:UK'> це генно-інженерні химеричні моноклональні антитіла миші/людини, які є глікозильованим імуноглобуліном із послідовностями з постійного домена IgG1 людини і легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіла виробляють= ся культурою суспензії клітин ссавців (яєчниками китайського хом’яка) і очищаю= ться за допомогою афінної хроматографії й іонообміну із застосуванням особливих процедур інактивації і видалення вірусів.

Ритуксимаб специфічно зв= ’язується з трансмембранним антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих лімфоцитах. Цей антиген експресує= ться більш ніж у 95 % усіх В-клітин неходжкінських лімфом.

CD20 розташований на нормальних і злоякісних В-клітин= ах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здоров= их плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Після зв’язування з антитілом CD20 не інтерналізується і не видаляється із клітинної мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює в плазмі у вигляді вільного антиген= у і тому не конкурує за зв’язування з антитілами.

Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, а домен Fс ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплементозалежну цитотоксичність (КЗЦ) внаслідок C1q зв’язування і антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ), опосередковану о= дним або кількома рецепторами Fcγ на поверхні гранулоцитів, макрофагів та НК-клітин. Також було продемонстровано, що зв’язування ритуксимабу з антиге= ном CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу.

Число В-клітин у периферичній кр= ові після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми. У пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, через 6 місяців кількість В-клітин починає відновлюватися, повертаючись до норми протягом 12 місяців після завершення терапії, однак в деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому 23 місяці після індукційної терапії). У пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом число периферичних В-клітин у крові зменшилося = до < 10 клітин/мкл після двох інфузій ритуксимабу у дозі 375 мг/м² з частотою введення один раз на тиждень і залишалося на цьому рівні у більшос= ті пацієнтів до 6 місяців. У більшості пацієнтів (81 %) спостерігалися оз= наки відновлення числа В-клітин, при цьому до 12-го місяця число В-клітин станов= ило > 10 клітин/мкл, до 18-го місяця – до 87 %.

Фармакокінети= ка.

Неходжкінська лімфома

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у 298 пацієнтів з неходжкінською лімфомою при од= норазовому або багаторазовому введенні ритуксимабу у вигляді монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон) (дози ритуксимабу становили від 100 до 500 мг/м²) неспецифічний кліренс (CL_{1<=
/sub>),
специфічний кліренс (CL₂) (вірогідно, пов’язані з В-клітинами або
пухлинним навантаженням) і центральний об’єм розподілу (V₁)
становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,71 л відповідно. Медіана термінальн=
ого
періоду напіввиведення ритуксимабу становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів).
Початковий рівень CD19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища вплив=
ають
на CL₂ ритуксимабу, застосовуваного у дозі 375 мг/м²
внутрішньовенно один раз на тиждень протягом 4 тижнів (за даними щодо 161
пацієнта). Показник CL₂ був вищим у пацієнтів з більш високим рі=
внем
CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Однак
індивідуальна варіабельність CL₂ зберігається і після корекції
розміру пухлинного вогнища та рівня CD19-позитивних клітин. Відносно невели=
кі
зміни показника V₁ залежать від величини площі поверхні тіла і в=
ід
хіміотерапії за схемою СНОР. Така варіабельність V₁ (27,1% та 19=
,0%)
за рахунок коливання площі поверхні тіла (1,53–2,32 м²) та
одночасної терапії за схемою лікування СНОР відповідно була відносно незнач=
ною.
Впливу віку, статі та загального стану пацієнта за ВООЗ на фармакокінетику
ритуксимабу не відзначалось. Немає підстав очікувати істотного зменшення
фармакокінетичних показників ритуксимабу в результаті корекції його дози з
урахуванням будь-якої із досліджених коваріат.}

У разі введення= ритуксим= абу шляхом внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м² з тижневими інтервалами (загалом 4 дози) 203 пацієнтам з неходжкінською лімфомою, які раніше не отримували ритуксимаб, середня C_max після четвертої інфузії становила 486 мкг/мл (діапазон від 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб був виявлений у сироватці к= рові пацієнтів через 3–6 місяців після завершення останнього курсу лікування.

При введенні ритуксима= бу в дозі 375 мг/= м² шляхом внутрішньовенної інфузії з тижневими інтервалами (загалом 8 доз) 37 пацієнтам з неходжкінською лімфомою середня C_maxзростала із кож= ною наступною інфузією, змінюючись із середнього значення 243 мкг/мл (діапазон = від 16 до 582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон від 171 до 1= 177 мкг/мл) після восьмої інфузії.

Фармакокінетичний профіль р= итуксимабу (6 інфузі= й по 375 мг/м²), застосовуваного у комбінації з 6 циклами хіміотерапії СНОР, був практично таким же, як і при монотерапії.

Діти з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

У клінічному дослідженні, я= ке вивчало дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, фармако= кінетику досліджували у підгрупі з 35 пацієнтів віком від 3 років. Фармакокінетика б= ула порівняною у двох вікових групах (e3 до < 12 років проти e12 до <= ; 18 років). Після двох внутрішньовенних інфузій 375 мг/м² ритуксимаб= у у кожному з двох індукційних курсів (цикли 1 та 2) з наступною внутрішньовенн= ою інфузією 375 мг/м² ритуксимабу у кожному з курсів консолідації (цикли 3 т= а 4) максимальна концентрація спостерігалася після четвертої інфузії (цикл 2), середнє геометричне значення якої становило 347 мкг/мл і надалі поступово з= нижувалося (цикл 4: 247 мкг/мл). При застосуванні цього режиму дозування підтримувалися такі найнижчі рівні: геометрич= ні середні: 41,8 мкг мл (цикл перед дозою 2; після 1 циклу), 67,7 мкг/мл (цикл перед дозою 3, після 2 циклів) і 58,5 мкг/мл (цикл перед дозою 4, післ= я 3 циклів). Середній період напіввиведення у пацієнтів віком від 3 років стано= вив 26 днів.

Фармакокінетичні характерис= тики ритуксимабу у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ були подібними до тих, що спостерігались у дорослих пацієнтів з НХЛ.<= /span>

Немає фармакокінетичних дан= их щодо пацієнтів вікової групи від ≥ 6 місяців до < 3 років, од= нак прогноз популяційного фармакокінетичного аналі= зу вказує на порівнянну системну експозицію (площа під кривою «концентрація/час» (AUC= ), C_min) у цій віковій групі порівняно з групою пацієнтів віком ≥ 3 років (таб= лиця 1). Менший вихідний рівень розміру пухлини пов’язаний з більш високою експозицією препарату внаслідок меншого кліренсу, що залежить від часу, одн= ак системна експозиція, на яку впливають різні розміри пухлин, залишається в діапазоні експозиції, яка була ефективною та мала прийнятний профіль безпек= и.

Таблиця 1. Прогнозовані фар= макокінетичні параметри при дотриманні режиму дозування ритуксимабу у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

Вікова група

від ≥ 6 місяців до

<&nb= sp;3 років

від ≥ 3 років до

<&nb= sp;12 років

від ≥ 12 років до

<&nb= sp;18 років

C_min (мкг/мл)<= o:p>

47,5 (0,01-179)

51,4 (0,00-182)

44,1 (0,00-149)

AUC_{1-4 цикли} <= o:p>

(мкг∙добу/мл)<= /o:p>

13501 (278-31070)

11609 (135-31157)

11467 (110-27066)

Результати представлені як медіана (min/max); C_min – є предозою циклу 4.

Хронічний лімфолейкоз=

Ритуксимаб застосовували = шляхом внутрішньовенної інфузії: перша доза 375 мг/м² була підвищена до 500 мг/м² у кожному циклі з 5 доз у комбінації з флударабіном і циклофосфамідом при хронічному лімфолейкозі. Середня максима= льна концентрація (C_max) (N =3D 15) після п’ятої інфузії 500 мг/м²= ритуксимабу становила 408 мкг/мл (діапазон 97–764 мкг/мл), середній термінальний період напіввиведення – 32 дні (від 14 до 62 днів).

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Доросл= і

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 97 пацієнтів із гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які одержали 4 дози ритуксимабу по 375 мг/м²щ= отижнево, показав, що середній термінальний період напіввиведення становив 23 дні (діапазон 9–49 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу становили 0= ,313 л/добу (діапазон 0,116–0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон 2,25–7,39 л) відповідно. Максимальна концентрація протягом перших 180 днів= (C_max), мінімальна концентрація на 180-й день (C₁₈₀) та кумулятивна площа під кривою «концентрація/час» протягом 180 днів (AUC₁₈₀) станови= ли (медіана [діапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл та 10302 (3653–21874) мкг/мл∙добу відповідно.

Діти
Популяційний фармакокінетичний аналіз = даних 25 дітей (віком 6–17 років) із ГПА та МПА, які отримували чотири дози по 37= 5 мг/м² ритуксимабу один раз на тиждень, середній кінцевий період напіввиведення ст= ановив 22 дні (діапазон від 11 до 42 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм = розподілу становили 0,221 л/добу (діапазон від 0,0996 до 0,381 л/добу) та 2,27 л (діапазон від 1,43 до 3,17 л) відповідно. Максимальна концентрація протягом перших 180 днів (C_max), мінімальна концентрація на 180-й день (C= ₁₈₀) та кумулятивна площа під кривою «концентрація/час» протягом 180 днів (AUC180) становили (медіана [діапазон]) 382,8 (270,6–513,6) мкг/мл, 0,9 (0–17,7) мкг= /мл та 9787 (4838–20446) мкг/мл∙добу відповідно. Фармакокінетичні па= раметри ритуксимабу у пацієнтів дитячого віку із ГПА або МПА були подібними до таки= х показників у дорослих із ГПА або МПА, враховуючи вплив площі поверхні тіла на параметр= и кліренсу та об’єму розподілу.

Вульгарна пухирчатка

Фармакокі= нетичні параметри у дорослих пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, які отримували по = 1000 мг ритуксимабу у дні 1, 15, 168 та 182, зведені в таблицю 2.

&nbs= p;

Таблиця 2= . Популяційні фармакокінетичні параметри у дорослих пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, отримані в ВП-дослідженні 2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-bidi-f= ont-weight: bold'> <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-bidi-f= ont-weight: bold'>Параметр	Інфузійний цикл=
1-й цикл по 1000 мг день 1 і день 15 N =3D 67	2-й цикл по 1000 мг = день 168 та день 182 N =3D 67
Період напіввиведення (дн= і) Медіана (діапазон)	21,0 (9,3–36,2)	26,5 (16,4–42,8)
Кліренс (л/день) Середній (діапазон)	391 (159–1510)	247 (128–454)
Центральний об’єм розподі= лу (л) Середній (діапазон)	3,52 (2,48–5,22)	3,52 (2,48–5,22)

Після пер= ших двох введень ритуксимабу (в 1 і на 15 день, що відповідає циклу 1) його фар= макокінетичні параметри у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою були подібними до таких у пацієнтів з ГПА/МПА. Після двох останніх введень (на 168 і 182 день, що відповідає циклу 2) кліренс ритуксимабу зменшився, тоді як центральний об’єм розподілу залишався незміненим.

Після двох внутрішньо= венних інфузій препарату Риксатон в дозі 1000 мг з двотижневою перервою середній термінальний період напіввиведення становив 20,8 дня (від 8,58 до 35,9 дня), середній системний кліренс – 0,23 л/добу (від 0,091 до 0,67 л/добу), а середній рівноважний об= ’єм розподілу – 4,61 л (від 1,7 до = 7,51 л). За даними популяційного фармакокінетичного анал= ізу системний кліренс та період напіввиведення становили 0,26 л/добу= та 20,4 дня відповідно. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу пло= ща поверхні тіла і стать пацієнта були найбільш значущими коваріатами, що пояснювали індивідуальну варіабельність фармакокінетичних показників препар= ату. Після корекції дози за площею поверхні тіла пацієнти чоловічої статі мали більший об’єм розподілу і кліренс, ніж пацієнти жіночої статі. Пов’язані зі статтю пацієнта відмінності у фармакокінетичних показниках не мали клінічно= го значення, тому корекція дози не потрібна. Інформація про фармакокінетичні показники, наявні у пацієнтів з ураженням функції печінки або нирок, відсут= ні.

Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних введень по 500 мг і 100= 0 мг у 1-й та на 15-й день у чотирьох дослідженнях. Фармакокінетика ритуксимабу = була дозопропорційною в межах досліджуваного обмеженого діапазону дозування. Сер= еднє значення C_max ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії коливалося від 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Після другої інфузії середнє значення C_ma=
x коливалося від 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 355 до 404 = мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення коливався= від 15 до 16 днів при введенні 2 доз по 500 мг і від 17 до 21 дня при введенні 2 доз по 1000 мг. Середнє значення C_max було вищим на 16–19 % після другої інфузії порівняно з таким п= ісля першої інфузії для обох доз.

Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних інфузій 2 доз по 500&nb= sp;мг та 2 доз по 1000 мг під час другого курсу лікування. Середнє значення Cmax ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії становило від 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. C<= sub>max після другої інфузії становила 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і коливалася = від 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення після другої інфузії другого курсу становив 19 днів для 2 до= з по 500 мг і коливався від 21 до 22 днів для 2 доз по 1000 мг. Фармакокінетичні показники ритуксимабу були порівнянними протягом двох курсів лікування.

Фармакокінетичні показники в популяції пацієнтів, які неадекватно відповіли на терапію інгібіторами фактора некрозу пухлини, після застосування такої ж схеми лікування (2 інфузії по 1000 мг внутрішньовенно з інтервалом 2 тижні) були подібними, середня C_maxу сироватці крові становила 369 мкг/мл, середній термінальний період напіввиведення – 19,2 дня. <= /p>

Клінічні характеристики.

Показання.

Неходжкінські лімфоми (НХЛ)

Лікування у дорослих раніше не лікованої фолікулярної лімфоми III–IV стадії= , в комбінації з хіміотерапією.

Підтримуюча терапія фолікулярних лімфом після отримання відповіді на індукційну терапію.

Монотерапія пацієнтів з фолікулярними лімфомами III–IV стадії, які є резистентними до хіміотерапії або знахо= дяться у стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії.

Лікування CD20-позитивної дифузної В-великоклітинної неходжкінської лімфоми, у комбін= ації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).

Лікування у дітей (віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) раніше= не <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-language:UK'>лікованої CD20-позитивної дифузної великої В-клітинної лімфоми пізньої стадії (ДВВКЛ), лімфоми Беркітта (ЛБ)/лейкозу Беркітта (зрілим В-клітинним гострим лейкозом) (ВГЛ) або Беркітт-подібної лімфоми (БПЛ), у комбінації з хіміотерапією.

Хронічний лім= фолейкоз (ХЛЛ)

Лікування раніше не лікованого і рецидивуючого/рефрактерного хронічного лімфолейкозу, у комбінації з хіміотерапією. Існують лише обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування пацієнтам, яких раніше лікували моноклональними антитілами, включаючи ритуксимаб, або пацієнтам, рефрактерним до попереднього лікування= ритуксимабом плюс хіміотерапія.

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Лікування тяжких форм активного гранулематозу з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) і мікроскопічного поліангіїту (МПА), у комбінації з глюкокортикоїдами, з метою індукції реміс= ії у дорослих пацієнтів.

Лікування тяжкого активного ГПА та = МПА, у комбінації з глюкокортикоїдами, з метою індукції ремісії у дітей (віком в= ід ≥ 2 до < 18 років).

Вульгарна пухирчатка

Лікування помірної або тяжкої вульгарної пухирчатки.

Ревматоїдний артрит<= /span>

Лікування тяжкого ревматоїдного артриту (активна форма) у дорослих, у комбінації з метотрексатом, при неефективності або непереносимості лікування іншими хворобомодифікуючими протиревматичними препаратами, у тому числі лікування одним чи кількома інгібіторами фактора некрозу пухлини.

При застосуванні у комбінації з метотрексатом Риксатон зменшує швидкість прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологі= чними даними та покращує фізичну функцію.

Протипоказання= .

Протипоказання для застосування при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі

Підвищена чутливість до діючої речовини або = до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Скла= д»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Виражений імунодефіцит.

Протипоказання для застосування при гранулематозі з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом та вульгарній пухирчатці<= /p>

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Виражений імунодефіцит.

Тяжка серцева недостатність (IV функціональн= ий клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжкі декомпенсовані захворювання серця (див. розділ «Особливості застосування» стосовно інших серцево-судинних захворювань).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. <= /b>

Дані про взаємодії ритуксимабу з іншими лікарськими засобами на цей час обмежені. У пацієнтів з ХЛЛ одночасне застосування з ритуксимабом не вплива= ло на фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду. Також не спостерігалося очевидного впливу флударабіну і циклофосфаміду на фармакокінетику ритуксима= бу.

У пацієнтів з титрами людсь= ких антимишачих антитіл (ЛАМА) або антитіл до лікарського засобу можуть вини= кати алергічні реакції або реакції гіперчутливості при введенні інших моноклонал= ьних антитіл з метою діагностики або лікування.

Особливості застосування.

Для покращення відстежування біологічних лікарських засобів торгова назва та номер серії введеного препарату повинна бути чітко задокументована (або зазначена) в медичній документації пацієнта.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Усім пацієн= там, які отримують Риксатон з приводу ревматоїдного артриту (РА), гранулематозу з поліангіїтом (ГПА), мікроскопічного поліангіїту (МПА) або пухирчатки звичай= ної (ПЗ), при кожній інфузії необхідно видавати попереджувальні картки для пацієнтів. Попереджувальні картки містять важливу для пацієнтів інформацію з безпеки стосовно ризику розвитку інфекцій, в тому числі прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ).

Після застосування ритуксимабу дуже рідко реєструвалися випадки ПМЛ з летальним наслідком. Пацієнтів необхідно регулярно оглядати щодо будь-яких нових чи посилення існуючих неврологічних симптомів, що можуть свідчити про ПМЛ. При підозрі на ПМЛ слід призупинити лікування до виключення діагнозу ПМЛ. Клініцистам слід обстежувати пацієнта, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію і, якщо так, чи можуть ці симптоми свідчити про ПМЛ. Консультацію невролога слід розглядати як показану з клінічної точки зору.

Якщо є якісь сумніви, слід розглянути можливість призначення додаткового обстеження, включаючи МРТ-сканування (бажано з використанням контрасту), аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема (ДК) та повторне неврологічне обстеження.

Від лікаря = вимагається особлива увага до пацієнтів, щодо яких є підозра на наявність ПМЛ-симптомів, які пацієнт може сам не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні чи пс= ихічні симптоми). Пацієнтам також слід порадити повідомити своїх родичів та близьк= их осіб про лікування, оскільки ті можуть помітити симптоми, на які пацієнт не звернув увагу.

При розвитку ПМЛ лікування препаратом Риксатон необхідно остаточно припинити.=

Після відновлення імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які мали ослаблений імунітет, спостерігалася стабілізація або покращення стану. Досі невідомо, чи раннє виявлення ПМЛ та призупинення терапії ритуксимабом може зумовити таку ж стабілізацію або покращення стану.

Неходжкінські лімфоми (НХЛ) і <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-language:UK'>хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)

Інфузійні реакц= ії

Застосування ритуксимабу асоційоване з інфузійними реакціями, що може бути пов’язано із вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів м= оже клінічно не відрізнятися від гострих реакцій гіперчутливості.

Цей спектр реакцій, серед я= ких синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини, анафілактичні реакці= ї та реакції гіперчутливості, описаний нижче.

Протягом постмаркетингового періоду були зареєстровані випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком при внутрішньовенному введенні ритуксимабу, які виникали через 30 хвилин – 2 години після початку першої внутрішньовенної інфузії препарату. Вони характеризувалися проявами з боку легень, і в деяких випадк= ах швидкий лізис пухлини та ознаки синдрому лізису пухлини спостерігалися на додачу до лихоманки, ознобу, закляклості, гіпотензії, кропив’янки, ангіоневротичного набряку та інших симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерні виражена зади= шка, яка нерідко супроводжується бронхоспазмом та гіпоксією, додатково до гарячк= и, ознобу, тремтіння, кропив’янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром мо= же асоціюватися з деякими ознаками син= дрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) і також може асоціюватися з гострою дихальною недостатністю і смертю. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися такими явищами, як інтерстиціальна інфільтрація чи набряк легенів, що виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром проявляється протягом однієї або двох годин після початку першої інфузії. Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легенів мають вищий ризик несприятливого результату, а тому їх лікування вимагає підвищеної обережності. При розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів слід негайно перервати інфузію (див. розділ «Спосіб застосування = та дози») і застосувати інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки після початкового зменшення клінічних симптомів може спостерігатися їх посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде купірувано = або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікуван= ня пацієнтів після повного зникнення симптомів рідко призводило до повторного розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів.

Лікування пацієнтів із висо= кою пухлинною масою або з великою кількістю (≥ 25 × 10^{9/л)
циркулюючих злоякісних клітин (наприклад пацієнтів з ХЛЛ), які мають підвищ=
ений
ризик виникнення особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, слід
проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти потребують особливо
ретельного спостереження протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого
циклу або будь-якого з наступних циклів у таких пацієнтів кількість лімфоци=
тів
залишається > 25 × 10⁹/л, необхідно розглянути
можливість зменшення швидкості першої інфузії або розділити дозу для введен=
ня
на два дні.}

Інфузійні побічні реакції у= сіх типів спостерігалися у 77 % пацієнтів, які отримували лікування ритукс= имабом (включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною гіпотензією і бронхоспазмом у 10 % пацієнтів) (див. розділ «Побічні реакції»). Ці симптоми зазвичай є оборотними при перериванні інфузії ритукс= имабу і при застосуванні жарознижувальних, антигістамінних препаратів, а в окремих випадках – кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції, пов’язані із синдромом вивільнення цитокінів, описано вище.

Повідомлялося про анафілакт= ичну та інші реакції гіперчутливості після внутрішньовенного введення засобів білкової природи. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, істинні реакції гіперчутливості зазвичай розвиваються протягом декількох хвилин піс= ля початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад епінефрин (адреналін), антигістамінні препарати та глюкокортикоїд= и, повинні бути доступні для негайного застосування у разі алергічної реакції = на фоні введення ритуксимабу.

Клінічні прояви анафілаксії можуть бути подібними до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів (описаного вище). Про реакції гіперчутливості повідомлялося рідше, ніж про реакції, що пов’язані з вивільненням цитокінів.

У деяких випадках повідомля= лося про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, наб= ряк легенів та гостра оборотна тромбоцитопенія.

Оскільки під час інфузії ри= туксимабу може виникати артеріальна гіпотензія, слід утриматися від прийому гіпотензи= вних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату Риксатон.

Розлади з б= оку серця. При лікуван= ні ритуксимабом спостерігалися випадки стенокардії і порушення серцевого ритму, наприклад мерехтіння та тріпотіння передсерд= ь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарда. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.

Гематологічна токсичність. <= /i>Хоча ритуксимаб в режимі монотерапі= ї не спричиняє мієлосупресії, необхідно з обережністю призначати препарат хворим з числом нейтрофілів менше 1,5 × 10⁹/л та/або числом тромбоцитів менше 75 × 10⁹/л, оскільки досвід клінічного застосування ритуксимабу таким = хворим обмежений. Ритуксимаб застосовували 21 пацієнту з аутологічною пересадкою <= /span>кісткового мозку та пацієнтам інших груп ризику з можливим порушенням функції кістково= го мозку, не спричиняючи при цьому явищ мієлотоксичності.

Під час тер= апії із застосуванням препарату Риксатон необхідно регулярно проводити повний ан= аліз крові з підрахунком кількості нейтрофілів та тромбоцитів.=

Інфекції. Серйозні інфекції, включаючи летальні випадки, можуть розвиватися на фоні терапії ритуксимабом (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат не слід вводити пацієнтам із гострими, тяжкими інфекція= ми (такими як туберкульоз, сепсис та опортуністичні інфекції, див. розділ «Протипоказання»).

Лікарям слід бути обережними при розгляді питання щодо застосування препарату Риксатон пацієнтам з рецидивую= чими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можу= ть посилювати схильність пацієнтів до тяжких інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у осіб, які отримували лікування ритуксимабом, у тому числі випадки фульмінантного гепатиту з летальним наслідком. Більшість таких пацієнтів також отримували цитотоксичну хіміотерапію. Обмежена інформація з одного дослідження за участю пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ свідчить, що лікування ритуксимабом також може погіршувати наслідки первинн= ої інфекції вірусом гепатиту В. У всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Риксат= он слід здійснювати скринінговий аналі= з на вірус гепатиту В (BГВ), який має вклю= чати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників згідно з місцевими рекомендаціями. Преп= арат Риксатон не слід застосовувати пацієн= там з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування с= лід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. Таких пацієнтів слід спостерігати і вести згідно з місцевими медичними стандартами профілак= тики реактивації вірусу гепатиту В.

Під час постмаркетингового застосування ритуксимабу при НХЛ та ХЛЛ надходили повідомлення про дуже рід= кі випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Повідомлялося про випадки ентеровірусного менінгоенцефаліту, у тому числі з летальним наслідком, після застосування ритуксимабу.

Хибнонегативне серологічне тестув= ання на інфекції. Через ризик хибнонегативних результатів серологічного тестування на інфекції слід розглянути можливість застосування альтернативних методів діагностики для пацієнтів із симптомами, що вказують на рідкісні інфекційні захворювання, такі як вірус Західного Нілу та нейробореліоз.<= /i>

Імунізація. Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії ритуксимабом не вивчалася у пацієнтів з НХЛ та ХЛЛ, тому вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується. Пацієнтам, які отримували препарат Риксатон, можна застосовувати вакцини, що не містять жи= вих вірусів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися частота відповіді. У нерандомізованому дослідженні пацієнти з рецидивуючими низькодиференційованими НХЛ, які отримували ритуксимаб в режимі монотерапії, при порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи мали нижчу част= оту відповіді на введення анатоксину правця (16 % проти 81 %) та неоа= нтигену гемоціаніну ліфми равлика (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % проти= 76 % при оцінюванні для підвищеного титру антитіл більше ніж у 2 рази). Враховую= чи подібність між обома захворюваннями, можна припустити, що у пацієнтів з ХЛЛ будуть отримані подібні результати, хоча відповідних клінічних досліджень не проводилося.

Середні титри антитіл проти панелі антигенів (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічний паротит, краснуха, вітряна віспа), визначені до проведення терапії, зберігалися впродовж періоду тривалістю до= 6 місяців після лікування ритуксимабом.

Реакції з б= оку шкіри. Повідомляло= ся про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (с= индром Лайєлла) і синдром Стівенса – Джонсона (деякі з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, як= що є підозра на зв’язок із застосуванням ритуксимабу, лікування слід відмінити назавжд= и.

Діти

Дані щодо лікування пацієнтів віком до 3 років обмеже= ні. Додаткову інформацію див. у розділі «Фармакодинамічні властивості».

Ревматоїдний артрит (РФ), гранулематоз з поліангіїтом (ГПА), мікроскопічний поліангіїт (МПА) та пухирчатка звичайна (ПЗ)

Популяції пацієнтів із ревматоїдним артритом, які раніше не отримували лікування метотрексатом (МГХ)

= Застосування ритуксимабу не рекомендується пацієнтам, які раніше не отримували лікування метотрексатом, оскільки сприятливе співвідношення користь/ризик для цієї по= пуляції не було встановлено.

Інфузійні реакції (ІР)

Застосування ритуксимабу асоціюється з ІР, що можуть бути зумовлені вивільненням цитокінів та/або ін= ших хімічних медіаторів.

У постмаркетинговий період у пацієнтів з РА спостерігалися випадки тяжких ІР із летальним наслідком. У пацієнтів із РА більшість ІР, зареєстрованих в клінічних дослідженнях, були легкого або помірного ступеня тяжкості. Найбільш частими симптомами були алергічні реакції, які проявлялися у вигляді головного болю, свербежу, подразнення слизової оболонки горла, гіперемії, висипання, кропив’янки, артеріальної гіпертензії та гіпертермії. Загалом кількість пацієнтів, у яких розвинулися будь-які інфузійні реакції, була більшою після першої інфузії, = ніж після другої інфузії будь-якого з курсів лікування. Частота інфузійних реак= цій знижувалася при наступних курсах лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Такі реакції зазвичай мали оборотний характер при зменшенні швидкості чи перериванні інфузії ритуксимабу і застосуванні жарознижувальних, антигістам= інних засобів, а в окремих випадках – кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину (9 мг/мл (0,9 %) чи бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі, а також за станом пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції. Залежно від ступеня тяжкості інфузійних реакцій і обсягу необхідного втручання рекомендується тимчасове переривання або відміна лікування препаратом Риксатон. У більшості випадків, коли симптоми будуть повністю купірувані, інфузію можна поновити зі зменшенням швидкості = на 50 % (наприклад, зі 100 мг/год до 50 мг/год).

Лікарські засоби для лікува= ння реакцій гіперчутливості, наприклад епінефрин (адреналін), антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути доступні для негайного застосува= ння у разі алергічної реакції на фоні введення препарату Риксатон.

Дані з безпеки застосування= ритуксимабу пацієнтам з помірною серцевою недостатністю (клас ІІІ за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжким неконтрольованим серцево-судинним захворюванням відсутні. У пацієнтів, які отримували лікува= ння ритуксимабом, спостерігалися випадки, коли вже наявні ішемічні захворювання серця набували таких клінічних проявів, як стенокардія, а також миготіння і тріпотіння передсердь. Тому до початку лікування препаратом Риксатон слід зважити ризик розвитку серцево-суди= нних ускладнень внаслідок інфузійних реакцій у пацієнтів із відомими серцевими захворюваннями в анамнезі і у пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції, а також забезпечити ретельний нагляд за такими пацієнтами під час введення препарату. Оскільки на фоні введення рит= уксимабу може розвиватися артеріальна гіпотензія, слід утриматися від застосування гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату Риксатон.

Показники IР у пацієнтів з = ГПА, МПА та ПЗ були подібні до таких у пацієнтів з РА упродовж клінічних дослідж= ень та у постмаркетинговий період (див. розділ «Побічні реакції»).

Розлади з боку серця

У пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, б= ули зареєстровані випадки стенокардії, серцевої аритмії, зокрема миготіння і тріпотіння передсердь, серцевої недостатності і/чи інфаркту міокарда. Тому = за станом пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі слід ретельно спостерігати (див. підрозділ «Інфузійні реакції (ІР)» вище).

Інфекції

Враховуючи механізм дії рит= уксимабу і те, що В-клітини відіграють важливу роль у підтриманні нормальної імунної відповіді, у пацієнтів існує підвищений ризик виникнення інфекцій після лікування ритуксимабом (див. розділ «Фармакодинаміка»). На фоні терапії рит= уксимабом можуть розвиватися серйозні інфекції, у тому числі з летальним наслідком (д= ив. розділ «Побічні реакції»). Препарат Риксатон не слід призначати пацієнтам із активними тяжкими інфекціями (такими як туберкульоз, сепсис та опортуністич= ні інфекції) або пацієнтам зі значно ослабленим імунітетом (наприклад із дуже низьким рівнем CD4 або CD8) (див. розділ «Протипоказання»). Лікарям слід виявляти особливу увагу, розглядаючи питання щодо застосування ритуксимабу пацієнтам з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основни= ми захворюваннями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до серйозних інфекцій, наприклад до гіпогаммаглобулінемії (див. розділ «Побічні реакції»= ). Рекомендується визначення рівнів імуноглобулінів до початку лікування препаратом Риксатон.

Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симптоми інфекції після терапії препаратом Риксат= он, необхідно негайно обстежити і призначити відповідне лікування. До початку наступного курсу лікування препаратом Риксатон пацієнтів потрібно повторно обстежити щодо будь-якого потенційного ризику розвитку інфекцій.=

Повідомлялося про поодинокі випадки ПМЛ з летальним наслідком після застосування ритуксимабу для лікува= ння РА та аутоімунних захворювань, у тому числі системного червоного вовчака (СЧВ)= і васкуліту.

Повідомлялося про випадки ентеровірусного менінгоенцефаліту, у тому числі з летальним наслідком, після застосування ритуксимабу.

Хибнонегативне серологічне тестув= ання на інфекції

Через ризик хибнонегативних результатів серологічного тестування на інфекції слід розглянути можливість застосування альтернативних методів діагностики для пацієнтів із симптомами= , що вказують на рідкісні інфекційні захворювання, такі як вірус Західного Нілу = та нейробореліоз.

Вірусний гепатит В

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В, у т= ому числі з летальним наслідком, у пацієнтів з РА, ГПА та МПА, які отримують ри= туксимаб.

У всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Риксатон = слід здійснювати скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників зг= ідно з місцевими рекомендаціями. Ритуксимаб не слід застосовувати пацієнтам з актив= ним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. Таких пацієнтів слід спостерігати і вести згідно з місцевими медичними стандартами профілак= тики реактивації вірусу гепатиту В.

Пізня нейтропенія

Перед проведенням кожного к= урсу лікування препаратом Риксатон слід визначати число нейтрофілів у крові, а т= акож регулярно протягом 6 місяців після припинення лікування і в разі виявлення симптомів інфекції (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції з боку шкіри

Повідомлялося про тяжкі реа= кції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса – Джонсона (деякі з летальним насл= ідком) (див. розділ «Побічні реакції»). = При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підозра на зв’язок із застосуванням препарату Риксатон<= span style=3D'letter-spacing:-.25pt'>, лікування слід відмінити назавжди.

Імунізація

До початку терапії препарат= ом Риксатон лікарям слід розглянути статус вакцинації пацієнта, провести всі необхідні щеплення і дотримуватися чинних рекомендацій з імунізації. Вакцинацію слід завершити не менше ніж за 4 тижні до першого введення препарату Риксатон.

Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії ритуксимабом не вивчалася. Таким чином, вакцинація живими вірусними вакцинами на фоні лікування препаратом Риксатон= або на фоні зменшення кількості периферичних В-клітин не рекомендується.

Пацієнтам, які отримували лікування препаратом Риксатон, можна застосовувати вакцини, що не містять ж= ивих компонентів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися швидкіс= ть відповіді на вакцинацію. У рандомізованому дослідженні пацієнти з РА, які отримували ритуксимаб і метотрексат, мали подібну частоту відповіді на введ= ення правцевого антигену (39 % проти 42 %), знижену частоту відповіді = на пневмококову полісахаридну вакцину (43 % проти 82 % до щонайменше= 2 серотипів пневмококових антитіл) і неоантиген гемоціаніну лімфи равлика KLH= (47 % проти 93 %) у разі проведення вакцинації через 6 місяців після введення ритуксимабу, порівняно з пацієнтами, які приймали тільки метотрексат. Якщо потреба у вакцинації неживими вакцинами виникає під час лікування ритуксима= бом, її слід завершити не менше ніж за 4 тижні до початку наступного курсу лікув= ання ритуксимабом.

Із загального досвіду повторного лікування ритуксимабом протягом одного року при РА відомо, що кількість пацієнтів з позитивним титром антитіл проти S. pneumoniae, грипу, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи та правця були загал= ом подібними до кількості пацієнтів на початку лікування.

Одночасне/послідовне застосування інших хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів (DMARD) = при ревматоїдному артриті

Одночасне застосування препарату Риксатон та протиревматичних лікарських засобів, окрім зазначених= у розділах, де описується показання «ревматоїдний артрит (РА)», не рекомендується.

Дані клінічних досліджень є надто обмеженими, щоб на їх підставі можна було повною мірою оцінити безпечність послідовного застосування інших хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів (DMARD) (включаючи інгібітори фактора некрозу пухлини та інші біологічні препарати) після лікування ритуксимабом (див. ро= зділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Наявні д= ані вказують на те, що при застосуванні такої терапії частота клінічно значущих інфекцій не змінюється у пацієнтів, які раніше отримували ритуксимаб, однак= за такими пацієнтами слід вести ретельне спостереження щодо ознак інфекції, якщо після терапії ритуксимабом застосовуються біологічні препарати та/або DMARD.=

Злоякісні новоутворення

Імуномодулюючі препарати мо= жуть збільшувати ризик розвитку злоякісних новоутворень. Однак наявні дані не вказують на підвищення ризику злоякісних новоутворень у разі застосування ритуксимабу при аутоімунних захворюваннях понад ризик злоякісних новоутворе= нь, вже пов’язаний з основним аутоімунним захворюванням.

= Допоміжні речовини

= Цей лікарський засіб містить 2,3 ммоль (або 52,6 мг) натрію на флакон об= ’ємом 10 мл та 11,5 ммоль (або 263= ,2 мг) натрію на флакон об’ємом = 50 мл, що еквівалентно 2,6 % (для флакона об’ємом 10 мл) та 13,2 % (для флакона об’ємом 50 мл) рекомендованої ВООЗ максим= альної добової норми споживання натрію для дорослої людини, яка становить 2 г.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки з репродуктивним потенціалом / Контрацепція у жінок

Враховуючи тривалий час затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів з В-клітинним виснаженням, жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та впродовж 12 місяців після закінчення терапії препаратом Ри= ксатон.

Вагітність

Відомо, що імуноглобуліни IgG проникають через плацентарний бар’єр.

Рівень В-лімфоцитів у новонароджених, матері яких отримували лікування ритуксимабом, не вивчався в клінічних дослідженнях. Достатні та належним чином контрольовані дані досліджень за участю вагітних жінок відсутні, хоча надходили повідомлення про минуще виснаження пулу В-клітин та лімфопенію у деяких немовл= ят, матері яких отримували ритуксимаб під час вагітності. Подібні ефекти спостерігалис= ь у дослідженнях на тваринах. Тому препарат Риксатон не слід призначати вагітним жінкам, якщо тільки можлива користь терапії не перевищує потенційний ризик = для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє ритуксимаб у грудне молоко. Однак з урахуванням того, що імуноглобуліни класу IgG, які циркулюють у крові матері, потрапляю= ть у грудне молоко і ритуксимаб визначали у молоці лактуючих мавп, жінкам не слід годувати груддю в період лікування та протягом= 12 місяців після закінчення лікування препаратом Риксатон.

У дослідженнях на тваринах не виявлено шкідливого впливу ритуксимабу на репродуктивні органи.

Фертильність

Дослідження на тваринах не виявили статистично значимого впливу ритуксимабу на репродуктивні органи.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ритуксимаб може незначно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати із механізмами. Після застосування ритуксимабу може виникати запаморочення.

Спосіб застосув= ання та дози.

Інфуз= ії слід проводити під ретельним спостереженням досвідченого медичного персоналу у спеціалізованих відділеннях, де можливе надання невідкладної допомоги (див. розділ «Особливості застосування»).

Засоби для премедикації та профілактичні засоби<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Microsoft Sans Serif";background:white;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-= weight: bold'>

Перед кожним введенням препарату Риксатон слід завжди проводити премедикацію із застосуванням жарознижувальног= о та антигістамінного засобу, наприклад парацетамолу та дифенгідраміну.

У разі лікування дорослих пацієнтів із неходжкінською лімфомою та хронічною лімфоцитарною лейкемією, = слід розглянути примедикацію глюкокортикоїдами, якщо препарат Риксатон не застосовується у комбінації із хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди.

У разі лікування дорослих п= ацієнтів із неходжкінською лімфомою та хронічною лімфоцитарною лейкемією, яким вводя= ть препарат Риксатон шляхом 90-хвилинної інфузії, слід розглянути доцільність застосування глюкокортикоїдів, якщо препарат Риксатон не застосовується у комбінації із хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди. <= span style=3D'mso-spacerun:yes'>

Дітям з НХЛ премедикацію парацетамолом та антигістамінним препаратом H1 (димедрол або еквівалент) сл= ід вводити за 30–60 хвилин до початку інфузії ритуксимабу. Крім того, слід дати преднізон, як зазначено в таблиці 3.

У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом необхідно провести профілактику= із застосуванням адекватної гідратації та засобів, які зменшують рівень сечової кислоти, за 48 годин до початку терапії для зниження ризику синдрому лізису пухлини. Пацієнтам з хронічним лімфолейкозом при кількості лімфоцитів більше 25 × 10⁹/л рекомендується застосування преднізону/преднізолону у дозі 100 мг внутрішньовенно незадовго перед інфуз= ією ритуксимабу для зменшення частоти і тяжкості гострих інфузійних реакцій та/= або синдрому вивільнення цитокінів.

У пацієнтів із ГПА, МПА або вульгарною пухирчаткою премедикація за допомогою внутрішньовенного введення метилпреднізолону у дозі 100 мг повинна бути завершена за 30 хвилин до інфу= зії препарату Риксатон для зменшення частоти виникнення та тяжкості побічних реакцій, пов’язаних з інфузією.

Дорослим пацієнтам із ГПА а= бо МПА рекомендоване внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 1000 мг/добу протягом 1–3 днів перед першою інфузією препарату Риксатон (останню дозу метилпреднізолону можна = ввести у той самий день, що і першу дозу препарату Риксатон). Надалі пацієнтам слід перорально приймати преднізон по 1 мг/кг/добу (не більше 80 мг/добу і зменшувати дозу якомога швидше, зважаючи на клінічну потребу) протягом та після 4-тижневого курсу індукційного лікування препаратом Риксатон.

У разі необхідності доросли= м пацієнтам з ГПА/МПА або вульгарною пухирчаткою під час або після терапії ритуксимабом рекомендується проводити профілактику пневмоциcтної пневмонії, спричиненої = Pneumocystis jirovecii (PCP), відп= овідно до місцевих керівних принципів щодо клінічної практики.
Діти =

Дітям з Г= ПА чи МПА рекомендоване внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 30&n= bsp;мг/кг/добу (не більше 1 г/добу) для запобігання тяжких симптомів васкуліту перед першою інфузією ритуксимабу. До перш= ої інфузії ритуксимабу можна ввести до 3 додаткових добових доз 30 мг/кг метилпреднізолону внутрішньовенно.

Після завершення внутрішньовенного введення метилпреднізолону пацієнтам слід перорально приймати преднізон по 1 мг/кг/добу (не більше 60 мг/добу) і зменшувати дозу якомога швидше, зважаючи на клінічну потребу.

Профілакт= ика пневмоциcтної пневмонії (ПЦП) рекомендується дітям з ГПА чи МПА під час та після лікування ритуксимабом залежно від потреби.

Дозування

Необхідно перевіряти етикет= ки на упаковці лікарського засобу, щоб переконатися, що пацієнту вводять саме = ту лікарську дозу, яка була йому призначена.

Неходжкінська лімфома

Фолікулярна неходжкінська лімфома

Комбі= нована терапія

Реком= ендована доза препарату Риксатон у комбінації з хіміотерапією для індукційно= го лікування раніше не лікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючими/рефрактерними фолікулярними лімфомами становить 375 мг/м^=
2 поверхні тіла на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.

Препа= рат Риксатон слід вводити в 1-й день кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикостероїдного компонента хіміотерапії, якщо він передбачений схемою лікування.

Підтримуюча те= рапія

Раніше не лікована фолікулярна лімфома

Раніш= е не лікованим хворим, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Риксатон призначають у дозі 375 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 2 місяці (через 2 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимально= го періоду 2 роки (загалом 12 інфузій).

Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома

Хвори= м з рецидивуючим/рефрактерним захворюванням, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Риксатон призначають у дозі 375 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 3 місяці (через 3 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загал= ом 8 інфузій).

Монот= ерапія

Рецидивуюча/рефрактерна фолікуля= рна лімфома

Реком= ендована доза препарату Риксатон при застосуванні як монотерапії для індукційного лікування дорослих пацієнтів з фолікулярними лімфомами ІІІ–IV стадій, які є резистентними до хіміотерапії = або знаходяться у стадії другого або подальшого рецидиву після хіміотерапії, становить 375 мг/м²поверхні тіла і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Реком= ендована доза при повторному лікуванні препаратом Риксатон, який застосовують як монотерапію пацієнтам, у яких була отримана відповідь на попере= дню монотерапію ритуксимабом з приводу рецидивуючої/рефрактерної фолікулярної лімфоми, становить 375 мг/м² поверхні тіла і вводиться шлях= ом внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома у дорослих

Препа= рат Риксатон слід застосовувати у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP. Рекомендована доза становить 375 мг/м² поверхні тіла і вводиться= в 1-й день кожного з 8 циклів хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюко= кортикостероїдного компонента схеми CHOP. Безпека та ефективність застосування ритуксимабу у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-великоклітинних неходжкінських лімфом не встановлені.
Корекція дози в ході терапії

Зменш= увати дозу препарату Риксатонне рекомендується. Якщо препарат Риксатон вводять у комбінації з хіміотерапією, потрібно керуватися стандарт= ними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.

Хронічний лімфолейкоз

Реком= ендована доза препарату Риксатон у комбінації з хіміотерапією для раніше не = лікованих хворих і хворих з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом станови= ть 375 мг/м² поверхні тіла і вводиться в 0-й день першого цикл= у з наступним введенням дози 500 мг/м² поверхні тіла в 1-й день кожного наступного циклу протягом 6 циклів. Хіміотерапію слід проводити піс= ля інфузії препарату Риксатон.

Ревматої= дний артрит

Пацієнтам, які отримують інфузії препарату Риксатон, треба давати пам’ятку для пацієнтів під час кож= ної інфузії.

Курс терапії препаратом Риксатон складається з 2 внутрішньовенних введень препар= ату по 1000 мг, які здійснюються з інтервалом 2 тижні.

Потреба у подальших курсах повинна визначатися через 24 тижні після попереднього ку= рсу. У цей час повторне лікування необхідно проводити, якщо зберігаються ознаки залишкової активності захворювання; в іншому разі повторне лікування слід відкласти до поновлення активності захворювання.

Доступні дані свідчать, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 16–24 тижнів після початкового курсу лікування. Питання щодо продовження терапії необхідно повторно розглянути стосовно пацієнтів, у яких впродовж цього періоду часу відсутні очевидні докази терапевтичної користі.

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Перед кожною інфузією пацієнтам, які приймають ритуксимаб, слід видавати пам’ятку для пацієнта.

Індукція ремісії у дорослих

Рекомендована доза препарату Риксатон для дорослих пацієнтів для індукції ремісії ГПА або = МПА становить 375 мг/м² поверхні тіла і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів (всього 4 інфузії).

Підтримуюча терапія для дорослих

Після індукції ремісії ритуксимабом підтримуючу терап= ію для дорослих пацієнтів з ГПА або МПА слід розпочинати у період до 16 тижнів піс= ля останньої інфузії ритуксимабу.

Після індукції ремісії за допомогою іншої стандартної імуносупресивної терапії підтримуючу терапію ритуксимабом слід розпочинати протягом 4 тижнів після ремісії захворювання.

Ритуксимаб слід застосовувати шляхом двох внутрішньовенних інфузій по 500 мг з інтервалом 2 тижні з наступним проведе= нням внутрішньовенної інфузії по 500 мг кожні 6 місяців. Пацієнти мають отримувати ритуксимаб протягом щонайменше 24 місяців після досягнення реміс= ії (відсутність клінічних ознак та симптомів). Лікарям слід врахувати більш тривалий період підтримуючої терапії ритуксимабом (до 5 років) для пацієнті= в з високим ризиком рецидиву захворювання.

Вульгарна пухирчатка

Перед кожною інфузією пацієнтам, які приймають ритуксимаб, слід видавати пам’ятку для пацієнта.

Рекомендована доза ритуксимабу для лікування вульгарн= ої пухирчатки становить 1000 мг і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням другої дози 1000 мг шляхом внутрішньовенної інфузії чер= ез 2 тижні в комбінації з курсом глюкокортикоїдів з поступовим зниженням дози.

Підтримуюча терапія

Підтримуючу внутрішньовенну інфузію по 500 мг слід пр= оводити у місяць 12 та 18, а потім, якщо необхідно, – регулярно кожні 6 місяців на підставі клінічної оцінки.

Лікування рецидиву

У разі рецидиву пацієнти можуть застосовувати 1000 мг= внутрішньовенно. Медичний працівник також повинен розглянути можливість відновлення або збільшення дози глюкокортикоїдів на підставі клінічної оцінки.

Подальші інфузії можна проводити не раніше ніж через = 16 тижнів після попередньої інфузії.

Дозув= ання в особливих випадках

Діти=

Неходжкінська лімфома =

Дітям віком від ≥ 6 місяців до < 18 ро= ків з раніше нелікованою запущеною CD20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ ритуксимаб = слід застосовувати у поєднанні із системною хіміотерапією за протоколом злоякісн= ої лімфоми Б (див. таблиці 3 та 4). Рекомендована доза ритуксимабу становить 3= 75 мг/м² поверхні тіла і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії. Коригування дози ритуксимабу, крім як відповідно до площі поверхні тіла, не потрібне.

Безпека та ефективність застосування ритуксимабу дітям віком від ≥ 6 місяців до < 18 років за іншими показанням= и, крім раніше не лікованої CD20-позитивної ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, не встановлені. = Лише обмежені дані доступні щодо пацієнтів віком до 3 років. <= /p>
Ритуксимаб не слід застосовувати дітям віком від народження до < 6 місяців із CD20-позитивною дифузною В-великоклітинною лімфомою.

Таблиця 3. Дозування ритуксимабу для дітей з неходжкінською лімфомо= ю

Цикл=

День лікування

Дета= лі щодо введення

Попе= редня фаза (COP)

Риту= ксимаб не вводять

-

Інду= кційний курс 1

(COP= DAM1)

День= 2

(від= повідає 6-му дню попередньої фази)

1-ша інфузія ритуксимабу

Під = час 1-го індукційного курсу преднізон вводять в рамках курсу хіміотерапії, як= ий вводиться до ритуксимабу.

День= 1

2-га інфузія ритуксимабу

Риту= ксимаб вводять через 48 годин після першої інфузії ритуксимабу.

Інду= кційний курс 2

(COP= DAM2)

День= 2

3-тя інфузія ритуксимабу

Під = час другого індукційного курсу преднізон не вводять під час введення ритуксим= абу.

День= 1

4-та інфузія ритуксимабу

Риту= ксимаб вводять через 48 годин після третьої інфузії ритуксимабу.

Конс= олідаційний курс 1

(CYM= /CYVE)

День= 1

5-та інфузія ритуксимабу

Пред= нізон не вводять під час введення ритуксимабу.

Конс= олідаційний курс 2

(CYM= /CYVE)

День= 1

6-та інфузія ритуксимабу

Пред= нізон не вводять під час введення ритуксимабу.

Підт= римувальний курс 1 (M1)

День= 25–28 консолідаційного курсу 2 (CYVE)

Риту= ксимаб не вводять

Почи= нають після відновлення кількості периферичних В-клітин після консолідаційного курсу 2 (CYVE) із АКН > 1,0 × 10⁹/л та тромбоцитів &g= t; 100 × 10⁹/л

Підт= римувальний курс 2 (M2)

День= 28 підтримувального курсу 1 (M1)

Риту= ксимаб не вводять

-

АКН – абсолютна кількість нейтрофілів; COP – циклофосфамід, вінкристин, предніз= он; COPDAM – циклофосфамід, вінкристин, преднізолон, доксорубіцин, метотрекса= т; CYM – цитарабін (арацитин, Ара-С), метотрексат; CYVE – цитарабін (арацити= н, Ара-C), вепозид (VP16)

Таблиця 4. План лікування дітей з неходжкінс= ькою лімфомою: супутня хіміотерапія ритуксимабом

План лікування

Стад= ія

Дета= лі щодо введення

Груп= а B

III = стадія з високим рівнем ЛДГ (> N × 2),

IV стадія, ЦНС-негативна

Попе= редня фаза із подальшими 4 курсами:

2 індукційних курси (COPADM) з ВДМ 3 г/м² та 2 консолідаційних к= урси (CYM)

Груп= а C

Група C1:

ЦНС-= негативна ВГЛ, IV стадія, і ЦНС-позитивна та СМР-негативна ВГЛ

Попе= редня фаза із подальшими 6 курсами:

2 індукційних курси (COPADM) з ВДМ 8 г/м²,

2 консолідаційних курси (CYVE) та 2 підтримувальних курси (M1 і M2)

Група C3:

СМР-= позитивна ВГЛ, IV стадія, СМР-позитивна

Послідовні курси слід проводити одразу після відновлення складу крові, як тільки це дозволить стан пацієнта, за винятком підтримувальних курсів, які проводяться з інтервалом 28 днів.

ВГЛ – лейкоз Беркітта (зрілий В-клітинний гострий лейкоз); СМР – спинномозкова рідина; ЦНС – центральна нервова система; ВДМ – висока доза метотрексату;= ЛДГ – лактатдегідрогеназа

<= /p>
Гранулематоз з поліангіїтом (ГПА)= і мікроскопічним поліангіїтом (МПА)

Індукція ремісії

Рекомендована доза ритуксимабу для індукції ремісії у дітей з тяжким активним ГПА або МПА становить 375 мг/м² поверхні тіла і вводить= ся шляхом внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів.<= /span>

Безпека та ефективність застосування ритуксимабу дітям віком від ≥ 2 до < 18 років за іншими показаннями, крім тяжко= го активного ГПА або МПА, не встановлені.

Ритуксимаб не слід застосовувати дітям віком до 2 років з тяжким активним ГПА чи МПА через ймовірність неадекватної імунної відповіді на щеплення від звичайних захворювань дитячого віку (таких як кір, паротит, краснуха та поліомієліт).

Хворі літнього віку (> 65 років)

Хворим літнього віку корекція дози не потрібна.

Спосіб введення

Риксатон вводять внутрішньовенно інфузійно (пові= льно) через окремий катетер.

Не можна вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно.

Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо появи синдрому вивільнення цитокінів (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, в яких розвиваються прояви тяжких реакцій, зокрема виражена задишка, бронхоспазм або гіпоксія, потребують негайного переривання інфузії. Після виникнення таких реакцій пацієнтів з неходжкінською лімфомою потрібно обстежити на ознаки синдрому лізису пухлин= и, у тому числі провести відповідні лабораторні аналізи, а також рентгенографію грудної клітки для виявлення інфільтратів у легенях. Інфузії не слід поновлювати, поки повністю не зникнуть усі симптоми та нормалізуються лабораторні показники і дані рентгенографії грудної клітки. Тоді інфузію мо= жна поновити зі швидкістю, що становить не більше ніж половину початкової швидкості. Якщо такі ж тяжкі побічні реакції трапляються і вдруге, слід серйозно розглянути рішення стосовно припинення лікування у конкретному випадку.

Реакції легкої або помірної тяжкості, пов’язані з інфузією (див. розділ «Побічні реакції»), зазвичай минають при зменшенні швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити = при полегшенні симптомів.

Перша інфузія

Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/год; через 30 хвилин її можна збільшувати= на 50 мг/год кожні 30 хвилин до досягнення максимальної швидкості 400&nbs= p;мг/год.

= Подальші інфузії

Всі показання

Введення подальших інфузій препарату Риксатон можна починати зі швидкості 100 мг/год, яку через кожні 30 хвилин збільшують на 100 мг/год до досягнення максимальної швидкості 400 мг/г= од.

Неходжкінська лімфома у діт= ей

Перша інф= узія

Рекомендо= вана початкова швидкість інфузії становить 0,5 мг/кг/год (максимум 50 мг/год); ч= ерез кожні 30 хвилин її можна збільшувати на 0,5 мг/кг/год за відсутності гіперчутливості або інфузійних реакцій, до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.

Подальші інфузії

Подальші інфузії ритуксимабу можна починати на швидкості 1 мг/кг/год (максимум 50 мг/год) і через кожні = 30 хвилин збільшувати її на 1 мг/кг/год до досягнення максимальної швидкості 4= 00 мг/год.

Неходжкінська лімфома (НХЛ) та хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) у дорослих пацієнтів

Якщо у пацієнтів не спостерігалося побічних явищ 3 або 4 ступеня, пов’язаних з інфузією, під час циклу 1, 90-хвилинну інфузію можна вводити у циклі 2 з режимом хіміотерапії, що містить глюкокортикоїди. Починають введення зі швидкості 20 % від загальної дози протягом перших 30 хвилин, а решту 8= 0 % від загальної дози вводять протягом наступних 60 хвилин. Якщо 90-хвилинна інфузія у циклі 2 переноситься, таку ж швидкість можна застосовувати при введенні решти схеми лікування (протягом циклу 6 або 8).<= /p>
Пацієнтам, які мають клінічно значущі серцево-судинні захворювання, включаючи аритмію, або попередні серйозні інфузійні реакції на будь-яку попередню біологічну терапію або на ритуксима= б, не слід проводити інфузію з більшою швидкістю.

Лише ревматоїдний арт= рит

Альтернативна схема подальшого застосування із більшою швидкістю інфу= зії

Якщо у пацієнта не виникло серйозних інфузійних реакцій на першу чи наступну інфузію препарату= Риксатон у дозі 1000 мг при введенні за стандартною схемою, другу та наступні інфузії препарату можна проводити із більшою швидкістю, вводячи препарат у тій самій концентрації, що і у попередніх інфузіях (4 мг/мл в об’ємі 250 мл). Препарат вводять зі швидкістю 250 мг/год протягом перших 30 хвилин і зі швидкістю 600 мг/год – протягом наступних 90 хвилин. Якщо пацієнт переносить більшу швидкість інфузії, надалі препарат м= ожна вводити за цією схемою.

Пацієнтам із клінічно значимими серцево-судинними захворюваннями, в тому числі аритмією, або тим,= у кого виникали серйозні інфузійні реакції на попереднє застосування будь-яко= го біологічного лікарського засобу або ритуксимабу, не слід збільшувати швидкі= сть інфузії.

Правила приготування і зберігання розчину<= /span>

Риксатон постачає= ться у стерильних без консервантів апірогенних флаконах для одноразового використання.

Асептичне приготування

При приготуванні розчину для інф= узій повинна бути забезпечена асептичність. Приготування повинно проводитися:

×тренованим персоналом в асептичн= их умовах відповідно до прийнятих норм, беручи до уваги асептичне приготування парентеральних розчинів;

×у витяжній шафі з ламінарним пот= оком або в боксі біологічної безпеки із застосуванням стандартних запобіжних зах= одів безпечного поводження з препаратами для внутрішньовенного застосування.

Набирають потрібну кількість пре= парату Риксатон в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації ритуксимабу (1–4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) зі стерильним апірогенним 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози. Для перемішування розчину обережно перевертають флакон (пакет), щоб уникнути піноутворення. Слід забезпечити стерильність приготованого розчину. Оскільки лікарський засіб не містить ніяких антибактеріальних консервантів чи бактеріостатичних засобів, слід дотримуватись правил асептики. Препарат перед застосуванням слід спочатку оглянути щодо сторонніх домішок= або зміни забарвлення.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи потрібно утилізувати відповідно до місцевих ви= мог.

Діти= .

Цей лікарський засіб застосовується для лікування діт= ей (віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) з раніше не лікованою CD20-позитивною дифузною великою В-клітинною лімфомою пізньої стадії (ДВВКЛ= ), лімфомою Беркітта (ЛБ)/лейкозом Беркітта (зрілим В-клітинним гострим лейкоз= ом) (ВГЛ) або Беркітт-подібною лімфомою (БПЛ) у комбінації з хіміотерапією та д= ля індукції ремісії у дітей (віком від ≥ 2 до < 18 років) із тяжким активним ГПА та МПА у комбінації з глюкокортикоїдами.<= /span>

Передозування.

Досвід застосування ритукси= мабу у дозах, вищих за схвалені для внутрішньовенного введення, у клінічних дослідженнях обмежений. На цей час найвища внутрішньовенна доза ритуксимабу= , що була досліджена у людини, становить 5000 мг (2250 мг/м²). Цю дозу було застосовано у клінічному дослідженні зі збільшенням дози пацієнтам із хронічною лімфоцитарною лейкемією. Додаткових загроз безпеці пацієнтів вияв= лено не було.

У разі передозування слід негайно перервати інфузію та пильно спостерігати за станом пацієнта.

В ході післяреєстраційного спостереження повідомлялося про п’ять випадків передозування ритуксимабом. У трьох випадках про небажані явища не повідомлялося. В інших двох випадках повідомлялося про грипоподібні симптоми при застосуванні ритуксимабу в дозі= 1,8 г та про дихальну недостатність з летальним наслідком при застосуванні ритуксимабу в дозі 2 г.

Побічні реакції.=

Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз у дорос= лих

Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейк= озі визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували лікування ритуксимабом або як монотерапію (з метою індукційного лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або у комбінації з хіміотерапією.

Найбільш часті побічні реак= ції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов’язані з інфузійною реакціє= ю та розвивалися у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно зменшується під час наступ= них інфузій і становить менше 1 % після введення восьмої дози ритуксимабу.=

Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) спостерігалися приблизно у 30–55 % пацієнтів протягом клінічних досліджень пацієнтів із неходжкінською лімфомою та у 30–50 % пацієнтів з хронічним лімфолейкозом.

Найчастішими серйозними<= /u> побічними реакціями були реакції, пов’язані з інфузією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші серйозні побічні реакц= ії включали реактивацію гепатиту В та прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Далі наводяться побічні реакції, що спостерігалися під час монотерапії ритуксимабом або при комбінованому лікуванні з хіміотерапією. Для опису частоти побічних реакцій використовуються т= акі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 і <= 1/10), нечасті (≥ 1/1000 і < 1/100), поодинокі (≥ 1/= 10000 і < 1/1000), рідкісні (< 1/10 000), частота невідома (не мо= же бути розрахована на основі наявних даних). У кожній групі за частотою побічні реакції наводяться у порядку зменш= ення серйозності. Побічні реакції, ідентифіковані тільки протягом післяреєстраційного спостереження, частота яких не може бути розрахована, вказані у категорії «частота невідома».

Інфекції та інвазії: дуже ча= сті – бактеріальні інфекції, в= ірусні інфекції, бронхіт*; часті – сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізуючий лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В¹; = поодинокі – серйозні вірусні інфекції², пневмоциcтна пневмонія, спричинена= Pneumocystis jirovecii; рідкісн= і – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія; частота невідома – ентеровірусний менінгоенцефал= іт^2,3.

З боку кров= і та лімфатичної системи: дуже часті – нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часті= – анемія, панцитопенія*, гранулоцитопенія*; нечасті – порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; рідкісні – транзиторне підвищення рівня IgM в сирова= тці крові⁴; частота невідома – пізня нейтропенія⁴.

З боку імун= ної системи: дуже часті<= /span> – інфузійні реакції⁵, ангіоневротичний набряк; ч= асті – підвищена чутливість; поодинокі – анафілаксія; рідкісні= – синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів⁵, реакція по типу сироваткової хвороби; частота невідома – гостра обор= отна тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією⁵.

Порушення обміну речовин, метаболізму: часті – гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності лактатдегідроге= нази, гіпокальціємія.

Психічні порушення: нечаст= і – депресія, нервовість.

З боку нерв= ової системи: часті<= /u> – парестезії, гіпестезії, тривог= а, безсоння, вазодилатація, запаморочення, неспокій; нечасті – спотворення смаку; рідкісні= – периферична нейропатія, параліч лицевого нерва⁶; частота невідома – краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості⁶.<= o:p>

З боку орга= нів зору: часті<= /u> – порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт; рідкісні – тяжка втрата зору⁶.

З боку орга= нів слуху та вестибулярного апарату: часті – дзвін у вухах, біль у вухах; частота невідома – втрата слуху⁶.

З боку серц= я: часті – інфаркт міокарда^{5 і 7}*, аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікарді= я*, порушення з боку серця*; нечасті – лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; поодинокі = – тяжкі захворювання серця^{5=
і 7}; рідкісні – серцева недостатність^{5 і 7}.

З боку судин: часті – артеріальна гіпертензія, ортостатична гі= потонія, артеріальна гіпотензія; рідкісні – васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння= : часті – бронхоспазм⁵, захворювання дихальної системи, біль у грудній кліт= ці, задишка, збільшення кашлю, нежить; нечасті – астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; <= u>поодинокі – інтерстиціальне захворюв= ання легень⁸; рідкісні – дихальна недостатність^{5; частота
невідома – легеневі
інфільтрати.}

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – нудота; часті<= /u> – блювання, діарея, абдомінальний біль, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення в горлі; нечасті – зд= уття живота; рідкісні – = шлунково-кишкова перфорація⁸.

З боку шкір= и і підшкірної клітковини: дуже часті – свербіж, висипання, алопеція*;= часті – кропив’янка, пітливість,= нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; рідкісні – тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)^8.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: част= і – м’язовий гіпертонус, міалгія, болі в суглобах, біль у спині, біль у шиї, болі.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідкісні – ниркова недостатність⁵.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті – гарячка, озноб, астенія, головний біль; часті – біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатні= сть⁵*; поодинокі – біль у = місці інфузії.

Обстеження: дуже часті – зниження рівня IgG.

Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від лег= кої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (≥ 3 ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національно= го інституту раку (NCI)).

¹ В тому числі реактивація та первин= ні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC (ритуксимаб-флударабін і циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі.

² Також див. розділ «Інфекції» нижче= .

³ Спостерігалися під час постмаркетингового спостереження

⁴ Також див. розділ «Побічні реакції= з боку крові» нижче.

⁵ Також див. розділ «Інфузійні реакц= ії» нижче. Рідко повідомлялось про летальні випадки.

⁶ Ознаки та симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігались у різний час протягом періоду до декількох місяц= ів після завершення терапії ритуксимабом.

⁷ Спостерігались переважно у пацієнт= ів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміоте= рапією, а також асоціювались переважно з пов’язаними з інфузійними реакціями.<= /o:p>

⁸ У тому числі летальні випадки.

Під час клінічних досліджень повідомлялося про такі небажані явища (при цьому їхня частота була такою ж = або нижчою в групі лікування ритуксимабом порівняно з контрольними групами): токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шлях= ів, сенсорний розлад, гіпертермія.

Під час клінічних досліджень більше ніж у 50 % пацієнтів були зареєстровані ознаки та симптоми, що вказу= ють на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших 1–2 годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували гарячку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали припливи, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висипання, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) спостерігалися у близько 12 % пацієнтів.

У деяких випадках повідомля= лося про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, наб= ряк легень та гостра оборотна тромбоцитопенія. Загострення вже наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляц= ія передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалась під час наступних інфузій і становила <&n= bsp;1 % пацієнтів під час восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікув= ання ритуксимабом.

Опис окремих побічних реакц= ій

Інфекції<= o:p>

Ритуксимаб індукує В-клітин= не виснаження приблизно у 70–80 % паціє= нтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату супроводжувало= ся зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.=

Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізуючого лишаю повідомлялося з вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували ритуксимаб. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4 % пацієнтів, які отримували ритуксимаб як монотерапію. Більш висока частота інфекцій заг= алом, у тому числі інфекцій 3-го чи 4-го ступенів, спостерігалася на фоні підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно із частотою в групі спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом дворічного періоду лікування. Крім того, при лікуванні ритуксимабом повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції, як нові, так і реактивовані або загострені, у де= яких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичн= их стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (ДК) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігалися під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хроніч= ним лімфолейкозом частота вірусного гепатиту В ступенів 3/4 (реактивація та пер= винна інфекція) становила 2 % при лікуванні за схемою R-FC (ритуксимаб, флударабі= н, циклофосфамід) порівняно з 0 % при лікуванні за схемою FC (флударабін, циклофосфамід). Прогресування саркоми Капоші спостерігалося у пацієнтів з у= же наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями,= а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Побічні реакції з боку крові

У клінічних дослідженнях монотерапії ритуксимабом, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналі= зі крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали оборотний характер. Тяжка (ступінь 3/4) нейтропенія виникала у 4,2 % пацієнтів, анемія – у 1,1 %, а тромбоцитопенія – у 1,7 % пацієнтів. Під час підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду лікування тривалістю = до 2 років про лейкопенію (5 % проти 2 %, ступінь 3/4) та нейтропенію (10 % проти 4 %, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження. Частота виникнення тромбоцитопенії була низькою (< 1 %, ступінь 3/4= ) і не відрізнялася між групами лікування. Протягом курсу лікування у досліджен= нях із застосуванням ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (ритуксимаб (R)-CHOP 88 % порівняно з CHOP 79 %; R-FC 23 % порівняно з = FC 12 %), нейтропенія (R-циклофосфамід, вінкристин, преднізолон (CVP) 24 % порівняно з CVP 14 %; R-CHOP 97 % порівняно з CHOP 88 %; R-FC 30 % порівнян= о з FC 19% при раніше не лікованому хронічному лімфолейкозі), панцитопенія (R-F= C 3 % порівняно з FC 1 % при раніше не лікованому хронічному лімфолейкозі) зазв= ичай спостерігалися із вищою частотою, ніж при застосуванні тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритукс= имабом з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та інв= азій порівняно з такою у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>У дослідженнях за участю раніше не = лікованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ було встановлен= о, що у 25 % пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була тривалою (тобто число нейтрофілів залишалося нижче 1 × 10⁹= /л в період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або розвивалася пізно (тобто число нейтрофілів нижче 1 × 10⁹/л після 42-го= дня після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамне= зі або у яких число нейтрофілів відновилося до 42-го дня) після лікування риту= ксимабом у комбінації зі схемою FC. Немає повідомлень про відмінності в частоті виникнення анемії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж через чотири тижні після останньої інфузії ритуксимабу. У дослідженні препарату як лікув= ання першої лінії при ХЛЛ у пацієнтів зі стадією С за шкалою Біне [Binet] спосте= рігалася більша частота побічних реакцій в групі лікування за схемою R-FC, ніж в гру= пі лікування за схемою FC (R-FC 83 % проти FC 71 %). У дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ тромбоцитопенія 3/4 ступеня спостерігалася = у 11 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9 % пацієнтів в гр= упі FC.

У дослідженнях ритуксимабу = за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзито= рне підвищення рівнів IgM у сироватці крові після початку лікування, що може су= проводжуватися підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторно підвищений= рівень IgM зазвичай повертався принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.<= o:p>

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Під час клінічних досліджень монотерапії ритуксимабом про реакції з боку серцево-судинної системи повідо= млялося у 18,8 % пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії 3-го або 4-го ступенів (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримуючо= го лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеня була порівнянною у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, та в групі спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні небажані явища (включаючи фібриляц= ію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда= ) у 3 % пацієнтів, які отримували ритуксимаб, порівняно з < 1 % в групі спостереження. У дослідженнях застосування ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії 3-го та 4-го ступенів, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та миготіння/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,= 9 %) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5 %). Усі аритмії розвивалися або під час інфузії ритуксимабу, або були пов’язані із провокую= чими станами, такими як гарячка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже наявні захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця 3-го і 4= -го ступенів, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проя= вів ішемічної хвороби серця, не спостерігалося. При ХЛЛ загальна частота розлад= ів з боку серця 3-го чи 4-го ступенів була низькою як у дослідженні препарату як лікування першої лінії (4 % R-FC, 3 % FC), так і в дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному захворюванні (4 % R-FC, 4 % FC).

Розлади з боку системи дихання

Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком.

Неврологічні розлади

Під час лікування (початков= а фаза лікування в складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у чотирьох пацієнтів (2 %), які отримували терапію за схемою R-CHOP та мали фактори ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між гру= пами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Натомість у трь= ох пацієнтів (1,5 %) в групі лікування за схемою СНОР спостерігалися цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. При ХЛЛ загальна частота розладів з боку нервової системи 3-= го чи 4-го ступенів була низькою як в дослідженні першої лінії (4 % R-FC, 4 % = FC), так і в дослідженнях рецидивуючого/рефрактерного захворювання (3 % R-FC, 3 % FC).

Повідомлялося про випадки с= индрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ). Ознаки та симптоми включали зорові розлади, голо= вний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, відзначалися визначені фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, у = тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресив= на терапія та/або хіміотерапія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

У деяких випадках у пацієнт= ів, які отримували ритуксимаб для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігал= ася перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді летальна. У більшості таких випадків ритуксимаб призначався разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

У клінічних дослідженнях підтримуючого лікування ритуксимабом при рецидивуючій/рефрактерній фолікуля= рній лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значен= ня (НМН) (< 7 г/л) після індукційного лікування як в групі спостережен= ня, так і в групі лікування ритуксимабом. У групі спостереження медіана рівня I= gG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалася незміненою в г= рупі лікування ритуксимабом. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче НМН становила близько 60 % у групі прийому ритуксимабу впродовж 2 років періоду лікування, тоді як в групі спостереження відзначено її зменшення (36 % післ= я 2 років).

Невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонта= нних і описаних в літературних джерелах) спостерігалося у дітей, які отримували лікування ритуксимабом, що= іноді були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслі= дки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Реакції з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Джонсона, деякі з них були летальними.

Субпопуляції пацієнтів (монотерапія ритуксимабом)

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років): частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (<= 65 років).=

Високе пухлинне навантаження

У пацієнтів з високим пухли= нним навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеня була вищою порівняно з т= акою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6 % проти 15,4 %). Час= тота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.<= /o:p>

Повторне лікування

Частка пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курса= ми прийому ритуксимабу, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили п= ро побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції усіх ступенів= та 3/4 ступеня).

Субпопуляції пацієнтів (комбінована терапія ритуксимабом)

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років) =

Частота побічних реакцій 3/4 ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше не лікованому або рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ була вищою у пацієнтів літнього віку порівн= яно з молодшими пацієнтами (< <= /i>65 років).

Ритуксимаб у терапії ДВКЛ/Л= Б/ВЛБ/БПЛ у дітей

Було проведено багатоцентро= ве відкрите рандомізоване дослідження хіміотерапії за протоколом Lymphome Mali= n B (LMB) із застосуванням ритуксимабу дітям (віком від ≥ 6 місяців до &l= t; 18 років) з раніше не лікованою поширеною CD20-позитивною ДВКЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ. =

Загалом ритуксимаб отримали= 309 дітей, яких було включено до групи аналізу безпеки. Дітям, рандомізованим до групи хіміотерапії LMB з ритуксимабом або включеним до тієї частини дослідження, яка проводилась із однією групою, вводили ритуксимаб у дозі 375 мг/м² площі поверхні тіла, і вони отримали загалом шість внутріш= ньовенних інфузій ритуксимабу (по дві під час кожного з двох курсів індукційної терап= ії та по одній під час кожного з двох курсів консолідуючої терапії за схемою L= MB).

Профіль безпеки ритуксимабу= у дітей (віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) із раніше не лікованою прогресуючою стадією CD20-позитивної ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ загалом був подібний = за типом, характером і ступенем тяжкості побічних реакцій до відомого профілю безпеки в дорослих пацієнтів із НХЛ та ХЛЛ. Однак додавання ритуксимабу до хіміотерапії призвело до підвищення ризику виникнення деяких побічних реакці= й, зокрема інфекцій (включаючи сепсис), порівняно з таким при застосуванні тіл= ьки хіміотерапії.

Досвід лікування ревматоїдного артриту

Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу з приводу ревматоїдного артриту визначено на підст= аві даних щодо пацієнтів, які брали участь в клінічних дослідженнях, та на підс= таві даних постмаркетингового спостереження.

Профіль безпеки ритуксимабу= у пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА) середнього і тяжкого ступеня підсумо= вано в наведеному нижче розділі. У клінічних дослідженнях понад 3100 пацієнтів о= тримали принаймні один курс лікування, і за ними велося спостереження впродовж пері= оду тривалістю від 6 місяців до понад 5 років; приблизно 2400 пацієнтів отримали два або більше курсів лікування, з них понад 1000 пацієнтів отримали 5 і більше кур= сів. Інформація щодо безпечності, зібрана під час постмаркетингового спостережен= ня, відображає очікуваний профіль побічних реакцій, що спостерігався у клінічних дослідженнях ритуксимабу (див. розділ «Протипоказання»).<= /p>
Додатково до метотрексату (= 10–25 мг/тиждень) пацієнти отримували 2 курси по 1000 мг ритуксимабу з двотижневи= м інтервалом. Інфузії ритуксимабу проводилися після внутрішньовенної інфузії 100 мг метилпреднізолону; пацієнти також приймали преднізолон перорально протягом = 15 днів.

Далі наводяться побічні реа= кції, зареєстровані упродовж клінічних досліджень або в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували ритуксима= б. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (= 805; 1/100 і < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 і < 1/100), поодино= кі (≥ 1/10000 і < 1/1000), рідкісні (< 1/10 000), частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних). У кожній групі частоти побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності.

Найчастішими побічними реакціями на застосування ритуксимабу були інфузійні реакції (ІР). Загальна частота виникнення ІР у клінічних дослідженнях становила 23 % під час першої інфузії та зменшувалася під час подальших інфузій. Серйозні ІР були нечастими (0,5 % пацієнтів) і спостерігалися переважно= під час початкового курсу лікування. Окрім побічних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях застосування ритуксимабу для лікування ревматоїдного артриту, під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про прогрес= уючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Протипоказання») та реакції, подібні до сироваткової хвороби.

Інфекції та інвазії: дуже ча= сті – інфекції верхніх дихальн= их шляхів, інфекції сечовивідних шляхів; часті – бронхіт, синусит, гастроентерит, оперізуючий лишай стопи; рідкісні – ПМЛ, реактивація гепатиту В; частота невідома: серйоз= на вірусна інфекція¹, ентеровірусний менінгоенцефаліт².

З боку кров= і та лімфатичної системи: часті – нейтропенія²; поодинокі: = пізня нейтропенія³; р= ідкісні: реакція, подібна до сироваткової хвороби.

З боку імун= ної системи, за= гальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті – інфузійні реакції⁵ (артеріальна гіпертензія, нудота, висипання, гіпертермія, свербіж, кро= пив’янка, подразнення горла, припливи, артеріальна гіпотензія, риніт, озноб, тахікард= ія, втомлюваність, орофарингеальний біль, периферичні набряки, еритема); нечасті – інфузійні реакції⁵(генералізований набряк, бронхоспазм, хрипи, набряк гортані, ангіоневротичний набряк, генералізований свербіж, анафілаксія, анафілактоїд= на реакція).

Порушення обміну речовин, метаболізму: часті – гіперхолестеринемія.

Психічні порушення: часті<= /u> – депресія, тривожність.

З боку нерв= ової системи: дуже ч= асті – головний біль; часті – парестезія, мігрень, запаморочення, ішіас.<= o:p>

З боку серц= я: поодинокі – стенокардія, фібриляція передс= ердь, серцева недостатність, інфаркт міокарда; рідкісні – тріпотіння передсердь.

З боку шлунково-кишкового тракту: часті= – диспепсія, діарея, гастроезофагеальний рефлюкс, утворення виразок у ротовій порожнині, біль у верхніх відділах живота.

З боку шкір= и і підшкірної клітковини: часті – алопеція; рідкісні – токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса – Джонсона⁷.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – артралгія/м’язово-скелетний біль, остеоартрит, бурсит.

Обстеження: дуже часті – зниження рівнів IgМ⁶; часті= – зниження рівнів IgG⁶.

¹ Також див. розділ «Інфекції» нижче.

²Спостерігалися під час постмаркетингового спостереження.

³Категорія частоти, отримана на основі лабораторних показників, зібраних у рамках рутинного лабораторного монітори= нгу під час клінічних досліджень.

⁴ Категорія частоти, отримана на основі постмаркетингових даних.

⁵ Реакції, що виникають під час або протягом = 24 годин після інфузії. Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. Інфузійні реакції можуть виникати внаслідок гіперчутливості та/або у зв’язку з механі= змом дії препарату.

⁶ Включає спостереження, зібрані в рамках рут= инного лабораторного моніторингу.

⁷ Включаючи випадки з летальними наслідками.<= o:p>

=

Множинні курси лікування

Профіль побічних реакцій при множинних курсах лікування близький до того, що спостерігався після першого курсу лікування. Частота всіх побічних реакцій після першого курсу лікування ритуксимабом була найвищою протягом перших 6 місяців, а потім зменшувалася. Найчастіше спостерігалися інфузійні реакції (переважно під час першого курсу лікування), загострення ревматоїдного артриту та інфекції; усі явища частіш= е виникали протягом перших 6 місяців лікування.

Окремі побічні реакції

Інфузійні реакції

Найчастішими побічними реакціями після прийому ритуксимабу під час клінічних досліджень були інфуз= ійні реакції (ІР). Серед 3189 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, у 1= 135 (36 %) розвинулася принаймні одна <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>ІР, у 733 із 3189 (23 %) пацієнтів розвинулася ІР після першої інфузії або першого курсу лікування ритуксимабом. Частота ІР зменшувалась при наступних інфузіях. У клінічних дослідженнях серйозні ІР виникали менш ніж у 1 % (17 із 3189) пацієнтів. Не відзначал= ося ІР ступеня 4 згідно з загальними токсикологічними критеріями (ЗТК) та= летальних випадків у результаті ІР під час клінічних досліджень. Частка = випадків ступеня 3 за критеріями ЗТК та ІР, що призвели до відміни лікування, зн= ижувалася залежно від курсу, і такі випадки ставали рідкісними, починаючи з 3-го курс= у. Премедикація за допомогою внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів значн= о зменшувала частоту і тяжкість ІР (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). У постма= ркетинговий період повідомлялося про тяжкі ІР із летальними наслідками.

У дослідженні, метою якого було оцінити безпеку швидкого введення інфузії ритуксимабу пацієнтам з ревматоїдним артритом (РА), пацієнтам з активною формою РА середнього або тяжкого ступеня, у яких не виникало серйозних ІР= під час= або протягом 24 годин після першої досліджуваної інфузії, дозволялося вводити препарат у вигляді 2-годинної внутрішньовенної інфузії. Пацієнти із наявніс= тю в анамнезі серйозних ІР на біологічні препарати д= ля лікування РА були виключені із дослідження. Частота, типи та тяжкість ІР= узгоджу= валися із отриманими раніше даними. Серйозних ІР не спостерігалося.

Інфекції

Загальна частота інфекцій, про які повідомляли під час клінічних досліджень, становила близько 94 на 100 пацієнто-років у пацієнті= в, які отримували ритуксимаб. Більшість цих інфекцій були легкого або помірного ступеня тяжкості і включали переважно інфекції верхніх дихальних шляхів та = інфекцій сечовивідних шляхів. Частота інфекцій, що були серйозними або вимагали внутрішньовенного введення антибіотиків, становила приблизно 4 на 100 пацієнто-років. Суттєвого зростання частоти серйозних інфекцій після багаторазових курсів лікування ритуксимабом не спостерігалося. У ході кліні= чних досліджень повідомлялося про інфекції нижніх дихальних шляхів (у тому числі= пневмонію) із подібною частотою у групах лікування ритуксимабом та контрольних групах.=

Під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про серйозні вірусні інфекції у пацієнтів з РА,= які отримували ритуксимабом.

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії з летальним наслідком після застосування ритуксимабу для лікування аутоімунних захворювань, які включал= и ревматоїдний артрит (РА) та аутоімунні захворювання, що не є зареєстрованими показаннями= для застосування препарату, зокрема системний червоний вовчак (СЧВ) і васкуліт.=

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів з неходжкінською лімфомою, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією (див. підрозділ «Неходжкінська лімфома= »). Також по= відомлялося про поодинокі випадки реактивації інфекції, спричиненої вірусним гепатитом = В, у пацієнтів з РА, які отримували ритуксимаб (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реа= кції з боку серцево-судинної системи

Про серйозні реакції з боку серцево-судинної системи повідомлялося з частотою 1,3 на 100 пацієнто-років= у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, порівняно із 1,3 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували плацебо. Збільшення кількості пацієнтів, у яких розвинулися реакції з боку серцево-судинної системи (усі = або серйозні), впродовж багаторазових курсів лікування не спостерігалося.<= /o:p>

Неврологічні реакції=

Повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ). Ознаки і симптоми включали порушення зору, голов= ний біль, епілепсію та зміну психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися гіпертензією. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялися, бу= ли наявні визначені фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, зокрема супутнє захворю= вання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотера= пія.

Нейтропенія

Випадки нейтропенії спостерігалися при лікуванні ритуксимабом, більшість з яких були транзиторн= ими і мали легкий або помірний ступінь тяжкості. Нейтропенія може виникнути чер= ез декілька місяців після введення ритуксимабу (див. розділ «Протипоказання»).=

Під час плацебо-контрольова= них періодів клінічних досліджень у 0,94 % (13 із 1382) пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, і у 0,27 % (2 із 731) пацієнтів гру= пи плацебо розвинулася тяжка нейтропенія.

У постмаркетинговий період рідко повідомлялося про нейтропенічні явища, включно з тяжкою пізньою нейтропенією й персистуючою нейтропенію, деякі з цих явищ були пов’язані з летальними інфекціями.

З боку шкір= и та підшкірної клітковини

Дуже рідко повідомлялося про токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та синдром Стівенса – Дж= онсона, деякі з них були летальними.

Відхилення лабораторних показників

Гіпогаммаглобулінемія (IgG або IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували ритуксимаб. Не спостерігалося підвищення загальної частоти інфекцій або серйозних інфекцій після зниження рівня IgG або IgM (д= ив. розділ «Протипоказання»).

Невелика кількість спонтанн= их та описаних у літературних джерелах випадків гіпогаммаглобулінемії спостерігалася у дітей, які отримували ритуксимаб. Деякі з цих випадків були тяжкими і потребували тривалої замісної імуноглобулінової терапії. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Гранулематоз з поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічний поліангіїт (МПА)

Індукція ремісії у дорослих = (дослідження 1 ГПА/ МПА)=

У клінічному дослідженні 1 ГПА і МПА 99 дорослих пацієнтів отримували лікування з метою індукції ремісії ГПА та МПА ритуксим= абом (375 мг/м² один раз на тиждень протягом 4 тижнів) і глюкокортикоїдами.

Нижче вказані побічні реакції, які спостерігалися протягом 6 місяців у ≥ 5 % дорослих пацієнтів групи застосування ритуксимабу і= які мали більшу частоту виникнення, ніж в групі порівняння, в дослідженні 1 ГПА/ МПА (ритуксимаб, n =3D 99) або під час постмаркетингового спостереження. По= бічні реакції згруповано за системно-орг= анними класами згідно з MedDRA.

Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів (7 %), бронхіт (5 %), оперізуючий лишай (5 %), назофарингіт (5 %), серйозна вірусна інфекція^1,2(частота невідома), ентеровірусний менінгоенцефаліт¹(частота невідома).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (7 %).

Розлади з боку імунної системи: синдром вивільнення цитокінів (5 %= ).

Розлади з боку обміну речовин та харчування: гіперкаліємія (5 %).

Психічні розлади: безсоння (14 %).=

Розлади з боку нервової системи: запаморочення (10 %), тремор (10 %).

Судинні розлади: артеріальна гіпертензія (12 %), припливи (5 %).

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель (12 %), задишка (11 %), носова кровотеча (11 %), закладеніс= ть носа (6 %). <= /p>
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: діарея (18 %), диспепсія (6 %), за= пор (5 %).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: акне (7 %).

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: спазми у м’язах (18 %), артралгія (15 %), біль у спині (10 %), сл= абкість у м’язах (5 %), біль у м’язах та кістках (5 %), біль у кінцівках (5 %)= .

Загальні розлади та реакції в місці введення: периферичний набряк (16 %).

Обстеження<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>: зниження рівня гемоглобіну (6 %).<= o:p>

¹ Спостерігалося під час постмаркетингового спостереження.

² Див. також розділ «Інфекції» нижче= .

Підтримуюча терапія у дорослих (дослідження 2 ГПА/МПА= )

У дослідженні 2 ГПА/МПА загалом 57 дорослих пацієнтів= із тяжкою активною формою ГПА та МПА отримували лікування ритуксимабом для підтримки ремісії.<= /p>
Нижче вказані побічні реакції, які виникали у ≥= 5 % дорослих пацієнтів групи застосування ритуксимабу і які мали більшу частоту виникнення, ніж у групі порівняння, у дослідженні 2 ГПА/МПА (ритуксимаб, n = =3D 57) або під час постмаркетингового спостереження.

Інфекції та інвазії: бронхіт (14 %), риніт (5 %), серйозна в= ірусна інфекція^1,2(частота невідома), ентеровірусний менінгоенцефаліт¹(частота невідома).

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: задишка (9 %).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: діарея (7 %).

Загальні ро= злади та реакції в місці введення препарату: лихоманка (9 %), грипоподібні симптоми (5 %), периферичні набряки (5 %).

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: інфузійні реакції³ (12 %).

¹ Спостерігалося під час постмаркети= нгового спостереження.

² Див. також підрозділ «Інфекції» ни= жче.

³ Детальна інформація про інфузійні реакції представлена в розділі «Опис окремих побічних реакцій».   =

Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу за затвердженими аутоімунними показаннями, включаючи гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліанг= іїт. Загалом у 4 % пацієнтів в групі ритуксимабу відзначались побічні реакц= ії, що призводили до припинення лікування. Більшість побічних реакцій в групі ритуксимабу були слабкого або помірного ступеня тяжкості. У жодного пацієнт= а в групі ритуксимабу не зафіксовано летальних побічних реакцій.

Найчастішими побічними реакціями були реакції, пов’яз= ані з інфузією, та інфекції.

Довготривале подальше спостереження (дослідження 3 ГПА/МПА)

У довгостроковому обсерваційному дослідженні безпеки = 97 пацієнтів з ГПА і МПА отримували лікування ритуксимабом (в середньому 8 інф= узій [діапазон 1–28]) протягом періоду до 4 років відповідно до стандартної прак= тики та оцінки лікаря. Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу у пацієнтів з ГПА і МПА. Жодних нових побі= чних реакцій не зафіксовано.

Діти

Відкрите дослідження з однією групою було проведено за участю 25 дітей з тяжким активним ГПА або МПА. Загальний період дослідження складався з 6-місячної фази індукції ремісії з мінімальн= им періодом спостереження тривалістю 18 місяців, загалом до 4,5 року. Під= час фази спостереження ритуксимаб застосовували на розсуд дослідника (17 з 25 пацієнтів отримували додаткове лікування ритуксимабом). Дозволялось також супутнє лікування іншими імуносупресивними засобами.

Побічними реакціями вважались явища= , що виникали з частотою ≥ 10 %, у тому числі: інфекції (17 пацієнтів [68 %] у фазі індукції ремісії; 23 пацієнти [92 %] прот= ягом загального періоду дослідження), інфузійні реакції (15 пацієнтів [60 %= ] у фазі індукції ремісії; 17 пацієнтів [68 %] протягом загального періоду дослідження) та нудота (4 пацієнти [16 %] у фазі індукції ремісії; 5 пацієнтів [20 %] протягом загального періоду дослідження).<= /span>

Протягом всього періоду дослідження профіль безпеки ритуксимабу відповідав встановленому у фазі індукції ремісі= ї.

Профіль безпеки ритуксимабу у дітей= з ГПА або МПА відповідав за типом, характером та ступенем тяжкості відомому профі= лю безпеки у дорослих пацієнтів при застосуванні за затвердженими аутоімунними показаннями, включаючи ГПА чи МПА у дорослих пацієнтів.
Інфузійні реакції=

Інфузійні реакції у дослідженні 1 Г= ПА/МПА (дослідження індукції ремісії у дорослих) визначалися як будь-яка побічна реакція, яка розвинулася протягом 24 годин після інфузії і вважалася дослід= ником пов’язаною з інфузією в популяції для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримува= ли лікування ритуксимабом, і у 12 (12 %) з них розвинулася щонайменше одна інфузійна реакція. Усі інфузійні реакції були ступеня тяжкості 1 або 2 за критеріями = ЗТК. Найпоширенішими інфузійними реакціями були синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення горла і тремор. Ритуксимаб застосовували у комбінації з внутрішньовенними глюкокортикоїдами, що може зменшити частоту та тяжкість інфузійних реакцій.=

У дослідженні 2 ГПА/МПА (дослідження підтримуючої терапії у дорослих) у 7 із 57 (12 %) пацієнтів у групі ритуксимабу спостерігалася щонайменше одна інфузійна реакція. Частота виникнення інфузійних реакцій була найвищою під час або після першої інфузі= ї (9 %) і зменшувалася при наступних інфузіях (< 4 %). Усі симптоми інфузій= них реакцій були легкого або помірного ступеня тяжкості, і більшість із них сто= сувалися порушень з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння і порушень з боку шкіри та підшкірної клітковини.

У клінічному дослідженні за участю дітей з ГПА або МПА повідомлялося про інфузійні реакції переважно під час першої інфузії (8 пацієнтів [32 %]), а потім їхня частота зменшувалася= з часом з кожною наступною інфузією ритуксимабу (20 % під час другої інфузії, 12 % під час третьої інфузії та 8 % під час четвертої інфузії). Найпоширенішими симптомами інфузійних реакцій, про які повідомлял= ося під час етапу індукції ремісії, були: головний біль, висип, ринорея та гіпертермія (по 8 % для кожного симптому). Симптоми інфузійних реакцій= , що спостерігалися, були подібними до відомих симптомів у дорослих пацієнтів з = ГПА або МПА, які отримували ритуксимаб. Більшість інфузійних реакцій мали ступі= нь тяжкості 1 і 2; повідомлялося також про дві несерйозні інфузійні реакції ступеня тяжкості 3, а про інфузійні реакції 4-го та 5-го ступенів не повідомлялося. У одного пацієнта спостерігалася одна серйозна інфузійна реа= кція ступеня тяжкості 2 (генералізований набряк, який пройшов після лікування). =

Інфекції

У дослідженні 1 ГПА/МПА загальна частота інфекцій становила приблизно 237 на 100 пацієнто-років (95 % ДІ 197–285) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Більшість інфекцій бу= ли легкого або помірного ступеня тяжкості і включали переважно інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізувального герпесу та інфекцій сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнто-років. Найчастішою серйозною інфекцією в групі ритуксимабу була пневмонія з частот= ою 4 %.

У дослідженні 2 ГПА/МПА у 30 із 57 = (53 %) пацієнтів у групі ритуксимабу спостерігалися інфекції. Частота виникнення інфекцій усіх ступенів тяжкості була подібною в обох групах. Переважно інфе= кції були легкого та помірного ступеня тяжкості. Найпоширенішими інфекціями в гр= упі ритуксимабу були інфекції верхніх дихальних шляхів, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів та оперізувальний герпес. Частота виникнення серйозних інфекцій була подібною в обох групах (приблизно 12 %). Найчастішою серйозною інфекцією в групі ритуксимабу був бронхіт легкого або помірного ступеня тяжкості.

У клінічному дослідженні за участю дітей з тяжкою, активною формою ГПА та МПА 91 % зареєстрованих інфекцій були несерйозними, а 90 % – легкого та помірного ступеня тяжкості.

Найпоширенішими інфекціями у загаль= ній фазі були: інфекції верхніх дихальних шляхів (ІВДШ) (48 %), грип (24&n= bsp;%), кон’юнктивіт (20 %), назофарингіт (20 %), інфекції нижніх дихальн= их шляхів (16 %), синусит (16 %), вірусні ІВДШ (16 %), вушні інфекції (12 %), гастроентерит (12 %), фарингіт (12 %), інфе= кції сечовивідних шляхів (12 %). Серйозні інфекції були зареєстровані у 7 пацієнтів (28 %) і включали грип (2 пацієнти [8 %]) та інфекції нижніх дихальних шляхів (2 пацієнти [8 %]), про які повідомлялося найчастіше.

У постмаркетинговий період повідомлялося про серйозні вірусні інфекції у пацієнтів з ГПА/МПА, які отримували лікування ритуксимабом.

Злоякісні новоутворення<= /span>

В клінічному дослідженні індукції ремісії частота виникнення злоякісних новоутворень у пацієнтів з гранулематозом з поліангії= том і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом, становила 2,00 на 100 пацієнто-років на момент завершення дослідження (коли для останнього пацієнта був завершений період спостереження). За стандартизованим коефіцієнтом частоти, частота злоякісних новоутворень була подібною до такої у пацієнтів з васкулітом, що асоціювавс= я з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами.

У клінічному випробуванні за участю дітей випадки злоякісних новоутворень під час 54-місячного періоду спостереження не реєструвались.

Побічні реа= кції з боку серцево-судинної системи

У клінічному дослідженні індукції ремісії кардіальні розлади спостерігалися з частотою приблизно 273 випадки на 100 пацієнто-рок= ів (95 % довірчий інтервал 149–470) станом на первинну кінцеву точку 6 місяців. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 випа= дку на 100 пацієнто-років (95 % довірчий інтервал 3–15). Найчастіше п= овідомлялося про тахікардію (4 %) і фібриляцію передсердь (3 %) (див. розділ «Особливості застосування»).
Неврологічні явища

Отримано повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/ синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) при аутоімунних захворюваннях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану = із гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити шляхом обстеження головного мозку за допомогою томографії. У зареєстрованих випадк= ах були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Реактивація гепатиту В

Під час постмаркетингового періоду у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували= ритуксимаб, спостерігалися випад= ки реактивації гепатиту В, які інколи були летальними.

Гіпогаммагл= обулінемія

Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у дорослих пацієнтів та дітей з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом.

У дослідженні 1 ГПА/МПА через 6 місяців у групі ритуксимабу 27 %, 58 % і 51 % пацієнтів із нормальними рівня= ми імуноглобулінів на початку лікування мали низькі рівні IgA, IgG і IgM відповідно порівняно з 25 %, 50 % і 46 % у групі циклофосфам= іду. Частота загальних інфекцій та серйозних інфекцій не збільшувалася після зни= ження рівнів IgA, IgG або IgM.

У дослідженні 2 ГПА/МПА не було виявлено клінічно значущих відмінностей між двома групами лікування або зниження рів= нів загального імуноглобуліну, IgG, IgM або IgA протягом усього дослідження.

У клінічному випробуванні = за участю дітей протягом всього періоду дослідження у 3 із 25 (12 %) пацієнтів відзначалась гіпогаммаглобулінемія, 18 пацієнтів (72 %) мали тривале зниження рівня IgG (тобто рівень Ig нижче нижньої межі норми протяг= ом принаймні 4 місяців), з них у 15 пацієнтів також спостерігалось тривале зниження рівня IgM. Троє пацієнтів отримували внутрішньовенну терапію імуноглобуліном (IV-IG). З огляду на обмеженість даних не можна зробити однозначних висновків про те, чи призводило тривале зниження рівнів IgG та = IgM до підвищеного ризику серйозних інфекцій у цих пацієнтів. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Нейтропенія

У дослідженні 1 ГПА/МПА у 24 % пацієнтів в групі застосуван= ня ритуксимабу (один курс) і у 23 % пацієнтів в групі застосування циклофосфаміду розвинулася нейтропенія 3-го ступеня або вище за критеріями З= ТК. Нейтропенія не асоціювалася зі збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритукси= маб.

У дослідженні 2 ГПА/МПА частота розвитку нейтропені= ї будь-якого ступеня становила 0 % у групі ритуксимабу порівняно з 5 % у групі азатіоприну.

Реакції з б= оку шкіри та підшкірних тканин

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Джонсона, деякі з них були летальними.

Вульгарна пухирчатка

Резюме профілю безпеки в ВП-дослідженні 1 та ВП-дослідженні 2

Профіль безпеки застосування ритуксимабу в комбінації з короткостроковими низькими дозами глюкокортикоїд= ів для лікування пацієнтів з вульгарною пухирчаткою вивчався під час рандомізованого, контрольованого, багатоцентрового, відкритого дослідження = фази 3 за участю пацієнтів з вульгарною пухирчаткою (ВП), в яке було включено 38 пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, рандомізованих до групи ритуксимабу (ВП-дослідження 1). Пацієнти, рандомізовані до групи ритуксимабу, отримували початкову дозу 1000 мг внутрішньовенно в 1-й день дослідження, а другу дозу 1000 мг внутрішньовенно – на 15-й день дослідження. Підтримуючі дози по 500= мг внутрішньовенно застосовувались через 12 та 18 місяців. Пацієнти могли отримувати 1000 мг в= нутрішньовенно в момент рецидиву.

У ВП-дослідженні 2 (рандомізоване, подвійно сліпе, з подвійним маскуванням, з активним порівнянням, багатоцентрове дослідження ефективності та безпеки застосування ритуксимабу порівняно з мофетилу мікофенолатом (ММФ) пацієнтам з помірною та тяжкою ВП, що потребували перорального застосування кортикостероїдів) 67 пацієнтів з ВП отримували ритуксимаб (спочатку 1000 мг внутрішньовенно в де= нь 1, потім 1000 мг внутрішньовенно на день 15 з повтором на 24 і 26 тижні) протягом 52 тижнів.

Профіль безпеки ритуксимабу у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою збігався з таким у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції, представлені= нижче, спостерігались з частотою ≥ 5 % у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, які приймали ритуксимаб, при ≥ 2 % абсолютній різниці частоти між групою, що одержувала ритуксимаб, і групою преднізону в стандартній дозі до 24-го місяця. Жоден пацієнт не припинив лікування через побічні реакції.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які застосовують ритуксимаб для лікування вульгарної пухирчатки, під час проведення ВП-дослідження 1 до 24-го місяця = та ВП-дослідження 2 до 52-го тижня:

Інфекції та інвазії: дуже часті – <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>інфекції верхніх дихальних шляхів; = часті – герпесвірусна інфекція, оперізуючий лишай, герпес слизової оболонки рот= ової порожнини, кон’юнктивіт, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини, інфекції сечовивідних шляхів; частота невідома – серйозна вірусна інфекція1,2, ентеровірусний менінгоенцефаліт¹.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часті – папілома шкіри.

Психічні розлади: дуже часті – стійкий депресивний розлад, часті – великий депресивний розлад, дратівливіст= ь.

Розлади з боку нервової системи: дуже часті<= /span> – головний бі= ль, часті – запаморочення.

Розлади з боку серця: часті – тахікардія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часті – біль у верхній частині живота.
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часті<= /span> – алопеція, <= u>часті – свербіж, кропив’янка, порушення з боку шкіри.

Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: = часті – біль у м’язах та кістках, артралгія, біль у спині.

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>часті – втома , астенія, пірексія.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: дуже часті<= /span> – інфузійні реакції³.

^{1 Спостеріга=
лося
під час постмаркетингового спостереження.}

^{2 Див. також=
підрозділ
«Інфекції» нижче.}

^{3 Інфузійні
реакції ВП-дослідження 1 включали симптоми, зібрані під час наступного
запланованого візиту після кожної інфузії, та побічні реакції, що
спостерігались у день або через день після інфузії. Найчастіші інфузійні
реакції/переважні терміни включали головний біль, озноб, високий артеріальн=
ий
тиск, нудоту, астенію і болі.}

Найбільш поширені симптоми інфузійної реакції (переважні терміни) у дослідженні 2 ВП включали задишку, еритему, гіпергідроз, припливи/припливи жару, гіпотензію/низький артеріальн= ий тиск та висип/сверблячий висип.

Опис окремих побічних реакцій=

Інфузійні реакції

Під час ВП-дослідження 1 інфу= зійні реакції були частими (58 %). Майже всі інфузійні реакції були слабкого= або помірного ступеня тяжкості. Кількість пацієнтів, у яких спостерігались інфузійні реакції, становила 29 % (11 пацієнтів), 40 % (15 пацієн= тів), 13 % (5 пацієнтів) та 10 % (4 пацієнтів) після першої, другої, третьої та четвертої інфузії відповідно. Жоден пацієнт не припинив лікування через інфузійні реакції. Симптоми інфузійних реакцій за типом та ступенем тяжкості були аналогічні симптомам, які спостерігались у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.

У ВП-дослідженні 2 інфузійні реакції виникали переважно під час першої інфузії, та їхня частота зменшува= лась при подальших інфузіях: у 17,9 %, 4,5 %, 3 % та 3 % пац= ієнтів відзначались інфузійні реакції під час першої, другої, третьої та четвертої інфузій відповідно.

Інфузійні реакції, з яких принаймні одна спостерігалася у 11/15 пацієнтів, були 1 або 2 ступеня тяжко= сті.

У 4/15 пацієнтів повідомлялось про інфузійні реакції ≥ 3 ступеня, що призвели до припинення лікування ритуксимабом; у 3 з 4 пацієнтів спостерігались серйозні (небезпеч= ні для життя) інфузійні реакції. Серйозні інфузійні реакції виникали під час першої (2 пацієнти) або другої (1 пацієнт) інфузії та минали при симптоматичному лікуванні.

Інфекції

Під час ВП-дослідження 1 у чотирнадцяти пацієнтів (37 %) в групі ритуксимабу зафіксовано інфекції, пов’язані з лікуванням, порівняно з 15 пацієнтами (42 %) в групі преднізону в стандартній дозі. Найчастіші інфекції в групі ритуксимабу вклю= чали вірус простого герпесу та інфекції, спричинені вірусами герпесу, бронхіт, інфекції сечовивідних шляхів, грибкові інфекції та кон’юнктивіт. У трьох пацієнтів (8 %) в групі ритуксимабу зафіксовано всього 5 серйозних інфекцій (пневмонія, спричинена Pne= umocystis jirovecii, інфекційний тромбоз, міжхребцевий дисцит, легенева інфекція, стафілококовий сепсис). У одного пацієнта (3 %) в групі преднізону в стандартній дозі зафіксована серйозна інфекція (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii).

У ВП-дослідженні 2 інфекції виникли у 42 пацієнтів (62,7 %) в групі ритуксимабу. Найчастішими інфекціями в групі ритуксимабу були інфекції верх= ніх дихальних шляхів, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини та інфекція сечовивідних шляхів. У 6 пацієнтів (9 %) в групі ритуксимабу були зареєстровані серйозні інфекції.

У постмаркетинговий період повідомлялося про серйозні вірусні інфекції у пацієнтів з ПВ, які отримували ритуксимаб.

Відхилення лабораторних показників від норми

У ВП-дослідженні 2 в групі ритуксимабу дуже часто спостерігалось минуще зменш= ення кількості лімфоцитів, зумовлене зменшенням периферійних популяцій Т-клітин,= а також минуще зниження рівня фосфору після інфузії. Вважалося, що ці реакції спричинені внутрішньовенною інфузією метилпреднізолону під час премедикації= .

У досліджен= ні 2 ПВ часто спостерігалось зниження рівня IgG, а зниження рівня IgM – дуже час= то, однак не було жодних доказів підвищеного ризику серйозних інфекцій після зниження рівнів IgG або IgM.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 36 місяців.

Термін придатн= ості готового розчину для інфузій:

·         Після асептичного розведення в розчині натрію хлориду

Хімічна та фізична стабільність Риксатону, розведеного в 0,9 % розчині натрію хлориду, продемонстрована протягом = 30 днів при зберіганні при температурі від 2 до 8 °С та після цього протягом 24 годин при кімнатній температурі (≤ 25 ⁰С).

·         Після асептичного розведення в розчині глюкози

Хімічна та фізична стабільність Риксатону, розведеного в 5 % розчи= ні глюкози, продемонстрована протягом 24 годин при зберіганні при температу= рі від 2 до 8 °С та після цього протягом 12 годин при кімнатній температурі (≤ 25 ⁰С).

З мікробіологічної точки зору, готовий розчин для інфузій слід використати негайно. Якщо готовий розчин не використано негайно, термін придатності та = умови зберігання перед застосуванням є відповідальністю користувача та зазвичай не мають перевищувати 24 годин при зберіганні при температу= рі від 2 до 8 °С, за винятком випадків, коли розчинення проведено в контрольов= аних та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання. Зберігати при температурі від = 2 до 8 °С в зовнішній картонній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати у= недоступному для дітей місці. Збері= гати без холодильника в зовнішній упаковці при температурі 30 °C до 7 днів, але не перевищуючи термін придатності для готового продукту.

Щодо умов зберігання лікарського засобу після розведе= ння див. розділ «Термін придатності готово= го розчину для інфузій».

Упаковка. По 10 мл (100 = мг) або по 50 мл (500 мг) у флаконі;

по 2 або 3 флак= они по 10 мл в картонній коробці;

по 1 або 2 флак= они по 50 мл в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. =

1.&n= bsp;     Сандоз ГмбХ – Бізнес підрозділ технологічна розробка та виробництво біологічних лікарських засобів Шафтенау (БТДМ ДПС).=

2.&n= bsp;     Лек Фармацевтична компанія д.= д.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.=

1.&n= bsp;     Біохеміштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрія.

2.&n= bsp;     Веровшкова 57, Любляна 1526, Словенія.

=

Цикл=	День лікування	Дета= лі щодо введення
Попе= редня фаза (COP)	Риту= ксимаб не вводять	-
Інду= кційний курс 1 (COP= DAM1)	День= 2 (від= повідає 6-му дню попередньої фази) 1-ша інфузія ритуксимабу	Під = час 1-го індукційного курсу преднізон вводять в рамках курсу хіміотерапії, як= ий вводиться до ритуксимабу.
	День= 1 2-га інфузія ритуксимабу	Риту= ксимаб вводять через 48 годин після першої інфузії ритуксимабу.
Інду= кційний курс 2 (COP= DAM2)	День= 2 3-тя інфузія ритуксимабу	Під = час другого індукційного курсу преднізон не вводять під час введення ритуксим= абу.
	День= 1 4-та інфузія ритуксимабу	Риту= ксимаб вводять через 48 годин після третьої інфузії ритуксимабу.
Конс= олідаційний курс 1 (CYM= /CYVE)	День= 1 5-та інфузія ритуксимабу	Пред= нізон не вводять під час введення ритуксимабу.
Конс= олідаційний курс 2 (CYM= /CYVE)	День= 1 6-та інфузія ритуксимабу	Пред= нізон не вводять під час введення ритуксимабу.
Підт= римувальний курс 1 (M1)	День= 25–28 консолідаційного курсу 2 (CYVE) Риту= ксимаб не вводять	Почи= нають після відновлення кількості периферичних В-клітин після консолідаційного курсу 2 (CYVE) із АКН > 1,0 × 10⁹/л та тромбоцитів &g= t; 100 × 10⁹/л
Підт= римувальний курс 2 (M2)	День= 28 підтримувального курсу 1 (M1) Риту= ксимаб не вводять	-
АКН – абсолютна кількість нейтрофілів; COP – циклофосфамід, вінкристин, предніз= он; COPDAM – циклофосфамід, вінкристин, преднізолон, доксорубіцин, метотрекса= т; CYM – цитарабін (арацитин, Ара-С), метотрексат; CYVE – цитарабін (арацити= н, Ара-C), вепозид (VP16)

План лікування	Стад= ія	Дета= лі щодо введення
Груп= а B	III = стадія з високим рівнем ЛДГ (> N × 2), IV стадія, ЦНС-негативна	Попе= редня фаза із подальшими 4 курсами: 2 індукційних курси (COPADM) з ВДМ 3 г/м² та 2 консолідаційних к= урси (CYM)
Груп= а C	Група C1: ЦНС-= негативна ВГЛ, IV стадія, і ЦНС-позитивна та СМР-негативна ВГЛ	Попе= редня фаза із подальшими 6 курсами: 2 індукційних курси (COPADM) з ВДМ 8 г/м², 2 консолідаційних курси (CYVE) та 2 підтримувальних курси (M1 і M2)
Група C3: СМР-= позитивна ВГЛ, IV стадія, СМР-позитивна
Послідовні курси слід проводити одразу після відновлення складу крові, як тільки це дозволить стан пацієнта, за винятком підтримувальних курсів, які проводяться з інтервалом 28 днів.
ВГЛ – лейкоз Беркітта (зрілий В-клітинний гострий лейкоз); СМР – спинномозкова рідина; ЦНС – центральна нервова система; ВДМ – висока доза метотрексату;= ЛДГ – лактатдегідрогеназа