ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

ПЛАГРИЛ®⁼

(PLAGRIL)

Склад:<= /b>

діюча речовина: клопідогрел;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить клопідогрелу бісульфату еквівалентно клопідогрелу 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, маніт (Е 421), натрію кроскармелоза, олія рицинова гідрогенізована, Opadry pink 03B54202 (гіпромелоза, макрогол, титану діокси= д (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі рожевого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою,= із надписом «СD» з одного боку та «75» з іншого боку.=

Фармакотерапевтична група. Інгібітори агрегації тромбоцитів, крім гепарину.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологічні властивості. <= o:p>

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Клопідогрел − це проліки. Один із метаболітів клопідогрелу є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоциті= в, клопідогрел повинен біотрансформуватися під дією ферментів цитохрому CYP 45= 0. Активний метаболіт клопідогрелу селективно пригнічує зв’язува= ння аденозиндифосфату (АДФ) з його P2Y₁₂-рецепторами на поверхні тромбоцита та подальшу АДФ-індуков= ану активацію комплексу глікопротеїну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Оскільки зв’язування є необоротним, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогре= лем, залишаються зміненими впродовж усього періоду їхнього життя (який становить приблизно    7–10 днів), а відновле= ння нормального функціонування тромбоцитів відбувається зі швидкістю, яка відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Також пригнічується агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, крім АДФ, за рахунок того, що препарат блокує активацію тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з яких є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригнічен= ня агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця = дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3-м і 7-м днями. При стабільно= му стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через        5 днів після припинення лікування.=

Фармакокіне= тика.

Всмоктува= ння. <= /i>Після перорального прийому разової та багаторазових кратних доз 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Сер= едні пікові концентрації у плазмі крові незміненого клопідогрелу (близько 2,2-2,5 нг/мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 4= 5 хв після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50 % за даними екскреції метаболітів клопідогрелу із сечею.

Розподіл. Клопідогрел= та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює у крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми крові людини (98= і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм.= Клопідогрел екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболіз= му: один відбувається з участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85 % від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрел перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрел. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелу утворюється тіолова похідна – активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелу (тіолова похідна), що був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Показник С<= sub>max для активного метаболіту є вдвічі вищим після прийому разової навантажуваль= ної дози 300 мг клопідогрелу порівняно з тим, що спостерігається після чотириде= нного застосування підтримувальної дози 75 мг. С_max досягається прибли= зно через   30–60 хвилин після прийому препарату.

Виведення.<= /span> Через 120 г= один після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопідогрелу у людини приблизно 50 % дози виводилося із сечею і приблизно 46 % – із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелу становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює у крові, становить 8 годин після одноразового = і багаторазового застосування препарату.

Фармакогене= тика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелу. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від= генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Але= лі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідальні за більшість алелів, що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі,= як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними генотипи CYP2C19, що відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2 % пацієнтів європеоїд= ної раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C= 19.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосуванн= я 75 мг клопідогрелу на добу пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл/хв) інгібування                     АДФ-індукованої агрег= ації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно з таким же ефектом у здоро= вих добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелу на добу. Клінічна переносим= ість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 = мг клопідогрелу на добу впродовж     1= 0 днів пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Серед= нє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелів CYP2C19, що спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані щодо пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оці= нити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результаті= в.

Клінічні характеристики.=

Показання.

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

·           &n= bsp;       у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування – через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування – через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностова= но захворювання периферичних артерій;=

·           &n= bsp;       у хворих із гострим коронарним синдромом:

- із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, як= им було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопласт= ики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

- із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з А= СК у пацієнтів, які перенесли черезшкірну коронарну ангіопластику (включаючи пацієнтів, яким встановлено стент), або пацієнтів, які отримують медикамент= озне лікування та яким показана тромбол= ітична / фібринолітична терапія.

Транзиторна ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішеміч= ний інсульт (ІІ)

Клопідогре= л у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2¹ ≥ 4) або малим ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS² ≤ 3) протяг= ом 24 годин після події TIA або ІІ.

¹Вік, артеріальний тиск, клінічні ознаки, тривалість та діагнози цукрового діабету.

² Шкала інсульту Національного інституту здоров’я= .

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрел у комбінації з А= СК показаний дорослим пацієнтам із фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказа= ння до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гост= ра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив). =

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).=

Пер= оральні антикоагулянти. Одночасне застосування клопідогрелу з пероральн= ими антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелу у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінети= чний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одно= часне застосування клопідогрелу та варфарину збільшує ризик кровотечі через існув= ання незалежного впливу на гемостаз.

Інг= ібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІa. Клопідогрел слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІa (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Аце= тилсаліцилова кислота (АСК). АСК не змінює інгібіторної дії клопідогрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрел посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 5= 00 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшенн= я часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелу. Оскільки можлива фар= макодинамічна взаємодія між клопідогрелем та АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрел і АСК сумісно застосовували д= о 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Геп= арин. За даними клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, клопідогрел не потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуля= цію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелу на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тро= мболітичні засоби. Бе= зпека одночасного застосування клопідогрелу, фібриноспецифічних або фібринонеспец= ифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітич= них препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нес= тероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Одн= ак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер= не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з у= сіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема= інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).=

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗС= з клопідогрелем, оскільки СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищу= ють ризик виникнення кровотеч.

Одн= очасне застосування інших препаратів.

Індуктори CYP2C19. Оскільки клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність цьо= го ферменту, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелу.

Рифампіцин сильно індукує CYP2C19, що призвод= ить як до підвищеного рівня активного метаболіту клопідогрелу, так і до інгібув= ання тромбоцитів, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP2C19 (див. розд= іл «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP2C19. Оскільки клопідогрел перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, найімовірні= ше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелу у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний за= хід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C= 19 (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).<= /span>

До препаратів, які є сильними або помірними інгібіторами CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксе= тин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.=

Інг= ібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або у межах 12 годин між прийомами = цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувал= ося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза)= і 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогре= лем вступатиме й езомепразол.

За результатами обох (обсерваційного та клінічного) випробувань отримані суперечливі дані щодо клінічних наслідків = цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору розвитку осно= вних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогре= лем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіт= у у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у д= озі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилис= я на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелу та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби,= які зменшують продукування кислоти у шлунку, наприклад Н₂-блокатори = або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелу.

Бус= терна антиретровірусна терапія. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують бустерну антиретровірусну терапію (АРТ), високий ризик виникнення судинних подій.

Суттєво знижене інгібування тромбоцитів спостерігалося у пацієнтів з ВІЛ, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром= або кобіцистатом. Хоча клінічна значущість цих даних не визначена, отримано спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром, і які перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні події на тлі схеми лікування ударними дозами клопідогрелу. При одночасному застосуванні клопідогрелу та ритонавіру можли= ве зниження середнього інгібування тромбоцитів. Таким чином, слід відмовлятися= від одночасного застосування клопідогрелу з бустерною АРТ.

Ком= бінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинаміч= них і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелу одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармак= одинамічна активність клопідогрелу залишилася майже незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом т= а естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.=

Ант= ацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелу.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелу можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі крові таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, що метаболізуються за допомо= гою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчат= ь, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрел збільшує експозицію репаглініду у здоров= их добровольців. Дослідження in vitro<= /i> продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібу= ванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. З огляду на ризик збільшення концентрації у плазмі крові одночасне застосування клопідогрелу = та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»)= .

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємод= ії клопідогрелу з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелу, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.=

Як = і у разі застосування інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосуван= ня опіоїдних агоністів може потенційно затримати та зменшити абсорбцію клопідогрелу, ймовірно, через уповільнене випорожнення шлунка. Клінічна значущість цього невідома. Слід розглянути застосування парентерального антитромбоцитарного засобу пацієнтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного введення морфіну або інших агоністів опіоїдів.<= /o:p>

Роз= увастатин. Було виявлено, що після прийому клопідог= релу в дозі 300 мг у пацієнтів експозиція розувастатину збільшується у 2 рази (A= UC) та у 1,3 раза (C_max), а після повторного прийому клопідогрелу в = дозі 75 мг експозиція розувастатину збільшується в 1,4 раза (AUC) без впливу на = C_max

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрел   слід з обережністю застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі внасл= ідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтам АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа аб= о НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), або потужні індуктори CYP2C19, або інші лікар= ські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»). Через підвищений ризик кровотечі не рекомендується потрійна антитромбоцитарна терапія (клопідогрел + АСК + дипіридамол) для вторинної профілактики інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемболічним ішемічним інсультом або ТІА (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці = та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку планового хірургічн= ого втручання, коли антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у т.ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогр= ел, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрел подовжує тривалість кровотечі, тому його слід = з обережністю застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що= під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем або тривалістю) кровотечі.

Застосування навантажувальної дози 600 мг клопідогрелу не рекомендується пацієнтам з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST та віком ≥ 75 років у зв’язку з підвищеним ризиком кровотеч у цій групі.

Через обмежені клінічні дані = щодо застосування навантажувальної дози клопідогрелу 600 мг пацієнтам віком X= 05; 75 років з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST та черезшкірним корона= рним втручанням і підвищеним ризиком кровотечі слід розглядати лише після індивідуальної оцінки лікарем ризику кровотечі у пацієнта.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки ТТП після застосування клопідогрелу, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку, тому потребує негайного лікування, у тому числі і проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія. Повідомляло= сь про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелу. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелу слід припинити.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.

По= чаток лікування

·   &nb= sp; Пацієнтам з гострим малим ішемічним інсультом або з ТІА середнього = та високого ступеня ризику подвійну антиагрегантну терапію (клопідогрел та АСК) слід розпочинати не пізніше ніж через 24 години після початку події.

·   &nb= sp; Немає даних щодо співвідношення користь / ризик короткострокової подвійної антиагрегантної терапії для пацієнтів з гострим малим ІІ або ТІА середнього та високого ступеня ризику з (нетравматичним) внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі.

·   &nb= sp; Пацієнтам з немалим ІІ монотерапію клопідогрелем слід розпочинати л= ише через 7 днів після настання події.

Пацієнти з немалим ІІ (показник за шкалою NIHSS > 4)

Зв= ажаючи на відсутність даних, використання подвійної антитромбоцитарної терапії не рекомендоване (див. розділ «Показання»).

Пацієнти з = нещодавнім малим ІІ або з ТІА середнього та високого ступеня ризику, яким призначене а= бо планується інтервенційне втручання

Не= має даних, які підтверджують доцільність застосування подвійної антиагрегантної терапії пацієнтам, яким показане проведення каротидної ендартеректомії або внутрішньосудинної тромбектомії, або пацієнтам, яким планується проведення тромболізису або антикоагулянтної терапії. Подвійна антиагрегантна терапія в цих ситуаціях не рекомендована.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація акти= вного метаболіту клопідогрелу у плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендован= их доз клопідогрелу. Існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрел перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, найімовірні= ше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелу у плаз= мі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіж= ний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетика= »).

Очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність CYP2C19, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелу та може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8. Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрел та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна = гіперчутливість тієнопіридинів. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як клоп= ідогрел, тиклопідин, прасугрель), оскільки надходили повідомлення про перехресну гіп= ерчутливість тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до тяжких алергічних реакцій, таких як висипання, набряк Квінке, або гематологічних перехресних = реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендований мон= іторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіримідини.

Порушення функції нирок. Терапевтичн= ий досвід застосування клопідогрелу пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений, то= му таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату пацієнта= м із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрел слід признач= ати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Плагрил^Ò містить олію рицинову гідрогенізовану, що може спричиняти розлади шлун= ка та діарею.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів. Будь-який невикористаний преп= арат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.= Через відсутність клінічних даних щодо застосування клопідогрелу у пер= іод вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережний захід)= .

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Годування груддю. Невідомо,= чи екскретується клопідогрел у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Клопідогрел не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або робо= ті з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.<= /span>

Дор= ослі та пацієнти літнього віку.

Препарат застосовують по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі. <= /o:p>

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST= (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогреле= м слід розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг або 600 мг. Навантажувальна доза 600 мг може бути застосована пацієнтам віком до 75 рок= ів у разі, коли необхідне черезшкірне коронарне втручання (див. розділ «Особливо= сті застосування»). Лікування клопідогрелем слід продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з АСК у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, не рекомендуєт= ься перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не = встановлена. Результати досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 міся= ців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST:

– пацієнти, які отримують медикаментозне лікування, яким показана тромболітична / фібринолітична терапія, клопідогрел слід призначати по 75&n= bsp;мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років, які отримують медикаментозне лікування, слід розпочинати без навантажувальної дози клопідогрелу. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принай= мні 4 тижні. Користь від комбінації клопідогрелу з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчали.

– коли планується черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ):

-       клопідогрел слід розпочинати з навантажувальної дози 600 мг у пацієнтів, яким планують проведення первинного ЧКВ, а також у пацієнтів, яким планують проведення ЧКВ після більше ніж 24 годин отримання фібринолітичної терапії. Пацієнтам віком ≥ 75 років навантажувальну дозу 600 мг слід призначати з обережністю = (див. розділ «Особливості застосування»);

-       навантажува= льну дозу клопідогрелу 300 мг слід призначити пацієнтам, яким планують проведення ЧКВ, протягом 24 годин отримання фібринолітичної терапії.=

Лікування клопідогрелем потрібно продовжувати у дозі 75 мг 1 раз на доб= у з АСК 75–100 мг на добу. Комбіновану терапію потрібно розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати до 12 місяців.

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику або малим ішемічним ін= сультом Дорослі пацієнти з ТІА середн= ього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або ма= лим ІІ (показник за шкалою NIHSS ≤ 3) повинні отримувати навантажува= льну дозу клопідогрелу 300 мг, а потім продовжувати лікування дозою 75 мг клопідогрелу один раз на добу та АСК у дозі 75−100 мг один раз на доб= у. Лікування клопідогрелем та АСК слід починати протягом 24 годин після події = та продовжувати протягом 21 дня з подальшою антиагрегантною монотерапією.=

Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрел застосовувати в однораз= овій добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжув= ати застосування АСК (у дозі         75= -100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У випадку пропуску дози:

- якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менш= е 12 годин, пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

- якщо минуло більше 12 годин, пацієнт повинен прийняти наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної д= ози.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку=

Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенока= рдія або інфаркт міокарда без зубця Q):

– навантажувальну дозу 600 мг можна розглянути для пацієнтів віком < 75 років, коли передбачається ЧКВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST:

– для пацієнтів, які отримують медикаментозне лікування, яким показана тромболітична / фібринолітична терапія: пацієнтам віком від 75 років прийом клопідогрелу слід розпочинати без навантажувальної дози.<= /p>
Для пацієнтів, яким планують проведення первинного ЧКВ, та пацієнтів, я= ким планують проведення ЧКВ після більше ніж 24 годин отримання фібринолітичної терапії:

– пацієнтам віком ≥ 75 років навантажувальну дозу 600 мг слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність.= Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. =

Клопідогрел не слід застосову= вати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності препарату.<= /p>

Передозування.=

При передозуванні клопідогрелу може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникне= ння кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелу невідомий. При необхідн= ості негайного корегування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелу може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Побічні реакції.

Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (ві= д >1/100 до <1/10), непоширені (від = >1/1000 до <1/100), рідко поширені (від = >1/10000 до <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома. Для кожно= го класу системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх тяжкос= ті.

Системи органів

Поширені

Непоширені

Рідко поширені

Дуже рідко поширені, частота невідома*

З боку крові та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія,

лейкоцитопенія, еозинофілія

Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію

Тромботична тромбоцитопеніч= на пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія

З боку серця

Коуніс-синдром (вазоспастич= на алергічна стенокардія/ алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції п= ідвищеної чутливості до клопідогрелу*

З боку імунної системи

Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість тієнопіридинів (таких = як тіклопідин, прасугрель)

(див. розділ «Особливості застосування»), інсуліновий аутоімунний синдром, який може призводити до тяжкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом.=

З боку психіки

Гал= юцинації, сплутаність свідомості

З боку нервової системи

Внутрішньо-черепні кровотеч= і (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення

Зміна смакового сприйняття,=

агевзія

З боку органів зору

Кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)

З боку органів слуху та рів= новаги

Вертиго

З боку судинної системи

Гематома

Тяжкий крововилив, кровотеч= а з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Носова кровотеча

Кровотечі респіраторного шл= яху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмо= ніт, еозинофільна пневмонія

З боку шлунково-кишкового т= ракту

Шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдоміна-льний біль, диспепсія

Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, закреп, метеоризм<= /o:p>

Ретропери-тонеальний крововилив

Шлунково-кишкові та ретропе= ритонеальні кровотечі, можливо з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит

З боку гепатобіліарної системи

Гостра печінкова недостатні= сть, гепатит, аномальні результати показників функції печінки

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Підшкірний крововилив

Висипання, свербіж, внутрішньо-шкірні крововиливи (пурпура)

Бульозний дерматит (токсичн= ий епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП)), ангіоневротичн= ий набряк, еритематозне висипання, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематозні або ексфоліативні висипання, екзем= а, плескатий лишай

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Гінекомастія

З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини

Кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія

З боку нирок та сечовидільн= ої системи

Гематурія

Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові

Загальний стан і реакції у місці введення

Кровотечі у місці ін’єкції<= o:p>

Гар= ячка

Лабораторні дослідження

Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів

* Інформація щодо клопідогрелу з частотою «частота невідома».

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. = Зберігати в= оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.=

Упаковка. По 10 табле= ток у блістері. По 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом= .

Виробник. Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд, ФТО= – 3=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Дільниця № 41, 42р, 45р і 46р= , с. Бачупалі і Мандал, округ Медчал-Малкайгірі – 500090 Телангана, Індія= =

Системи органів	Поширені	Непоширені	Рідко поширені	Дуже рідко поширені, частота невідома*
З боку крові та лімфатичної системи		Тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія	Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію	Тромботична тромбоцитопеніч= на пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія
З боку серця				Коуніс-синдром (вазоспастич= на алергічна стенокардія/ алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції п= ідвищеної чутливості до клопідогрелу*
З боку імунної системи				Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість тієнопіридинів (таких = як тіклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»), інсуліновий аутоімунний синдром, який може призводити до тяжкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом.=
З боку психіки				Гал= юцинації, сплутаність свідомості
З боку нервової системи		Внутрішньо-черепні кровотеч= і (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення		Зміна смакового сприйняття,= агевзія
З боку органів зору		Кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)
З боку органів слуху та рів= новаги			Вертиго
З боку судинної системи	Гематома			Тяжкий крововилив, кровотеч= а з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Носова кровотеча			Кровотечі респіраторного шл= яху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмо= ніт, еозинофільна пневмонія
З боку шлунково-кишкового т= ракту	Шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдоміна-льний біль, диспепсія	Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, закреп, метеоризм<= /o:p>	Ретропери-тонеальний крововилив	Шлунково-кишкові та ретропе= ритонеальні кровотечі, можливо з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит
З боку гепатобіліарної системи				Гостра печінкова недостатні= сть, гепатит, аномальні результати показників функції печінки
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Підшкірний крововилив	Висипання, свербіж, внутрішньо-шкірні крововиливи (пурпура)		Бульозний дерматит (токсичн= ий епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП)), ангіоневротичн= ий набряк, еритематозне висипання, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематозні або ексфоліативні висипання, екзем= а, плескатий лишай
З боку репродуктивної системи та молочних залоз			Гінекомастія
З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини				Кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія
З боку нирок та сечовидільн= ої системи		Гематурія		Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові
Загальний стан і реакції у місці введення	Кровотечі у місці ін’єкції<= o:p>			Гар= ячка
Лабораторні дослідження		Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів