для медичного застосування лі= карського засобу

<= /span>

ЕПІРУБІЦИН АККОРД

( )=

Склад:<= /span>

діюча ре= човина: епірубіцину гідрохлорид;

1 мл розчину міст= ить 2 мг епірубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлори= стоводнева концентрована 37 %, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій або інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: пр= озорий розчин червоного кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код ATХ L01D = B03.

Фармакологічні властивості.

Фар= макодинаміка.

Механізм дії епірубіцину пов’язаний із його здатністю зв’язуватися з ДНК. Дослідження на клітинних культурах виявили, що епірубіцин швидко проникає в клітини, розміщується у клітинному ядрі, пригн= ічуючи синтез нуклеїнових кислот і мітоз. Доведена дія епірубіцину на широкий спек= тр експериментальних новоутворень: лейкози L1210 і P388, саркома SA180 (солідн= а та асцитична форми), меланома B16, рак молочної залози, рак легень Левіса, пух= лини товстої кишки 38. Ефективний також на трансплантовані пухлини людини безшер= стим мишам без тимусу (меланома, рак молочної залози, легень, простати і яєчникі= в).

Фармакокінетика.

У пацієнтів без порушень функції печінки та нирок після внутрішньовенного застосування епірубіцину в дозі 60–150 мг/м²спостерігається трифазне виведення препарату з плазми крові, дуже швидке у початковій фазі та повіль= не в заключній. Середній період напіввиведення препарату (Т_1/2) стано= вить приблизно 40 годин. Головними метаболітами є епірубіцинол (13-ОН епірубіцин= ) та глюкуроніди епірубіцину й епірубіцинолу. Процес 4’-O= -глюкоронідації відрізняє епірубіцин від доксорубіцину і може відповідати за швидше виведен= ня епірубіцину і зниження його токсичності. Концентрація у плазмі головного метаболіту препарату – 13-OH похідної (епірубіцинол) – завжди менша, ніж препарату, і фактично відповідає концентрації незміненої активної субстанці= ї. Епірубіцин виводиться переважно печінкою, протягом 72 годин у жовчі виявляє= ться приблизно 40 % застосованої дози; високі показники кліренсу у плазмі крові = (0,9 л/хвилину) доводять, що повільна екскреція спричинена в основному значним розподілом препарату у тканинах.

Приблизно 9= –10 % застосовуваної дози видаляється із сечею протягом 48 годин.

У пацієнтів= із карциномою in situ сечового міх= ура концентрація епірубіцину у плазмі крові після внутрішньоміхурового застосув= ання зазвичай становить <10 нг/мл, тому значуща загальносистемна ресорбція відсутня. При ушкодженні слизової оболонки сечового міхура (наприклад, внаслідок пухлини, циститу, хірургічних втручань) можна очікувати збільшення показника ресорбції.

Препарат не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Клінічні характеристики.

Показан= ня.

Епірубіцин застосовують для лікування низки неопластичних станів, у тому числі:

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       раку молочної залози;<= /span>

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       раку шлунка.

Показано, що епірубіцин при внутрішньоміхуровому введенні ефективний для лікування:

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       поверхневого раку сечового міхура;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       карциноми in situ сечо= вого міхура;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       внутрішньоміхурової профілакт= ики рецидивів поверхневої карциноми сечового міхура після трансуретральної резекції.

&n= bsp;

Протипо= казання.

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       Підвищена чутливість до епірубіцину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу, до інш= их антрациклінів та антраценедіонів;=

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       період годування груддю.

Внутрішньовенне введення епірубіцину протипоказане при:

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       персистуючій мієлосупресії внаслідок попередньої хіміо- або променевої терапії та/або після застосуван= ня лікарських засобів, що мають потенційний кардіотоксичний вплив;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       попередній терапії максимальн= ими кумулятивними дозами інших антрациклінів (наприклад, доксорубіцину або даунорубіцину) або<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> антраценедіонів;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       серцевій недостатності та інш= их кардіологічних захворюваннях, у тому числі в анамнезі;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       гострій системній (генералізованій) інфекції;=

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       тяжких порушеннях функції печінки;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       тяжких аритміях;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       нестабільній стенокардії;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       кардіоміопатії.=

Внутрішньоміхурове введення епірубіцину протипоказане при:

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       інфекціях сечовивідних шляхів= ;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       інвазивних пухлинах, що проникають у стінку сечового міхура;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       проблемах катетеризації;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       запаленнях сечового міхура;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;       гематурії.<= /span>

Особливі заходи безпеки.

Приготування розчину для інфузій повинно проводитись в асептичних умовах кваліфікованим персоналом у відведеному асептичному просторі. Медичні працівники мають бути забезпечені необхідними засобами захисту – рукавичками, окулярами, фартухом, маскою. З ме= тою уникнення потрапляння лікарського засобу в очі слід використовувати захисні окуляри. У разі випадкового потрапляння епірубіцину в очі їх слід промити великою кількістю води та/або 0,9 % розчином хлориду натрію та звернутися за допомогою до лікаря. У разі випадкового потрапляння епірубіцину на шкіру уражену ділянку слід ретельно промити водою з милом або розчином бікарбонату натрію; не слід терти шкіру щіткою; після зняття рукавичок завжди мити руки. Якщо лікарський засіб було розлито, залишки потрібно усунути просочуванням, використовуючи 1 % розчин натрію гіпохлориту, а потім воду. Усі засоби, які контактували з препаратом (шприци, голки, засоби чищення) при приготуванні = чи введенні лікарського засобу, а також при розведенні розчину для інфузій, невикористані залишки чи відходи слід утилізувати відповідно до місцевих ви= мог щодо поводження з цитотоксичними засобами.

&nb= sp;

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Епірубіцин переважно застосовують у комбінації з іншими протипухлин= ними засобами, в результаті чого можуть виникати симптоми адитивної токсичності, особливо на кістковий мозок і травний тракт.

Застосування епірубіцину в хіміотерапії з іншими лікарськими засоба= ми, які чинять потенційний кардіотоксичний вплив, а також у поєднанні з кардіоактивними речовинами (наприклад, блокаторами кальцієвих каналів) вима= гає моніторингу роботи серця протягом усього періоду лікування.

Епірубіцин інтенсивно метаболізується печінкою. Зміни в роботі печі= нки можуть впливати на метаболізм, фармакокінетику, ефективність терапії та/або токсичність епірубіцину.

Антрацикліни, у тому числі епірубіцин, не слід застосовувати у поєд= нанні з іншими кардіотоксичними засобами, окрім випадків, коли робота серця паціє= нта ретельно контролюється. Пацієнти, які отримують антрацикліни, після заверше= ння лікування іншими кардіотоксичними засобами, особливо такими, що мають трива= лий період напіввиведення, наприклад трастузумаб, можуть знаходитися у групі підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить 28,5 днів. Цей препарат може знаходитися у кровообіг= у до 24 тижнів після застосування. Слід уникати лікування антрациклінами до 24 тижнів після закінчення лікування трастузумабом, якщо це можливо. У випадку необхідності їх застосування до закінчення цього часу рекомендується ретель= ний моніторинг роботи серця пацієнта.

Потрібно уникати щеплення живою вакциною пацієнтів, які застосовують епірубіцин. Пацієнти можуть отримувати інактивовані (вбиті) вакцини, але відповідь на них може бути із затримкою.

Циметидин 400 мг 2 рази на добу застосований до епірубіцину 100 мг/= м² кожні три тижні викликав 50 % збільшення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) епірубіцину і 41 % збільшення AUC епірубіцинолу (кінцеве p < 0,05). AUC аглікону 7-деокси-доксорубіцинолу і печінкове проходження крові не зменшилися, тому результати не можна пояснити зменшеною активністю цитохрому P450. Епірубіцин, застосований у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами, може спричиняти адитивний токсичний вплив на кістковий мозок.

Після застосування епірубіцину до паклітакселу може виникати підвищ= ення плазмових концентрацій незміненого епірубіцину та його метаболітів, причому= ці метаболіти неактивні та не чинять токсичного впливу. Одночасне застосування паклітакселу і доцетакселу не впливало на фармакокінетику епірубіцину лише тоді, коли епірубіцин застосовувався до таксанів.<= /p>
Комбінація епірубіцину і паклітакселу може застосовуватися у випадку дотримання 24-годинної перерви між інфузіями обох препаратів.

Дексверапаміл може впливати на фармакокінетику епірубіцину і, можли= во, посилювати його мієлосупресивний вплив.

В одному з досліджень виявлено, що доцетаксел, застосований негайно після епірубіцину, може збільшувати концентрацію його метаболітів.

Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові у тканини і впливати на проходження епірубіцину в еритроцити.

Одночасне застосування інтерферону α-2b може спричиняти як зменшення кінцевого періоду напіввиведення, так і повне виведення епірубіци= ну.

Можливе значне порушення гемопоезу у випадку більш раннього лікуван= ня препаратами, які впливають на функцію кісткового мозку (тобто, цитостатикам= и, сульфонамідом, хлорамфеніколом, дифенілогідантоїном, похідними амідопірину,= антиретровірусними засобами).

Особливості застосування.= <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>

Загальні рекомендації. = Лікарський засіб Епірубіцин Аккорд слід застосовув= ати виключно під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Крім того, мають бути легкодоступними усі діагностичні та терапевтичні засоби для лікування можливих ускладнень, пов’язаних із пригніченням функції кісткового мозку, особливо при високодозному застосува= нні епірубіцину.<= /span>

До початку лікування епірубіцином пацієнт повинен повністю відновитися = від наслідків гострої токсичності (запалення слизової оболонки ротової порожнини, нейтропенії, тромбоцитопенії і генералізованих інфекцій), пов'язаної з попе= реднім застосуванням цитотоксичних засобів.

Побічні прояви при лікуванні високими дозами епірубіцину (≥ 90 мг= /м² протягом 3–4 тижнів) загалом подібні до тих, що виникають при застосуванні стандар= тних доз (< 90 мг/м² протягом 3–= 4 тижнів), проте в окремих ви= падках високодозова терапія призводить до посилення проявів нейтропенії, стоматиту/мукозиту та вимагає постійного контролю стану пацієнта, зважаючи = на можливість виникнення клінічних ускладнень, пов’язаних зі значною мієлосупресією.

Кардіотоксичність.= Лікування антрациклінами пов'язане з ризиком виникнення порушень роботи серця, які можуть проявитися= як відразу (ранні), так і пізніше (відстрочені).

Рання кардіотоксичність, яка виникає внаслідок застосування епірубіцину, характеризується розвитком синусової тахікардії та/або змінами кривої електрокардіограми (ЕК= Г) (наприклад, неспецифічими змінами S-T сегмента T-хвилі), тахіаритм= ії, у тому числі передчасним скороченням шлуночка, шлуночкової тахікардії і брадикардії, передсердно-шлуночкової блокади і блокади ніжки пучка Гіса. Ці зміни зазвичай не розвиваються у пізню кардіотоксичність, рідко бувають клінічно значущими, їх не слід розглядати як показання для припинення лікув= ання епірубіцином.

Відстрочена кардіотоксичність розвивається внаслідок тривалого лікування епірубіцином або протягом 2= –3 місяців після закінчення лікування. Також були повідомлення про її бі= льш пізніші прояви (від кількох місяців до року після закінчення лікування).

Відстрочена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН) – задишка, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу серця. ЗСН = із загрозою для життя є найтяжчою формою кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, і є показанням для зменшення дози препарату.

З метою зменшення ризику розвитку тяжкої серцевої недостатності, до поч= атку (вихідна оцінка функціонального стану) та в процесі лікування обов’язковим є контроль роботи серця, зокрема регулярний моніторинг ФВЛШ, особливо серед пацієнтів із факторами ризику та в разі застосування більш високих кумуляти= вних доз антрацикліну, за допомогою кількісних методів для багаторазової оцінки роботи серця – багатоступінчастої радіоізотопної ангіографії (MUGA) або ехокардіограф= ії (ЕхоКГ). Методи оцінки роботи серця повинні бути однаковими протягом всього періоду лікування. Після виникнення перших симптомів порушення в роботі сер= ця слід негайно припинити застосування епірубіцину.
Зі збільшенням загальної накопичувальної дози епірубіцину понад 900 мг/= м² зростає ризик розвитку ЗСН. Враховуючи можливий ризик розвитку кардіоміопат= ії, перевищувати вказану кумулятивну дозу слід з особливою обережністю.

Факторами ризику щодо розвитку кардіотоксичності є активні або приховані серцево-судинні захворювання в анамнезі, попередня променева терапія ділянки середостіння/ділянки перикарда або лікування іншими антрациклінами чи антрацендіонами, одночасне застосування інших лікарських засобів, які можуть пригнічувати скорочувальну здатність серця або кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад, трастузумабу) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»). Крім того, кардіотоксичність, пов’язана з епірубіцином, може розвиватись і при застосуванні нижчих кумулятивних доз та незалежно від наявності або відсутності факторів ризику. Існує вірогідність адитивної токсичності епірубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів= .

Мієлосупресія. Терапія епірубіцином, як і іншими цитотоксичними засобами, може пригнічувати функцію кісткового мозку,= тому до початку та в процесі кожного циклу лікування слід оцінювати гематологічн= ий профіль пацієнта, включаючи підрахунок кількості лейкоцитів. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) являються переваж= ними проявами гематологічної токсичності епірубіцину і є найбільш частими причин= ами зниження дози лікарського засобу. У випадку застосування високих доз епірубіцину симптоми лейкопенії і нейтропенії зазвичай більш виражені, максимальна інтенсивність настає між 10-м і 14-м днями від початку введення= . У більшості випадків рівень лейкоцитів/нейтрофілів повертається до норми на 2= 1-й день після застосування лікарського засобу.

Також можуть виникати тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжк= ої мієлосупресії включають підвищення температури тіла, інфекцію, сепсис/септицемію, септичний шок, крововилив, гіпоксію тканин або летальний наслідок.

Вторинний лейкоз.<= /span> Вторинний лейкоз із передлей= кемічною фазою або без неї спостерігається у пацієнтів, які отримували антрацикліни,= в тому числі епірубіцин. Вторинний лейкоз виникає частіше при одночасному лікуванні епірубіцином з протипухлинними засобами, які руйнують ДНК, у поєднанні з променевою терапією, у пацієнтів, які раніше не застосовували цитотоксичні препарати або при підвищенні дози антрациклінів. Латентний пер= іод лейкозу може складати 1–3 роки.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Епірубіцин чинить еметогенну дію. Протягом короткого часу після застосування лікарського засобу з’являється мукоз/стоматит, який протягом декількох днів може ускладнитись утворенням виразок на слизовій оболонці. У більшості пацієнтів цей побічний ефект зникає на третьому тижні лікування.<= o:p>

Порушення в роботі печінки. Основним шляхом виведення еп= ірубіцину є гепатобіліарна система. Слід контролювати рівень білірубіну і АСТ у сиров= атці крові до початку і в процесі застосування лікарського засобу Епірубіцин Аккорд. У пацієнтів з підвищеною концентрацією білірубіну і АСТ в сироватці знижений кліренс ліка= рського засобу з одночасним зростанням його токсичності. Таким пацієнтам рекомендує= ться зниження дози препарату. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю протип= оказане лікування епірубіцином.

Порушення в роботі нирок. До початку та під час лікува= ння слід контролювати концентрацію креатиніну у сироватці крові. У пацієнтів з концентрацією креатиніну в сироватці крові                > 5 мг/дл слід відпові= дно коригувати дозу лікарського засобу.

Реакції у місці введення. Можливе виникнення флебоскле= розу в результаті ін’єкції у судини невеликого розміру або повторних ін’єкцій в = одну і ту ж вену. Для мінімізації ризику розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці застосування потрібно дотримуватись рекомендованих методів введення препара= ту.

Екстравазація. Екстравазація епірубіцину під час внутрішньовенного введення може спричинити біль, серйозне ушкодження тк= анин (утворення пухирів, тяжкий целюліт), некроз тканин. При появі ознак екстравазації під час внутрішньовенного введення лікарського засобу Епірубі= цин Аккорд слід негайно припинити інфузію. Біль можна полегшити шляхом охолодже= ння місця введення з підтриманням охолодженого стану протягом 24 годин. Ретельно контролювати стан пацієнта, оскільки некроз може розвинутися через декілька тижнів після екстравазації. У разі виникнення некрозу потрібно проконсультуватися з пластичним хірургом щодо можливої резекції ураженої тканини.

Інші порушення. Відомі випадки тромбофлебіту= і тромбоемболії, включаючи емболію легеневої артерії (у деяких випадках летал= ьну) при застосуванні епірубіцину.

Синдром лізису пухлини. Можливе виникнення гіперурик= емії внаслідок значного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин після застосування лікарського засобу Епірубіцин Аккорд (синдром лізису пухлини). Слід контролювати рівень сечової кислоти, калію, фосфатів, кальцію і креатиніну у крові пацієнтів та вживати заходів (поповн= ення втрати рідини, підлужування сечі, призначення алопуринолу) для мінімізації розвитку потенційих ускладнень синдрому лізису пухлини та попередження гіперурикемії.

Пригнічення імунітету/підвище= на схильність до інфекцій. Введення живих або атенуйованих (ослаблених) живих вакцин пацієнтам, у яких імунна система ослаблена хіміотерапевтичними засобами, у тому числі еп= ірубіцином, може призвести до виникнення гострих або летальних інфекцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення з боку репродуктивн= ої системи. Епірубіцин може чинити генотоксичний вплив. Чоловіки та жінки, які зас= тосовують лікарський засіб Епірубіцин Аккорд, повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування. Пацієнти, які планують мати дітей після закінчення лікування, повинні звернутися за консультацією до генетика.=

Додаткові заходи безпеки при інших способах введення

Внутрішньоміхурове введення – можливий розвиток ознак хімічного циститу (дизурії, поліурії, ніктурії, болісного сечовипускання, гематурії, дискомфорту у ділянці сечового міхура, некрозу стінки сечового міхура) та спазму сечового міхура. Особливу увагу п= риділяти проблемам із катетеризацією пацієнта (наприклад, при непрохідності уретри внаслідок масивних інтравезикальних пухлин).

Інтраартері= альне введення (транскатетерна емболізація артерій з метою локальної чи регіонарної первинної або метастазуючої пухлини печінки) може спричиняти, окрім загальн= ої токсичності, якісно подібної до тієї, яка спостерігається після внутрішньовенного застосування епірубіцину, локальні або регіонарні порушен= ня (в тому числі гастродуоденальні виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, вір= огідно, внаслідок рефлюксу лікарського засобу в артерії шлунка) і звуження жовчних проток внаслідок спричиненого препаратом склерозуючого холангіту. Крім того, можливий розвиток широкого некрозу тканин, які зазнали перфузії.=

Цей лікарсь= кий засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний= від натрію.

Утилізація залишків лікарсько= го засобу. Лікарські засоби не слід викидати у стічні води або контейнери для побутових відходів. Усі матеріали, що використовувалися при приготуванні та введенні препарату, а також матеріали, які будь-яким іншим чином контактува= ли з епірубіцином, слід утилізувати відповідно до місцевих норм щодо поводження з цитотоксичними засобами.

<= /b>

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

Вагітність

Клінічні дослідження за участі вагітних жінок не проводилися.

Дослідження, проведені на тваринах, дають змогу припускати, що епірубіц= ин може мати тератогенний вплив на плід у вагітних жінок. Якщо епірубіцин застосовується у період вагітності або пацієнтка завагітніє під час застосування цього лікарського засобу, її слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода. Лікарський засіб Епірубіцин Аккорд слід застосовувати = вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний р= изик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає епірубіцин у грудне молоко людини. Оскільки існує= багато препаратів, в тому числі й інші антрацикліни, що проникають у грудне молоко= , та у зв’язку з можливістю виникнення серйозних побічних реакцій у немовлят, жі= нкам слід припинити годування груддю до початку застосування цього лікарського засобу.

Фертильність

Епірубіцин може пошкоджувати хромосоми в репродуктивних клітинах людини= . Чоловіки, які застосовують лікарський засіб Епірубіцин Аккорд, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції і, якщо це доречно та можливо, звернутися за консультацією щодо забору і збереження сперми у зв’язку з можливістю виникн= ення необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням.
Епірубіцин може спричинити аменорею і передчасне настання менопаузи у жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Немає повідомлень щодо виникнення побічних реакцій, які можуть впливати= на здатність управляти транспортними засобами чи іншими механізмами. Лікарський засіб Епірубіцин Аккорд може спричиняти епізоди нудоти і блювання, які можу= ть призводити до тимчасового порушення здатності керувати автотранспортом і обслуговувати механізми.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський = засіб Епірубіцин Аккорд призначений викл= ючно для внутрішньовенного або внутрішньоміхурового застосування.

Внутрішньовенне введе= ння

Рекомендується вводити препарат шляхом внутрішньовенної інфузії через катетер (розчинник 0,9 % розчин натрію хлори= ду), переконавшись, що голка правильно введена у вену. При вливанні дотримуватися обережності, щоб уникнути екстравазації розчину в навколишні тканини. У разі появи ознак витікання лікарського засобу в позасудинний простір слід негайно припинити застосування препарату.

Лікування стандартними дозами

При монотерапії епірубіцином рекомендована до= за для дорослих становить 60–90 мг/м² поверхні тіла. Лікарський засіб Епірубіцин Аккорд слід вводити внутрішньовенно протягом 3–= 5 хвилин. Введення препарату слід повторювати з інтервалами у 21 день залежно від функціонального стану кісткового мозку і системи кровотворення пацієнта.

При розвитку токсичних симптомів, зокрема тяж= кої нейтропенії та/або нейтропенічної пропасниці та тромбоцитопенії (які можуть зберігатися до 21-го дня), може бути необхідною зміна дози або відтермінува= ння застосування наступної дози.

Лікування високими до= зами

При лікуванні у високих дозах епірубіцин можна вводити шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій тривалістю 3–5 хвилин або шляхом внутрішньовенних інфузій протягом 30 хвилин.

Дрібноклітинний рак легень. У монотерапії дрібноклітинного раку легень = (у пацієнтів, які раніше не отримували лікування) лікарський засіб слід застосовувати за схемою: 120 мг/м² у перший день, кожні 3 тижні.=

Рак молочної залози. = В додатковому лікуванні раку молочної залози на початкових стадіях з ураженням лімфатичних вузлів рекомендовані дози епірубіцину варіюють від 100 мг/м² (вводиться одноразово у 1-й день курсу) до 120 мг/м^{2<=
/sup>
(вводиться у розділених дозах у 1-й та    8-й дні курсу) кожні 3}–4 тижні, в комбінації= з циклофосфамідом і 5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном перорально.

Особливі групи пацієн= тів. Пацієнтам літнього віку, хворим із порушеннями роботи кісткового моз= ку внаслідок попереднього застосування хіміотерапії та/або променевої терапії = чи з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку рекомендовано застосування нижчих = доз епірубіцину: 60–75 мг/м²при лікуванні стандартними дозами = та 105–120 мг/м²= у випадку високодозової терапії. Загальну дозу, розраховану на курс лікування, можна розділити на декілька прийомів і застосовувати послідовно 2–3 дні.

У таблиці нижче наведені загальні рекомендації з дозування при монотера= пії і комбінованій хіміотерапії різних пухлин:

=

Доза епірубіцину (мг/м²)^a

Показання при лікуванні раку

Монотерапія

Комбінована терапія=

Рак яєчника

60–90

50–100=

Рак шлунка

60–90

50=

Дрібноклітинний рак легень

120

120=

Рак сечового міхура

50 мг/50 мл або 80 мг/50 мл (рак in situ)

Профіл= актика:

50 мг/50 мл на тиждень протягом 4 тижнів, потім щомісяця протягом 11 місяців

^a Дози зазвичай вводит= и у 1-й день курсу або 1-й, 2-й і 3-й дні з інтервалами у 21 день.

Комбінована терапія. = У випадку застосування лікарського засобу Епірубіцин Аккорд у комбінації з і= ншими цитотоксичними препаратами його дозу слід відповідно зменшити. Під час визначення максимальних кумульованих доз епірубіцину (зазвичай вони становл= ять 720–1000 мг/м²) слід враховувати всі препарати, які застосовуються одночасно та мають потенційний кардіотоксичний вплив.

Порушення функції печ= інки. Оскільки основним шляхом виведення епірубіцин= у є гепатобіліарна система, пацієнтам із порушеннями функції печінки дозу слід знижувати залежно від концентрації білірубіну в сироватці крові за такою схемою:

Концентрація білірубіну у сироватці крові

AspAT*

Зниження дози= =

1,4–3 мг/100 мл

50 %=

> 3 мг/100 мл

> 4 рази більша, ніж верхня межа норми

75 %=

*AspAT – аспартатамінотрансфераза.=

Порушення функції нир= ок. Обмежена кількість препарату виводиться нирками. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (креатинін сироватки крові > 450 мкмоль/л) слід розглянути застосування менших початкових доз епірубіцину. Не потребують корекції дози пацієнти з помірними порушеннями функції нирок.

Внутрішньоміхурове введення

Для лікування поверхневого раку сечового міху= ра та карциноми in situ лікарським засобом Епірубіцин Аккорд можна вводити внутрішньоміхурово. Доведено також ефективність застос= ування епірубіцину для профілактики рецидивів після трансуретральної резекції поверхневих пухлин сечового міхура. Для лікування інвазивних пухлин, що проникли через стінку сечового міхура, ефективніша системна хіміотерапія або хірургічне втручання (див. розділ «Протипоказання»), тому не слід застосову= вати препарат, вводячи безпосередньо в порожнину сечового міхура, в таких випадк= ах.

Папілярний перехіднок= літинний рак сечового міхура. Для лікування поверхневого раку сечового міхура рекомендується наступна схема дозування, = із застосуванням таблиці розведення: 1 інфузія на тиждень 50 мг/50 мл (розчинн= ики: фізіологічний розчин, дистильована стерильна вода) протягом 8 тижнів. =

При виникненні місцевої токсичності рекомендується зменшення дози до 30 мг/50 мл. Карцинома in situ. Доза до 80 мг/50 мл (залежно від індивідуаль= ної переносимості пацієнта).

Для профілактики. 4 дози 50 мг/50 мл щотижня з подальшими 11 інстиляціями такої ж доз= и з інтервалом у місяць.

Таблиця розведення розчинів, які використовують для інстиляцій у сечовий міхур

Необхідна доза епірубіцину

Об’єм епірубіцину 2 мг/мл розчину для ін’єкцій

Об’єм розчинника – стерильної води для ін’єкцій або 0,9 % стерильн= ого розчину натрію хлориду

Загальний об’єм внутрішньоміхурової інстиляції

30 мг

15 мл

35 мл

50 мл=

50 мг

25 мл

25 мл

50 мл=

80 мг

40 мл

10 мл

50 мл=

Розчин слід утримувати у сечовому міхурі прот= ягом 1–2 годин. Для того, щоб уникнути непотрібного розбавлення розчину сечею, слід повідомити пацієнта п= ро те, щоб він не приймав ніякої рідини протягом 12 годин до інфузії. Під час інфузії пацієнт повинен періодично змінювати положення тіла і бути проінструктованим щодо здійснення сечовипускання по закінченні часу, призначеного для інфузії.

Діти. <= o:p>

Не встановлено ефективність і безпеку застосува= ння епірубіцину у дітей.

<= /b>

Передозування.

Гостре передозування епірубіцином може спричинити тяжку мієлосупресію (в основному лейкопенію і тромбоцитопенію), токсичні порушення з боку травного тракту (в основному запалення слизової оболонки) і гострі кардіологічні ускладнення. У разі застосування антрациклінів можливий розвиток прихованої серцевої недостатності в термін від кількох місяців до кількох років після завершення лікування. Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів. У випадку виникнення ознак серцевої недостатності лікування проводити за стандартними рекомендаціями.

Лікування передозування. Симптоматичне підтримуюче лікування –= переливання крові та ізоляція пацієнта у стерильному приміщенні. Епірубіцин не виводиться за допомогою діалізу.

Побічні= реакції.

Побічні реакції визначаються за частотою: дуже часто (≥ 1/10), ча= сто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥= 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не мо= же бути визначена на підставі наявних даних).

Очікується, що у понад 10 % пацієнтів, які застосовують епірубіцин, виникнуть побічні реакції. До найпоширеніших побічних реакцій належать: мієлосупресія, небажані реакції з боку травного тракту, анорексія, алопеція, інфекція.

Інфекції та інвазії

Дуже часто: інфекції, кон’юнктивіт.

Нечасто: пневмонія *, сепсис* і септичний шок (можуть бути на= слідком мієлосупресії).

Доброякісні, злоякісні і неспецифічні новоутворення (у тому числі кісти і поліпи)

Нечасто: гострий лімфоцитарний лейкоз, вторинний мієлоїдний лейкоз з прелейкемічною фазою або без неї у пацієнтів, які застосовували епірубіцин у комбінації з антинеопластичними засобами, які спричиняють пошкодження ДНК. Такі лейкози мають короткий латентний період (1–3 роки).

З боку крові та лімфатичної системи=

Дуже часто: мієлосупресія* (лейкопенія, гранулоцитопенія і нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, анемія).

Частота невідома: кровотечі та гіпоксія тканин внаслідок мієлосупресії.

* Високі дози епірубіцину безпечно застосовувалися у великої кількості пацієнтів, які раніше не отримували лікування, з різними солідними пухлинам= и, та спричиняли бажаний терапевтичний ефект, який не відрізнявся від того, що спостерігався у пацієнтів, які отримували лікування стандартними дозами, за винятком оборотної тяжкої нейтропенії (< 500 нейтрофілів/мм³ протягом періоду < 7 днів), яка виникла у більшості пацієнтів. Лише декі= лька пацієнтів потребували госпіталізації і підтримуючого лікування з приводу тя= жких інфекційних ускладнень після застосування високих доз.

Порушення з боку імунної системи

Рідко: анафілактичні реакції*.

З боку обміну речовин та метаболізму

Часто: зниження апетиту, зневоднення*.

Рідко: гіперурикемія* внаслідок швидкого розпаду ракових кл= ітин.

З боку нервової системи

Рідко: запаморочення.

З боку органів зору

Дуже часто: кератит.

З боку серцевої системи

Часто: шлуночкова тахікардія, брадикардія, атріовентрикуляр= на блокада, блокада ніжок пучка Гіса, застійна серцева недостатність.

Рідко: кардіотоксичність (зміни ЕКГ, тахікардія, аритмія, кардіоміопатія, (диспное, набряк, гепатомегалія, асцит, набряк легень, плевральний випіт, ритм галопу серця)).

Судинні порушення

Дуже часто: припливи, флебіт*.

Часто: кровотеча*, почервоніння*.=

Нечасто: емболія, артеріальна емболія*, тромбофлебіт*.

Частота невідома: шок*, події тромбоемболічного характеру, емболія легеневої артерії, в тому числі з летальним наслідком.

З боку дихальної системи, органів грудної кл= ітки та середостіння

Нечасто: легенева емболія*.

З боку травної системи

Дуже часто: запалення слизових оболонок (може проявитися через 5= –10 днів після початку лікування), стоматит, болісні виразки, ерозії і кровотечі, переважно в ділянці язика і під’язикової слизо= вої оболонки стравоходу, запалення стравоходу, блювання, діарея, нудота.

Часто: шлунково-кишковий біль^*, ерозії^{*,
виразки^*.}

Нечасто: шлунково-кишкова кровотеча^*.

Частота невідома: пігментація щік^*.

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуже часто: алопеція, шкірна токсичність.

Часто: висипання, свербіж, пігментація нігтів^*, шкірні захворювання, гіперпігментація шкіри^*.<= /span>

Нечасто: кропив'янка^*, еритема^*.

Частота невідома: локальна токсичність, шкірні зміни, зміна кольору шкіри та нігтів, фоточутливість*, підвищена чутливість опроміненої шкіри (ретроспективна реакція на опромінен= ня).

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Дуже часто: хроматурія^{*, #}.<= /p>
З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дуже часто: аменорея.

Рідко: азооспермія.

Загальні розлади та зміни у місці введення=

Дуже часто: нездужання, пропасниця^*.

Часто: озноб^*, еритема вздовж вени, у яку вводит= ься препарат, локальний біль і некроз тканин (у випадку ненавмисного позавенозн= ого введення препарату).

Нечасто: астенія.

Рідко: підвищення температури тіла, запаморочення, дуже вис= ока температура тіла, слабкість.

Дослідження

Дуже часто: підвищення активності трансаміназ.=

Часто: безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночк= а.

Травми, отруєння та ускладнення після процедури

Дуже часто: хімічний цистит^*,§,у деяких випадках геморагічний (після внутрішньоміхурового застосування). <= /span>

Частота невідома: рецидив побічн= их явищ променевої терапії^{*, Δ}.

Внутрішньоміхурове застосування

Тяжкі системні побічні явища та алергічні реакції виникають рідко, оскі= льки лише невелика кількість активної речовини всмоктується в системний кровообіг після внутрішньоміхурового введення лікарського засобу.

Часто: місцеві реакції, наприклад відчуття печіння і почастішання сечовипускання (полакіурія). Відомі окремі випадки бактеріальн= ого або хімічного циститу. Вказані небажані побічні реакції у більшості випадкі= в є оборотними.

^*Побічні реакції виявлені в постмаркетинговий період.<= o:p>

^#Забарвлення сечі у червоний колір на 1–2 дні після застосування лікарського засобу.

^§ Після внутрішньоміхурового застосування препарату.

^ΔПідвищена чутливість раніше опроміненої шкіри.=

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua. =

= ;

Термін придатності. 2 роки.

Термін придатності після перш= ого відкриття контейнера. Флакони призначені лише для одноразового використання, а будь-які невикористані залишки лікарського засобу слід утилізувати відповідно до місцевих норм щодо поводження з цитотоксичними засобами. З мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати одразу після першого проколювання гу= мової пробки. Якщо лікарський засіб не використовується негайно, за терміни та ум= ови його зберігання несе відповідальність особа, яка вводить лікарський засіб.<= o:p>

Термін придатності розчину пі= сля розведення. Лікарський засіб Епірубіцин Аккорд можна розбавляти в асептичних умовах= за допомогою 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину хлориду натрію і вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії. З мікробіологічної точки зору препарат сл= ід застосовувати негайно. Якщо лікарський засіб не використовується негайно, за час та умови зберігання перед використанням відповідає споживач. Термін зберігання розведеного розчину не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2°C до 8°C, за винятком випадків, коли розчин був приготовл= ений у контрольованих та валідованих асептичних умовах.=

Умови зберігання. = Зберігати в холодильнику (2–8 °С). Не заморожувати. Зберігати флакон в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці.<= /o:p>

Несумісність.=

Слід уникати тривалого контакту з будь-якими розчинами із лужним рН (включно розчини, що містять бікарбонат натрію), оскільки це може призвести= до гідролізу (розпаду) діючої речовини. Використовувати лише розчинники, які зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».=

Розчин для ін’єкцій та розведений розчин не слід змішувати з іншими лік= арськими засобами.

Відомо про фізичну несумісність із гепарином.<= /p>

Упаковка. 5 мл (10 мг= /5 мл) або 25 мл (50 мг/25 мл) у флаконі, по 1 флакону в пачці.

<= /span>

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk80372072'>Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o= .o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp.

z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження виробника та= адреса місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб’яніце, 95-200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявник. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о./Accord Healthcare Pol= ska Sp. z o.o.
Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуют= ься безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.co= m.

Місцезнаходження заявника. вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща/7 Tasm= owa St., Warsaw, 02-677, Poland.

=	Доза епірубіцину (мг/м²)^a
Показання при лікуванні раку	Монотерапія	Комбінована терапія=
Рак яєчника	60–90	50–100=
Рак шлунка	60–90	50=
Дрібноклітинний рак легень	120	120=
Рак сечового міхура	50 мг/50 мл або 80 мг/50 мл (рак in situ) Профіл= актика: 50 мг/50 мл на тиждень протягом 4 тижнів, потім щомісяця протягом 11 місяців

Концентрація білірубіну у сироватці крові	AspAT*	Зниження дози= =
1,4–3 мг/100 мл		50 %=
> 3 мг/100 мл	> 4 рази більша, ніж верхня межа норми	75 %=

Необхідна доза епірубіцину	Об’єм епірубіцину 2 мг/мл розчину для ін’єкцій	Об’єм розчинника – стерильної води для ін’єкцій або 0,9 % стерильн= ого розчину натрію хлориду	Загальний об’єм внутрішньоміхурової інстиляції
30 мг	15 мл	35 мл	50 мл=
50 мг	25 мл	25 мл	50 мл=
80 мг	40 мл	10 мл	50 мл=