ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського
засобу

ЕПІРУБІЦИН АККОРД

(EPIRUBICIN ACCORD)

Склад:

діюча речовина:
епірубіцину гідрохлорид;

1 мл розчину містить 2 мг
епірубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева
концентрована 37 %, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій або інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий
розчин червоного кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код ATХ L01D B03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії епірубіцину пов’язаний із його
здатністю зв’язуватися з ДНК. Дослідження на клітинних культурах виявили, що
епірубіцин швидко проникає в клітини, розміщується у клітинному ядрі, пригнічуючи
синтез нуклеїнових кислот і мітоз. Доведена дія епірубіцину на широкий спектр
експериментальних новоутворень: лейкози L1210 і P388, саркома SA180 (солідна та
асцитична форми), меланома B16, рак молочної залози, рак легень Левіса, пухлини
товстої кишки 38. Ефективний також на трансплантовані пухлини людини безшерстим
мишам без тимусу (меланома, рак молочної залози, легень, простати і яєчників).

Фармакокінетика.

У пацієнтів без порушень функції печінки та
нирок після внутрішньовенного застосування епірубіцину в дозі 60–150 мг/м2 спостерігається трифазне
виведення препарату з плазми крові, дуже швидке у початковій фазі та повільне в
заключній. Середній період напіввиведення препарату (Т1/2) становить
приблизно 40 годин. Головними метаболітами є епірубіцинол (13-ОН епірубіцин) та
глюкуроніди епірубіцину й епірубіцинолу. Процес 4’-O-глюкоронідації
відрізняє епірубіцин від доксорубіцину і може відповідати за швидше виведення
епірубіцину і зниження його токсичності. Концентрація у плазмі головного
метаболіту препарату – 13-OH похідної (епірубіцинол) – завжди менша, ніж
препарату, і фактично відповідає концентрації незміненої активної субстанції.
Епірубіцин виводиться переважно печінкою, протягом 72 годин у жовчі виявляється
приблизно 40 % застосованої дози; високі показники кліренсу у плазмі крові (0,9
л/хвилину) доводять, що повільна екскреція спричинена в основному значним
розподілом препарату у тканинах.

Приблизно 9–10
% застосовуваної дози видаляється із
сечею протягом 48 годин.

У пацієнтів із
карциномою in situ сечового міхура
концентрація епірубіцину у плазмі крові після внутрішньоміхурового застосування
зазвичай становить <10 нг/мл, тому значуща загальносистемна ресорбція
відсутня. При ушкодженні слизової оболонки сечового міхура (наприклад,
внаслідок пухлини, циститу, хірургічних втручань) можна очікувати збільшення
показника ресорбції.

Препарат не
проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Клінічні характеристики.

Показання.

Епірубіцин застосовують для лікування низки неопластичних станів, у тому
числі:

·
раку молочної залози;

·
раку шлунка.

Показано, що епірубіцин при внутрішньоміхуровому введенні ефективний для
лікування:

·
поверхневого раку сечового
міхура;

·
карциноми in situ сечового
міхура;

·
внутрішньоміхурової профілактики
рецидивів поверхневої карциноми сечового міхура після трансуретральної
резекції.

Протипоказання.

·
Підвищена чутливість до
епірубіцину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу, до інших
антрациклінів та антраценедіонів;

·
період годування груддю.

Внутрішньовенне введення епірубіцину протипоказане при:

·
персистуючій мієлосупресії
внаслідок попередньої хіміо- або променевої терапії та/або після застосування
лікарських засобів, що мають потенційний кардіотоксичний вплив;

·
попередній терапії максимальними
кумулятивними дозами інших антрациклінів (наприклад, доксорубіцину або
даунорубіцину) або антраценедіонів;

·
серцевій недостатності та інших
кардіологічних захворюваннях, у тому числі в анамнезі;

·
гострій системній
(генералізованій) інфекції;

·
тяжких порушеннях функції
печінки;

·
тяжких аритміях;

·
нестабільній стенокардії;

·
кардіоміопатії.

Внутрішньоміхурове введення епірубіцину протипоказане при:

·
інфекціях сечовивідних шляхів;

·
інвазивних пухлинах, що
проникають у стінку сечового міхура;

·
проблемах катетеризації;

·
запаленнях сечового міхура;

·
гематурії.

Особливі
заходи безпеки.

Приготування розчину для інфузій повинно проводитись в асептичних умовах
кваліфікованим персоналом у відведеному асептичному просторі. Медичні
працівники мають бути забезпечені необхідними засобами захисту – рукавичками, окулярами, фартухом, маскою. З метою
уникнення потрапляння лікарського засобу в очі слід використовувати захисні
окуляри. У разі випадкового потрапляння епірубіцину в очі їх слід промити
великою кількістю води та/або 0,9 % розчином хлориду натрію та звернутися за
допомогою до лікаря. У разі випадкового потрапляння епірубіцину на шкіру
уражену ділянку слід ретельно промити водою з милом або розчином бікарбонату
натрію; не слід терти шкіру щіткою; після зняття рукавичок завжди мити руки.
Якщо лікарський засіб було розлито, залишки потрібно усунути просочуванням,
використовуючи 1 % розчин натрію гіпохлориту, а потім воду. Усі засоби, які
контактували з препаратом (шприци, голки, засоби чищення) при приготуванні чи
введенні лікарського засобу, а також при розведенні розчину для інфузій,
невикористані залишки чи відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог
щодо поводження з цитотоксичними засобами.

Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Епірубіцин переважно застосовують у комбінації з іншими протипухлинними
засобами, в результаті чого можуть виникати симптоми адитивної токсичності,
особливо на кістковий мозок і травний тракт.

Застосування епірубіцину в хіміотерапії з іншими лікарськими засобами,
які чинять потенційний кардіотоксичний вплив, а також у поєднанні з
кардіоактивними речовинами (наприклад, блокаторами кальцієвих каналів) вимагає
моніторингу роботи серця протягом усього періоду лікування.

Епірубіцин інтенсивно метаболізується печінкою. Зміни в роботі печінки можуть
впливати на метаболізм, фармакокінетику, ефективність терапії та/або
токсичність епірубіцину.

Антрацикліни, у тому числі епірубіцин, не слід застосовувати у поєднанні
з іншими кардіотоксичними засобами, окрім випадків, коли робота серця пацієнта
ретельно контролюється. Пацієнти, які отримують антрацикліни, після завершення
лікування іншими кардіотоксичними засобами, особливо такими, що мають тривалий
період напіввиведення, наприклад трастузумаб, можуть знаходитися у групі
підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення
трастузумабу становить 28,5 днів. Цей препарат може знаходитися у кровообігу до
24 тижнів після застосування. Слід уникати лікування антрациклінами до 24
тижнів після закінчення лікування трастузумабом, якщо це можливо. У випадку
необхідності їх застосування до закінчення цього часу рекомендується ретельний
моніторинг роботи серця пацієнта.

Потрібно уникати щеплення живою вакциною пацієнтів, які застосовують
епірубіцин. Пацієнти можуть отримувати інактивовані (вбиті) вакцини, але
відповідь на них може бути із затримкою.

Циметидин 400 мг 2 рази на добу застосований до епірубіцину 100 мг/м2
кожні три тижні викликав 50 % збільшення площі під фармакокінетичною кривою
«концентрація-час» (AUC) епірубіцину і 41 % збільшення AUC епірубіцинолу
(кінцеве p < 0,05). AUC аглікону 7-деокси-доксорубіцинолу і печінкове
проходження крові не зменшилися, тому результати не можна пояснити зменшеною
активністю цитохрому P450. Епірубіцин, застосований у поєднанні з іншими
цитотоксичними препаратами, може спричиняти адитивний токсичний вплив на
кістковий мозок.

Після застосування епірубіцину до паклітакселу може виникати підвищення
плазмових концентрацій незміненого епірубіцину та його метаболітів, причому ці
метаболіти неактивні та не чинять токсичного впливу. Одночасне застосування
паклітакселу і доцетакселу не впливало на фармакокінетику епірубіцину лише
тоді, коли епірубіцин застосовувався до таксанів.

Комбінація епірубіцину і паклітакселу може застосовуватися у випадку
дотримання 24-годинної перерви між інфузіями обох препаратів.

Дексверапаміл може впливати на фармакокінетику епірубіцину і, можливо,
посилювати його мієлосупресивний вплив.

В одному з досліджень виявлено, що доцетаксел, застосований негайно
після епірубіцину, може збільшувати концентрацію його метаболітів.

Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові у
тканини і впливати на проходження епірубіцину в еритроцити.

Одночасне застосування інтерферону α-2b може спричиняти як
зменшення кінцевого періоду напіввиведення, так і повне виведення епірубіцину.

Можливе значне порушення гемопоезу у випадку більш раннього лікування
препаратами, які впливають на функцію кісткового мозку (тобто, цитостатиками,
сульфонамідом, хлорамфеніколом, дифенілогідантоїном, похідними амідопірину, антиретровірусними
засобами).

Особливості застосування.

Загальні рекомендації. Лікарський засіб Епірубіцин Аккорд слід застосовувати
виключно під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних
препаратів. Крім того, мають бути легкодоступними усі діагностичні та
терапевтичні засоби для лікування можливих ускладнень, пов’язаних із
пригніченням функції кісткового мозку, особливо при високодозному застосуванні
епірубіцину.

До початку лікування епірубіцином пацієнт повинен повністю відновитися від наслідків
гострої токсичності (запалення слизової оболонки ротової порожнини,
нейтропенії, тромбоцитопенії і генералізованих інфекцій), пов'язаної з попереднім
застосуванням цитотоксичних засобів.

Побічні прояви при лікуванні високими дозами епірубіцину (≥ 90 мг/м2
протягом 3–4 тижнів) загалом подібні до тих, що виникають при застосуванні стандартних
доз (< 90 мг/м2 протягом 3–4 тижнів), проте в окремих випадках
високодозова терапія призводить до посилення проявів нейтропенії,
стоматиту/мукозиту та вимагає постійного контролю стану пацієнта, зважаючи на
можливість виникнення клінічних ускладнень, пов’язаних зі значною
мієлосупресією.

Кардіотоксичність. Лікування антрациклінами
пов'язане з ризиком виникнення порушень роботи серця, які можуть проявитися як відразу
(ранні), так і пізніше (відстрочені).

Рання кардіотоксичність, яка виникає внаслідок застосування епірубіцину, характеризується
розвитком синусової тахікардії та/або змінами кривої електрокардіограми (ЕКГ) (наприклад,
неспецифічими змінами S-T сегмента T-хвилі), тахіаритмії,
у тому числі передчасним скороченням шлуночка, шлуночкової тахікардії і
брадикардії, передсердно-шлуночкової блокади і блокади ніжки пучка Гіса. Ці
зміни зазвичай не розвиваються у пізню кардіотоксичність, рідко бувають
клінічно значущими, їх не слід розглядати як показання для припинення лікування
епірубіцином.

Відстрочена кардіотоксичність розвивається внаслідок тривалого лікування епірубіцином або протягом 2–3 місяців після закінчення лікування. Також були повідомлення про її більш
пізніші прояви (від кількох місяців до року після закінчення лікування).

Відстрочена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого
шлуночка (ФВЛШ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН) – задишка, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіомегалія і
гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу серця. ЗСН із
загрозою для життя є найтяжчою формою кардіоміопатії, спричиненої
антрациклінами, і є показанням для зменшення дози препарату.

З метою зменшення ризику розвитку тяжкої серцевої недостатності, до початку
(вихідна оцінка функціонального стану) та в процесі лікування обов’язковим є
контроль роботи серця, зокрема регулярний моніторинг ФВЛШ, особливо серед
пацієнтів із факторами ризику та в разі застосування більш високих кумулятивних
доз антрацикліну, за допомогою кількісних методів для багаторазової оцінки
роботи серця – багатоступінчастої радіоізотопної ангіографії (MUGA) або ехокардіографії
(ЕхоКГ). Методи оцінки роботи серця повинні бути однаковими протягом всього
періоду лікування. Після виникнення перших симптомів порушення в роботі серця
слід негайно припинити застосування епірубіцину.

Зі збільшенням загальної накопичувальної дози епірубіцину понад 900 мг/м2
зростає ризик розвитку ЗСН. Враховуючи можливий ризик розвитку кардіоміопатії,
перевищувати вказану кумулятивну дозу слід з особливою обережністю.

Факторами ризику щодо розвитку кардіотоксичності є активні або приховані
серцево-судинні захворювання в анамнезі, попередня променева терапія ділянки
середостіння/ділянки перикарда або лікування іншими антрациклінами чи
антрацендіонами, одночасне застосування інших лікарських засобів, які можуть
пригнічувати скорочувальну здатність серця або кардіотоксичних лікарських
засобів (наприклад, трастузумабу) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»). Крім того, кардіотоксичність, пов’язана з
епірубіцином, може розвиватись і при застосуванні нижчих кумулятивних доз та
незалежно від наявності або відсутності факторів ризику. Існує вірогідність
адитивної токсичності епірубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів.

Мієлосупресія. Терапія епірубіцином, як і
іншими цитотоксичними засобами, може пригнічувати функцію кісткового мозку, тому
до початку та в процесі кожного циклу лікування слід оцінювати гематологічний
профіль пацієнта, включаючи підрахунок кількості лейкоцитів. Дозозалежна
оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) являються переважними
проявами гематологічної токсичності епірубіцину і є найбільш частими причинами
зниження дози лікарського засобу. У випадку застосування високих доз
епірубіцину симптоми лейкопенії і нейтропенії зазвичай більш виражені,
максимальна інтенсивність настає між 10-м і 14-м днями від початку введення. У
більшості випадків рівень лейкоцитів/нейтрофілів повертається до норми на 21-й
день після застосування лікарського засобу.

Також можуть виникати тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої
мієлосупресії включають підвищення температури тіла, інфекцію,
сепсис/септицемію, септичний шок, крововилив, гіпоксію тканин або летальний
наслідок.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз із передлейкемічною
фазою або без неї спостерігається у пацієнтів, які отримували антрацикліни, в
тому числі епірубіцин. Вторинний лейкоз виникає частіше при одночасному
лікуванні епірубіцином з протипухлинними засобами, які руйнують ДНК, у
поєднанні з променевою терапією, у пацієнтів, які раніше не застосовували
цитотоксичні препарати або при підвищенні дози антрациклінів. Латентний період
лейкозу може складати 1–3 роки.

Порушення з боку
шлунково-кишкового тракту. Епірубіцин чинить еметогенну дію. Протягом короткого часу після
застосування лікарського засобу з’являється мукоз/стоматит, який протягом
декількох днів може ускладнитись утворенням виразок на слизовій оболонці. У
більшості пацієнтів цей побічний ефект зникає на третьому тижні лікування.

Порушення в роботі печінки. Основним шляхом виведення епірубіцину
є гепатобіліарна система. Слід контролювати рівень білірубіну і АСТ у сироватці
крові до початку і в процесі застосування лікарського засобу Епірубіцин Аккорд. У пацієнтів з
підвищеною концентрацією білірубіну і АСТ в сироватці знижений кліренс лікарського
засобу з одночасним зростанням його токсичності. Таким пацієнтам рекомендується
зниження дози препарату. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю протипоказане
лікування епірубіцином.

Порушення в роботі нирок. До початку та під час лікування
слід контролювати концентрацію креатиніну у сироватці крові. У пацієнтів з
концентрацією креатиніну в сироватці крові                > 5 мг/дл слід відповідно коригувати
дозу лікарського засобу.

Реакції у місці введення. Можливе виникнення флебосклерозу
в результаті ін’єкції у судини невеликого розміру або повторних ін’єкцій в одну
і ту ж вену. Для мінімізації ризику розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці
застосування потрібно дотримуватись рекомендованих методів введення препарату.

Екстравазація. Екстравазація епірубіцину під
час внутрішньовенного введення може спричинити біль, серйозне ушкодження тканин
(утворення пухирів, тяжкий целюліт), некроз тканин. При появі ознак
екстравазації під час внутрішньовенного введення лікарського засобу Епірубіцин
Аккорд слід негайно припинити інфузію. Біль можна полегшити шляхом охолодження
місця введення з підтриманням охолодженого стану протягом 24 годин. Ретельно
контролювати стан пацієнта, оскільки некроз може розвинутися через декілька
тижнів після екстравазації. У разі виникнення некрозу потрібно
проконсультуватися з пластичним хірургом щодо можливої резекції ураженої
тканини.

Інші порушення. Відомі випадки тромбофлебіту і
тромбоемболії, включаючи емболію легеневої артерії (у деяких випадках летальну)
при застосуванні епірубіцину.

Синдром лізису пухлини. Можливе виникнення гіперурикемії
внаслідок значного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис
неопластичних клітин після застосування лікарського засобу Епірубіцин Аккорд
(синдром лізису пухлини). Слід контролювати рівень сечової кислоти, калію,
фосфатів, кальцію і креатиніну у крові пацієнтів та вживати заходів (поповнення
втрати рідини, підлужування сечі, призначення алопуринолу) для мінімізації
розвитку потенційих ускладнень синдрому лізису пухлини та попередження
гіперурикемії.

Пригнічення імунітету/підвищена
схильність до інфекцій. Введення живих або атенуйованих (ослаблених) живих вакцин пацієнтам, у
яких імунна система ослаблена хіміотерапевтичними засобами, у тому числі епірубіцином,
може призвести до виникнення гострих або летальних інфекцій (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення з боку репродуктивної
системи. Епірубіцин може чинити генотоксичний вплив. Чоловіки та жінки, які застосовують
лікарський засіб Епірубіцин Аккорд, повинні застосовувати ефективні методи
контрацепції під час лікування. Пацієнти, які планують мати дітей після
закінчення лікування, повинні звернутися за консультацією до генетика.

Додаткові заходи безпеки при
інших способах введення

Внутрішньоміхурове введення – можливий розвиток ознак хімічного циститу (дизурії, поліурії, ніктурії,
болісного сечовипускання, гематурії, дискомфорту у ділянці сечового міхура,
некрозу стінки сечового міхура) та спазму сечового міхура. Особливу увагу приділяти
проблемам із катетеризацією пацієнта (наприклад, при непрохідності уретри
внаслідок масивних інтравезикальних пухлин).

Інтраартеріальне
введення (транскатетерна емболізація артерій з метою локальної чи регіонарної
первинної або метастазуючої пухлини печінки) може спричиняти, окрім загальної
токсичності, якісно подібної до тієї, яка спостерігається після
внутрішньовенного застосування епірубіцину, локальні або регіонарні порушення
(в тому числі гастродуоденальні виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, вірогідно,
внаслідок рефлюксу лікарського засобу в артерії шлунка) і звуження жовчних
проток внаслідок спричиненого препаратом склерозуючого холангіту. Крім того,
можливий розвиток широкого некрозу тканин, які зазнали перфузії.

Цей лікарський
засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від
натрію.

Утилізація залишків лікарського
засобу. Лікарські засоби не слід викидати у стічні води або контейнери для
побутових відходів. Усі матеріали, що використовувалися при приготуванні та
введенні препарату, а також матеріали, які будь-яким іншим чином контактували з
епірубіцином, слід утилізувати відповідно до місцевих норм щодо поводження з
цитотоксичними засобами.

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Вагітність

Клінічні дослідження за участі вагітних жінок не проводилися.

Дослідження, проведені на тваринах, дають змогу припускати, що епірубіцин
може мати тератогенний вплив на плід у вагітних жінок. Якщо епірубіцин
застосовується у період вагітності або пацієнтка завагітніє під час
застосування цього лікарського засобу, її слід поінформувати про потенційну
небезпеку для плода. Лікарський засіб Епірубіцин Аккорд слід застосовувати вагітним
жінкам лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик
для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає епірубіцин у грудне молоко людини. Оскільки існує багато
препаратів, в тому числі й інші антрацикліни, що проникають у грудне молоко, та
у зв’язку з можливістю виникнення серйозних побічних реакцій у немовлят, жінкам
слід припинити годування груддю до початку застосування цього лікарського
засобу.

Фертильність

Епірубіцин може пошкоджувати хромосоми в репродуктивних клітинах людини. Чоловіки,
які застосовують лікарський засіб Епірубіцин Аккорд, повинні використовувати
ефективні засоби контрацепції і, якщо це доречно та можливо, звернутися за
консультацією щодо забору і збереження сперми у зв’язку з можливістю виникнення
необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням.

Епірубіцин може спричинити аменорею і передчасне настання менопаузи у
жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Немає повідомлень щодо виникнення побічних реакцій, які можуть впливати на
здатність управляти транспортними засобами чи іншими механізмами. Лікарський
засіб Епірубіцин Аккорд може спричиняти епізоди нудоти і блювання, які можуть
призводити до тимчасового порушення здатності керувати автотранспортом і
обслуговувати механізми.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб Епірубіцин Аккорд призначений виключно
для внутрішньовенного або внутрішньоміхурового застосування.

Внутрішньовенне введення

Рекомендується вводити препарат шляхом
внутрішньовенної інфузії через катетер (розчинник 0,9 % розчин натрію хлориду),
переконавшись, що голка правильно введена у вену. При вливанні дотримуватися
обережності, щоб уникнути екстравазації розчину в навколишні тканини. У разі
появи ознак витікання лікарського засобу в позасудинний простір слід негайно
припинити застосування препарату.

Лікування стандартними
дозами

При монотерапії епірубіцином рекомендована доза
для дорослих становить 60–90 мг/м2
поверхні тіла. Лікарський засіб Епірубіцин
Аккорд слід
вводити внутрішньовенно протягом 3–5 хвилин. Введення препарату слід повторювати з інтервалами у 21 день
залежно від функціонального стану кісткового мозку і системи кровотворення
пацієнта.

При розвитку токсичних симптомів, зокрема тяжкої
нейтропенії та/або нейтропенічної пропасниці та тромбоцитопенії (які можуть
зберігатися до 21-го дня), може бути необхідною зміна дози або відтермінування
застосування наступної дози.

Лікування високими дозами

При лікуванні у високих дозах епірубіцин можна
вводити шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій тривалістю 3–5 хвилин або
шляхом внутрішньовенних інфузій протягом 30 хвилин.

Дрібноклітинний рак
легень. У монотерапії дрібноклітинного раку легень (у
пацієнтів, які раніше не отримували лікування) лікарський засіб слід
застосовувати за схемою: 120 мг/м2 у перший день, кожні 3 тижні.

Рак молочної залози. В додатковому лікуванні раку молочної залози на початкових стадіях з
ураженням лімфатичних вузлів рекомендовані дози епірубіцину варіюють від 100
мг/м2 (вводиться одноразово у 1-й день курсу) до 120 мг/м2
(вводиться у розділених дозах у 1-й та    8-й дні курсу) кожні 3–4 тижні, в комбінації з
циклофосфамідом і 5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном
перорально.

Особливі групи пацієнтів. Пацієнтам літнього віку, хворим із порушеннями роботи кісткового мозку
внаслідок попереднього застосування хіміотерапії та/або променевої терапії чи з
пухлинною інфільтрацією кісткового мозку рекомендовано застосування нижчих доз
епірубіцину: 60–75 мг/м2  при лікуванні стандартними дозами та 105–120 мг/м2  у випадку високодозової терапії. Загальну
дозу, розраховану на курс лікування, можна розділити на декілька прийомів і
застосовувати послідовно 2–3 дні.

У таблиці нижче наведені загальні рекомендації з дозування при монотерапії
і комбінованій хіміотерапії різних пухлин:

Доза епірубіцину (мг/м2)a

Показання при лікуванні раку

Монотерапія

Комбінована терапія

Рак яєчника

60–90

50–100

Рак шлунка

60–90

50

Дрібноклітинний рак легень

120

120

Рак сечового міхура

50 мг/50 мл або 80 мг/50 мл (рак in
situ)

Профілактика:

50 мг/50 мл на тиждень протягом 4 тижнів, потім щомісяця протягом 11
місяців

a Дози зазвичай вводити у
1-й день курсу або 1-й, 2-й і 3-й дні з інтервалами у 21 день.

Комбінована терапія. У випадку застосування лікарського засобу Епірубіцин Аккорд у комбінації з іншими
цитотоксичними препаратами його дозу слід відповідно зменшити. Під час
визначення максимальних кумульованих доз епірубіцину (зазвичай вони становлять 720–1000 мг/м2)
слід враховувати всі препарати, які застосовуються одночасно та мають
потенційний кардіотоксичний вплив.

Порушення функції печінки.
Оскільки основним шляхом виведення епірубіцину є
гепатобіліарна система, пацієнтам із порушеннями функції печінки дозу слід
знижувати залежно від концентрації білірубіну в сироватці крові за такою
схемою:

Концентрація білірубіну у сироватці крові

AspAT*

Зниження дози

1,4–3 мг/100 мл

50 %

> 3 мг/100 мл

> 4 рази більша, ніж верхня межа норми

75 %

*AspAT – аспартатамінотрансфераза.

Порушення функції нирок. Обмежена кількість препарату виводиться нирками. Пацієнтам із тяжкими
порушеннями функції нирок (креатинін сироватки крові > 450 мкмоль/л) слід
розглянути застосування менших початкових доз епірубіцину. Не потребують
корекції дози пацієнти з помірними порушеннями функції нирок.

Внутрішньоміхурове
введення

Для лікування поверхневого раку сечового міхура
та карциноми in situ лікарським засобом Епірубіцин Аккорд можна вводити внутрішньоміхурово. Доведено також ефективність застосування
епірубіцину для профілактики рецидивів після трансуретральної резекції
поверхневих пухлин сечового міхура. Для лікування інвазивних пухлин, що
проникли через стінку сечового міхура, ефективніша системна хіміотерапія або
хірургічне втручання (див. розділ «Протипоказання»), тому не слід застосовувати
препарат, вводячи безпосередньо в порожнину сечового міхура, в таких випадках.

Папілярний перехідноклітинний
рак сечового міхура. Для лікування
поверхневого раку сечового міхура рекомендується наступна схема дозування, із
застосуванням таблиці розведення: 1 інфузія на тиждень 50 мг/50 мл (розчинники:
фізіологічний розчин, дистильована стерильна вода) протягом 8 тижнів.

При виникненні місцевої токсичності
рекомендується зменшення дози до 30 мг/50 мл. Карцинома in situ. Доза до 80 мг/50 мл (залежно від індивідуальної
переносимості пацієнта).

Для профілактики. 4 дози 50 мг/50 мл щотижня з подальшими 11 інстиляціями такої ж дози з
інтервалом у місяць.

Таблиця розведення
розчинів, які використовують для інстиляцій у сечовий міхур

Необхідна доза епірубіцину

Об’єм епірубіцину 2 мг/мл розчину для ін’єкцій

Об’єм розчинника – стерильної води для ін’єкцій або 0,9 % стерильного
розчину натрію хлориду

Загальний об’єм внутрішньоміхурової інстиляції

30 мг

15 мл

35 мл

50 мл

50 мг

25 мл

25 мл

50 мл

80 мг

40 мл

10 мл

50 мл

Розчин слід утримувати у сечовому міхурі протягом
1–2 годин. Для того, щоб
уникнути непотрібного розбавлення розчину сечею, слід повідомити пацієнта про
те, щоб він не приймав ніякої рідини протягом 12 годин до інфузії. Під час
інфузії пацієнт повинен періодично змінювати положення тіла і бути
проінструктованим щодо здійснення сечовипускання по закінченні часу,
призначеного для інфузії.

Діти.

Не встановлено ефективність і безпеку застосування
епірубіцину у дітей.

Передозування.

Гостре передозування епірубіцином може спричинити тяжку мієлосупресію (в
основному лейкопенію і тромбоцитопенію), токсичні порушення з боку травного
тракту (в основному запалення слизової оболонки) і гострі кардіологічні
ускладнення. У разі застосування антрациклінів можливий розвиток прихованої
серцевої недостатності в термін від кількох місяців до кількох років після
завершення лікування. Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів. У
випадку виникнення ознак серцевої недостатності лікування проводити за
стандартними рекомендаціями.

Лікування передозування. Симптоматичне підтримуюче лікування – переливання крові та ізоляція
пацієнта у стерильному приміщенні. Епірубіцин не виводиться за допомогою
діалізу.

Побічні реакції.

Побічні реакції визначаються за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥
1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000
до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не може
бути визначена на підставі наявних даних).

Очікується, що у понад 10 % пацієнтів, які застосовують епірубіцин,
виникнуть побічні реакції. До найпоширеніших побічних реакцій належать:
мієлосупресія, небажані реакції з боку травного тракту, анорексія, алопеція,
інфекція.

Інфекції та інвазії

Дуже часто: інфекції, кон’юнктивіт.

Нечасто: пневмонія *, сепсис* і септичний шок (можуть бути наслідком
мієлосупресії).

Доброякісні, злоякісні і неспецифічні новоутворення (у
тому числі кісти і поліпи)

Нечасто: гострий лімфоцитарний лейкоз, вторинний мієлоїдний
лейкоз з прелейкемічною фазою або без неї у пацієнтів, які застосовували
епірубіцин у комбінації з антинеопластичними засобами, які спричиняють
пошкодження ДНК. Такі лейкози мають короткий латентний період (1–3 роки).

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто: мієлосупресія*
(лейкопенія, гранулоцитопенія і нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна
нейтропенія, анемія).

Частота невідома: кровотечі та
гіпоксія тканин внаслідок мієлосупресії.

* Високі дози епірубіцину безпечно застосовувалися у великої кількості
пацієнтів, які раніше не отримували лікування, з різними солідними пухлинами, та
спричиняли бажаний терапевтичний ефект, який не відрізнявся від того, що
спостерігався у пацієнтів, які отримували лікування стандартними дозами, за
винятком оборотної тяжкої нейтропенії (< 500 нейтрофілів/мм3
протягом періоду < 7 днів), яка виникла у більшості пацієнтів. Лише декілька
пацієнтів потребували госпіталізації і підтримуючого лікування з приводу тяжких
інфекційних ускладнень після застосування високих доз.

Порушення з боку імунної системи

Рідко: анафілактичні реакції*.

З боку обміну речовин та метаболізму

Часто: зниження апетиту, зневоднення*.

Рідко: гіперурикемія* внаслідок швидкого розпаду ракових клітин.

З боку нервової системи

Рідко: запаморочення.

З боку органів зору

Дуже часто: кератит.

З боку серцевої системи

Часто: шлуночкова тахікардія, брадикардія, атріовентрикулярна
блокада, блокада ніжок пучка Гіса, застійна серцева недостатність.

Рідко: кардіотоксичність (зміни ЕКГ, тахікардія, аритмія,
кардіоміопатія, (диспное, набряк, гепатомегалія, асцит, набряк легень,
плевральний випіт, ритм галопу серця)).

Судинні порушення

Дуже часто: припливи, флебіт*.

Часто: кровотеча*, почервоніння*.

Нечасто: емболія, артеріальна емболія*, тромбофлебіт*.

Частота невідома: шок*, події
тромбоемболічного характеру, емболія легеневої артерії, в тому числі з
летальним наслідком.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки
та середостіння

Нечасто: легенева емболія*.

З боку травної системи

Дуже часто: запалення слизових оболонок (може проявитися через 5–10 днів після початку лікування), стоматит, болісні
виразки, ерозії і кровотечі, переважно в ділянці язика і під’язикової слизової
оболонки стравоходу, запалення стравоходу, блювання, діарея, нудота.

Часто: шлунково-кишковий біль*, ерозії*,
виразки*.

Нечасто: шлунково-кишкова кровотеча*.

Частота невідома: пігментація щік*.

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуже часто: алопеція, шкірна токсичність.

Часто: висипання, свербіж, пігментація нігтів*,
шкірні захворювання, гіперпігментація шкіри*.

Нечасто: кропив'янка*, еритема*.

Частота невідома: локальна
токсичність, шкірні зміни, зміна кольору шкіри та нігтів, фоточутливість*,
підвищена чутливість опроміненої шкіри (ретроспективна реакція на опромінення).

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Дуже часто: хроматурія*, #.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дуже часто: аменорея.

Рідко: азооспермія.

Загальні розлади та зміни у місці введення

Дуже часто: нездужання, пропасниця*.

Часто: озноб*, еритема вздовж вени, у яку вводиться
препарат, локальний біль і некроз тканин (у випадку ненавмисного позавенозного
введення препарату).

Нечасто: астенія.

Рідко: підвищення температури тіла, запаморочення, дуже висока
температура тіла, слабкість.

Дослідження

Дуже часто: підвищення активності трансаміназ.

Часто: безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Травми, отруєння та ускладнення після процедури

Дуже часто: хімічний цистит*,§, у деяких випадках
геморагічний (після внутрішньоміхурового застосування).

Частота невідома: рецидив побічних
явищ променевої терапії*, Δ.

Внутрішньоміхурове застосування

Тяжкі системні побічні явища та алергічні реакції виникають рідко, оскільки
лише невелика кількість активної речовини всмоктується в системний кровообіг
після внутрішньоміхурового введення лікарського засобу.

Часто: місцеві реакції, наприклад відчуття печіння і
почастішання сечовипускання (полакіурія). Відомі окремі випадки бактеріального
або хімічного циститу. Вказані небажані побічні реакції у більшості випадків є
оборотними.

* Побічні реакції виявлені в постмаркетинговий період.

# Забарвлення сечі у червоний колір на 1–2
дні після застосування лікарського засобу.

§ Після внутрішньоміхурового застосування препарату.

Δ Підвищена чутливість раніше опроміненої шкіри.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації
лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг
співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу.
Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним
представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та
відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну
систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Термін придатності після першого
відкриття контейнера. Флакони призначені лише для одноразового використання, а будь-які
невикористані залишки лікарського засобу слід утилізувати відповідно до
місцевих норм щодо поводження з цитотоксичними засобами. З мікробіологічної
точки зору препарат слід застосовувати одразу після першого проколювання гумової
пробки. Якщо лікарський засіб не використовується негайно, за терміни та умови
його зберігання несе відповідальність особа, яка вводить лікарський засіб.

Термін придатності розчину після
розведення. Лікарський засіб Епірубіцин Аккорд можна розбавляти в асептичних умовах за
допомогою 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину хлориду натрію і вводити у
вигляді внутрішньовенної інфузії. З мікробіологічної точки зору препарат слід
застосовувати негайно. Якщо лікарський засіб не використовується негайно, за
час та умови зберігання перед використанням відповідає споживач. Термін
зберігання розведеного розчину не повинен перевищувати 24 години при
температурі від 2°C до 8°C, за винятком випадків, коли розчин був приготовлений
у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання. Зберігати в холодильнику (2–8 °С). Не заморожувати. Зберігати флакон в оригінальній упаковці в
захищеному від світла місці.

Несумісність.

Слід уникати тривалого контакту з будь-якими розчинами із лужним рН
(включно розчини, що містять бікарбонат натрію), оскільки це може призвести до
гідролізу (розпаду) діючої речовини. Використовувати лише розчинники, які
зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Розчин для ін’єкцій та розведений розчин не слід змішувати з іншими лікарськими
засобами.

Відомо про фізичну несумісність із гепарином.

Упаковка. 5 мл (10 мг/5
мл) або 25 мл (50 мг/25 мл) у флаконі, по 1 флакону в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o.
Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp.

z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження виробника та адреса
місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб’яніце, 95-200, Польща/ul. Lutomierska 50,
Pabianice, 95-200, Poland.

Заявник. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о./Accord Healthcare Polska
Sp. z o.o.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються
безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи
рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи
електронною поштою за адресою: [email-masked].

Місцезнаходження заявника. вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща/7 Tasmowa
St., Warsaw, 02-677, Poland.