ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

ЛЕТРОЗОЛ ДЖЕНЕФАРМ

(LETROZOLE GENEPHARM)

Склад:

діюча речовина: летрозол;

1 таблетка містить 2,5 мг летрозолу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль кукурудзяний; натрію крохма= льгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

оболонка таблетки: титану діоксид (E 171); заліза оксид жовтий (E 172); макрогол 4000; заліза оксид чер= воний (E 172); тальк; гіпромелоза.<= /p>

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонко= ю.=

Основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ар= оматази.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологічні властивості.=

Фармакодина= міка.

Летрозол – нестероїдний інгібітор аромат= ази (інгібітор біосинтезу естрогену), протипухлинний препарат.

У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючо= го впливу є передумовою пригнічення росту пухлини.
У жінок у постменопаузі ес= трогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (насампере= д андростендіон і тестостерон), на естрон (Е1) та естра= діол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і= в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування зі субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біоси= нтезу естрогенів у всіх тканинах.<= /p>
У здорових жінок у постменопаузі одноразова= доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, зн= ижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівн= ем) на 75–78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через
48–78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 м= г до 5 мг знижує рівень естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75–95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляю= ться нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. = Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування у = всіх пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгі= бітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїд= них гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1–5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу,                                17-гідрокс= ипрогестерону, адренокортикотропного гормону (АКТГ), а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 = мг, 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерон= у чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності приз= начати глюкокортикоїди та мінерал= окортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах         0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 = мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові = також не зафіксовано. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було зафіксовано змін концентрацій лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у пл= азмі крові, а також не було зафіксовано змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T4 і T₃.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величи= на біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (t_max) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще = і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (С_max) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі= натще і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийо= мі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація – час» (AUC)) не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значенн= я, тому летрозол можна застосовувати незалежно від= вживання їжі.

Розподіл. Зв’язування л= етрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже = 80 % його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴С-міченог= о летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі кро= ві припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'> Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакол= огічно неактивного карбінолового метаболіту – основний= шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу (CL_m) становить 2,1 л/год, що менше за вели= чину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати ле= трозол на його метаболіт. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату зі сеч= ею і калом відіграє лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі       2,5 мг ¹⁴С-міченог= о летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіоактивності, у калі – 3,8 ± 0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, що виявляєтьс= я у сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % дози ле= трозолу), припадало на глюкуронідні = кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два ін= ші неідентифіковані метаболіти та 6 % – на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення з пла= зми крові становить приблизно 2–4 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2–6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентраці= ї у 1,5–2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентра= ція летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність/= нелінійність. Фармакокінетика летрозолу була пропорційною дозі після застосування одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0,01 до 30 мг), а також після щоденних доз до 1,0 мг (діапазон доз від 0,1 до 5 мг). Після застосування одноразової пероральної = дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційне дозі збільшення показника AUC. Непропорційність= дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівнова= жні концентрації досягалися через 1–2 місяці при застосуванні усіх досліджуваних режимів дозування (0,1–5,0 мг щоденно).

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів.

Фармакокінетика летрозолу не залежить від в= іку.

У дослідженні, яке проводилося за участю 19 добровольців із різним стан= ом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу не змінювалася після застосування одноразової дози 2,5 мг. Крім того, у вищезазначеному дослідженні оцінювали вплив порушення функції нирок на летрозол, аналіз коваріант був виконаний на основі даних двох базових досліджень (дослідження AR/ВC2 та AR/BC3). Розрахований кліренс креатиніну (діапазон у дослідженні AR/ВC2: 19= –187 мл/хв; у дослідженні AR/ВC3: 10–180 мл/хв) не продемонстрував статистично з= начущого зв’язку з мінімальним рівнем летрозолу у плазмі= крові у рівноважному стані (С_min). Також д= ані досліджень AR/ВC2 та AR/ВC3 лікування другої лінії метастатичного раку моло= чної залози продемонстрували відсутність негативного впливу летрозолу на кліренс креатиніну або порушення функції нирок.

Таким чином, корекція дози пацієнтам із порушеннями функції нирок (клір= енс креатиніну
≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформація щодо пацієнтів із тяжкими порушен= нями функції нирок (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) обмежена.

У подібному дослідженні, проведеному за участю осіб з різним станом фун= кції печінки, було встановлено, що у пацієнтів із помірно вираженими порушеннями функції печінки (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) середні величини AUC були на 37 % вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися у пацієнтів б= ез порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози = у 8 хворих із цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкал= ою Чайлда–П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95 % та= періоду напіввиведення (t_1/2) на 187 % відпо= відно порівняно з показниками у здорових добровольців. Отже, препарат Летрозол= Дженефарм слід з обережністю застосовувати пацієнткам з тяжкими порушеннями функції печінк= и, зважуючи на співвідношення користь/ризик для кожної окремої пацієнтки.

Клінічні характеристики.=

Показання.
·&nb= sp;        Ад’ювантна терапія гормонопози= тивного інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жі= нок у постменопаузальний період.

·&nb= sp;        Розширена ад’ювантна тера= пія інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у = жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.

·&nb= sp;        Терапія першої лінії гормонозале= жного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопауз= і.

·&nb= sp;        Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок= у постменопаузі (природної або спричиненої штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію <= span class=3DSpellE>антиестрогенами.

·&nb= sp;        Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним, HER-2-негативним раком мол= очної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показане невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток із гормононегативним раком молочної залози не доведена. =

Протипоказа= ння.

= ·&nb= sp;        Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

= ·&nb= sp;        Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду.

= ·&nb= sp;        Вагітність, період годування груддю.

Репродуктивний вік пацієнтки.<= /o:p>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм летрозолу частково відбувається = за участю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозолу можуть впливати лікарські засоби, які впливають на ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість із CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентрац= іях, у 150 разів більших, ніж концентрації летрозолу= , що спостерігаються у плазмі крові у період рівноважного стану за типових кліні= чних умов.

Дотепер клінічний досвід застосування препарату Ле= трозол Дженефарм у комбінації з е= строгенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену= , відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогеновмісні лікарські засоби = можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу. Крім т= ого, доведено, що у разі одночасного застосування тамоксифе= ну та летрозолу суттєво знижуються плазмові концен= трації летрозолу. Слід уникати одночасного застосуванн= я летрозолу з тамоксифеном,= іншими антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію летрозолу в сироватці = крові

Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозолу і, таким чином, підвищувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування ліка= рських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4, зок= рема кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, <= span class=3DSpellE>кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад, метоксален)), може підвищува= ти експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким пок= азані потужні інгібітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність пр= и їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижув= ати концентрацію летрозолу в сироватці крові

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і, таким чином, знижувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування ліка= рських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні інд= уктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування препарату Летрозол <= span class=3DSpellE>Дженефарм (2,5 мг) і тамоксифену= 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження рівня летро= золу в плазмі крові у середньому на 38 %. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевти= чний ефект лікування препаратом Летрозол Дженефарм, як і частота виникнення побічних реакцій, = не збільшувалися, якщо даний лікарський засіб застосовували одразу після засто= сування тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідомий.=

Лікарські засоби, системна концентр= ація яких у сироватці крові може змінюватися під впливом ле= трозолу

In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 – CYP2A6 і помірн= о CYP2C19, але клінічне значення цього явища невідоме. Проте слід дотримувати= ся обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, виведення яких переважно залежить від CYP2C19 і які маю= ть вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, клопідрогель). Субстрат з вузьким терапевтичним діапа= зоном для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 і CYP3A4) і в= арфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозолу) показали, що спільне застосування препарату Летрозол Дженефарм і цих лікарських засобів не спричиняє кліні= чно значимої лікарської взаємодії.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клін= ічно значимих взаємодій з іншими лікарськими засобами, що часто призначаються.

Особливості застосування.
Порушення функції нирок<= /span>

Немає даних щодо застосування препарату Летрозол Дженефармдля лікування пацієнток із кліре= нсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням препа= рату таким пацієнткам потрібно зважити на співвідношення потенційного ризику та очікуваного ефекту лікування.

Холестерин

Слід розглянути проведення моніторингу холестерину у сироватці крові. У= процесі дослідження із застосуванням ад’ювантного лікування повідомлялося про гіперхолестеринемію= у 52,3 % пацієнтів, які застосовували летрозол, т= а у 28,6 % пацієнтів, які застосовували тамоксифен.= За критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій (СТС) повідомлялося про= гіперхолестеринемію 3–4 ступеня у 0,4 % пацієнтів у г= рупі летрозолу та у 0,1 % пацієнтів у групі тамоксифену. Крім того, в ад’ювантній терапії збільшення ≥ 1,5 × верхню межу норми (ВМН) загального холестерину (зазвичай не натще) спостерігалося у пацієнтів, які застосовува= ли монотерапію та мали початковий рівень загального холестерину в сироватці крові у межах норми (тобто <=3D 1,5 × ВМН)= , у 151/1843 (8,2 %) у групі летрозолу проти 57/184= 0 (3,2 %) у групі тамоксифену. Застосування гіполіпідемічних препаратів було необхідно 25 % паціє= нтів, які застосовували летрозол, та 16 % пацієнтів, які застосовували тамоксифен.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) AUC та t_1/2 летрозолу приблизно вдві= чі довші, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.<= o:p>

Вплив на кістки

Оскільки Летрозол <= span class=3DSpellE>Дженефарм є потужним препаратом, що знижує концентрац= ію естрогенів, під час ад’ювантної<= /span> та розширеної ад’ювантної терапії летрозолом у жінок з остеопорозом та/або пере= ломами в анамнезі та у тих, хто має підвищений ризик розвитку остеопорозу, необхід= но оцінити мінеральну щільність кісткової тканини до початку лікування, протяг= ом лікування та після завершення лікування летрозолом. В умовах ад’юв= антного лікування також слід розглядати можливість використання схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 рокі= в) залежно від профілю безпеки пацієнтки.

Менопаузальний статус

У пацієнток із нез’ясованим мено= паузальним статусом необхідно до початку лікування препаратом Лет= розол Дженефарм визначити рівень ЛГ, ФСГ та/або естра= діолу. Приймати препарат Летрозол Дженефарм повинні тільки жінки з постменопаузальним ендок= ринним статусом.

Тендиніт та розрив сухожилля

Тендиніт та розрив сухожилля спостерігаються рідко. Необхідно ретельно обстежувати пацієнток та вживати відповідних заходів (наприклад, іммобілізація) щодо ураженого сухожилля (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення лабораторних показників

Дозозалежного впливу препарату Летрозол Дженефарм на будь-які гематологічні або біохім= ічні показники не спостерігалося. Помірне зменшення кількості лімфоцитів невизначеного клінічного значення спостерігалося у деяких пацієнтів, які засто= совували препарат Летрозол Дженефарм у дозі 2,5 мг. Таке зниження кількості лімфоцитів мало транзиторний характер приблизно у половини пацієнтів, що зазнали впливу. У двох пацієнті= в, які застосовували лет= розол, розвинулась= тромбоцитопенія; взаємозв’язок із досліджуваним препа= ратом не був з’ясований. Вихід пацієнтів із дослідження через зміну лабораторних показників, що були чи не були пов’язані із застосуванням препарату, був рідким.

Інші застереження=

Слід уникати одночасного застосування препарату Ле= трозол Дженефарм і тамоксифену, інших антагоністів естрогенів чи естрогеновмісних лікарських засобів, оскільки ці речовини можуть нівелювати фармакологічну д= ію летрозолу.

Оскільки таблетки містять лактозу, препарат Летроз= ол Дженефарм не рекомендується пацієнткам з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, тяжка лактазна недостатність або мальа= бсорбція глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки у периме= нопаузальному стані або жінки репродуктивного віку

Препарат Летрозол Джен= ефарм слід застосовувати тільки жінкам з чітко встановленим = постменопаузальним статусом. Існують постмаркетингові повідомлення= про спонтанні аборти або вроджені аномалії у новонароджених, матері яких прийма= ли препарат Летрозол Дженефар= м.

З огляду на повідомлення про поновлення функції яєчників у жінок на тлі лікування препаратом Летрозол Дженефарм, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус = на початку терапії, лікар за потреби повинен обговорити з пацієнткою адекватні протизаплідні методи.

Вагітність

На основі досвіду застосування препарату людям, що включає окремі випад= ки вроджених вад (зрощення губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), відо= мо, що препарат Летрозол Джене= фарм може спричиняти вроджені вади розвитку у разі його застосування під час вагітності. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродукти= вної токсичності. Препарат Летрозол Дженефарм протипоказаний для застосування у період вагітності.

Період годування груддю<= /span>

Невідомо, чи екскретується летрозол та його метаболіти в грудне молоко людини. Ризик для новонародженого/немовл= яти виключити не можна.

Препарат Летрозол Джен= ефарм протипоказаний для застосування під час годування груддю.=

Фертильніст= ь

Фармакологічною дією летрозолу є зниження продукування естрогену шляхом інгібування ароматази. У жінок у пременопауз= і інгібіція синтезу естрогену призводить до відповідного підвищення рівня гонадотропінів (Л= Г, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ стимулює ріст фолікулів, що може індукувати овуляцію.

Здатність впливати на швидкість реа= кції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Вплив препарату Летрозол Дженефарм на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами незначний. Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, в окремих випадках – сонливість, рекомендується обережність = під час керування автотранспортом та роботи зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі, у т.ч= . пацієнти літнього віку. Рекомендована доза Летрозолу Дженефарм становить 2,5 мг 1 раз на добу. В ад’ювантній та розширеній ад’юва= нтній терапії лікування препаратом Летрозол Дженефарм повинно тривати протягом 5 років або пок= и не настане рецидив захворювання. Хворим із метастазами терапію препаратом Летрозол Дженефарм^{<=
/sup>слід
продовжувати доти, доки ознаки прогресування захворювання не стануть
очевидними. В умовах ад’ювантного лікування так=
ож
слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на пр=
ийом тамоксифену протягом 3 років).}

В умовах неоад’ювантного лікування терапію препаратом Летрозол Дженеф= арм слід продовжувати протягом 4–8 місяців, щоб досягти оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію препаратом Летрозол Дженеф= арм і призначити планове хірургічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Діти. Для лікування дітей та підлітків препарат не застосовують. Безпека та ефективність застосування препарату Летрозол Дженефарм дітям = та підліткам віком до 17 років не встановлені. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації щодо дозування.

Пацієнтки з порушеннями функції печ= інки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (кл= аси А та В за шкалою Чайлда–П’ю) або нирок (при клі= ренсі креатиніну ³10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Наявні дані щодо пацієнтів із нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв або тяжкими порушеннями функції печінки недостатні. Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлда–П’ю) потребують ретельного нагляду.

Спосіб застосування

Препарат Летрозол Джен= ефарм застосовувати перорально незалежно від вживання= їжі.

Пропущену дозу слід прийняти одразу, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за= 2–3 години), пропущену дозу слід пропустити та прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищ= ої від рекомендованої 2,5 мг, спостерігалася системна експозиція, вища від пропорційної.

Діти.<= /o:p>

Препарат не застосовують дітям, оскільки ефективність та безпека застосування препарату для цієї категорії пацієнтів= не вивчалися в межах клінічних досліджень.

Передозування.

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування = летрозолом.

Специфічне лікування з приводу передозування невідоме; лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим.

Побічні реакції.

Загальний огляд профілю безпеки

Частоту побічних реакцій для препарату Летрозол Дженефарм визначали переважно на = основі даних, отриманих у процесі клінічних досліджень.

Летрозол загалом добре переносився у всіх дослідженнях як терапія першої і другої лінії при лікува= нні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок, які = раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже в
1/3 пацієнток, які лікувалися препаратом Летрозол Дженефарм при метастатичних і неоад’ювантних станах, приблизн= о у 75 % пацієнтів при ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали і препарат Летрозол, і тамоксифен,= медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже у 80 % пацієнтів при розширеній ад’ювантній терапії (і летрозол, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції. Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у біль= шості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралг= ії, нудоти, посиленого потовиділення та стомлюваності. До важливих додаткових побічних реакцій, що можуть розвиватися на тлі лікування препара= том Летрозол= Дженефарм, належать такі явища з боку опорно-рухового апарату, як остеопороз та/або переломи кісток, та явища з боку серцево-судинної системи (у тому числі цереброваскулярні та тромбоембол= ічні явища). Багато побічних явищ можуть б= ути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад, припливи, алопеція або вагінальна кровотеча). Більшість = побічних реакцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти д= ля цих побічних реакцій описані у таблиці 1.

Побічні реакції зазначені за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто – (≥ 1/1= 0); часто – (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто – (≥ 1/1 000 – < 1/10= 0); рідко – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); дуже рідко – (< 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Таблиця 1<= /o:p>

Частота

Побічні реакції

Інфекції = та інвазії

Нечасто

Інфекції сечовидільної системи

Доброякіс= ні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи

Нечасто

Біль у пухлинних вогнищах ⁽¹⁾

З боку кр= ові та лімфатичної системи

Нечасто

Лейкопені= я

З боку імунної системи

Частота невідома<= /o:p>

Анафілакт= ичні реакції

Метаболічні порушення та розлади харчування

Дуже част= о

Гіперхолестеринемія<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";background:white;mso-ansi-langu= age: UK'>

Часто

Зниження апетиту, підвищення апетиту

Психічні порушення

Часто

Депресія<= o:p>

Нечасто

Тривожніс= ть (включаючи нервозність), дратівливість

З боку нервової системи

Часто

Головний біль, запаморочення

Нечасто

Сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизест= езія (включаю= чи парестезію, гіперстезію), порушення смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковий тунельний синдром

З боку органів зору

Нечасто

Катаракта, подразнення ока, затьмарення зору

З боку се= рця

Часто

Посилене серцебиття⁽¹⁾

Нечасто

Тахікарді= я, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міок= арда та ішемію міокарда)

Судинні порушення

Дуже част= о

Гарячі припливи

Часто

Артеріаль= на гіпертензія

Нечасто

Тромбофле= біт (включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен)

Рідко

Легенева емболія, артеріальний тромбоз, церебров= аскулярний інфаркт

З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення

Нечасто

Задишка, кашель

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Нудота, блювання, диспепсія⁽¹⁾, запор, діарея, біль у живо= ті

Нечасто

Стоматит⁽¹⁾, сухість у роті

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто

Підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця

Частота невідома

Гепатит

З боку шк= іри та підшкірної клітковини

Дуже част= о

Посилене потовиділення

Часто

Алопеція, висипання(включаючи еритематозні, макулопапулярні<= /span>, псоріатичні та везикулярні висипання), сухість шкір= и

Нечасто

Свербіж, кропив’янка

Частота невідома

Токсичний епідермальний некрол= із, мультиформна еритема, ан= гіоневротичний набряк

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Дуже част= о

Артралгія=

Часто

Біль у м’язах, біль у кістках^{(1),
остеопороз, переломи кісток, артрит}

Нечасто

Тендиніт

Рідко

Розрив сухожилля

Частота невідома

Синдром «= клацаючого пальця»

З боку сечовидільної системи та нирок

Нечасто

Підвищена частота сечовипускання

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто

Вагінальна кровотеча

Нечасто

Вагінальні виділення або сухість, біль у молочних залозах

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже част= о

Стомлюван= ість (включаючи астенію, нездужання)

Часто

Периферич= ний набряк, біль у грудях

Нечасто

Підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, генералізований набряк

Дослідження

Часто

Збільшення маси тіла

Нечасто

Зменшення маси тіла

⁽¹⁾ Тільки при лікуванні метастатичного ураження. =

Про деякі побічні реакції повідомлялося зі значно відмінною частотою в умовах ад’ювантного лікування.

Таблиця 2

Ад’ювантна терапія препаратом Летрозол порівняно з монотерапією тамоксифеном: побічні реакції, частота яких значуще відрізнялась

Побічні реакції

&nbs= p;

Летрозол, частота явищ<= /p>

Тамоксифен, частота= явищ

N=3D2448

N=3D2447

Протягом лікування (медіана

5 років)

У будь-який час після рандоміз= ації (медіана 8 років)

Протягом лікування (медіана

5 років)

У будь-який час після рандоміз= ації (медіана

8 років)

Перелом кісток

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Остеопороз

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Тромбоемболічні явища

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Інфаркт міокарда

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Гіперплазія ендометрія/

рак ендометрія

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Примітка. «Протягом лікування» включає 30 днів після застосування остан= ньої дози. «У будь-який час» включає період подальшого спостереження після закінчення або відміни досліджуваного лікування.

Різниця заснована на співвідношенні ризиків та 95 % довірчих інтервалах= .

Таблиця 3

Послідовне лікування порівняно з монотерапією препаратом Летро= зол Дженефарм: побічні реакції, частота яких значуще відрізнялась

Побічні реакції

Монотерапія препарат= ом Летрозол Дженефарм=

Летрозол Дженефарм– >тамоксифен

Тамоксифен – >Летрозол Дженефарм=

N=3D1535

N=3D1527

N=3D1541

5 років

2 роки – >3 роки

2 роки – >3 роки

Переломи кісток

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Проліферативні розлади з боку ендометрія

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Гіперхолестеринемія=

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Гарячі припливи

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Вагінальна кровотеча

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Значуще менше, ніж у групі монотерапії препаратом Летрозол Дженеф= арм.

** Значуще більше, ніж у групі монотерапії препаратом Летрозол Дженеф= арм.

Примітка. Період повідомлення включає період лікування або 30 днів після припинення лікування.

Опис окремих побічних реакцій

Побічні реакції з боку серця=

В умовах ад’ювантного лікування, крім представлених у таблиці 2 даних, повідомлялося про такі побічні реакції препарату Летроз= ол Дженефарм і тамоксифену відповідно (з медіаною тривалості лікуван= ня 60 місяців плюс 30 днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1,0 % проти 1,0 %); серцева недостатність (1,1 % проти 0,6 %); артеріальна гіпертензія (5,6 % проти 5,7 %); порушення церебрального кровообігу/ транзиторна ішемічна атака (2,1 % проти 1,9 %).<= /o:p>

В умовах розширеного ад’ювантного лікування повідомлялося про такі побічні реакції для препарату <= span style=3D'layout-grid-mode:line'>Летрозол Дженефарм (медіана тривалості лік= ування 5 років) і плацебо (медіана тривалості прийому 3 роки) відповідно: стенокар= дія, що вимагає хірургічного лікування (0,8 % проти 0,6 %); вперше діагностована стенокардія або погіршення перебігу стенокардії (1,4 % проти 1,0 %); інфаркт міокарда (1,0 % проти 0,7 %); тромбоемболічне явище* (0,9 % проти 0,3 %); інсульт/<= span class=3DSpellE>транзиторна ішемічна атака* (1,5 % проти 0,8 %).=

Частота явищ, позначених*, статистично значуще відрізнялась у двох груп= ах лікування.

Побічні реакції з боку опорно-рухов= ого апарату=

Дані з безпеки щодо опорно-рухового апарату, отримані в умовах ад’ювантного лікування, представлено у таблиці 2.

В умовах розширеного ад’ювантного лікування переломи кісток або остеопороз спостерігались у статистично значуще більшої кількості пацієнток групи лікування препаратом Летрозол Дженефарм (переломи кісток – 10,4= % і остеопороз – 12,2 %), ніж у пацієнток групи плацебо (5,8 % та 6,4 % відповідно). Медіана тривалості лікування становила 5 років для препарату <= span class=3DSpellE>Летрозол= Дженефарм порівняно з 3 роками для плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарсько= го засобу є важливим. Це дає змогу вести безперервний моніторинг балансу показ= ника користь/ризик застосування препарату. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через систему фармаконагляду.=

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.=

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для д= ітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою у блістері; по 3 блістери у картонній коробці. =

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Дженефарм= С.А., Греція.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

18-й км Маратонос <= span class=3DSpellE>Аве, Палліні Аттікі, 15351, Греція.

Частота	Побічні реакції
Інфекції = та інвазії
Нечасто	Інфекції сечовидільної системи
Доброякіс= ні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи
Нечасто	Біль у пухлинних вогнищах ⁽¹⁾
З боку кр= ові та лімфатичної системи
Нечасто	Лейкопені= я
З боку імунної системи
Частота невідома<= /o:p>	Анафілакт= ичні реакції
Метаболічні порушення та розлади харчування
Дуже част= о	Гіперхолестеринемія<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";background:white;mso-ansi-langu= age: UK'>
Часто	Зниження апетиту, підвищення апетиту
Психічні порушення
Часто	Депресія<= o:p>
Нечасто	Тривожніс= ть (включаючи нервозність), дратівливість
З боку нервової системи
Часто	Головний біль, запаморочення
Нечасто	Сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизест= езія (включаю= чи парестезію, гіперстезію), порушення смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковий тунельний синдром
З боку органів зору
Нечасто	Катаракта, подразнення ока, затьмарення зору
З боку се= рця
Часто	Посилене серцебиття⁽¹⁾
Нечасто	Тахікарді= я, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міок= арда та ішемію міокарда)
Судинні порушення
Дуже част= о	Гарячі припливи
Часто	Артеріаль= на гіпертензія
Нечасто	Тромбофле= біт (включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен)
Рідко	Легенева емболія, артеріальний тромбоз, церебров= аскулярний інфаркт
З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення
Нечасто	Задишка, кашель
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто	Нудота, блювання, диспепсія⁽¹⁾, запор, діарея, біль у живо= ті
Нечасто	Стоматит⁽¹⁾, сухість у роті
З боку гепатобіліарної системи
Нечасто	Підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця
Частота невідома	Гепатит
З боку шк= іри та підшкірної клітковини
Дуже част= о	Посилене потовиділення
Часто	Алопеція, висипання(включаючи еритематозні, макулопапулярні<= /span>, псоріатичні та везикулярні висипання), сухість шкір= и
Нечасто	Свербіж, кропив’янка
Частота невідома	Токсичний епідермальний некрол= із, мультиформна еритема, ан= гіоневротичний набряк
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Дуже част= о	Артралгія=
Часто	Біль у м’язах, біль у кістках^{(1), остеопороз, переломи кісток, артрит}
Нечасто	Тендиніт
Рідко	Розрив сухожилля
Частота невідома	Синдром «= клацаючого пальця»
З боку сечовидільної системи та нирок
Нечасто	Підвищена частота сечовипускання
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Часто	Вагінальна кровотеча
Нечасто	Вагінальні виділення або сухість, біль у молочних залозах
Загальні розлади та реакції у місці введення
Дуже част= о	Стомлюван= ість (включаючи астенію, нездужання)
Часто	Периферич= ний набряк, біль у грудях
Нечасто	Підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, генералізований набряк
Дослідження
Часто	Збільшення маси тіла
Нечасто	Зменшення маси тіла

Побічні реакції &nbs= p;	Летрозол, частота явищ<= /p>	Тамоксифен, частота= явищ
N=3D2448	N=3D2447
Протягом лікування (медіана 5 років)	У будь-який час після рандоміз= ації (медіана 8 років)	Протягом лікування (медіана 5 років)	У будь-який час після рандоміз= ації (медіана 8 років)
Перелом кісток	10,2 %	14,7 %	7,2 %	11,4 %
Остеопороз	5,1 %	5,1 %	2,7 %	2,7 %
Тромбоемболічні явища	2,1 %	3,2 %	3,6 %	4,6 %
Інфаркт міокарда	1,0 %	1,7 %	0,5 %	1,1 %
Гіперплазія ендометрія/ рак ендометрія	0,2 %	0,4 %	2,3 %	2,9 %

Побічні реакції	Монотерапія препарат= ом Летрозол Дженефарм=	Летрозол Дженефарм– >тамоксифен	Тамоксифен – >Летрозол Дженефарм=
N=3D1535	N=3D1527	N=3D1541
5 років	2 роки – >3 роки	2 роки – >3 роки
Переломи кісток	10,0 %	7,7 %*	9,7 %
Проліферативні розлади з боку ендометрія	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Гіперхолестеринемія=	52,5 %	44,2 %*	40,8 %*
Гарячі припливи	37,6 %	41,7 %**	43,9 %**
Вагінальна кровотеча	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**