ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

ГЕМТЕРО

(GEMTERO)

Склад:

діюча
речовина: gemcitabine hydrochloride;

1
флакон
містить
гемцитабіну
гідрохлориду
в
перерахуванні
на
гемцитабін 200
мг або 1,0 г;

допоміжні
речовини: маніт (Е 421);
натрію
ацетат,
тригідрат.

Лікарська
форма. Ліофілізат
для розчину
для інфузій.

Основні
фізико-хімічні
властивості: білий або
майже білий
ліофілізат у
флаконах з
безбарвного
скла.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні
засоби.
Антиметаболіти.
Структурні
аналоги
піримідину.
Код АТХ L01B С05.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Гемцитабін
демонструє
циклоспецифічність,
здебільшого
призводячи
до загибелі
клітин під
час синтезу
ДНК (S-фаза), а
також
блокуючи
ріст клітин в
G1-/S-фазі циклу.

Гемцитабін
(dFdC) зазнає
внутрішньоклітинного
метаболізму
під дією
нуклеозидкіназ
з утворенням
дифосфатних
(dFdCDP) та
трифосфатних
(dFdCTP)
нуклеозидів.
Цитотоксичний
ефект
гемцитабіну
зумовлений
комбінованою
дією
дифосфатних
та
трифосфатних
нуклеозидів,
що
призводить
до
пригнічення синтезу
ДНК. По-перше,
дифосфатний
нуклеозид
пригнічує
рибонуклеотидредуктазу,
яка каталізує
реакції
утворення
дезоксинуклеозидтрифосфатів,
необхідних
для синтезу
ДНК. Пригнічення
цього
ферменту з
боку дифосфатнуклеозиду
спричиняє
зниження
концентрації
дезоксинуклеотидів,
у тому числі dCTP.
По-друге, dFdCTP
конкурує з dCTP  при
побудові ДНК
(самопотенціювання).

Таким
чином,
зменшення
внутрішньоклітинної
концентрації
dCTP робить
можливим
приєднання
трифосфатних
нуклеозидів
до ланцюга
ДНК.
Епсилон-ДНК-полімерази
неспроможні усувати
гемцитабін і
відновлювати
ланцюги ДНК,
що
синтезуються.
Після приєднання
внутрішньоклітинних
метаболітів
гемцитабіну
до ДНК, до
ланцюгiв ДНК,
які синтезуються,
долучається
один
додатковий
нуклеотид, що
призводить
до повного
інгібування
подальшого
синтезу ДНК
(приховане
закінчення
ланцюга) і
зaпрограмованої
загибелі клітини,
відомої як
апоптоз.

Фармакокінетика.

Розподіл. Максимальна
концентрація
у плазмі
крові (протягом
5 хв після
закінчення
інфузії) становить
3,2-45,5 мкг/мл.

Об’єм
розподілу в
центральній
частині організму
у жінок – 12,4 л/м2,
у чоловіків –
17,5 л/м2. Об’єм
розподілу  в
периферичній
частині
організму – 47,4
л/м2
(однаковий у
жінок і
чоловіків). У
жінок кліренс
приблизно
на 25 % нижче, ніж
у чоловіків.

Період
напiввиведення становить 42–94
хв залежно
від статі та
віку пацієнтів.
Для
рекомендованої
схеми
введення
виведення
гемцитабіну
повинно
завершитися
протягом 5-11
годин після
початку
інфузії. При
введенні
кожного
тижня акумуляція
гемцитабіну
відсутня.

Метаболізм. Гемцитабін
швидко
метаболізується
в печінці,
нирках, крові
та інших
тканинах за
участю
цитидиндезамінази.

У
процесі
внутрішньоклітинного
метаболізму
утворюються
моно-, ди- та
трифосфати
гемцитабіну
(dFdCMP, dFdCDP та dFdCTP), з яких
dFdCDP та dFdCTP мають
фармакологічну
активність.
Ці
внутрішньоклітинні
метаболіти
не
виявляються
в плазмі крові
або в сечі.

Первинний
метаболіт
2’-деокси-2’,2’-дифторуридин
(dFdU) є
неактивним і
виявляється
в крові та
сечі.

Виведення. Системний
кліренс
гемцитабіну
варіював від
29,2 до 92,2 л/год/м2
залежно від
статі та віку
пацієнта
(інтеріндивідуальна
варіабельність
показників 52,2 %).
Кліренс
препарату у
жінок
приблизно на
25 % нижче, ніж у
чоловіків. Кліренс
гемцитабіну
знижується з
віком як у жінок,
так і в
чоловіків,
хоча і
залишається
швидким. При
введенні
гемцитабіну
в рекомендованій
дозі 1000 мг/м2
поверхні
тіла шляхом
30-хвилинних
внутрішньовенних
інфузій
немає
необхідності
знижувати дози
для жінок і
чоловіків з
нижчим
кліренсом.

Виведення
із сечею. Менше 10 % дози
виводиться
із сечею у
вигляді незміненого
гемцитабіну.
Нирковий
кліренс
варіює від 2
до 7 л/год/м2.

Протягом
тижня після
введення
гемцитабіну
з організму
виводиться
від 92 до 98 % дози,
99 % – із сечею,
переважно у
формі dFdU, і 1 % – з
калом.

Кінетика dFdCТP. Цей
метаболіт
виявляється
у
мононуклеарах
периферичної
крові, тому
наведені
нижче відомості
стосуються
цих клітин.
При введенні
гемцитабіну
в дозах від 35
до 350 мг/м2
поверхні
тіла шляхом
30-хвилинних
внутрішньовенних
інфузій
рівноважна
внутрішньоклітинна
концентрація
dFdCТP
пропорційно
зростає з 0,4 до 5
мкг/мл. При
концентрації
гемцитабіну
в плазмі
крові понад 5
мкг/мл
концентрація
dFdCTP у
мононуклеарних
клітинах не
збільшується,
що свідчить
про
насичуваність
процесу
утворення
цього
метаболіту.

Термінальний
період
напіввиведення dFdCTP становить
0,7-12 годин.

Кінетика dFdU

Максимальна
концентрація
dFdU у плазмі
крові
досягається
через 3-15
хвилин після
закінчення
30-хвилинної
інфузії у
дозі 1000 мг/м2
поверхні
тіла і
становить 28-52
мкг/мл.

Мінімальна
концентрація
dFdU у плазмі
крові при
введенні
гемцитабіну 1
раз на
тиждень становить 0,07-1,12
мкг/мл без
ознак
кумуляції.

Процес
зниження
концентрації
dFdU у плазмі крові
має
трифазний
характер,
середній період
напіввиведення
у
термінальній
фазі
становить 65
годин
(діапазон 33-84
години).

91-98 %
гемцитабіну
трансформується
у dFdU.

Середній об’єм
розподілу dFdU у
центральній
камері – 18 л/м2
(діапазон 11-22 л/м2).

Середній об’єм
розподілу dFdU у
рівноважному
стані (VSS) – 150 л/м2
(діапазон 96-228
л/м2).

Тканинний
розподіл –
екстенсивний.

Середній
кліренс dFdU – 2,5 л/год/м2 (діапазон
1-4 л/год/м2).

Виведення
із сечею – повністю.

Комбінована
терапія
гемцитабіном
і паклітакселом

При
комбінованому
застосуванні
гемцитабіну
і
паклітакселу
фармакокінетика
обох
препаратів
не
змінюється.

Комбінована
терапія
гемцитабіном
і карбоплатином

При
комбінованому
застосуванні
гемцитабіну
і карбоплатину
фармакокінетика
гемцитабіну
не
змінюється.

Порушення
функції
нирок

Легка
або помірна
ниркова
недостатність
(ШКФ 30-80 мл/хв)
істотно не
впливає на
фармакокінетику
гемцитабіну.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Рак
сечового
міхура. Гемцитабін
призначають
для
лікування місцево
розповсюдженого
або
метастатичного
раку
сечового
міхура в
комбінації з
цисплатином.

Рак
підшлункової
залози. Гемцитабін
призначають
для
лікування місцево
розповсюдженої
аденокарциноми
підшлункової
залози.

Недрібноклітинний
рак легенів. Гемцитабін
призначають
у комбінації
з цисплатином
як терапію
першої лінії
пацієнтам із
локально
прогресуючим
або метастатичним
недрібноклітинним
раком
легенів. Можливість
застосування
гемцитабіну
як монотерапії
можна
розглядати
для пацієнтів
літнього
віку або
пацієнтів із
функціональним
статусом 2 за
шкалою ECOG.

Рак
яєчників. Гемцитабін
у комбінації
з
карбоплатином
призначають
для
лікування
локально
розповсюдженого
або
метастатичного
епітеліального
раку
яєчників
пацієнтам із
рецидивом
захворювання
після
безрецидивного
періоду, що становив
не менше 6
місяців,
після
терапії першої
лінії з
препаратами
платини.

Рак
молочної
залози. Гемцитабін
у комбінації
з
паклітакселом
призначають
для
лікування
пацієнтів з
неоперабельним
локально
рецидивуючим
або
метастатичним
раком
молочної
залози, у
яких виник
рецидив
після
попередньої
ад’ювантної/неад’ювантної
хіміотерапії.
Попередня
хіміотерапія
у разі
відсутності
клінічних
протипоказань
повинна
включати
антрацикліни.

Протипоказання.

Підвищена
чутливість
до
гемцитабіну
або до інших
компонентів
препарату;
період годування
груддю.

Особливі
заходи
безпеки.

Особливості
пpuготування
розчину для
інфузії

Як і у
випадку з
іншими
цитостатиками,
слід приділяти
велику увагу
приготуванню
та
застосуванню
розчину для
інфузій.
Приготування
розчину для
інфузій потрібно
проводити у
захисному
боксі та з використанням
рукавичок і
захисних
плащів. Якщо
робота у
захисному
боксі
неможлива, необхідно
використовувати
маску та
захисні
окуляри.

Потрапляння
розчину в очі
може
спричинити
сильне
подразнення.
У такому
випадку необхідно
негайно
ретельно
промити очі
водою. Якщо
подразнення
не зникає,
потрібно звернутись
до лікаря. У
випадку
потрапляння
розчину на
шкіру слід
негайно
промити шкіру
водою.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Специфічних
досліджень
взаємодії
гемцитабіну
не проводили.

Радіотерапія

Супутня
радіотерanія
(проводять
одночасно
або ≤ 7 днів
після). Токсичність,
спричинена
терапією
різними методами,
залежить від
багатьох
факторів,
включаючи дозу
гемцитабіну,
частоту
інфузій, дозу
радіації,
використовувану
техніку, зону
та обсяг
опромінювання.

Доклінічні
та клінічні
дослідження
показали, що
гемцитабін
має
радіосенсибілізуючу
активність. У
процесі
одного
випробування,
коли
гемцитабін у
дозі 1000 мг/м2
вводили
протягом
періоду до 6
тижнів разом із
проведенням
терапевтичного
опромінювання
грудної
клітки
пацієнтам із
недрібноклiтинним
раком
легенів,
спостерігалася
значна
токсичність
у вигляді
тяжкого і потенційно
загpозливого
для життя
пацієнта мукозиту,
зокрема у
вигляді
езофагітy та
пневмоніту,
особливо у
пацієнтів,
для лікування
яких
застосовували
радіотерапію
у великих
дозах
(медіана
лікування
обсягом 4795 см3). У
процесі
наступних
досліджень
було запропоновано,
що доцільно
вводити
гемцитабін у нижчих
дозах із
супутньою
радіотерапією
з очікуваною
токсичністю,
як було
зроблено в
процесі
дослідження
II фази
недрібноклітинного
раку легень,
де
опромінювання
грудної
клітки в дозі
66 Гр
застосовували
разом із введенням
гемцитабіну
(600 мг/м2, 4 рази)
та
цисплатину
(80 мг/м2, 2 рази)
впродовж 6
тижнів.
Оптимальний
режим безпечного
застосування
гемцитабіну
з терапевтичними
дозами
опромінення
ще не визначений
для всіх
типів пухлин.

Несупутня
радіотерапія
(проводять з
інтервалом >7
днів). Аналіз
даних не
виявив
підвищення
токсичності
при
застосуванні
гемцитабіну
понад 7 днів
до чи після
опромінення,
крім
випадків
прояву
«радіаційної
пам’яті».
Дані
показують, що
застосування
гемцитабіну
можна
починати
після того, як
гострі
ефекти
опромінення
минають або
щонайменше
через
тиждень
після
радіотерапії.

Повідомляли
про
ушкодження
тканин опромінених
зон після
радіотерапії
(наприклад, езофагіти,
коліти та
пневмоніти)
при застосуванні
як із
супутнім, так
і з
несупутнім призначенням
гемцитабіну.

Інші

Сумісне
застосування
живих
ослаблених вакцин,
у тому числі
вакцини
проти жовтої
гарячки, не
рекомендується
через ризик
виникнення
системного,
можливо,
летального
захворювання,
зокрема у
пацієнтів з
імуносупресією.

Особливості
застосування.

Збільшення
тривалості
інфузії та
частоти
введення доз
підвищують
токсичність.

Гематологічна
токсичність

Гемцитабін
може
послаблювати
функцію кісткового
мозку, що
проявляється
лейкоцитопенією,
тромбоцитопенією
та анемією.

У
пацієнтів,
які одержують
гемцитабін,
перед кожною
дозою необхідно
перевіряти
кількість
тромбоцитів,
лейкоцитів і
гpанулоцитiв.
Дозу
гемцитабіну можна
зменшувати
або можна
відкласти
введення
дози у разі
виявлення
пригнічення
кісткового
мозку
(мієлосупресії).
У той же час
мієлосупресія
є
короткотривалою
і найчастіше не
вимагає
зменшення
дози або
припинення терапії.

Кількість
периферичних
клітин крові  може
знижуватись
і після
припинення
терапії
гемцитабіном.
Пацієнтам із
порушеною
функцією
кісткового
мозку необхідно
з обережністю
призначати
лікування. Як і при
лікуванні
іншими
цитотоксичними
агентами,
необхідно
зважати на
ризик виникнення
кумулятивного
пригнічення
кісткового
мозку у
випадку
застосування
гемцитабіну
з іншими
препаратами
для хіміотерапії.

Печінкова
недостатність. Препарат з
обережністю
призначають
пацієнтам із
печінковою і
нирковою
недостатністю,
оскільки в
процесі
клінічних
досліджень
одержано
недостатньо
даних, щоб
рекомендувати
точні дози
для таких
пацієнтів. Введення
гемцитабіну
при
метастазах у
печінці, при
гепатиті та
алкоголізмі
в анамнезі, а
також при
цирозі
печінки може
призвести до
збільшення
печінкової
недостатності.
Періодично
слід
проводити
лабораторну
оцінку ниркових
та
печінкових
показників
(включаючи
вірусологічні
дослідження).

Супутня
радіотерaпія

У
процесі
супутньої
радіотерапії
(одночасно
або ≤ 7 днів
після)
повідомлялося
про токсичність.

Живі
вакцини

Не
рекомендується
застосування
вакцини проти
жовтої
гарячки та
інших живих
ослаблених
вакцин
пацієнтам,
які
отримують
лікування
гемцитабіном.

Синдром
зворотної
задньої
енцефалопатії

Повідомлялося
про випадки
розвитку
синдрому
зворотної
задньої
енцефалопатії
із потенційно
тяжкими
наслідками у
пацієнтів,
які
отримували
гемцитабін  як монотерапію
або в
комбінації з
іншими хіміотерапевтичними
препаратами. У
більшості
пацієнтів,
які
отримували
гемцитабін
та у яких
розвивався
синдром зворотної
задньої
енцефалопатії,
спостерігалися
гостра
гіпертензія
та
епілептичні
напади, а
також інші
симптоми,
такі як
головний
біль,
летаргія,
сплутаність
свідомості та
втрата зору.

Вищевказаний синдром діагностують
за допомогою
магнітно-резонансної
терапії (МРТ).
Синдром
зворотної
задньої
енцефалопатії
є оборотним
станом за
умови
застосування
належної
підтримувальної
терапії. Якщо
синдром
зворотної
задньої
енцефалопатії
розвивається
в процесі
терапії
гемцитабіном,
слід
припинити
терапію та
розпочати
проведення
підтримувальних
заходів,
зокрема контролювати
артеріальний
тиск,
застосовувати
протисудомну
терапію.

Серцево-судинна
система

Через
ризик
розвитку
серцевих або
судинних порушень,
пов’язаних
із
застосуванням
гемцитабіну,
особливу
увагу слід
приділяти пацієнтам
із
серцево-судинними
захворюваннями
в анамнезі.

Cиндром
«капілярного
просочування»

Повідомлялося
про синдром
«капілярного
просочування»
у пацієнтів,
які
отримували гемцитабін як
монотерапію
або у
комбінації з
іншими препаратами
для хіміотерапії.
За умови
завчасного
виявлення та
застосування
відповідної
терапії синдром
«капілярного
просочування»
зазвичай
піддається
лікуванню,
але повідомлялось
і про
летальні
наслідки. Цей
стан виникає
через
підвищену
системну судинну
проникність,
при якій
рідина та протеїни
з
внутрішньосудинного
простору просочуються
в
інтерстицій.
Повідомлялося
про такі
клінічні
ознаки:
генералізований
набряк,
збільшення
маси тіла,
гіпоальбумінемія,
тяжка форма
гіпотензії,
гостра
ниркова
недостатність,
набряк
легенів.
Введення
препарату
потрібно
припинити
при появі
перших ознак
синдрому
«капілярного
просочування»
та
застосувати
відповідну
терапію. Синдром
«капілярного
просочування»
може з’явитися
на пізніх
циклах, його
зазвичай
пов’язують з
дистрес-синдромом
у дорослих.

Респіраторна
система

Повідомлялось
про вплив на
легені,
інколи дуже
сильний
(такий як
набряк
легенів, інтерстиціальний
пневмоніт
або
респіраторний
дистрес-синдром
дорослих
(РДСД)). Якщо такі
явища
розвиваються,
слід
подумати про припинення
лікування
гемцитабіном.
Поліпшити
стан можна,
завчасно
вживши
заходів симптоматичної
терапії.

Видільна та
сечостатева
система

Гемолітико-уремічний
синдром (ГУС)

ГУС
рідко
відзначався
у
постмаркетинговий
період у
пацієнтів,
які
отримували
гемцитабін.
ГУС
потенційно
небезпечний
для життя.
Введення
препарату
потрібно
припинити
при появі
перших ознак
мікроангіопатичної
гемолітичної
aнeмiї,
наприклад
при швидкому
зниженні
вмістy
гемоглобіну
зі супровідною
тромбоцитопенією,
підвищенні
рівня білірубіну
сироватки
крові,
креатиніну
сироватки
крові,
сечовини
крові чи
лактатдегідрогенази.
Ниркова
недостатність
може не бyти
оборотною
навіть у разі
припинення
терапії, і
може
з’явитися
потреба в
діалізі.

Фертильність

У
процесі
досліджень
фертильності
гемцитабін
спричиняв у
мишей-самців
гіпосперматогенез.
Таким чином,
чоловікам,
які отримують
лікування
гемцитабіном,
не рекомендується
планувати
народження
дітей у процесі
та впродовж 6
місяців
після
терапії. Зважаючи
на
можливість
втрати
фертильності
внаслідок
терапії
гемцитабіном,
чоловікам
рекомендується
вжити
заходів щодо
зберігання сперми
перед
початком
лікування.

Під
час лікування
гемцитабіном
спостерігалися
тяжкі шкірні
побічні
реакції
(ТШПР), зокрема
синдром
Стівенса — Джонсона,
токсичний
епідермальний
некроліз та
гострий
генералізований
екзантематозний
пустульоз,
які можуть
призвести до
летального
наслідку.
Пацієнтів
слід проінформувати
про ознаки та
симптоми ТШПР
та пильно
наглядати за
ними щодо
шкірних
реакцій. У
разі появи
симптомів, що
вказують на
ці реакції, застосування
гемцитабіну
слід негайно припинити.

Натрій

1 флакон
гемцитабіну,
дозування по
200 мг, містить
3,5 мг (< 1 ммоль)
натрію, тобто
натрій майже
відсутній.

1 флакон
гемцитабіну,
дозування по
1,0 г, містить
17,5 мг (< 1 ммоль)
натрію, тобто
натрій майже
відсутній.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Вагітність

Немає
адекватних
даних щодо
застосування
гемцитабіну
вагітним.
Дослідження
на тваринах
показали
репродуктивну
токсичність.
Враховуючи
результати
досліджень
на тваринах
та механізм
дії, не слід
застосовувати
гемцитабін у
період
вагітності,
крім випадків
очевидної
необхідності.
Необхідно
рекомендувати
жінкам не
вагітніти в
процесі
лікування
гемцитабіном
або повідомляти
лікаря про
те, що вони
завагітніли
під час
застосування
гемцитабіну.

Годування
груддю

Невідомо,
чи проникає
гемцитабін у
грудне молоко
і не
виключено
появу
побічних
реакцій у
немовлят, які
знаходяться
на грудному
годуванні,
тому слід
припинити
годування
груддю впродовж
лікування
гемцитабіном.

Фертильність

У
процесі
досліджень
фертильності
гемцитабін
спричиняв у
мишей-самців
гіпосперматогенез.
Таким чином,
чоловікам,
які отримують
лікування
гемцитабіном,
не рекомендується
планувати
народження
дітей у процесі
та впродовж 6
місяців
після
терапії.
Зважаючи на
можливість
втрати
фертильності
внаслідок
терапії
гемцитабіном,
чоловікам
рекомендується
проконсультуватися
з фахівцями
щодо
кріоконсервації
сперми перед
початком
лікування.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими механізмами.

Жодних
досліджень
щодо впливу
препарату на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами
не проводилось.
Оскільки
гемцитабін
може спричиняти
сонливість,
від легкої до
помірної, особливо
у комбінації
з алкоголем,
пацієнтам
необхідно
уникати
експлуатації
технічних
засобів,
керування
автомобілем,
поки вищезазначене
явище не
зникне.

Спосіб
застосування
та дози.

ГЕМТЕРО
може
призначати
тільки лікар,
який має
досвід
застосування
протиракової
хіміотерапії.

Шлях
введення. Для
внутрішньовенного
застосування,
після
розчинення
ліофілізату.
Розчин
повинен бути
безбарвним
або злегка
жовтого кольору.

Інфузії
гемцитабіну
пацієнти
переносять
добре, тому
його можна
вводити в
амбулаторних
умовах. У
разі
екстравазації
інфузію
негайно припиняють
і
продовжують
введення
препарату в
іншу вену.
Після
введення
гемцитабіну пацієнт
повинен
перебувати
під пильним наглядом.

Рак
сечового
міхура
(комбіноване
застосування)

Рекомендується
доза
гемцитабіну
1000 мг/м2, яку
вводять
шляхом
внутрішньовенної
30-хвилинної
інфузії. Цю
дозу слід
вводити в 1-й, 8-й
і 15-й дні
кожного
28-денного
циклу у
комбінації з
цисплатином.
Цисплатин
вводиться
рекомендованою
дозою 70 мг/м2
у 1-й день
після
гемцитабіну
або в 2-й день
кожного
28-денногo
циклу. Потім
цей
4-тижневий
цикл повторюється.
Зменшення
дози з кожним
циклом або
протягом
якогось
одного циклу
можливе
залежно від
ступеня
тoксичності,
якої зазнає
пацієнт.

Рак
підшлункової
залози

ГЕМТЕРО
слід вводити
у вигляді
внутрішньовенної
інфузії в
дозі 1000 мг/м2
протягом
30 хвилин 1 раз
на тиждень
протягом 7
тижнів з
подальшою
тижневою
перервою. Наступні
цикли
повинні
складатись з
інфузій, що
проводяться 1
раз на
тиждень
впродовж 3 тижнів
з подальшою
перервою
кожного 4
тижня. Під
час кожного
циклу або під
час
будь-якого циклу
можна
проводити
корегування
дози залежно
від ступеня
токсичності,
якої зазнає пацієнт.

Недрібноклітинний
рак легенів
(монотерапія)

Рекомендована
доза
гемцитабіну
становить 1000
мг/м2 і
вводиться
шляхом
30-хвилинної
внутрішньовенної
інфузії 1 раз
на тиждень
протягом 3 тижнів
з подальшою
тижневою
перервою.
4-тижневий
цикл
повторюється.
Зменшення
дози з кожним
циклом або
протягом
якогось
одного циклу
можливе
залежно від
ступеня
токсичності,
якої зазнає
пацієнт.

Недрібноклітинний
рак легенів
(комбінована
терапія з
цисплатином)

Рекомендована
доза
гемцитабіну
становить 1250
мг/м2 площі
поверхні
тіла і
вводиться у
вигляді 30-хвилинної
внутрішньовенної
інфузії в 1-й та
8-й день циклу (21
день). Під час
кожного
циклу або під
час
будь-якого
циклу можна
проводити корегування
дози залежно
від ступеня
токсичності,
якої зазнає
пацієнт.

Цисплатин
застосовували
в дозах 75–100 мг/м2
1 раз кожні 3
тижні.

Рак
молочної
залози
(комбінована
терапія)

ГЕМТЕРО
у комбінації
з
паклітакселом
рекомендовано
вводити у
такому
режимі: паклітаксел
(175 мг/м2)
вводять в 1-й
день
протягом
3-годинної
внутрішньовенної
інфузії,
після нього
вводять гемцитабін
(1250 мг/м2)
протягом
30-хвилинної
внутрішньовенної
інфузії у 1-й і
8-й дні
кожного
21-денного циклу.
Доза
препарату
може
зменшуватися
з кожним
циклом або
протягом
якогось
одного циклу
залежно від
ступеня
токсичності,
якої зазнає
пацієнт.
Пацієнти
повинні мати
абсолютну
кількість
гранулоцитів,
щонайменше
1,5 х109/1, до
початку
лікування
комбінацією
гемцитабін +
паклітаксел.

Рак
яєчників
(комбінована
терапія)

ГЕМТЕРО
у комбінації
з
карбоплатином
рекомендовано
вводити у
дозі 1000 мг/м2
шляхом
30-хвилинного
внутрішньовенного
вливання в 1-й
і 8-й дні 21-денного
циклу. В 1-й
день циклу
після
гемцитабіну
вводять
карбоплатин
у дозі, що
забезпечує AUC 4
мг/мл/хв. Доза
препарату
може
зменшуватися
з кожним
циклом або
протягом
якогось одного
циклу
залежно від
ступеня
токсичності,
якої зазнає
пацієнт.

Моніторинг
токсичних
явищ і
корекція доз
препарату

Корекція
доз у зв'язку
з явищами
негематологічної
токсичності

Для
контролю
негематологічної
токсичності
необхідно
періодично
обстежувати
пацієнтів і
оцінювати
функцію
печінки та нирок.
Дозу
гемцитабіну
можна
знизити (для
всіх курсів
або у межах
одного курсу)
залежно від
інтенсивності
токсичних
явищ. Зазвичай
при розвитку
тяжких (3 або 4
ступеня) явищ
негематологічної
токсичності,
за винятком
нудоти/блювання,
лікування
гемцитабіном
призупиняють
або знижують
дозу препарату
залежно від
призначення
лікаря.
Лікування
гемцитабіном
можна
продовжити
лише після
зникнення
ознак
токсичних
ефектів.

Корекція
доз у зв'язку
з явищами
гематологічної
токсичності

На початку
курсу
лікування. Незалежно
від показань
перед кожним
введенням
препарату
необхідно
визначати
кількість тромбоцитів
і
гранулоцитів
у крові.
Лікування
можна
розпочинати,
якщо
кількість
гранулоцитів
≥1,500 (x 106/l), а
кількість
тромбоцитів
– ≥ 100,000 (x 106/l).

Протягом
курсу
лікування. Корекція
доз
гемцитабіну
здійснюється
відповідно
до наведених
нижче
рекомендацій.

Таблиця
1

Корекція
доз
гемцитабіну
протягом
курсу лікування
хворих на рак
сечового
міхура, НДКРЛ
або рак
підшлункової
залози при
монотерапії
або
комбінованій
терапії з
цисплатином

Абсолютна
кількість
гранулоцитів
(х109/1)

Кількість
тромбоцитів
(х109/1)

Відсоток
звичайної
дози
гемцитабіну,
%

>1

та

>100

100

0,5-1

або

50-100

75

<0,5

або

<50

Пропуск
дози*

* Продовження
введення
гемцитабіну
в межах курсу
можливе лише
після
досягнення
абсолютної
кількості
гранулоцитів
≥0,5 (x109/l) і
кількості
тромбоцитів
≥50 (x109/l).

Таблиця
2

Корекція
доз
гемцитабіну
протягом
курсу лікування
хворих на рак
молочної
залози при
комбінованій
терапії з
паклітакселом

Абсолютна
кількість
гранулоцитів
(х109/1)

Кількість
тромбоцитів
(х109/1)

Відсоток
звичайної
дози
гемцитабіну,
%

≥1,2

та

>75

100

1 - <1,2

або

50-75

75

0,7 -  <1

та

≥50

50

<0,7

або

<50

Пропуск
дози*

* Лікування у
рамках курсу
не
поновлюється.
Терапію
розпочинають
у перший день
наступного
курсу за
умови
досягнення
абсолютної
кількості
гранулоцитів
≥1,5 (x109/l) і
кількості
тромбоцитів
≥100 (x109/l).

Таблиця
3

Корекція
доз
гемцитабіну
протягом
курсу лікування
хворих на рак
яєчника при
комбінованій
терапії з
карбоплатином

Абсолютна
кількість
гранулоцитів
(х109/1)

Кількість
тромбоцитів
(х109/1)

Відсоток
звичайної
дози
гемцитабіну,
%

>1,5

та

>100

100

1-1,5

або

7,5-100

50

<1

або

<75

Пропуск
дози*

* Лікування у
рамках курсу
не
поновлюється.
Терапію
розпочинають
у перший день
наступного
курсу за
умови
досягнення
абсолютної
кількості
гранулоцитів
≥1,5 (x109/l) і
кількості
тромбоцитів
≥100 (x109/l).

Зміна дози
внаслідок
розвитку
гематологічної
токсичності
в наступних
циклах, для усіх
показань

Дозу
гемцитабіну
слід знизити
на 75 % від початкової
дози циклу у
випадку
розвитку
таких
проявів
гематологічної
токсичності:

-
абсолютне
число
гранулоцитів
< 0,5 x 109/1
протягом
більше 5 днів;

-
абсолютне
число
гранулоцитів
< 0,1 x 109/1
протягом
більше 3 днів;

-
фебрильна
нейтропенія;

-
тромбоцити
< 25 x 109/1;

-
відстрочення
циклу більше
ніж на 1
тиждень
через
розвиток
токсичності.

Особливі
групи
пацієнтів

Пацієнти
з печінковою
і нирковою
недостатністю.
Препарат
з
обережністю
призначають
пацієнтам із
печінковою і
нирковою
недостатністю,
оскільки в
процесі
клінічних
досліджень
одержано
недостатньо
даних, щоб
рекомендувати
точні дози для
таких
пацієнтів.

Пацієнти
літнього
віку (˃65 років). Препарат
добре
переноситься
пацієнтами віком
від 65 років.
Немає
підстав
вважати, що
пацієнтам
літнього
віку
необхідне
коригування
дози, крім
вже
рекомендованого
для всіх
пацієнтів.

Діти.
Гемцитабін
не
рекомендовано
застосовувати
дітям у
зв’язку з
тим, що
недостатньо
даних з
ефективності
та безпеки у
цій групі пацієнтів.

Інструкції
щодо
приготування
розчину (за необхідності
подальшого
розведення)

Єдиним
дозволеним
розчинником
для
відновлення
стерильного
порошку
гемцитабіну
є розчин для
ін’єкцій
натрію
хлориду 9
мг/мл (0,9 %) (без
консервантів).
Для
розчинення у
флакон, що
містить 200 мг
гемцитабіну,
додають 5 мл
стерильного
розчину для
ін’єкцій
натрію
хлориду 9
мг/мл (0,9 %), що не
містить
консервантів,
або 25 мл стерильного
розчину для
ін’єкцій
натрію хлориду
9 мг/мл (0,9 %), що не
містить
консервантів,
у флакон, що
містить 1000 мг.
Загальний
об’єм після
розчинення
становить 5,26
мл (для
флакона об’ємом
200 мг) або 26,3 мл
(для флакона
об’ємом 1000 мг)
відповідно.
Таким чином,
отримують
розчин із
концентрацією
38 мг/мл, яка
враховує
об’єм
заміщення
ліофілізованого
порошку.
Струшують
для розчинення.
Можна
проводити
подальше розведення
стерильним
розчином для
ін’єкцій
натрію
хлориду 9
мг/мл (0,9 %), що не
містить консервантів.
Приготований
розчин являє собою
прозорий
безбарвний
або
блідо-солом’яного
кольору
розчин. Перед
введенням лікарські
засоби для
парентерального
застосування
повинні
проходити
візуальну оцінку
на наявність
механічних
домішок та
зміну кольору.
У разі
виявлення
механічних
домішок
розчин не
вводять.
Приготовлений
розчин
зберігати 24
години.

Невикористаний
препарат або
відходи матеріалів
повинні
знищуватись
відповідно до
місцевих
вимог.

Діти.

ГЕМТЕРО
не
рекомендовано
для
застосування
дітям через
недостатність
даних про
безпеку та
ефективність.

Передозування.

Немає
жодного
відомого
антидоту при
передозуванні
гемцитабіну.
Клінічно
допустима
токсичність
спостерігалася
при призначенні
дози до 5,7 г/м2
шляхом
30-хвилинної
внутрішньовенної
інфузії
кожні 2 тижні.  У
випадку
підозри на
передозування
пацієнт
повинен
знаходитись
під наглядом,
що включає
відповідний
підрахунок
формули
крові, за
необхідності
йому слід
призначити
підтримуючу
терапію.

Побічні
реакції.

Побічні
реакції,
пов’язані з
лікуванням гемцитабіном,
про які
найчастіше
повідомляли:
нудота, як з
блюванням
так і без,
підвищення
рівня
печінкових
трансаміназ
(АлАт та АсАт),
а також
лужної
фосфатази
спостерігалися
у приблизно 60 %
пацієнтів; про
протеїнурію
та гематурію,
спостерігалися
приблизно у 50 %
пацієнтів;
задишка
спостерігалася
у 10–40 %
пацієнтів
(найбільша
частота - у
хворих на рак
легень);
алергічні
висипання на
шкірі
спостерігалися
у 25 % пацієнтів,
а у 10 % вони
супроводжувалися
свербежем.

Частота
появи та сила
побічних
реакцій залежать
від дози,
швидкості
введення,
інтервалів
між дозами.
Дозозалежні
побічні реакції
включають
зниження
рівня
тромбоцитів,
лейкоцитів
та
гранулоцитів.

Наступна
таблиця з
побічними
реакціями та
частотою появи
отримана в
процесі
клінічних
досліджень
гемцитабіну.
У кожній
групі
побічні реакції
надані у
порядку
зменшення
проявів з
частотою: дуже
часто (≥ 1/10),
часто (≥ 1/100 і < 1/10),
нечасто (≥ 1/1000 і
< 1/100), рідко (≥ 1/10000
і < 1/1000), дуже
рідко (<1/10000),
частота
невідома (не
може бути
визначена на
основі
наявних
даних).

Органи
та системи

Частота

З
боку
кровотворної
та
лімфатичної
системи

Дуже
часто:

·
лейкопенія

(нейтропенія
III ступеня = 19,3 %; IV
ступеня = 6 %),

пригнічення
кісткового
мозку за
силою
найчастіше
є від
незначного
до помірного
та
найбільше
впливає на
кількість гранулоцитів;

·
тромбоцитопенія;

·
анемія.

Часто:

·
фебрильна
нейтропенія.

Дуже
рідко:

·
тромбоцитоз;

·
тромботична
мікроангіопатія.

Інфекції
та інвазії

Часто:

·
інфекції.

Частота
невідома:

·
сепсис.

З
боку
імунної
системи

Дуже
рідко:

·
анафілактоїдна
реакція.

З
боку
метаболізму
та
харчування

Часто:

·
анорексія.

З
боку
нервової
системи

Часто:

·
головний
біль;

·
сонливість;

·
безсоння.

Нечасто:

·
порушення
мозкового
кровообігу.

Дуже
рідко:

·
синдром
оборотної
задньої
енцефалопатії.

З
боку
серцево-судинної
системи

Нечасто:

·
аритмії,
найчастіше
суправентрикулярні
за
походженням;

·
серцева
недостатність.

Рідко:

·
інфаркт
міокарда;

·
клінічні
прояви
периферичного
васкуліту
та гангрени;

·
артеріальна
гіпотензія.

Дуже
рідко:

·
синдром
«капілярного
просочування».

З
боку
респіраторної
системи,
органів грудної
клітки та
середостіння

Дуже
часто:

·
задишка
(найчастіше
легка та
проходить
швидко без
лікування).

Часто:

·
кашель;

·
риніт.

Нечасто:

·
інтерстиціальний
пневмоніт;

·
бронхоспазм
(найчастіше
легкий та
транзиторний,
але може
виникнути
необхідність
парентерального
лікування).

Рідко:

·
набряк
легень;

·
дистрес-синдром
у дорослих.

З
боку
травної
системи

Дуже
часто:

·
нудота;

·
блювання.

Часто:

·
діарея;

·
стоматит
та поява виразок
у ротовій
порожнині;

·
запор.

Дуже
рідко:

·
ішемічний
коліт.

З
боку
гепатобіліарної
системи

Дуже
часто:

·
підвищення
рівня
печінкових
ферментів, таких
як
аспартатамінотрансфераза,
аланінамінотрансфераза
та лужна
фосфатаза.

Часто:

·
підвищення
рівня білірубіну.

Нечасто:

·
серйозна
гепатотоксичність,
що призводить
до
печінкової
недостатності
та летального
наслідку.

Рідко:

·
підвищення
рівня
гамма-глутамілтрансферази.

З
боку шкіри
та
підшкірної
тканини

Дуже
часто:

·
алергічні
висипання
на шкірі, які
часто супроводжуються
свербежем;

·
облисіння.

Часто:

·
свербіж;

·
підвищена
пітливість.

Рідко:

·
тяжкі
шкірні
реакції,
зокрема
десквамація,
та бульозні
висипання
на шкірі;

·
виразки;

·
везикулярні
утворення;

·
злущування.

Дуже
рідко:

·
токсичний
епідермальний
синдром;

·
синдром
Стівенса — Джонсона.

Частота
невідома:

·
псевдоцелюліт;

·
гострий
генералізований
екзантематозний
пустульоз.

З
боку
опорно-рухового
апарату

Часто:

·
біль у
спині;

·
міалгія.

З
боку
видільної
та
сечостатевої
системи

Дуже
часто:

·
гематурія;

·
помірна
протеїнурія.

Нечасто:

·
ниркова
недостатність;

·
гемолітичний
уремічний
синдром.

Загальні
розлади і
розлади у
місці
введення

Дуже
часто:

·
гpипоподібні
симптоми,
про які
найчастіше повідомляли:
гарячка,
головний
біль, озноб, міалгія,
астенія,
відсутність
aпeтитy, кашель,
риніт,
нездужання,
пітливість
та розлади
сну;

·
набряки,
зокрема
периферичні
(у тому числі на
обличчі), що
зникали з
припиненням
лікування.

Часто:

·
гарячка;

·
астенія;

·
озноб.

Рідко:

·
помірні
шкірні
реакції у
місці
ін’єкції.

Ушкодження,
отруєння та
ускладнення
при
проведенні
процедури

Рідко:

·
радіотоксичність;

·
«радіаційна
пам’ять».

Комбіноване
застосування
при раку
молочної
залози

Частота
випадків
явищ
гематологічної
токсичності
ІІІ та IV
ступеня,
зокрема
нейтропенії,
підвищується
при
комбінованому
застосуванні
гемцитабіну
з
паклітакселем,
хоча
підвищення
частоти
виникнення
даних
побічних
реакцій не
асоційоване
з підвищеною
частотою
виникнення
інфекцій або
геморагічних
явищ.
Слабкість та
фебрильна нейтропенія
спостерігаються
частіше при
комбінованому
застосуванні
гемцитабіну
з
паклітакселем.
Слабкість, не
асоційована
з анемією,
зазвичай
проходить
після
першого
циклу терапії.

Побічні
явища ІІІ та IV
ступеня при
монотерапії
паклітакселем
порівняно з
комбінованим
застосуванням
гемцитабіну
з паклітакселем

Кількість
пацієнтів (%)

Монотерапія
паклітакселем

(N=259)

Комбіноване
застосування
гемцитабіну
з паклітакселем
(N=262)

Ступінь
ІІІ

Ступінь IV

Ступінь
ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні
показники

Анемія

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Тромбоцитопенія

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Нейтропенія

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Нелабораторні
показники

Фебрильна
нейтропенія

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

Слабкість

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Діарея

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Моторна
нейропатія

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Сенсорна
нейропатія

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

* Нейтропенія
IV ступеня, яка
тривала
понад 7 днів,
спостерігалась
у 12,6 % пацієнтів
при комбінованому
застосуванні
та у 5 %
пацієнтів при
застосуванні
тільки
паклітакселу.

Комбіноване
застосування
при раку
сечового
міхура

Побічні
явища ІІІ та IV
ступеня при
застосуванні
МВДЦ
(метотрексат,
вінбластин,
доксорубіцин,
цисплатин)
порівняно з
комбінованим
застосуванням
гемцитабіну
з цисплатином

Кількість
пацієнтів (%)

Комбінація
МВДЦ (N=196)

Комбіноване
застосування
гемцитабіну
з цисплатином
(N=200)

Ступінь
ІІІ

Ступінь IV

Ступінь
ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні
показники

Анемія

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Тромбоцитопенія

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Нелабораторні
показники

Нудота та
блювання

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Діарея

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Інфекція

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Стоматит

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Комбіноване
застосування
при раку
яєчників

Побічні
явища ІІІ та IV
ступеня при
монотерапії
карбоплатином
порівняно з
комбінованим
застосуванням
гемцитабіну
з карбоплатином

Кількість
пацієнтів (%)

Карбоплатин

(N=174)

Комбіноване
застосування
гемцитабіну
з карбоплатином
(N=175)

Ступінь
ІІІ

Ступінь IV

Ступінь
ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні
показники

Анемія

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Нейтропенія

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Тромбоцитопенія

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Лейкопенія

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Нелабораторні
показники

Геморагія

0 (0)

0 (0)

3 (1,8)

0 (0)

Фебрильна
нейтропенія

0 (0)

0 (0)

2 (1,1)

0 (0)

Інфекція
без
нейтропенії

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0,6)

Явище
сенсорної
нейропатії
також спостерігалося
частіше при
комбінованому
застосуванні
порівняно із
застосуванням
одного
карбоплатину.

Термін
придатності. 3 роки.

Умови
зберігання. Зберігати в
недоступному
для дітей
місці, в
оригінальній
упаковці при
температурі не
вище 25 °С. Не
заморожувати.

Упаковка. По 200 мг або по 1 г у
флаконі; по 1
флакону в
картонній
коробці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник.
ГЕТЕРО ЛАБЗ
ЛІМІТЕД.

HETERO LABS LIMITED.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження
його
діяльності.

Юніт-VІ,
ТСІІС,
Формулейшен
СЕЗ, Сі № 410 і 411,
Полепаллі
Віледж,
Джадчерла
Мандал,
Махабубнагар-Дістрікт,
Телангана,
Пін-509301, Індія/Unit-VI,
TSIIC, Formulation SEZ,

Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal,
Mahaboobnagar-District, Telangana,

Pin-509301, India.