ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ<= /span>

для медичного застосув= ання лікарського засобу

Прадакса^®

(Pradaxa^®)

Склад:

1 капсула містить дабігатрану етексилату (у вигляді мезилату) 110 мг;

допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромелоза, диметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза;

оболонка капсули: карагінан (Е 407), ка= лію хлорид, титану діоксид (E 171), індигокармін

(E 132), гіпромелоза, вода очищена;

= напис на капсулі чорни= лом чорного кольору SW-9008: шелак, спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, за= ліза оксид чорний (Е 172), вода очищена, пропіленгліколь (Е 1520), спирт етиловий безводний, розчин амонію концентрований, калію гідроксид.

Лікарська форма. Капсули тверді.<= /o:p>

Основні фізико-хімічні властивості: довгасті капсули із гідроксипропілметилцелюлози (розмір 1) з непрозорою кришечкою світло-блакитного кольору з символом комп= анії Берінгер Інгельхайм чорного кольору та непрозорим світло-блакитного кольору тілом капсули з символом чорного кольору «R110», які містять жовтуваті пеле= ти.

Код ATХ B01A E07.=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дабігатрану етекс= илат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмокту= ється і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в плазмі та печінці. Дабігатран є сильним конкурентним зворотним прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.

Оскільки тромбін (серин-протеаза) активує перет= ворення фібриногену у фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобіг= ає розвитку тромбу. Дабігатран інгібує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромб= ін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Фармакодинамічні впливи. Кількісний тест на калібрований розведений тромбін= овий час (рТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі, яке м= ожна зіставити з очікуваним. Якщо результат тесту на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) знаходиться на рівні або нижче межі кількісного визначення, слід розглянути додаткові коагуляційні тести (ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).=

ЧЗК може забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест АЧТЧ є широко розповсюдженим та забезпечує приблизний показник антикоагулянтної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість та не підходить для точного кількісного визначення антикоагулянтного впливу, особливо при висок= их плазмових концентраціях дабігатрану. Хоча високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю, вони вказують на антикоагулянтний ефект у пац= ієнта.

Клінічна ефективність та безпека. У ході клінічного дослідження RE-LY продемонстровано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанно= ю фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загал= ьної кровотечі або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу зн= ачно знижує ризик ішемічного та геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу та загальної кровотечі у порівнянні з варфарином. Частота масивних кровотеч при даних дозуваннях була порівнювана з такою при застосуванні варфарину. Частота інфарктів міокарда = при застосуванні дабігатрану етексилату у дозі 110 мг та 150 мг два рази на доб= у у порівнянні з такою при застосуванні варфарину практично не збільшувалась (відношення ризиків 1,29; р=3D0,0929 та відношення ризиків 1,27; р=3D0,1240 відповідно). Cуттєвим позитивним впливом дабігатрану етексилату у порівнянн= і з варфарином є покращення моніторингу МНВ.

Дані неінтервенційних досліджень

У ході неінтервенційного дослідження (GLORIA-AF) проспективно (під час другої фази) збирали дані з безпеки та ефективності у пацієнтів із вперше виявленою неклапанною фібриляцією передсердь (НКФП), які отримували дабігатрану етекс= илат в умовах реального життя. Дослідження включало 4859 пацієнтів, які отримува= ли дабігатрану етексилат (55% отримували дозу 150 мг два рази на добу, 43% — 1= 10 мг два рази на добу, 2% — 75 мг два рази на добу). За пацієнтами спостеріга= ли протягом 2 років. Середні показники CHADS2 та HAS-BLED становили 1,9 та 1,2 відповідно. Середній період спостереження під час лікування дорівнював 18,3 місяця. Великі кровотечі спостерігалися у 0,97 випадку на 100 пацієнто-рокі= в. Загрозливі для життя кровотечі були зареєстровані у 0,46 випадку на 100 пацієнто-років, внутрішньочерепна кровотеча — у 0,17 випадку на 100 пацієнто-років і шлунково-кишкові кровотечі — у 0,60 випадку на 100 пацієнто-років. Інсульт спостерігався у 0,65 випадку на 100 пацієнто-років.=

Крім того, під час неінтервенційного дослідження [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] у більш ніж 134 000 літніх пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) у США (еквівалент більш ніж 37 500 пацієнто-ро= ків спостережень в ході терапії) дабігатрану етексилат (84 % пацієнтів, що отримували 150 мг 2 р/д, 16 % пацієнтів, що отримували 75 мг= 2 р/д) був пов'язаний зі зменшеним ризиком ішемічного інсульту (відношення ризиків 0,80; 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,67–0,96), внутрішньочерепн= ого крововиливу (відношення ризиків 0,34; ДІ 0,26–0,46) та смертності (відношен= ня ризиків 0,86; ДІ 0,77–0,96), а також підвищеним ризиком шлунково-кишкової кровотечі (відношення ризиків 1,28; ДІ 1,14–1,44) порівняно з варфарином. П= ри порівнянні показників ризику масивної кровотечі різниці не було (відношення ризиків 0,97; ДІ 0,88–1,07).

Ці спостереження в умовах реального життя узгоджуються з профілем безпеки та ефективності дабігатрану етексилату, встановленим в дослідженні RE-LY при застосуванні за зазначеним показанням.=

Пацієнти, які перенесли черезшкірну коронарну ангіопластику (ЧКА) зі стентуванням

Проспективне рандомізоване відкрите дослідження (фаза IIIb) з маскуванням кінцевих точок (PROBE), метою якого була оцінка п= одвійної терапії з використанням дабігатрану етексилату (в дозі 110 мг або 150 мг два рази на добу) плюс клопідогрель або тикагрелор (антагоніст P2Y12) в порівня= нні з потрійною терапією варфарином (з коригуванням до МНВ 2,0–3,0) плюс клопідогрель чи тикагрелор та АСК, було проведено за участю 2725 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ЧКА зі стентуванням (RE-D= UAL PCI). Пацієнти були рандомізовані до групи подвійної терапії із застосуванн= ям дабігатрану етексилату в дозі 110 мг два рази на добу, групи подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг два рази на д= обу або потрійної терапії варфарином. Пацієнти літнього віку за межами Сполучен= их Штатів (віком від 80 років для всіх країн та від 70 років для Японії) були = рандомізовані для отримання подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в д= озі 110 мг або терапії варфарином. Первинною кінцевою точкою була комбінована кінцева точка великих кровотеч на основі визначення ISTH (= Міжнародного товариства тромбозу та гемостазу) або клінічно значу= щих невеликих кровотеч.

Частота досягнення первинної кінцевої точки становила 15,4 % (151 пацієнт) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 26,9 % (264 пацієнти) в гр= упі потрійної терапії варфарином (ВР 0,52; 95% ДІ 0,42, 0,63; P<0,0001 для не меншої ефективності та P<0,0001 для вищої ефективності) та 20,2 % (154 пацієнти) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату= в дозі 150 мг порівняно з 25,7 % (196 пацієнтів) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,72; 95% ДІ 0,58, 0,88; P<0,0001 для не меншої ефективності та P=3D0,002 для вищої ефективності). За результатами описового аналізу частота великих кровотеч за шкалою TIMI (тромболізис при інфаркті міокарда) була нижчою в обох групах подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату, ніж в групі потрійної терапії варфарином: 14 явищ (1,4%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в = дозі 110 мг порівняно з 37 явищами (3,8%) в групі потрійної терапії варфарином (= ВР 0,37; 95% ДІ 0,20, 0,68; P=3D0,002) та 16 явищ (2,1%) в групі подвійної тер= апії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 30 явищами (3,9%) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,51; 95% ДІ 0,= 28, 0,93; P=3D0,03). В обох групах подвійної терапії із застосуванням дабігатра= ну етексилату було відзначено нижчу частоту внутрішньочерепного крововиливу, н= іж у відповідній групі потрійної терапії варфарином: 3 явища (0,3%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 10 явищами (1,0%) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,30; 95% ДІ 0,08, 1.07; P=3D0,06) та 1 явище (0,1%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 8 явищами (1= ,0%) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,12; 95% ДІ 0,02, 0,9= 8; P=3D0,047). За частотою досягнення комбінованої кінцевої точки ефективності= за випадками смерті, тромбоемболічних явищ (інфаркту міокарда, інсульту і системної емболії) або непланової реваскуляризації обидві групи подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату сукупно не поступались групі потрійної терапії варфарином (13,7% проти 13,4% відповідно; ВР 1,04; 95% ДІ 0,84, 1,29; P=3D0,0047 для не меншої ефективності). Не було відзначено статистичних відмінностей в окремих компонентах кінцевих точок ефективності= між будь-якою з груп подвійної терапії з використанням дабігатрану етексилату та групою потрійної терапії варфарином.

Клінічні дослідження щодо запобігання тромбоемболії у пацієнтів з механічним клапаном серця=

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які нещодавно перенесли операції по заміні механічного клапана серця (наприклад, під час стаціонарного лікування), та пацієнтів, які перенесли операцію по заміні механічного клапана серця більше ніж 3 місяці тому, було виявлено збільшення тромбоемболічних ускладнень (головним чином інсульти та тромбози штучного клапана з клінічними проявами та/або безсимптомні) та більше випад= ків кровотеч при лікуванні дабігатрану етексилатом у порівнянні з варфарином. У пацієнтів в ранній післяопераційний період масивні кровотечі проявляються в основному у вигляді геморагічного ексудату в порожнині перикарда, особливо у пацієнтів, які починали застосування дабігатрану етексилату (наприклад, на 3 день) після операції по заміні клапана серця (див. розділ «Протипоказання»).

Фармакокінетика.<= /o:p>

Після перорального застосування дабігатрану етекси= лат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінан= тною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5 %.=

Після перорального застосування дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням C_max через 0,5–2 години після застосування.

Всмоктування. <= /i>Оцінене в ході дослідження постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 го= дини після хірургічної операції було відносно низьким порівняно з абсорбцією у здорових добровольців і показало рівний профіль AUC без високих піко= вих концентрацій у плазмі. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період внаслідок супутніх факто= рів, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання, незале= жно від пероральної форми лікарського засобу. Додаткове дослідження показало, що повільне та відтерміноване всмоктування зазвичай спостерігається тільки в д= ень хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, з піковою концентрацією в плазмі, що досягається через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальної концентрації у плазмі = на 2 години.

C_max та AUC були пропорційні дозі.

Біодоступність при пероральному застосуванні мо= же бути збільшена на 75 % після застосування однієї дози та на 37 % при стабільному стані порівняно з такою при застосуванні лікарської форми у виг= ляді капсул, коли пелети застосовувались без гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) у складі оболонки капсули. Тому слід завжди зберігати цілісність ГПМЦ-капсул = при клінічному застосуванні для запобігання ненавмисному підвищенню біодоступно= сті дабігатрану етексилату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:DE'>Спостерігалося низьке (34–35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками пла= зми людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рід= ини організму, вказуючи на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

Біотрансформація. Метаболізм та виведен= ня дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоміченого дабігатрану здоровим добровольцям чоловічої статі. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводивс= я із сечею (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, формуючи фармакологічно актив= ні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилг= люкуроніди, кожний становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі. Сліди інш= их метаболітів можна було виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичн= их методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді із сече= ю зі швидкістю приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.

Виведення

Концентрація дабігатрану в плазмі крові знижується біекспоненціально із середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз термінальний період напіввиведення становив близько 12–14 годин. Період напіввиведення не залежав від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні ниркової функції (див. таблицю 1).

Особливі групи пацієнт= ів.

Ниркова недостатність.= У фазі І досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування був приблизно у = 2,7 раза вищим у дорослих У невеликої кількості дорослих добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CrCl) 10–30 мл/хв) розподіл (AU= C) дабігатрану був приблизно у 6 разів вищий і період напіввиведення приблизно= у 2 рази довшим порівняно з таким у добровольців без ниркової недостатності (ди= в. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Рівень клубочкової фільтрації

(кліренс креатиніну), мл/хв

Період напіввиведення, години

(gCV %; інтервал)

≥ 80

13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)

≥ 50–< 80

15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)

≥ 30–< 50

18,4 (18,5 %; 13,3–23,0)

< 30

27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Крім того, експозиція дабігатрану (в точці мінімум= у та піка) оцінювалася у проспективному відкритому рандомізованому фармакокінетичному дослідженні за участю пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (CrCl) 15<= /span>–30 мл/хв), які отримували дабігатрану етексилат 75 мг двічі на день.

У результаті цього режиму застосування середня геометрична концентрація в точці мінімуму, виміряна безпосередньо перед прийомом наступної дози, становила 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а середня геометр= ична пікова концентрація, виміряна через дві години після прийому останньої дози, дорівнювала 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджувався = за участю 7 дорослих пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок (ТСХН) без фібриляції передсердь. Діаліз прово= дився зі швидкістю діалізату 700 мл/хв протягом 4 годин та зі швидкістю кровотоку= або 200 мл/хв, або 350– 390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану на 50 % та до 60 % відповідно. Кількість речовини, що виводитьс= я за допомогою діалізу, є пропорційною до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагулянтна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації= в плазмі крові. Процедура не впливала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.

Пацієнти літнього віку= . У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC з 40 % до 60 % та C_max більше ніж на 25 % порівня= но з таким у молодих пацієнтів. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений= у ході дослідження RE-LY: приблизно на 31 % вища концентрація у пацієнтів ≥ 75 років та приблизно на 22 % нижча у пацієнтів < 65 років порів= няно з такими показниками у пацієнтів віком від 65 до 75 років (див. розділи «Сп= осіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Печінкова недостатніст= ь. Не спостерігалося змі= н у розподілі дабігатрану у 12 дорослих пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (класифікація Чайлда – П’ю, клас В) порівняно з 12 контрольни= ми пацієнтами (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості заст= осування»).

Маса тіла.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:DE'> Концентрація дабігатр= ану була приблизно на 20 % нижчою у дорослих пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняно з т= акою у пацієнтів з масою тіла 50–100 кг. Більшість (80,8 %) добровольців були у категорії ≥ 50 к= г та < 100 кг без виявлення чіткої різниці у концентрації дабігатрану (див. розділи «Спос= іб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Дані щодо категорії дорослих пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені.

Стать. Розподіл активної речовини у ході досліджень щодо запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням був на 40 %–50 % вищим у пацієнтів жіночої статі; корекція = дози не рекомендується. Пацієнти жіночої статі з фібриляцією передсердь мали в середньому на 30 % вищі концентрації під час та після застосування. Корекція дози не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Расова приналежність.<= /span> У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої міжетнічної різниці у пацієнтів європеоїдної, негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.

Фармакокінетичні взаємодії.in vitro = не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in = vitro за участю здорових добровольців, у яких не спостерігалося жодних взаємодій = між дабігатраном та такими активними субстанціями, як аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія з Р-gp транспортером) та диклофенак (CYP2С9).

Клінічні характеристик= и.

ПоказанняПервинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у дорослих пацієнтів, які перенес= ли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) з одним або б= ільше факторів ризику, таких як: перенесений інсульт або транзиторна ішемічна ата= ка (ТІА), вік ≥ 75 років, серцева недостатність (Нью-Йоркська Асоціація Кардіологів (НАК), клас ≥ ІІ), цукровий діабет або артеріальна гіпертензія.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легенев= ої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

Протипоказання.

·      Відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату, або до будь-якого з інгредієнтів препарату (див. розділ «Склад»).

·      Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатині= ну < 30 мл/хв).

·      Активні клінічно значущі кровотечі.<= /span>

·      Ушкодження або стан, який розглядається як істотний фактор ризику значних кровотеч, зокрема поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодже= ння головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовено= зні мальформації, судинні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребрал= ьні судинні патології.

·      Одночасне застосування будь-якого антикоагулянт= ного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекул= ярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс= та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан та ін.),= за винятком специфічних умов, зокрема випадків переходу із або на антикоагулян= тну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), коли НФГ застосовують у дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або коли НФГ застосовують протягом катетерної абляц= ії при фібриляції передсердь·      Порушення функції печінки або захворювання печі= нки, що може вплинути на виживання.

·      Одночасне лікування з такими сильними інгібітор= ами Р-gp: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол, дронедарон та фіксована комбінація глекапревір/пібрентасв= ір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»).

·      Штучний клапан серця, що потребує антикоагулянт= ної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.=

Взаємодії транспортера= .

Дабігатрану етексилат є субстратом для ефлюксного транспортера Р-gp. Одночасне застосува= ння інгібіторів Р-gp (див. таблицю 2) очікувано призведе до підвищення концентр= ації дабігатрану в плазмі крові. Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Може бути потрібне зменшення дози дабігатрану при застосуванні в комбінації з деякими <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-CN'>інгібіторами Р-gp <= /span>(див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Таблиця 2

Взаємодії транспортера=

Інгібітори Р-gp

Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)

Кетоконазол

Кетоконазол підвищує загальне значення AUC_0=
-∞ та C_max дабігатрану у 2,38 раза та 2,35 раза відповідно після перорального прийому дози 400 мг і у 2,53 раза та 2,49 раза відповід= но після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на до= бу.

= Дронедарон

При одночасному застосуванні дабігатрану етексил= ату та дронедарону загальні значення AUC_0-∞ та C_{max
дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза відповідно п=
ісля
багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2,1 раз=
а та
у 1,9 раза відповідно після разової дози 400 мг.}

Ітраконазол та циклоспорин

З огляду на результати in vitro може очікуватися ефект, подібний такому при застосув= анні кетоконазолу.

Глекапревір/

пібрентасвір

Одночасне застосування дабігатрану етексилату з фіксованою комбінацією інгібіторів Р-gp глекапревіру/пібрентасвіру збільшує вплив дабігатрану і може підвищити ри= зик кровотечі.

Одночасне застосування не рекомендується

Такролімус

З’ясовано in vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, = як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити,= що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж сильними інгібіторами Р-gp.

Необхідна обережність при одночасному застосуван= ні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»= )

= Верапаміл

При одночасному застосуванні дабігатрану етексил= ату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування C_max і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Найсильніше підвищення експозиції дабігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням= , що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільше= ння C_max приблизно у 2,8 раза і AUC приблизно 2,5 раза). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C_max приблизно у 1,9 раза і AUC – приблизно у 1,7 раза) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення C_{max
приблизно у 1,6 раза і AUC приблизно у 1,5 раза).}

Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшенн= я C_max приблизно у 1,1 раза і AUC приблизно у 1,2 раза). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години.

= Аміодарон

При одночасному застосуванні дабігатрану етексил= ату з разовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктування аміодар= ону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) не змінювались суттєво. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) та C_max збільшилися приблизно у 1,6 раза та 1,5 раза відповідно. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість взаємодії може існувати декілька тиж= нів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосуван= ня та дози» та «Особливості застосування»).

= Хінідин

Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінідину. AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану збільшилися в цілому у 1,53 раза та 1,56= раза відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Сп= осіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

= Кларитроміцин

При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення AUC приблизно у 1,19 раза і C_=
max приблизно у 1,15 раза.

Тикагрелор=

При одночасному застосуванні однієї дози дабігат= рану етексилату

75 мг з найвищою початковою дозою тикагрело= ру 180 мг AUC та C_max дабігатрану підвищувалися в 1,73 раза та 1,= 95 раза відповідно. Після багаторазової дози тикагрелору (90 мг двічі на ден= ь) експозиція дабігатрану підвищувалась в 1,56 раза і 1,46 раза для AUC та C= _maxвідповідно.

Супутнє застосування найвищої початкової дози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважній концентрації) збільшує AUC та C_max дабігатрану в 1,49 раза та = 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUC_τ,ss та C_ma=
x,ss дабігатрану було зменшено до 1,27 раза та 1,23 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується д= ля початку застосування тикагрелору у найвищій початковій дозі.

Супутнє застосування 90 мг тикагрелору два рази = на добу (підтримуюча доза) з 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUC_=
τ,ss та C_max,ss дабігатрану в 1,26 раза та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану.

Посаконазол

Посаконазол також інгібує P= -gp до певної міри, але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережніс= ть, коли дабігатрану етексилат

Р-gp

Слід уникати одночасного застосування=

Рифампіцин, екстракт звіробою (Hypericum perforatum), карбамазепін або фенітоїн

При одночасному застосуванні можливе зниження концентрацій дабігатрану.

Передозування рифампіцину д= озою 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C_max дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 і 67 % відповідно. Індукуючий в= плив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного= , на 7 день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.

Інгібітори протеази, такі як ритонавір

Одночасне застосування не рекомендується

Ритонавір та його комбінаці= ї з іншими інгібіторами протеази

Впливають на Р-gp (і як інгібітор= и, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з даб= ігатрану етексилатом.

Р-gp субстрат

= Дигоксин

У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дигоксину не спостерігалося жодн= их змін показників дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатра= ну.

Антикоагулянти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.

Лікарські засоби, терапія якими не досліджувала= сь або досвід застосування яких обмежений і які можуть підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з д= абігатрану етексилатом: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К, ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання»), лікарські засоби,= що протидіють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон (див. розділ «Особливості застосування»).

Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування інших пероральних= або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану етексилатом і з варфарином підвищує кількість випадків значних кровотеч приблизно у 2,5 раза, головним чином при переході з одного антикоагулянту на інший (див. розділ «Протипоказання»). Особливо= сті застосування»).

НФГ можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера аб= о під час катетерної абляції пр= и фібриляції передсер= дь (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 3

Взаємодія з антикоагулянтами та лікарськими засоба= ми, що протидіють агрегації тромбоцитів

Нестероїдні протизапа= льні препарати (НПЗП)

Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищен= ням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. = При тривалому застосуванні НПЗП з дабігатраном етексилатом і варфарином у ході дослідження RE-LY підвищувався ризик кровотечі приблизно на 50 %.

Клопідогрель

У молодих здорових добровол= ьців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідог= релю не спричиняло пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при= монотерапії клопідогрелем. До того ж AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану та вплив дабігатрану = на пригнічення агрегації тромбоцитів залишаються незміненими порівняно з так= ими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії. При застосуванні 300= мг або 600 мг клопідогрелю AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану збільшувалися приблиз= но на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кисл= ота

Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) з дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до 18 % або 24 % (у дозі АСК 81 мг або 325 мг відповідно) (див. розділ «Особливості застосування»).

Низькомолекулярні гепарини

О= дночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, та дабігатрану етексилату не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терап= ії еноксапарином 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину розподіл дабігатрану був трохи нижчий, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалась після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з такою при лікуванні ли= ше дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок залишку ефекту лікуван= ня еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впли= вала на інші антикоагулянтні тести дабігатрану.

Таблиця 4

Інші взаємодії

Одночасне застосуван= ня селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН).=

СІЗЗС та СІЗЗН

СІЗЗС та СІЗЗН підвищують ризик кровотечі під час дослідження в усіх групах лікування.

Речовини, що впливають на шлунковий рН

= Пантопразол

При одноча= сному застосуванні ПРАДАКСА в комб= інації з пантопразолом спостерігалося зменшення AUC дабігатрану приблизно на 30 = %. У ході клінічних випробувань пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) приймали супутньо з ПРАДАКСА. Одночасне застосування ІПП не знижува= ло ефективності препарату ПРАДАКСА.

Ранітидин<= /span>

Одночасне застосування ранітидину і дабігатрану етексилату не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізую= ться системою цитохрому P450 та не мають in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.

Особливості застосування.

Ризик кровотечі. Дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком кровотечі або у разі одночасного застосування лікарських засобів, що вплива= ють на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникн= ути у будь-якому місці під час лікування. При зниженні рівня гемоглобіну з нез’ясованих причин та/або гематокриту або зниженні артеріаль= ного тиску потрібно дослідити наявність кровотеч.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, У ході клінічних досліджень застосування дабігатра= ну етексилату асоціювалося з високими рівнями масивних шлунково-кишкових крово= теч. Підвищений ризик спостерігався у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років)= при застосуванні препарату 150 мг 2 рази на добу. Додаткові фактори ризику (див. також таблицю 5) включають супутнє застосування з інгібіторами агрегації тр= омбоцитів, такими як клопідогрель та ацетилсаліцилова кислота (АСК), або з нестероїдни= ми протизапальними лікарськими засобами (НПЗЛЗ), як і присутність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу.

Таблиця 5

Фактори ризику

Фармакодинамічні і кінетичні фактори

Вік ≥ 75 років

Фактори підвищення рівня дабігатрану у плазмі крові=

Значні

·&= nbsp;        Помірна ниркова недостатність (кліренс креати= ніну 30–50 мл/хв).

·&= nbsp;        Сильні інгібітори Р-gp (див. розділи «Протипо= казання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами т= а інші види взаємодій»).

·&= nbsp;        Одночасне застосування від легких до помірних інгібіторів Р-gp (таких як аміодарон, верапаміл, хінідин та тикагрелор= , див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

Незначні

·&= nbsp;        Низька маса тіла (< 50 кг).<= /span>

Фармакодинамічні взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»)

·     &nbs= p;   Ацетилсаліцилова кислота та інші інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як клопідогрель.

·     &nbs= p;   Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).=

·&= nbsp;        СІЗЗС або СІЗЗН.

·&= nbsp;        Інші лікарські засоби, які можуть погіршувати гемостаз.

Захворювання/процедури з ризиком кровотеч

·&= nbsp;        Вроджені або набуті розлади згортання крові.<= o:p>

·&= nbsp;        Тромбоцитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів.

·&= nbsp;        Нещодавня біопсія або масивна травма.

·&= nbsp;        Бактеріальний ендокардит.
·&= nbsp;        Езофагіт, гастрит або гастроезофагеальний рефлюкс.

Дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені (див. = розділ «Фармакокінетика»).

Попереджувальні заходи= та управління ризиками кровотеч

Щодо попередження розвитку геморагічних ускладнень= див. розділ «Передозування».

Оцінка та ризиків

Ушкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад НПЗП, антиагрегаційними препаратами, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що значно підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. Дабігатрану етексилат слід застосовувати ли= ше у разі, коли переваги переважають ризики кровотеч.

Ретельне спостереження

Рекомендовано ретельне клінічне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі чи анемії протягом лікування, особливо при поєдн= анні факторів ризику (див. таблицю 5 вище).

Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату верапамілом, аміодарон= ом, хінідином або кларитроміцином (інгібітори Р-gp) та у разі появи кровотечі, зокр= ема в пацієнтів зі зниженою функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендовано ретельне клінічне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі при одночасному лікуванні нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Припинення застосування дабігатрану етексилату=

Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування дабігатрану етекси= лату (див. розділ «Протипоказання»).

При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування, дослідити джерело кровотечі та розгляну= ти можливість застосування специфічного реверсивного агента (ідаруцизумаб). Дабігатран виводиться при гемодіалізі.

Застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП)

Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам можна розглянути доцільність застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП).=

Лабораторні параметри коагуляції

Хоча цей лікарський засіб загалом не потребує антикоагулянтного моніторингу, визначення антикоагулянтного впливу, пов’яза= ного з дабігатраном, може бути корисним для виявлення надмірно високого розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику.

Розведений тромбіновий час (рТЧ), час згортання кр= ові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) можуть надати корисну інформацію, але результати слід інтерпретувати з обережністю через відмінність м= іж тестами (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Тест МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) є недостовірним у пацієнтів, які застосовують дабігатрану етексилат, спостерігалися хибнопозитивні підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводити. =

У таблиці 6 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Таблиця 6

Тест

Показання

первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії
запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ

рТЧ [нг/мл]

> 67

> 200

ЧЗК [х-кратна верхня межа норми]

дані відсутні

> 3

АЧТЧ [х-кратна верхня межа норми]

> 1,3

> 2

МНВ

не потрібно проводити

не потрібно проводити

Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту<= /o:p>

Застосування фібринолітичних засобів для лікува= ння гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу = рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищують верхню межу норми (ВМН) відповідно до місцевих референтних значень.

Хірургічне та оператив= не втручання. дабігатрану етексилат та проходять хірургічні або інвазивні процедур= и, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату.

Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етекси= лат при кардіоверсії. Дані про застосування = дабігатрану етекси= лату 110 мг 2 рази на добу пацієнтам з фібриляцією передсердь при катетерній абляції відсутні (див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід дотримуватись обережності при тимчасовому припиненні лікування для хірургічного втручання та забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може тривати довше (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід дотримуватися обережності при будь-яких процедурах= . У таких випадках тест на коагуляцію (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка») може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.<= /p>
Невідкладна хірургія а= бо термінові процедури. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, може бути призначений специфічний реверсив= ний агент ідаруцизумаб. Дабігатран виводить= ся при гемодіалізі.

Зворотна дія до терапії дабігатраном спричиняє тромботичний ризик у пацієнтів. Застосування дабігатрану етекси= лату можна відновити через= 24 години після введення ідаруцизумабу, якщо пацієнт є клінічно стабільним і б= уло досягнуто адекватного гемостазу.

Хірургічне та оператив= не втручання при підгострих станах. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання потрібно відкласти щонайменш= е на 12 годин після останнього прийому дабігатрану, якщо це можливо. Якщо хірург= ічне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може бути збільшений. Потрібно зважити ризик кровотечі та терміновість втручання перед застосуванням.=

Планова операція. Якщо можливо, застосування дабігатрану етексилату потрібно припинити щонайменше за 24 години до інвазивних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або у разі серйозної операції, коли може бути потрібне проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість припинення застосування <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:JA;mso-bidi-language: ML;mso-bidi-font-style:italic'>дабігатрану= етексилату<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:FR'> зa 2–4 дні до операції.~~<= o:p>~~

Правила припинення лікування перед інвазивними або хірургічними процедурами<= /p>

Ниркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв)

Передбачуваний період напіввиведення (години)

Застосування = дабігатрану етексилату слід припинити до планового хірургічного втручання

Високий ризик кровотечі або значного оперативного втручання

Стандартний ризик

≥ 80

~ 13

за 2 доби

за 24 години

≥ 50 – < 80

~ 15

за 2–3 доби

за 1–2 доби

≥ 30 – < 50

~ 18

за 4 доби

за 2–3 доби (> 48 годин)

Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/ люмбальна пункція. <= /p>
Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції. Ризик появи спинномозкової чи епі= дуральної гематоми може підвищитись у разі травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози= дабігатрану= етексилату<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:FR'>. Такі пацієнти потреб= ують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.

Післяопераційна фаза. =

Застосування дабігатрану етексилату слід відновити/ розпочати після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація = та буде досягнуто достатнього рівня гемостазу.

Пацієнтам з ризиком кровотечі або пацієнтам з ризи= ком надмірного впливу, особливо зі зниженою функцією нирок (див. також таблицю = 5), слід проводити терапію з обережністю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з високим риз= иком смертності у разі оперативного втручання та спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень.

Дані щодо ефективності та безпеки застосування дабігатрану= етексилату<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:FR'> для цієї групи пацієн= тів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Хірургічне втручання щ= одо перелому кісток тазостегнового суглоба.

Немає даних щодо застосування дабігатрану= етексилату<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:FR'> пацієнтам, які перенесли обширну ортопедичну операцію щодо перелому кісток тазостегнового суглоба, тому лікування не рекомендуєт= ься.

Порушення функції печі= нки.

Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з основних випробувань. Через відсутність досвіду застосування прийом дабігатрану= етексилату<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:FR'> не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Взаємодія з індукторами Р-gp.

Одночасне застосування індукторів Р-gp очікувано призведе до зниження рівня дабігатрану в плазмі крові, тому слід уникати одночасного застосування із зазначеною групою лікарських засобів (див. розд= іли «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом.

Прямі оральні антикоагулянти (ПОАК), включаючи дабігатрану етексилат, не рекомендовані пацієнтам з тромбозом в анамнезі, у яких діагностований антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у пацієнтів з потрійною позитивною реакцією (на вовчаковий антикоагулянт, антитіла до антикардіоліп= іну та антитіла до анти-бета-2-глікопротеїну I) лікування ПОАК може бути пов'язане зі збільшенням частоти рецидивуючих тромботичних явищ порівняно з терапією антагоністами вітаміну = К.

Інфаркт міокарда (ІМ).

Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (<= /span>ІНФП, див. розділ «Фармакодинаміка») (дабігат= рану етексилат – 110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат 150 мг – 2 ра= зи на добу та варфарин) найвищий абсолютний ризик ІМ спостерігався у таких підгрупах із подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти віком ≥ 65 років з цукровим діабетом або захворюва= нням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду = лівого шлуночка < 40 % та пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які одночасно застосовували ацетилсаліцилову кислоту з клопідогрелем або тільки клопідогр= ель.

Згідно з даними досліджень ТГВ/ЛЕ, вищий показн= ик частоти випадків інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, ніж у тих, хто отримував варфарин: 0,4 % та 0,2 % відповідно в короткотривалих дослідженнях та 0,8% і 0,1 % у довготривалих дослідженнях.

Згідно з даними іншого дослідження, у якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, показник частоти випадків інфаркту міокарда був 0,1% у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексила= т, та 0,2 % для пацієнтів, які отримували плацебо.

Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ)<= o:p>

Ефективність та безпека застосування для цієї групи пацієнтів не досліджувались.

Особливі застереження = щодо застосування.Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам реп= родуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування препаратом ПРАДАКСА.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування препарату ПРАДАКСА вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний риз= ик для вагітних жінок невідомий. Вагітним не слід застосовувати дабігатрану етексилат, окрім випадку, коли очікувана користь для жінки буде перевищувати потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Немає клінічних даних = щодо впливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність. Немає даних щодо вплив= у на фертильність.

Дабігатрану етексилат не має або має незн= ачний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.<= /i>

Рекомендовані дози дабігатрану етексилату та тривалість лікування для первинного запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії наведені в таблиці 8.

Таблиця 8

Рекомендовані дози та тривалість лікування для первинного запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії=

Групи пацієнтів<= /o:p>

Початок лікування в д= ень операції,

1–4 години після завершення операції

Підтримуюча доза, починаючи з першого дня після операції

Тривалість застосуван= ня підтримуючої дози

Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба

по 1 капсулі (по

110 мг) дабігатрану етексилату

220 мг дабігатрану етексилату 1 раз = на добу: 2 капсули по 110 мг=

10 днів

Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба

28–35 днів

Рекомендоване зменше= ння дози

Пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну CrCL 30–50 мл/хв)

по 1 капсулі по 75 м= г дабігатрану етексилату

150 мг дабігатрану етексилату 1 раз = на добу: 2 капсули по 75 мг<= /o:p>

10 днів (операції із заміни колінного суглоба) або 28–35 днів (операції = із заміни тазостегнового суглоба)

Пацієнти, які одноча= сно застосовують верапаміл*, аміодарон, хінідин

Пацієнти віком від 75 років

*Для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок, які одночасно застосовують верапаміл, див. Особливі групи пацієнтів.

Для обох хірургічних операцій: якщо не відбувся гемостаз у ділянці поверхні рани, то початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочалося в день операції, тоді слід розпочати з 2 капсул на день.

Оцінка функції нирок д= о та протягом лікування дабігатрану етексилатом

Для всіх пацієнтів та особливо хворих літнього віку (>75 років), оскільки порушеннями функції нирок можуть часто виникати в цій віковій групі:

·         Перед початком терапії дабігатрану етексилатом фун= кцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CrCL < 30 мл/= хв) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

·         Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідрації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).<= /o:p>

Метод, що використовується для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв), – це метод Кокрофта – Голта.

= Рекомендується продовжити застосування добової дози дабігатрану етексила= ту у той самий час на наступний день.

= Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Припинення прийому дабігатрану етексилату

Лікування дабігатрану етексила= том не можна припиняти= без консультації з лікарем. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність зв’язку з лікарем у разі виникнення шлунково-кишкових симптомів, таких як диспепсія (див. розділ «Побічні реакції»).
<= u>

Перехід з прийому дабігатрану етексилату на прийом парентерального антикоагулянту

Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 24 години після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Припиняють прийом парентерального антикоагулянту та приймають дабігатрану етексилат за 0–2 го= дини до часу ймовірного застосування альтернативної терапії або у момент припине= ння лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»)).

Особливі групи пацієнт= ів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.=

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування дабігатрану етексилатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендується зменшення дози (див. таблиц= ю 8 вище та розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосува= ння дабігатрану етексилату з інгібіторами Р-глікопротеїну від легких до помірних, наприклад з аміодарон= ом, хінідином або верапамілом

Дозу дабігатрану етексилату необхідно зменшити, як зазначено в таблиці 8 (див. також розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку дабігатрану етексилат та зазначені лікарські засоби слід застосовув= ати в один і той же час.

Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю, які застосовують верапаміл, слід знизити дозу дабігатрану етексилату до 75 мг на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку= .

Пацієнтам літнього віку (> 75 років) дозу реком= ендується зменшити (див. таблицю 8 вище та розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Маса тіла

Клінічний досвід застосування пацієнтам з масою ті= ла < 50 кг або > 110 кг при рекомендованому режимі дозування обмежений. З огляду на наявні клінічні= та кінетичні дані корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), а= ле рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать.

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).<= /span>

<= /p>
Лікування ТГВ і ЛЕ та запобігання рецидивуюч= ому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

Таблиця 9=

Рекомендовані дози п= ри ІНФП, ТГВ та ЛЕ

Рекомендована доза

Запобігання інсульту = та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсер= дь з одним або кількома факторами ризику (запобігання ІНФП)<= /p>

Рекомендована доза дабігатрану етексила= ту становить 300 мг: по= 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу=

Лікування ТГВ і ЛЕ та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих

Рекомендована доза дабігатрану етексилату станов= ить 300 мг: по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу після п’ятиденної терапії парентеральним антикоагулянтом=

Рекомендоване зменше= ння дози

Пацієнти віком від 80 років

Добова доза дабігатрану етексилату становить 220= мг: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу

Пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл

Розглянути зменшення дози

Пацієнти віком 75–80 років

Добову дозу дабігатрану етексилату 300 мг або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризику та ризику кровотечі

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (CrCL 30-50 мл/хв)=

Пацієнти з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальним рефлюксом<= o:p>

Інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі

У разі ТГВ/ЛЕ рекомендовано застосовувати 220 м= г дабігатрану етексилату= : по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. Дана доза базується на фармакокінетичному та фармакодинамічному аналізі та не досліджувалася в клінічних умовах.

Див. інформацію, наведену нижче, та розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика».<= /p>
У разі непереносимості дабігатрану етексилату пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайної консультац= ії з лікарем щодо переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, та для лікування ТГВ і ЛЕ.<= /o:p>

Оцінка функції нирок до та протягом лікування дабігатрану етексилатом

У всіх пацієнтів і особливо у літніх людей (>= ; 75 років), так як ниркова недостатність може часто виникати у пацієнтів цієї вікової групи:

<= ![if !supportLists]>·         Перед початком терапії дабігатрану етексилатом функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключ= ення тяжкої ниркової недостатності (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

<= ![if !supportLists]>·         Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідратації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Додаткові вимоги щодо пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю та пацієн= тів віком від 75 років:

·         Під час терапії дабігатрану етексилатом слід оцінювати ниркову функцію щонайменше 1 раз на рік або частіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад, при гіповолемії, дегідрації, сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами тощо).

Метод, що використовувався для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв), – це метод Кокрофта – Голта.

ІНФП, ТГВ та ЛЕ
Показання

Тривалість лікува= ння

ІНФП

Застосування препарату повинно бути довготривалим

ТГВ та ЛЕ

Тривалість лікування визначають індивідуально після ретельної оцін= ки користі лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Короткотривале лікування (не менше 3 місяців) повинно базуватися на тимчасових факторах ризику (таких як нещодавня операція, травма, іммобілізація), а довготривале лікування повинно базуватися на постійних факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або ЛЕ.

Пропущена доза

Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 годин до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози менше 6 го= дин, пропущену дозу приймати не слід.

= Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.=

Припинення прийому дабігатрану етексилату

Лікування дабігатрану етексилатом не можна припиняти без медичної консультації. Пацієнтів потрібно попередити, що в разі виникнення шлунково-кишкових симптомів, таки= х як диспепсія, вони мають зв’язатися з лікарем (див. розділ «Побічні реак= ції»).

Перехід із застосув= ання дабігатрану етексилату= на парентеральний антикоагулянт.<= /span>

Перед переходом із застосування дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 12 годин після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими з= асобами та інші види взаємодій»).<= /span>

Перехід із застосування парентеральних антикоагулянтів на прийом дабігатрану етексилату.

Після припинення застосування парентерального антикоагулянту дабігатрану етексилат починають приймати за 0–2 години до часу ймовірного застосування наступної дози парентерального антикоагулянту або у момент припинення лікування парентерал= ьним антикоагулянтом під час безперервного лікування (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

Перехід із застосування дабігатрану етексилату= на антагоністи вітаміну К (АВК).= <= /p>
Умови переходу на застосування АВК на основі CrCl (кліренсу креатиніну):

-&nb= sp;       CrCl ≥ 50 мл/хв, початок застосування АВК – за 3 дні до припинення застосування дабігатрану етексилату;

-&nb= sp;       CrCl ≥ 30 – <= 50 мл/хв, початок застосування АВК – за 2 дні до припинення застосування дабігатрану етексилату.

Оскільки дабігатрану етексилат може підвищити міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), то МНВ буде краще відображати ефект АВК лише через 2 дні після припинення застосування дабігатрану етексилату. До цьог= о часу показник МНВ слід розглядати із застереженням.=

Перехід із застосування антагоністів вітаміну К (АВК) на дабігатрану етексилат.

Застосування антагоністів вітаміну К слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) становить < 2,0.

Кардіоверсія.

Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії.

Катетерна абляція при фібриляції передсердь (запобіг= ання ІНФП).

= Дані про застосування дабігатрану етексилату 110 мг 2 рази на добу пацієнтам з катетерною абляцією відсутні.

Черезшкірна коронарна ангіопластика (ЧКА) зі стентуванням (ІНФП)

Пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ЧКА зі стентуванням, мо= жна лікувати за допомогою дабігатрану етексилату в комбінації з антитромбоцитар= ними засобами після досягнення гемостазу (див. розділ «Фармакодинаміка»).=

Особливі групи пацієнт= ів<= /u>

Пацієнти літнього віку= .

Щодо особливостей пі= дбору дози для цієї категорії пацієнтів див. таблицю 9 вище.

Пацієнти з ризиком кровотечі.

Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. роз= діли «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості») слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Індивідуальна корекція дози мож= лива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта (див. таблицю 9 вище). Тест на коагуляцію (див. розділ «Особливості застосування») може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровот= ечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо виявлено надмірну експозицію дабігатрану в пацієнтів із високим ризиком кровотечі, рекомендує= ться зменшена доза 220 мг: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.

Пацієнтам із гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою можна розглянути зменшення дози через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. таблицю 9 вище та розділ «Особлив= ості застосування»).

Порушення функції ниро= к

Лікування пацієнтів із тяжким порушенням функції н= ирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) дабігатрану етексилато= м протипоказане (див. ро= зділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок (клі= ренс креатиніну 50–≤ 80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендована доза дабігатрану етексилату становить 300 мг – по 1 капсулі 1= 50 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотеч можливе зниження дози дабігатрану етексилату до 220 мг: по 1 капсу= лі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів із порушенням функції нирок рекомендовано ретельне клінічне спостереження.

Одночасне застосува= ння дабігатрану етек= силату з інгібіторами Р-глікопротеїну від легких до помірних, наприклад з аміодаро= ном, хінідином або верапамілом.

Не потрібно коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином
(див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Пацієнтам, які застосовують одночасно верапаміл, с= лід знизити дозу (див. таблицю 9 вище та розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку дабігатрану етексилат та верапаміл слід застосовувати в один і той же час.

Маса тіла <= /span>

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але пацієнтам з масою тіла < 50 кг рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).<= /span>

Капсулу можна приймати незалежно від вживання їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскільки це може підвищи= ти ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»)= .
=

Діти.

Немає обгрунтування застосув= ання препарату ПРАДАКСА дітям за показаннями:

-&nb= sp;         запобігання венозним тромбоемболічним ускладнен= ням у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба;

-&nb= sp;         запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь;

-&nb= sp;         лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ).
=

Передозування.

Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.=

У разі підозри на передозування тест на коагуля= цію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Калібрований кількісний рТЧ тест або повторне вимірювання дає можливість передбачити, коли визначені рівні дабігатрану будуть досягнуті (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування дабігатрану етексилатом. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримувати адекватний діурез.<= /span>

Оскільки зв’язування з білками плазми низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу; клінічний досвід застосува= ння діалізу обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Управління геморагічними ускладненнями

У разі геморагічних ускладнень слід припинити лікування При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтн= ого ефекту дабігатрану, може бути призначений = специфічний реверсивний агент (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамічний вплив дабігатрану (див. розділ «Особливості застосування»).

Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані щодо ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагулянтного ефекту дабігатрану, але дані щодо їхньої користі в клініч= них проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть стати недостовірними після застосування запропонованих концентратів коагуляційних факторів. Слід виявляти обережніс= ть при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів у випадках, коли присутня тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями лікаря.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у разі значної кровотечі (при наявності даного експерта).
=

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Безпеку дабігатрану етексилату = було оцінено в ході клінічних випробувань приблизно у 640= 00 пацієнтів; з них приблизно 35000 пацієнтів отримували лікування дабігатрану етексилатом.

Загалом у 9 % пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба (короткотермінове лікування до 42 днів), 22 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які лікувалися для запобігання інсульту та системній емболії (довготривале лікування більше 3 років), 14 % пацієнтів, яким лікували ТГВ/= ЛЕ, та 15 % пацієнтів, які лікувалися для запобігання ТГВ та ЛЕ, спостерігалися побічні реакції.

Найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 14 % пацієнтів з короткотривалим лікуванням з приводу заміни тазостегнового або колінного суглоба, у 16,6 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які тривалий час лікувалися для запобігання інсульт= у та системній емболії, та у 14,4 % у пацієнтів, яким лікували ТГВ/ЛЕ.

Оскільки групи пацієнтів, які лікувалися за трь= ома показаннями не є зіставними і вип= адки кровотеч розподілені за системами органів, коротка характеристика масивних і будь-яких кровотеч розділена за показаннями і наведена у таблицях 12–15.

Хоча у ході клінічних досліджень частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, спричиняти втрату працездатності, загрожувати життю або навіть призводити до летального наслідку.

У таблиці 11 наведено побічні реакції, виявлені= під час досліджень та постмаркетингових даних за показаннями первинного запобіг= ання венозній тромбоемболії після обширної ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба, запобігання інсульту та системній емб= олії у пацієнтів з фібриляцією передсердь, а також лікування та запобігання тром= бозу глибоких вен та легеневій емболії, за системою органів і частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), рідко (≥1/10000–<1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна встановити за наявними даними).

Таблиця 11

Побічні реакції

Клас систем органів /

Побічна реакція

Показання / Частота

Первинне запобігання ВТЕ після обширної ортопедичної операції із зам= іни тазостегнового або колінного суглоба

Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь

Лікування та запобігання тромбозу глибоких вен/ легеневої емболії

З боку системи кров= і та лімфатичної системи

анемія

нечасто<= /span>

часто

нечасто<= /span>

зниження рівня

гемоглобіну

часто

нечасто<= /span>

невідомо=

тромбоцитопенія

рідко

нечасто<= /span>

рідко

зниження гематокриту

нечасто<= /span>

рідко

невідомо=

нейтропенія

невідомо=

невідомо=

невідомо=

агранулоцитоз

невідомо=

невідомо=

невідомо=

З боку імунної сист= еми

гіперчутливість

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

висипання

рідко

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

свербіж

рідко

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

анафілактичні реакції

рідко

рідко

рідко

ангіоневротичний набряк

рідко

рідко

рідко

кропив’янка

рідко

рідко

рідко

бронхоспазм

невідомо=

невідомо=

невідомо

З боку нервової сис= теми

внутрішньочерепний крововилив

рідко

нечасто<= /span>

рідко

З боку судинної сис= теми

гематома

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

крововилив

рідко

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

кровотеча з рани

нечасто<= /span>

-=

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння<= /i>

носова кровотеча

нечасто<= /span>

часто

часто

відхаркування кров’ю

рідко

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

З боку травної сист= еми

шлунково-кишкова кровотеча=

нечасто<= /span>

часто

часто

біль у животі

рідко

часто

нечасто<= /span>

діарея

нечасто<= /span>

часто

нечасто<= /span>

диспепсія

рідко

часто

часто

нудота

нечасто<= /span>

часто

нечасто<= /span>

ректальна кровотеча

нечасто

нечасто

часто

гемороїдальна кровотеча

нечасто

нечасто

нечасто<= /span>

шлунково-кишкова виразка, включно з вираз= кою стравоходу

рідко

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

гастроезофагіт

рідко

нечасто

нечасто<= /span>

гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

рідко

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

блювання

нечасто<= /span>

нечасто

нечасто<= /span>

дисфагія

рідко

нечасто

рідко

Гепатобіліарні порушення

порушення функції печінки/відхилення від нор= ми тесту функції печінки

часто

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

підвищення рівня аланінамінотрансферази=

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

підвищення рівня аспартатамінотрансферази

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

нечасто<= /span>

підвищення рівня печінкових ферментів

нечасто

рідко

нечасто<= /span>

гіпербілірубінемія

нечасто

рідко

невідомо

З боку шкіри та підшкірної клітковини

крововилив на шкірі

нечасто<= /span>

часто

часто

алопеція

невідомо=

невідомо=

невідомо=

З боку опорно-рухов= ої системи та сполучної тканини

гемартроз

нечасто

рідко

нечасто<= /span>

З боку сечовидільної системи

сечостатева кровотеча, включаючи гематурію

нечасто

часто

часто

Загальні розлади та стани у місці введення

крововилив у місці ін’єкції

рідко

рідко

рідко

крововилив у місці введення катетера

рідко

рідко

рідко

кров’янисті виділення

рідко

-

Ушкодження та ускладнення при проведенні процедур

травматичний крововилив

нечасто<= /span>

рідко

нечасто<= /span>

крововилив у місці розрізу=

рідко

рідко

рідко=

постпроцедурна гематома

нечасто<= /span>

-=

-=

постпроцедурний крововилив=

нечасто<= /span>

-=

постопераційна анемія

рідко

-=

-=

постпроцедурні виділення

нечасто<= /span>

-=

-=

виділення в рані

нечасто<= /span>

-=

-=

Хірургічні та медич= ні процедури

дренаж рани

рідко

-

-

постпроцедурний дренаж рани

рідко

-

-

З огляду на фармакологічний механізм дії, застосування дабігатрану= етексилату<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:DE'> може бути асоційоване= з підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі, яка може виникнути у будь-яких тканинах або органах. Симптоми та тяжкість (включаючи летальний наслідок) залежать від локалізації та ступеня або поширення кровотечі та/або анемії. В ході клініч= них досліджень кровотечі слизових оболонок (наприклад шлунково-кишкові, сечостатеві) спостерігалися частіше при більш тривалому лікуванні дабігатрану= етексилатом в порівнянні з лікуванням АВК (антагоністи вітаміну К). Таким чином, на додат= ок до достатнього клінічного спостереження, лабораторні перевірки показань гемоглобіну/гематокриту є важливими для виявлення прихованих кровотеч. Ризик кровотеч може зростати у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок та/або у пацієнтів із супутньою терапіє= ю, яка впливає на гемостаз, або сильними інгібіторами P-gp (див. розділ «Особливості застосування»: Ризик кровотечі). На геморагічні ускладнення мо= жуть вказувати слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряки з нез’ясованої причини, задишка та шок з нез’ясованої причини.

Повідомлялося, що відомі ускладнення кровотечі, та= кі як компартмент-синдром, гостра ниркова недостатність через гіпоперфузію та нефропатія, пов’язана з антикоагулянтною терапією, спостерігались у пацієнт= ів зі сприятливими факторами ризику при застосуванні дабігатрану етексилату. Тому вірогідність кровотечі слід враховувати при оцінці стану у будь-якого пацієнта, який отр= имує антикоагулянтну терапію. Специфічний препарат зворотної дії для дабігатр= ану – ідаруцизумаб – можна застосовувати у разі виникнення неконтрольованої кровотечі (див. розділ «Передозування»).

У таблиці 12 наведено дані щодо кількості (%) пацієнтів, які брали участь у двох основних дослід= женнях запобігання венозному тромбоемболізму.

Таблиця 12<= /span>

Показник

Дабігатрану<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-far= east-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-CN'> етексилат= 150 мг 1 раз на день

N (%)

Дабігатрану= етексилат= 220 мг 1 раз на день N (%)

Еноксапарин

N (%)

Кількість пацієнтів<= o:p>

1866 (100,0)

1825 (100,0)

1848 (100,0)

Масивна кровотеча

24 (1,3)<= /span>

33 (1,8)<= /span>

27 (1,5)<= /span>

Будь-яка кровотеча

258 (13,8)

251 (13,8)

247 (13,4)

У таблиці 13 наведено дані щодо випадків кровот= еч від масивних до будь-яких кровотеч, які спостерігалися у ході провітальних досліджень запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляц= ією передсердь.

Таблиця 13

Показник

Дабігатрану етексилат

110 мг 2 рази на день

Дабігатрану етексилат

150 мг = 2 рази на день

Варфарин

Кількість рандомізованих пацієнтів

6015

6076

6022

Масивна кровотеча

347 (2,92 %)=

409 (3,40 %)

426 (3,61 %)

внутрішньочерепна кровотеча=

27 (0,23 %)

39 (0,32 %)

91 (0,77 %)

шлунково-кишкова кровотеча<= o:p>

134 (1,13 %)

192 (1,60 %)

128 (1,09 %)

летальна кровотеча

26 (0,22 %)

30 (0,25 %)

42 (0,36 %)

Незначна кровотеча

1566 (13,16 %)

1787 (14,85 %)

1931 (16,37 %)

Будь-яка кровотеча

1759 (14,78 %)

1997 (16,60 %)

2169 (18,39 %)

Клінічні переваги дабігатрану етексилату стосов= но запобігання інсульту та системній емболії та знижений ризик внутрішньомозко= вої кровотечі порівняно з такими при застосуванні варфарину зафіксовані в індивідуальних субгрупах, наприклад, за нирковою недостатністю, віком, одночасним застосуванням інших лікарських засобів, таких як антитромбоцитар= ні засоби або інгібітори Р-gp. Тоді як певна субгрупа пацієнтів має підвищений ризик масивної кровотечі при застосуванні антикоагулянтів, надмірний ризик кровотечі для дабігатрану можливий внаслідок шлунково-кишкової кровотечі, типової протягом 3–6 місяців після початку терапії дабігатрану етексилатом= .

Лікування ТГВ і ЛЕ = та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих (лік= ування ТГВ/ЛЕ).

У таблиці 14 наведено дані щодо випадків кровот= еч, які спостерігалися у ході об’єднаних основних досліджень лікування ТГВ/ЛЕ. В об’єднаних дослідженнях початкові кінцеві точки безпеки масивних кровотеч, масивних або клінічно значущих кровотеч та будь-яких кровотеч були значущо нижчими порів= няно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.<= o:p>

Таблиця 14<= /span>

Показник

Дабігатрану= етексилат= 150 мг 2 рази на де= нь

Варфарин

Відношення ризиків порівняно із застосуванням варфарину (95 % довірчого інтервалу)

Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки<= o:p>

2456

2462

Масивні кровотечі

24 (1,0 %)

40 (1,6 %)

0,60 (0,36; 0,99)

внутрішньочерепна кровотеча=

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09; 2,74)

масивна шлунково-кишкова кровотеча

10 (0,4 %)

12 (0,5 %)

0,83 (0,36; 1,93)

кровотеча, небезпечна для ж= иття

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19; 2,36)

Масивна кровотеча/ клінічно залежна кровотеча

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45; 0,71)

Будь-яка кровотеча

354 (14,4 %)

503 (20,4 %)

0,67 (0,59; 0,77)

Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча

70 (2,9 %)

55 (2,2 %)

1,27 (0,90; 1,82)

Кровотечі для обох методів лікування були оціне= ні після першого застосування дабігатрану етексилату<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:DE'> або варфарину після з= акінчення парентеральної терапії (тільки період перорального лікування). Включає всі випадки кровотеч, які спостерігалися протягом застосування дабігатрану етексилату. Для варфарину було включено всі випадки крово= теч, за винятком тих, які спостерігалися протягом перехідного періоду з парентеральної терапії на варфарин.

У таблиці 15 наведено дані щодо випадків кровот= еч, які спостерігалися у ході об’єднаних основних досліджень профілактики ТГВ/ЛЕ= . Деякі кровотечі були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальн= ому рівні альфа 5 %.

Таблиця 15<= /span>

Показник

Дабігатрану= етексилат=
150 мг = 2 рази на день

Варфарин

Відношення ризику порівняно із застосуванням варфарину (95 % довірчого інтервалу)

Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки<= o:p>

1430

1426

Масивні кровотечі

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25; 1,16)

внутрішньочерепна кровотеча=

2 (0,1 %)=

4 (0.3 %)=

Не розраховано*=

масивна шлунково-кишкова кровотеча

4 (0,3 %)=

8 (0,5 %)=

Не розраховано*=

кровотеча, небезпечна для ж= иття

1 (0,1 %)=

3 (0,2 %)=

Не розраховано*=

Масивна кровотеча/ клінічно значуща кровотеча

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 (0,41; 0,72)

Будь-яка кровотеча

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61; 0,83)

Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча

45 (3,1 %)

32 (2,2 %)

1,39 (0,87; 2,20)

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків в жодній з груп пацієнтів.

У таблиці 16 наведено дані щодо випадків кровот= еч, які спостерігалися у ході основного дослідження з профілактики ТГВ/ЛЕ= . Рівень комбінації масивних кровотеч/ клінічно значущих кровотеч та рівень будь-яких кровотеч при номінальному рівні альфа 5 % були значущо нижчими у пацієнтів, які отримували плацебо, порівняно з такими у пацієнтів, які отримували дабігатрану= етексилат.

Таблиця 16<= /span>

Випадки кровотеч у досліджені RE-SONATE, яке було направлене на попередження ТГВ та ЛЕ

Показник

Дабігатрану= етексилат=
150 мг 2 рази на день

Плацебо

Відношення ризику порівняно із застосуванням плацебо (95 % довірчого інтервалу)

Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки<= o:p>

684

659

Масивні кровотечі

2 (0,3 %)=

0<= /p>

Не розраховано*=

внутрішньочерепна кровотеча=

0<= /p>

0<= /p>

Не розраховано*=

масивна шлунково-кишкова кровотеча

2 (0,3 %)=

0<= /p>

Не розраховано*=

кровотеча, небезпечна для ж= иття

0<= /p>

0<= /p>

Не розраховано*=

Масивна кровотеча/ клінічно значуща кровотеча

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

2,69 (1,43; 5,07)

Будь-яка кровотеча

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

1,77 (1,20; 2,61)

Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча

5 (0,7 %)=

2 (0,3 %)=

2,38 (0,46; 12,27)

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків в жодній з груп пацієнтів.

Агранулоцитоз і нейтропенія

Дуже рідко повідомля= лося про агранулоцитоз та нейтропенію під час застосування дабігатрану етексилату. Оскільки про побічні реакції повідомлялося протягом постмаркетингового дослідження населення невідомої чисельності, достовірно визначити частоту їх виникнення неможливо. Коефіцієнт звітності оцінюва= ли як 7 явищ на 1 мільйон пацієнто-років щодо агранулоцитозу та як 5 явищ на 1 мільйон пацієнто-років щодо нейтропенії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції пі= сля реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу продовжувати моніто= ринг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до діючого законодавства.

термін придатності.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи= при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Упаковка.

Категорія відпуску.

Виробник.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germ= any.

Інгібітори Р-gp
Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)
Кетоконазол	Кетоконазол підвищує загальне значення AUC_0= -∞ та C_max дабігатрану у 2,38 раза та 2,35 раза відповідно після перорального прийому дози 400 мг і у 2,53 раза та 2,49 раза відповід= но після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на до= бу.
= Дронедарон	При одночасному застосуванні дабігатрану етексил= ату та дронедарону загальні значення AUC_0-∞ та C_{max дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза відповідно п= ісля багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2,1 раз= а та у 1,9 раза відповідно після разової дози 400 мг.}
Ітраконазол та циклоспорин	З огляду на результати in vitro може очікуватися ефект, подібний такому при застосув= анні кетоконазолу.
Глекапревір/ пібрентасвір	Одночасне застосування дабігатрану етексилату з фіксованою комбінацією інгібіторів Р-gp глекапревіру/пібрентасвіру збільшує вплив дабігатрану і може підвищити ри= зик кровотечі.
Одночасне застосування не рекомендується
Такролімус	З’ясовано in vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, = як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити,= що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж сильними інгібіторами Р-gp.
Необхідна обережність при одночасному застосуван= ні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»= )
= Верапаміл	При одночасному застосуванні дабігатрану етексил= ату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування C_max і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Найсильніше підвищення експозиції дабігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням= , що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільше= ння C_max приблизно у 2,8 раза і AUC приблизно 2,5 раза). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C_max приблизно у 1,9 раза і AUC – приблизно у 1,7 раза) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення C_{max приблизно у 1,6 раза і AUC приблизно у 1,5 раза).} Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшенн= я C_max приблизно у 1,1 раза і AUC приблизно у 1,2 раза). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години.
= Аміодарон	При одночасному застосуванні дабігатрану етексил= ату з разовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктування аміодар= ону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) не змінювались суттєво. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) та C_max збільшилися приблизно у 1,6 раза та 1,5 раза відповідно. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість взаємодії може існувати декілька тиж= нів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосуван= ня та дози» та «Особливості застосування»).
= Хінідин	Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінідину. AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану збільшилися в цілому у 1,53 раза та 1,56= раза відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Сп= осіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
= Кларитроміцин	При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення AUC приблизно у 1,19 раза і C_= max приблизно у 1,15 раза.
Тикагрелор=	При одночасному застосуванні однієї дози дабігат= рану етексилату 75 мг з найвищою початковою дозою тикагрело= ру 180 мг AUC та C_max дабігатрану підвищувалися в 1,73 раза та 1,= 95 раза відповідно. Після багаторазової дози тикагрелору (90 мг двічі на ден= ь) експозиція дабігатрану підвищувалась в 1,56 раза і 1,46 раза для AUC та C= _maxвідповідно. Супутнє застосування найвищої початкової дози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважній концентрації) збільшує AUC та C_max дабігатрану в 1,49 раза та = 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUC_τ,ss та C_ma= x,ss дабігатрану було зменшено до 1,27 раза та 1,23 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується д= ля початку застосування тикагрелору у найвищій початковій дозі. Супутнє застосування 90 мг тикагрелору два рази = на добу (підтримуюча доза) з 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUC_= τ,ss та C_max,ss дабігатрану в 1,26 раза та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану.
Посаконазол	Посаконазол також інгібує P= -gp до певної міри, але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережніс= ть, коли дабігатрану етексилат
Р-gp
Слід уникати одночасного застосування=
Рифампіцин, екстракт звіробою (Hypericum perforatum), карбамазепін або фенітоїн	При одночасному застосуванні можливе зниження концентрацій дабігатрану. Передозування рифампіцину д= озою 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C_max дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 і 67 % відповідно. Індукуючий в= плив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного= , на 7 день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.
Інгібітори протеази, такі як ритонавір
Одночасне застосування не рекомендується
Ритонавір та його комбінаці= ї з іншими інгібіторами протеази	Впливають на Р-gp (і як інгібітор= и, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з даб= ігатрану етексилатом.
Р-gp субстрат
= Дигоксин	У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дигоксину не спостерігалося жодн= их змін показників дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатра= ну.

Нестероїдні протизапа= льні препарати (НПЗП)	Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищен= ням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. = При тривалому застосуванні НПЗП з дабігатраном етексилатом і варфарином у ході дослідження RE-LY підвищувався ризик кровотечі приблизно на 50 %.
Клопідогрель	У молодих здорових добровол= ьців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідог= релю не спричиняло пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при= монотерапії клопідогрелем. До того ж AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану та вплив дабігатрану = на пригнічення агрегації тромбоцитів залишаються незміненими порівняно з так= ими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії. При застосуванні 300= мг або 600 мг клопідогрелю AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану збільшувалися приблиз= но на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування»).
Ацетилсаліцилова кисл= ота	Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) з дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до 18 % або 24 % (у дозі АСК 81 мг або 325 мг відповідно) (див. розділ «Особливості застосування»).
Низькомолекулярні гепарини	О= дночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, та дабігатрану етексилату не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терап= ії еноксапарином 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину розподіл дабігатрану був трохи нижчий, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалась після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з такою при лікуванні ли= ше дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок залишку ефекту лікуван= ня еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впли= вала на інші антикоагулянтні тести дабігатрану.

Одночасне застосуван= ня селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН).=
СІЗЗС та СІЗЗН	СІЗЗС та СІЗЗН підвищують ризик кровотечі під час дослідження в усіх групах лікування.
Речовини, що впливають на шлунковий рН
= Пантопразол	При одноча= сному застосуванні ПРАДАКСА в комб= інації з пантопразолом спостерігалося зменшення AUC дабігатрану приблизно на 30 = %. У ході клінічних випробувань пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) приймали супутньо з ПРАДАКСА. Одночасне застосування ІПП не знижува= ло ефективності препарату ПРАДАКСА.
Ранітидин<= /span>	Одночасне застосування ранітидину і дабігатрану етексилату не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Ниркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв)	Передбачуваний період напіввиведення (години)	Застосування = дабігатрану етексилату слід припинити до планового хірургічного втручання
Високий ризик кровотечі або значного оперативного втручання	Стандартний ризик
≥ 80	~ 13	за 2 доби	за 24 години
≥ 50 – < 80	~ 15	за 2–3 доби	за 1–2 доби
≥ 30 – < 50	~ 18	за 4 доби	за 2–3 доби (> 48 годин)

Групи пацієнтів<= /o:p>	Початок лікування в д= ень операції, 1–4 години після завершення операції	Підтримуюча доза, починаючи з першого дня після операції	Тривалість застосуван= ня підтримуючої дози
Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба	по 1 капсулі (по 110 мг) дабігатрану етексилату	220 мг дабігатрану етексилату 1 раз = на добу: 2 капсули по 110 мг=	10 днів
Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба	28–35 днів
Рекомендоване зменше= ння дози
Пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну CrCL 30–50 мл/хв)	по 1 капсулі по 75 м= г дабігатрану етексилату	150 мг дабігатрану етексилату 1 раз = на добу: 2 капсули по 75 мг<= /o:p>	10 днів (операції із заміни колінного суглоба) або 28–35 днів (операції = із заміни тазостегнового суглоба)
Пацієнти, які одноча= сно застосовують верапаміл*, аміодарон, хінідин
Пацієнти віком від 75 років

*Рекомендована доза*
Запобігання інсульту = та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсер= дь з одним або кількома факторами ризику (запобігання ІНФП)<= /p>	Рекомендована доза дабігатрану етексила= ту становить 300 мг: по= 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу=
Лікування ТГВ і ЛЕ та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих	Рекомендована доза дабігатрану етексилату станов= ить 300 мг: по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу після п’ятиденної терапії парентеральним антикоагулянтом=
*Рекомендоване зменше= ння дози*
Пацієнти віком від 80 років	Добова доза дабігатрану етексилату становить 220= мг: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу
Пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл
*Розглянути зменшення дози*
Пацієнти віком 75–80 років	Добову дозу дабігатрану етексилату 300 мг або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризику та ризику кровотечі
Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (CrCL 30-50 мл/хв)=
Пацієнти з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальним рефлюксом<= o:p>
Інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі

Таблиця 11
Побічні реакції
Клас систем органів / Побічна реакція	Показання / Частота
Первинне запобігання ВТЕ після обширної ортопедичної операції із зам= іни тазостегнового або колінного суглоба	Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь	Лікування та запобігання тромбозу глибоких вен/ легеневої емболії
З боку системи кров= і та лімфатичної системи
анемія	нечасто<= /span>	часто	нечасто<= /span>
зниження рівня гемоглобіну	часто	нечасто<= /span>	невідомо=
тромбоцитопенія	рідко	нечасто<= /span>	рідко
зниження гематокриту	нечасто<= /span>	рідко	невідомо=
нейтропенія	невідомо=	невідомо=	невідомо=
агранулоцитоз	невідомо=	невідомо=	невідомо=
З боку імунної сист= еми
гіперчутливість	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>
висипання	рідко	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>
свербіж	рідко	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>
анафілактичні реакції	рідко	рідко	рідко
ангіоневротичний набряк	рідко	рідко	рідко
кропив’янка	рідко	рідко	рідко
бронхоспазм	невідомо=	невідомо=	невідомо
З боку нервової сис= теми
внутрішньочерепний крововилив	рідко	нечасто<= /span>	рідко
З боку судинної сис= теми
гематома	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>
крововилив	рідко	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>
кровотеча з рани	нечасто<= /span>	-=
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння<= /i>
носова кровотеча	нечасто<= /span>	часто	часто
відхаркування кров’ю	рідко	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>
З боку травної сист= еми
шлунково-кишкова кровотеча=	нечасто<= /span>	часто	часто
біль у животі	рідко	часто	нечасто<= /span>
діарея	нечасто<= /span>	часто	нечасто<= /span>
диспепсія	рідко	часто	часто
нудота	нечасто<= /span>	часто	нечасто<= /span>
ректальна кровотеча	нечасто	нечасто	часто
гемороїдальна кровотеча	нечасто	нечасто	нечасто<= /span>
шлунково-кишкова виразка, включно з вираз= кою стравоходу	рідко	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>
гастроезофагіт	рідко	нечасто	нечасто<= /span>
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	рідко	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>
блювання	нечасто<= /span>	нечасто	нечасто<= /span>
дисфагія	рідко	нечасто	рідко
Гепатобіліарні порушення
порушення функції печінки/відхилення від нор= ми тесту функції печінки	часто	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>
підвищення рівня аланінамінотрансферази=	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>
підвищення рівня аспартатамінотрансферази	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>	нечасто<= /span>
підвищення рівня печінкових ферментів	нечасто	рідко	нечасто<= /span>
гіпербілірубінемія	нечасто	рідко	невідомо
З боку шкіри та підшкірної клітковини
крововилив на шкірі	нечасто<= /span>	часто	часто
алопеція	невідомо=	невідомо=	невідомо=
З боку опорно-рухов= ої системи та сполучної тканини
гемартроз	нечасто	рідко	нечасто<= /span>
З боку сечовидільної системи
сечостатева кровотеча, включаючи гематурію	нечасто	часто	часто
Загальні розлади та стани у місці введення
крововилив у місці ін’єкції	рідко	рідко	рідко
крововилив у місці введення катетера	рідко	рідко	рідко
кров’янисті виділення	рідко	-
Ушкодження та ускладнення при проведенні процедур
травматичний крововилив	нечасто<= /span>	рідко	нечасто<= /span>
крововилив у місці розрізу=	рідко	рідко	рідко=
постпроцедурна гематома	нечасто<= /span>	-=	-=
постпроцедурний крововилив=	нечасто<= /span>	-=
постопераційна анемія	рідко	-=	-=
постпроцедурні виділення	нечасто<= /span>	-=	-=
виділення в рані	нечасто<= /span>	-=	-=
Хірургічні та медич= ні процедури
дренаж рани	рідко	-	-
постпроцедурний дренаж рани	рідко	-	-

Показник	Дабігатрану<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-far= east-font-family: SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-CN'> етексилат= 150 мг 1 раз на день N (%)	Дабігатрану= етексилат= 220 мг 1 раз на день N (%)	Еноксапарин N (%)
Кількість пацієнтів<= o:p>	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Масивна кровотеча	24 (1,3)<= /span>	33 (1,8)<= /span>	27 (1,5)<= /span>
Будь-яка кровотеча	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Показник	Дабігатрану етексилат 110 мг 2 рази на день	Дабігатрану етексилат 150 мг = 2 рази на день	Варфарин
Кількість рандомізованих пацієнтів	6015	6076	6022
Масивна кровотеча	347 (2,92 %)=	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
внутрішньочерепна кровотеча=	27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
шлунково-кишкова кровотеча<= o:p>	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
летальна кровотеча	26 (0,22 %)	30 (0,25 %)	42 (0,36 %)
Незначна кровотеча	1566 (13,16 %)	1787 (14,85 %)	1931 (16,37 %)
Будь-яка кровотеча	1759 (14,78 %)	1997 (16,60 %)	2169 (18,39 %)

Показник	Дабігатрану= етексилат= 150 мг 2 рази на де= нь	Варфарин	Відношення ризиків порівняно із застосуванням варфарину (95 % довірчого інтервалу)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки<= o:p>	2456	2462
Масивні кровотечі	24 (1,0 %)	40 (1,6 %)	0,60 (0,36; 0,99)
внутрішньочерепна кровотеча=	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09; 2,74)
масивна шлунково-кишкова кровотеча	10 (0,4 %)	12 (0,5 %)	0,83 (0,36; 1,93)
кровотеча, небезпечна для ж= иття	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (0,19; 2,36)
Масивна кровотеча/ клінічно залежна кровотеча	109 (4,4 %)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45; 0,71)
Будь-яка кровотеча	354 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59; 0,77)
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча	70 (2,9 %)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90; 1,82)

Показник	Дабігатрану= етексилат= 150 мг = 2 рази на день	Варфарин	Відношення ризику порівняно із застосуванням варфарину (95 % довірчого інтервалу)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки<= o:p>	1430	1426
Масивні кровотечі	13 (0,9 %)	25 (1,8 %)	0,54 (0,25; 1,16)
внутрішньочерепна кровотеча=	2 (0,1 %)=	4 (0.3 %)=	Не розраховано*=
масивна шлунково-кишкова кровотеча	4 (0,3 %)=	8 (0,5 %)=	Не розраховано*=
кровотеча, небезпечна для ж= иття	1 (0,1 %)=	3 (0,2 %)=	Не розраховано*=
Масивна кровотеча/ клінічно значуща кровотеча	80 (5,6 %)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41; 0,72)
Будь-яка кровотеча	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61; 0,83)
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча	45 (3,1 %)	32 (2,2 %)	1,39 (0,87; 2,20)

Показник	Дабігатрану= етексилат= 150 мг 2 рази на день	Плацебо	Відношення ризику порівняно із застосуванням плацебо (95 % довірчого інтервалу)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки<= o:p>	684	659
Масивні кровотечі	2 (0,3 %)=	0<= /p>	Не розраховано*=
внутрішньочерепна кровотеча=	0<= /p>	0<= /p>	Не розраховано*=
масивна шлунково-кишкова кровотеча	2 (0,3 %)=	0<= /p>	Не розраховано*=
кровотеча, небезпечна для ж= иття	0<= /p>	0<= /p>	Не розраховано*=
Масивна кровотеча/ клінічно значуща кровотеча	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43; 5,07)
Будь-яка кровотеча	72 (10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20; 2,61)
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча	5 (0,7 %)=	2 (0,3 %)=	2,38 (0,46; 12,27)