MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D88263.E1DF4A70" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D88263.E1DF4A70 Content-Location: file:///C:/6A0D90F4/UA21690102_9BF4.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦ= ІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ВАЛЬПРОКОМ 500 хроно

(VALPROCOM 500 chrono)

 

Склад:

діючі речовини: вальп= роат натрію/вальпроєва кислота;

1 таблетка препарату Вальпроком 500 Хроно містить вальпроату натрію 333= мг і вальпроєвої кислоти 145 мг (що відповідає 500 мг вальпроату натрію на 1 т= аблетку);

допоміжні речовини: етилцелюлоза, амонійно-метакрилатний сополімер (тип В), кремнію діоксид колоїдний безводн= ий, покриття для нанесення оболонки (гіпромелоза, гліцерин, амонійно-метакрилат= ний сополімер (тип А), поліакрилатна дисперсія, поліетиленгліколь 1500, тальк).=

 

Лікарська форма. Таблет= ки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, з рискою з одного боку, вкриті плівковою оболонкою білого кольор= у.

 

Фармакотерапевтична група. Протие= пілептичні засоби. Похідні жирних кислот.

Код АТХ N03A G01.

 

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.

Фармакологічна активність вальпроату спрямов= ана переважно на центральну нервову систему. Він демонструє протисудомні власти= вості щодо широкого спектра судом у тварин та епілепсії у людей.

В експериментальних і клінічних дослідженнях було виявлено 2 механізми протисудомної дії вальпроату.

Перший – прямий фармакологічний ефект, що залежить від концентрації вальпроату у плазмі крові та тканинах головного мозку.

Другий – непрямий – можливо, пов’язаний із метаболітами вальпроату, які залишаються в головному мозку, або з модифікац= іями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану.

Найімовірнішою є гіпотеза, що після введення= вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

В ході фармакологічних досліджень на тваринах було показано, що вальпроат натрію має протисудомні властивості на різних моделях експериментальної епілепсії (з генералізованими та фокальними судом= ами). Аналогічно і у людей протиепілептичний ефект вальпроату також може спостерігатися при різних типах епілепсії.

Імовірно, ця дія базується на ГАМК-ергічній (опосередкованій гамма-аміномасляною кислотою) активності, яка попереджає а= бо обмежує дифузію розрядів. Активною формою вальпроату натрію, яка застосовує= ться внутрішньовенно або перорально, є вальпроєва кислота.

У деяких дослідженнях in vitro спостерігалася стимулююча дія вальпроату на реплікацію ВІЛ-1. Однак цей ефе= кт не дуже виражений і не є відтворюваним у всіх експериментах. Клінічні наслі= дки цього спостереження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів невідомі.

При застосуванні вальпроату натрію пацієнтам, інфікованим вірусом ВІЛ-1, слід брати до уваги цю інформацію для правильної інтерпретації результатів аналізу вірусного навантаження. Вальп= роат зменшує тривалість проміжних фаз сну з одночасним збільшенням фази повільно= го сну.

Фармакокінетика.

Різні фармакокінетичні дослідження, проведен= і із застосуванням вальпроату, показали такі результати.

Після перорального прийому препарату його біодоступність у плазмі крові наближається до 100 %. Препарат Вальпроком 500 Хроно наявний в плазмі крові у вигляді вальпроєвої кислоти.

Абсорбція препарату Вальпроком 500 Хроно з пролонгованим вивільненням у шлунково-кишковому тракті настає одразу і продовжується, маючи рівномірний і подовжений характер. Завдяки цьому досягається відсутність піків плазмової концентрації діючої речовини і краще підтримання терапевтичних концентрацій вальпроєвої кислоти в часі.

Розподіл.

Об’єм розподілу вальпроєвої кислоти переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною, що швидко оновлюється. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та тканини головного мозку.

Вальпроат проникає через плацентарний бар’єр= як у тварин, так і в людей:

- у тварин вальпроат проникає через плацента= рний бар’єр у такому ж обсязі, як і в людини;

- у декількох публікаціях оцінювалася концентрація вальпроату в пуповинній крові новонароджених під час пологів у людей: концентрація вальпроату в сироватці пуповинної крові була однаковою = або дещо перевищувала таку в сироватці крові матері.

Період напіввиведення становить 15–17 годин.=

Зв’язування з білками крові відбувається в основному з альбуміном і є дозозалежним та насичуваним. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові 40–100 мг/л частка її вільн= ої фракції становить зазвичай 6–15 %. У пацієнтів з нирковою недостатністю існ= ує тенденція до збільшення частки незв’язаної фракції через зниження рівнів альбуміну, а отже, і кількості наявних місць зв’язування.=

Концентрація вальпроєвої кислоти у спинномозковій рідині подібна до концентрації її вільної фракції у плазмі к= рові (близько 10 %).

Вальпроєва кислота виводиться при діалізі, а= ле об’єм виведеної фракції значно зменшується через її зв’язування з альбуміном (близько 10 %).

Вальпроат натрію проникає через плацентарний бар’єр. Вальпроєва кислота проникає у грудне молоко (1–10 % від загальної концентрації в сироватці крові) жінок, які отримували лікарський засіб Валь= проком 500 Хроно у період лактації.

Максимальна концентрація у плазмі крові за у= мови застосування натще досягається в середньому через 5–7 годин після застосува= ння препарату. Ці часові інтервали можуть збільшуватися на 2–4 години, якщо препарат приймати під час вживання їжі.

Після початку тривалої терапії вальпроатом рівноважна концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові досягається приблизно через 3–4 дні, у деяких випадках – через триваліший період.<= /o:p>

Мінімальна концентрація вальпроату в сироват= ці крові, необхідна для терапевтичного ефекту, зазвичай становить 40–50 мг/л. Терапевтична плазмова концентрація вальпроєвої кислоти зазвичай знаходиться= в діапазоні 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). У разі необхідності досягнення бі= льш високої концентрації потрібно зважити очікувану користь та ймовірність розв= итку побічних ефектів, особливо дозозалежних. Якщо загальна плазмова концентрація вальпроєвої кислоти утримується на рівні вище 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то добову дозу препарату слід зменшити.

Метаболізм.

Метаболізм препарату Вальпроком 500 Хроно пе= реважно відбувається у печінці. Основними метаболічними шляхами є кон’югація з глюкуроновою кислотою та бета-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроат натрію не прискорює свою власну деградацію або деградацію інших речовин, таких як естрогени-прогестагени. Ця властивість вказує на те, що він не індукує ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р 450.

Існує більше 10 відомих метаболітів, окремі з яких продемонстрували протисудомні властивості під час досліджень на тварин= ах. Основним шляхом метаболізму вальпроату є глюкуронування (приблизно 40 %), я= ке відбувається переважно за участю ферментів UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7. Наявна ентерогепатична циркуляція.

Виведення.

При постійному застосуванні вальпроєвої кисл= оти її середній період напіввиведення з плазми крові у дорослих становить 10,6 години (хоча він може бути в діапазоні від 5 до 20 годин), через що добову = дозу необхідно розділяти на два прийоми. Препарат виводиться переважно нирками п= ісля метаболізму шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою та бета-окислення: 70= % − у формі глюкуроніду та ± 7 % − у вигляді незміненої вальпроєв= ої кислоти. Залишки речовини виводяться через дихальні шляхи та з калом. Період напіввиведення у недоношених новонароджених значно збільшується, досягаючи 30–70 годин залежно від ступеня недоношеності (тоді як у доношених дітей упродовж першого місяця життя він становить 20–30 годин), але пізніше посту= пово досягає показників, характерних для дітей та дорослих, тобто 8–22 години із середнім показником 12 годин.

Молекула вальпроату піддається діалізу, але гемодіаліз ефективний тільки стосовно вільної фракції вальпроату в крові (приблизно 10 %). Вальпроат не індукує ферменти метаболічної системи цитохр= ому Р450; тому, на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, ві= н не прискорює ні своєї власної деградації, ні деградації інших речовин, таких як естроген-прогестагенові засоби та пероральні антикоагулянти.

Екскретується вальпроєва кислота переважно нирками. Мала частка виводиться у незміненому вигляді, а більша частина введеної дози екскретується у формі метаболітів.

Кінетика в окремих груп= ах пацієнтів.

Ниркова недостатність. Зменшується ступінь зв’язування з альбуміном. Необхідно пам’ятати про можливість підвищення сироваткової концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. У разі такого підвищення слід відповідно зменшити дозу лікарського засобу.

Пацієнти літнього віку. Спостерігалися зміни фармакокінетичних параметрів, але вони не були особливо значущими. У зв’язку із цим дозу необхідно визначати на основі клінічної ві= дповіді (тобто контролю судом).

У порівнянні з гастрорезистентною формою вальпроату ця лікарська форма пролонгованої дії в еквівалентних дозах демон= струє такі характеристики:

• швидкий початок абсорбції;

• більш тривала абсорбція;=

• ідентична біодоступність;

• нижчі загальна максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) і концентрація вільної фракції у плазмі кров= і (Cmax приблизно на 25 % нижча з відносно стабільним плато через 4–14 годин після = прийому препарату); цей ефект «згладжування піка» забезпечує більш стабільні і більш рівномірно розподілені у 24-годинному проміжку часу концентрації вальпроєвої кислоти: при прийомі препарату двічі на добу в одній і тій самій дозі вираженість коливань плазмових концентрацій знижується удвічі;

• більш лінійна кореляція між дозою та загал= ьною концентрацією у плазмі крові і концентрацією вільної фракції у плазмі крові= .

Доклінічні дані з безпеки.

Відомо, що у дослідженнях токсичності при повторному введенні вальпроату повідомлялося про дегенерацію/атрофію яєчок = або аномалії сперматогенезу та про зниження маси яєчок у дорослих щурів і собак після перорального прийому в дозах 1250 мг/кг/добу та 150 мг/кг/добу відповідно.

У молодих щурів зменшення маси яєчок спостер= ігалося лише при дозах, що перевищували максимальну переносиму дозу (від 240 мг/кг/= добу внутрішньочеревно або внутрішньовенно), без пов’язаних гістопатологічних зм= ін. При застосуванні переносимих доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктивні органи не відмічено. З огляду на ці дані вплив на яєчка молод= их тварини не вважався більш вираженим, ніж у дорослих. Результат чутливості я= єчок до впливу вальпроатів для педіатричної популяції невідомий.

У дослідженні фертильності на щурах вальпроа= т у дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на репродуктивну функцію самців. Однак чоловіче безпліддя було визначено як побічна реакція у людей (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції= »).

Дослідження на тваринах показали, що вплив вальпроату in utero призводить до фізичних та функціональних порушень слухової системи щурів та мишей.

 

Клінічні характеристики. =

Показання.

Основним показанням до застосування препарату= Вальп= роком 500 Хроно, бажано як монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні суд= оми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.

Також як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами є ефективним при наступних захворюваннях:

- вторинна генералізована епілепсія, особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса-Гасто;

- парціальна епілепсія з простою або комплекс= ною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);<= /p>

- епілепсія із вторинною генералізацією;=

- змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).

Лікування епізодів манії, асоційованих з біпо= лярними афективними розладами. Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у доросл= их пацієнтів з біполярними розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на терапію вальпроатом.

 

Протипоказання.

Вагітність, = за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Протипоказано застосовувати жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Підвищена чутливість до вальпроату, вальпроату семінатрію, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вальпроат протипоказаний пацієнтам з мітохонд= ріальними розладами, спричиненими мутаціями в гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера, дітям вік= ом до двох років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімер= азою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Недостатність ферментів циклу сечовини (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказані комбінації.

Звіробій. Ризик зниження плазмових концентрацій і зменшення ефективності протиепілептичного засобу.=

Нерекомендовані комбінації.<= /p>

Ламотриджин. Підвищений ризик серйозних шкір= них реакцій (токсичний епідермальний некроліз). Крім того, можливе збільшення плазмових концентрацій ламотриджину (зниження його печінкового метаболізму вальпроатом натрію).

Якщо не можна уникнути одночасного застосування цих препаратів, потрібно здійснювати ретельний клінічний контроль за станом пацієнта.

Пенеми. Ризик розвитку судом через швид= ке зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, які можуть досягти рів= нів, нижчих порога виявлення.

Комбінації, які вимагають особливих застережень при застосуванні.

Ацетазоламід. Можливе посилення гіперамоніємі= ї з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Азтреонам. Ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

Карбамазепін. Можливе збільшення плазмових концентрацій активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. К= рім того, зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти через посилення її печінкового метаболізму карбамазепіном. Показаний клінічний нагляд, визначе= ння концентрацій препарату в плазмі крові та коригування дози обох антиконвульс= антів.

Фелбамат. Можливе збільшення концентрацій вальпроєвої кислоти в сироватці крові з ризиком передозування. На фоні тера= пії фелбаматом та після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і, можливо, коригування дози вальпроату.=

Естрогеновмісні препарати, в тому числі гормональні контрацептиви, що містять естрогени. Естрогени є індукторами ізоформ УДФ-глюкуронілтрансферази (УГТ), які беруть участь у глюкуронуванні вальпро= ату та можуть збільшувати кліренс вальпроату, що, як вважається, у свою чергу призводить до зниження концентрацій вальпроату в сироватці крові та може знизити ефективність вальпроату (див. розділ «Особливості застосування»). С= лід розглянути можливість моніторування рівнів вальпроату в сироватці крові. На= впаки, вальпроат не спричиняє індукції ферментів; як наслідок, вальпроат не знижує ефективності естроген-прогестагенових гормональних контрацептивів у жінок.<= o:p>

Німодипін (перорально та, як екстраполяці= я, парентерально). Ризик збільшення концентрацій німодипіну у плазмі крові на = 50%. З огляду на це необхідно знизити дозу німодипіну пацієнтам з артеріальною гіпертензією.

Фенобарбітал і, як екстраполяція, примідон. Можлив= е посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний кон= троль клінічних та лабораторних показників.

Фенітоїн і, як екстраполяція, фосфенітоїн. Можливе= посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Пропофол. Можливе збільшення рівня пропоф= олу в крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглянути доцільн= ість зниження дози пропофолу.

Рифампіцин. Ризик розвитку судом через посилення печінкового метаболізму вальпроату. На фоні терапії рифампіцином = та після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторних показн= иків і, можливо, коригування дози антиконвульсанту.

Руфінамід. Можливе збільшення концентрацій руфінаміду, особливо у дітей з масою тіла менше 30 кг. Для дітей, маса тіла яких менше 30 кг, після титрування загальна доза не повинна перевищувати 600 мг/добу.

Топірамат. Можливе збільшення гіперамонієм= ії та збільшення ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Зидовудин. Ризик збільшення побічних реакц= ій зидовудину, особливо гематологічних, через зниження його метаболізму вальпроєвою кислот= ою. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників. Протягом перших двох місяців комбінованого лікування необхідно виконувати загальний аналіз крові щодо наявності анемії.

Зонізамід. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Інші види взаємодії.

Пероральні контрацептиви.= Оскільки вальпроат не спричиняє індукції ферментів, він не зменшує ефективність естроген-прогестагенної гормональної  контрацепції у жінок.=

Літій. Препарат Вальпроком 500 Хроно не впливає на рівень літію в сироватці крові.

 

Особливості застосування.

Програма запобігання вагітності.

Вальпроком 500 Хроно не слід застосовувати дітям і підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку = та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або непереносимими. Якщо лікування іншими препаратами неможли= ве, вальпроат призначається відповідно до вимог Програми запобігання вагітності= (див. розділ «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Умови Програми запобігання вагітності.

:

•   у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізації ризикі= в;

•   оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;

•   впевнитись, що пацієнтка зрозуміла і знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що заз= нали внутрішньоутробного впливу вальпроату;

•   впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на вагітність перед початком лікування та протягом лікування, у разі необхідності;

•   порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнт= ки дотримуватися рекомендацій щодо безперервного застосування ефективних метод= ів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція» ниж= че) протягом усього курсу лікування вальпроатом;

•   впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегля= ду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;<= /p>

•   впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання і переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;

•   впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у р= азі настання вагітності;

•   видати інформаційний буклет для пацієнтки;

•   впевнитись, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані з використанням вальпроату (Форму щорічного інформування про ризики).

  під час вагітності.

.

•   Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жін= очої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації.=

•   Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жін= очої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і пору= шень розвитку нервової системи, в тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку.

•   У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат,= має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розгляд= ати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використа= ння ефективних методів контрацепції та усі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.

Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключи= ти вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативний результат аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл, схвалений медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності. Цей аналіз на вагітність необхідно повторювати через регуля= рні проміжки часу протягом лікування.

Одночасне застосування лікарського засобу Вальпроком= 500 Хроно з препаратами, що містять естрогени, в тому числі з естрогеновмісними гормональними контрацептивами, може знизити ефективність вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікарі, які призначають Вальпроком 500 Хроно, мають здійснювати контроль клінічної відповіді (контроль судом) на початку застосування естрогеновмісн= их засобів та при їх відміні. Однак вальпроат не знижує ефективності гормональ= них контрацептивів.

Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування= для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікуванн= я та впевнюватися у тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію. Форма щорічного інформування про ризики має бути належним чином заповнена і підпи= сана лікарем, який призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представник= ом).

•   при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію;

•   пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста у випадку запланованої або підозрюваної вагітності.<= /span>

Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з пита= нь уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали для звернення додаткової уваги на застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитк= у) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату та надання інструкцій стосовно застосування вальпроату жінкам репродуктивного віку та детальної інформації про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.

 

Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. розділ «Поб= ічні реакції»).

Ці судоми необхідно диференціювати з тими, що можуть спостерігатися через фармакокінетичну взаємодію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичність (ураження печінки або енцефалопатія, див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції») або передозування.

Оскільки= цей лікарський засіб метаболізується до вальпроєвої кислоти, його не можна комбінувати з іншими лікарськими засобами, що зазнають такої ж трансформаці= ї, для уникнення передозування вальпроєвої кислоти (наприклад із вальпроатом семінатрію, вальпромідом).

Ураження печінки.

Умови виникнення.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>

Відзначе= но виняткові випадки тяжкого ураження печінки, що іноді призводило до летально= го клінічного наслідку. Досвід показує, що найвищий ризик, особливо у випадку одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, спостерігається у немовлят і ді= тей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженн= ям головного мозку, розумовою відсталістю та/або вродженими метаболічними чи дегенеративними захворюваннями.

У дітей віком від 3 років ризик значно знижується і прогресивно зменшується з віком.=

У більшо= сті випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2–12 тижнів, та найчастіше – при комплексній протиепілептичній терапії.

Ознаки, на які треба звернути ув= агу.

Клінічні симптоми мають велике значення для ранньої діагностики. Зокрема, слід врахувати дві умови, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (= див. вище «Умови виникнення»):

·      =    неспецифічні симптоми, що зазвичай з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються повторн= ими випадками блювання та болю у животі;

= ·      =    у пацієнтів з епілепсією – рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання рекомендацій з терапії.

Пацієнта (або його рідних,  якщо пацієнт – дитина) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися по меди= чну допомогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи клінічні обстеження та лабораторні дослідження функції печінки.

Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім проводити регулярно протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів групи підвищеного ризику. Потрібно мати на увазі, що на фоні застосування лікарського засобу,= як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, може виникати ізольоване і транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії. У такому разі рекомендується зробити більш розгорнуте лабораторне дослідження (зокрема, із визначенням протромбінового часу), переглянути у разі необхідності дозування препарату і повторювати аналізи з огляду на динаміку показників. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображують синтез білка, особливо протро= мбіновий час. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, особливо при одночасному зниженні рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвище= ння рівня білірубіну і трансаміназ, лікування вальпроатом необхідно негайно припинити. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня біліру= біну та печінкових ферментів – див. розділ «Особливості застосування»), необхідно негайно припинити терапію препаратом Вальпроком 500 Хроно. Як застережний захід та при одночасній терапії саліцилатами слід також припинити їх застосування, оскільки вони ма= ють такий самий метаболічний шлях.

Панкреатит.

= Рідко спостерігалися випадки панкреатиту,<= /span> які могли призвести до летального наслідку. Особливо високий ризик спостерігається в дітей раннього віку, але панкреатит може виникати незалежно від віку пацієнта або тривалості лікування. Панкреатит з несприя= тливим клінічним наслідком, як правило, спостерігається у дітей молодшого віку або у па= цієнтів із тяжкими нападами судом, неврологічними порушеннями або у пацієнтів, які приймають комплексну протисудомну терапію. У разі розвитку печінкової недостатності з панкреатитом значно підвищується ризик летального наслідку.=

= У разі виникнення гострого болю в животі або таких шлунково-кишкових симптомів, як нудота, блювання та відсутність апетиту, потрібно розглянути діагноз панкреатиту і для пацієнті= в з підвищеними рівнями ферментів підшлункової залози необхідно відмінити препа= рат та вжити необхідних заходів альтернативної терапії.

= Дітям віком до 3 років препарат = Вальпроком 500 Хроно слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печі= нки або розвитку панкреатиту.

Рекомендується робити аналізи крові (загальний аналіз крові із визначен= ням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі і показників зсідання крові) до призначення препарату, потім через 15 днів та при завершенні лікування, а т= акож перед проведенням будь-яких хірургічних втручань і у разі виникнення спонта= нних гематом або кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»).

= Слід уникати одночасного признач= ення дітям похідних саліцилатів у зв’язку з ризиком гепатотоксичності і ризиком кровотеч.

= У пацієнтів з нирковою недостатн= істю слід враховувати підвищені концентрації вальпроєвої кислоти в крові і відповідним чином знижувати дозу препарату.

= Цей лікарський засіб протипоказа= ний до застосування пацієнтам з недостатністю ферментів циклу сечовини. У таких пацієнтів було описано декілька випадків гіперамоніємії зі ступором або ком= ою (див. розділ «Протипоказання»).

= У дітей, в анамнезі яких є печін= кові та шлунково-кишкові розлади нез’ясованого походження (відсутність апетиту, блювання, гострі епізоди цитолізу), епізоди летаргії або коми, затримка розумового розвитку або у сімейному анамнезі яких відмічаються випадки смер= ті новонародженого або немовляти, перед початком будь-якої терапії вальпроатом необхідно виконати аналізи з оцінкою метаболічних показників та особливо те= сти з оцінки вмісту аміаку в крові натще і після прийому їжі.=

= Хоча імунологічні розлади під час використання цього лікарського засобу відзначалися у виняткових випадках, д= ля пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити співвідношення корист= ь/ризик застосування цього лікарського засобу.

На початку лікування слід проінформувати пацієнта про ризик збільшення = маси тіла, і для зведення цього ефекту до мінімуму необхідно вжити відповідних заходів, які мають стосуватися переважно раціону харчування.

= Суїцидальні думки та поведінка.<= /span> Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отрима= них у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних д= умок та поведінки. Механізм цього ефекту невідомий, і доступні на сьогодні дані = не дають можливості виключити підвищення цього ризику на фоні застосування вал= ьпроату.

= У зв’язку із цим слід спостеріга= ти за станом пацієнтів для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведін= ки і призначати належну терапію. Пацієнтів= (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидал= ьних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомогу.=

= Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гену, що кодує мітохондріальний ферм= ент полімеразу гамма (POLG).

= Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад= із синдромом Альперса – Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через поруше= ння функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, у родинному анамнезі яких є випадки таких порушень або у яких є симптоми, що = вказують на можливість існування такого порушення, в тому числі енцефалопатія нез’ясованого походження, рефрактерна епілепсія (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус на момент обстеження, відставання у розвитку, регресія психомоторних функцій, аксональна сенсомоторна нейропатія, міопатія, мозочк= ова атаксія, офтальмоплегія або ускладнена мігрень з потиличною аурою. Дослідже= ння на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. розділ «Протипоказання»)= .

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Цей лікарський засіб не рекомендується призначати одночасно з ламотриджином і пенемами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Когнітивні або екстрапірамідні розлади.= Когнітивні або екстрапірамідні розлади можуть супроводжуватися ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізаційних обстежень. Через це цей тип клінічної картини може помилково інтерпретувати= ся як деменція або хвороба Паркінсона. Ці розлади є оборотними після відміни препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

= Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.

Вплив на лабораторні та діагностичні тести<= /u>. Оскільки вальпроат виводиться в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові = тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів із цукровим діабетом.<= /o:p>

&= nbsp;

Застосування у період вагітності= або годування груддю.

Вальпроат протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»= ):

-      = під час вагітності, за винятком випадків, коли альтернативне лікування епілепсії ві= дсутнє;

-      = жінкам репродуктивного віку, якщ= о не виконані умови «Програми запобігання вагітності». =

Вагітність.

Тератогенність і вплив на розвиток нервової систем= и. Застосування вальпроату як монотерапії або у складі політерапії, у тому числі з іншими протиепілептичн= ими засобами, часто асоціюється з несприятливими клінічними наслідками вагітнос= ті. Доступні дані свідчать про те, що політерапія протиепілептичними лікарськими засобами, до яких входить вальпроат, асоціюється з підвищеним ризиком вродж= ених вад розвитку у порівнянні з монотерапією вальпроатом. Показано, що вальпроат проникає через плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людей.

Вроджені вади розвитку.

Метааналіз, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показав, що у 10,73 % дітей, народжених жінками з епілепсією, = які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності, були вроджені вади розвитку (95 % довірчий інтервал (ДІ): 8,16–13,29). Такий ризик значних най= більш частих вад розвитку є вищим, ніж в загальній популяції, де ризик становить приблизно 2–3 %. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значен= ня дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.

Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку.

Найчастіше зустрічаються вади, пов’язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2-3 %), дисморфія обличчя, розщеплення губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок і органів сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти кінцівок (у тому числі білатеральна аплазія променевої кістки) та множи= нні аномалії різних систем організму. Вплив вальпроату in utero також може призвести до порушень чи втрати слуху внасл= ідок вад розвитку вуха та/або носа (вторинний ефект) і/або прямого токсичного вп= ливу на слухову функцію. Описуються випадки одно- та двобічної глухоти або поруш= ень слуху. Не в усіх випадках повідомлялося про наслідки. У більшості повідомле= нь про наслідки такі порушення слуху були необоротними.

Результатом внутрішньоутробного впливу вальпроату на плід можуть бути вроджені вади розвитку очей (включаючи колобоми, мікрофтальм), про які повідомлялося в поєднанні з іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розв= итку очей можуть вплинути на зір.

Порушення розвитку нервової системи.

Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробний вплив вальпроату збі= льшує ризик виникнення порушень розвитку нервової системи у дітей. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних гранич= не значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена= .

Дослідження за участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробно= му розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30–40 % випадків відзначались затримки їх розвитку, такі як затримка розвитку мовле= ння та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмо= вна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату,= був у середньому на 7–10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів.

Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те= , що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ. Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, існує підвищений ризик загальних розладів психологічного розвитку (розлади аутистичного спектра) (приблизно в 3 рази)= та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні із загальною досліджува= ною популяцією.

Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Жінки репродуктивного віку. Препарат Вальп= роком 500 Хроно не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або погано переносяться пацієнтами. У разі неможливості застосування інших засобів лікування препарат Вальпроком 500 Хроно можна приз= начити лише за умови дотримання вимог Програми запобігання вагітності (див. розділ «Особливості застосування»), зокрема:

·      пацієнтка не є вагітною (негативні результати аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл на початку лікування та періодично під час лікування);

·      пацієнтка використовує принай= мні один ефективний метод контрацепції;

·      пацієнтка поінформована про ризики застосування вальпроату під час вагітності.

У жінок репродуктивного віку необхідно регулярно оцінювати співвідношен= ня користь/ризик на фоні лікування (принаймні щорічно).

Естрогеновмісні препарати. Препарати, що містять естрогени= , в тому числі естрогеновмісні гормональні контрацептиви, можуть збільшувати кліренс вальпроату, що, як вважається, призводить до зниження концентрацій вальпроату в сироватці крові та може знизити ефективність вальпроату (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

Якщо жінка планує вагітність.

Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосува= ння інших методів лікування. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо зам= іни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним мето= дом лікування перед заплідненням та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією= для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.

Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітнос= ті знижує ризик виникнення дефектів нервової трубки, які є частими при вагітно= стях. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи в= адам розвитку через вплив вальпроату.

Вагітні жінки. Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли відсутнє відповідне альтернативне лікування (див. розділи «Протипоказа= ння» та «Особливості застосування»).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.

Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус із гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком смерті вагітної= і ненародженої дитини.

Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжув= ати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується нижчезазначене.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне у порівн= янні з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо випадку лікування препаратом під ч= ас вагітності.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки пло= да чи інших вад розвитку.

Перед пологами. Перед пологами у жінки слід виконати аналізи з оці= нкою показників згортання крові, включаючи, зокрема, визначення вмісту тромбоцит= ів, рівнів фібриногену та часу згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час, аЧТЧ).

Ризик в неонатальному періоді.

У новонароджених, матері яких у період вагітн= ості приймали вальпроати, можливе виникнення геморагічного синдрому. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня і= нших факторів згортання крові. Також повідомлялось про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферме= нтів. Нормальні результати оцінки показників гемостазу у матері не дають можливості виключи= ти порушення гемостазу у її новонародженої дитини. У зв’язку із цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові одразу піс= ля народження.

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час третього триместру вагітності.

Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.

У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).

Контроль стану новонароджених/дітей старшого віку.= У дітей, які зазнали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку, слід здійснювати ретельний контроль показників нервово-психічного розвитку і за необхідності якомога раніше призначити відповідне лікування.

Період годування груддю.

Вальпроат екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що стано= вить від 1 до 10 % його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, = чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігались розлади з боку к= рові (див. розділ «Побічні реакції»).

Рішення щодо того, припинити годування груддю чи припинити/утриматись в= ід прийому препарату Вальпроком 500 Хроно, слід приймати з огляду на кори= сть грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Фертильність. =

Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвище= ння рівнів тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертил= ьності у чоловіків (зокрема до зниження рухливості сперматозоїдів) (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є оборотною та зникає після припинення лікування препаратом.

 

Здатні= сть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

= Через можливі небажані ефекти препарат Вальпроком 500 Хроно може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

= Пацієнтів, особливо тих, хто кер= ує автомобілем чи працює з іншими механізмами, слід попереджати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або одночасну терапію іншими лікарськими засобами, які можуть посилювати сонливість.

 

Спосіб застосування та дози.=

= Вальп= роком 500 Хроно – це форма препарату з уповільненим вивільненням діючої речовини, яка дозволяє зменшити максимальн= у та забезпечує більш рівномірну концентрацію діючої речовини у плазмі впродовж доби. Лікарський засіб приймати всередину бажано під час прийому їжі. Добову дозу рекомендовано приймати в один або два прийоми. Одноразове застосування можливе у випадку добре контрольованої епілепсії. Таблетку ковтати цілою, не подрібнюючи і не розжовуючи, запиваючи половиною склянки води, молока або іншого безалкогольного напою. Через процес подовженого вивільнення препарату та тип допоміжних речовин лікарського засобу інертна матриця не всмоктується у шлунково-кишковому тракті — вона виводиться у процесі випорожнення після вивільнення діючої речовини.

Діти жіночої статі, жінки репродуктивного віку.

Лікування вальпроатом повинно бу= ти ініційоване та контролюватися спеціалістом, який має досвід лікування епілепсії.

Вальпроат не слід застосовувати дітям і підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або непереносимими. У цьому випадку вальпроат призначається відповідно до вимог «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).<= o:p>

Вальпрок= ом 500 Хроно є лікарською формою препарату з пролонгованою дією, яка утворює н= ижчі максимальні концентрації в плазмі крові та забезпечує більш стабільні концентрації в плазмі крові протягом доби.

З огляду= на вміст діючої речовини цей лікарський засіб призначений для застосування лише дорослим та дітям з масою тіла більше 17 кг.

Ця лікар= ська форма не придатна для застосування дітям віком до 6 років (ризик потраплянн= я у дихальні шляхи при ковтанні).

З лікарс= ьких форм для перорального застосування для призначення дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, розчин для перорального застосування та гранули пролонгованої дії.

Дозування.

Початкова добова доза становить 10–15 мг/кг, потім її слід підвищити до досягнення оптимальної дози (див. «Початок лікування»).

Середня = доза лікарського засобу становить 20–30 мг/кг маси тіла на добу. Проте якщо на ф= оні застосування цієї дози судоми не вдається контролювати, дозу можна збільшит= и, здійснюючи ретельний нагляд за пацієнтами.

= Рекомендується застосовувати такі добові дози:

-&nb= sp;      25 мг/кг для дітей;

-&nb= sp;      20–25 мг/кг для підлітків;

-&nb= sp;      20 мг/кг для дорослих;

-&nb= sp;      15–20 мг/кг для осіб літнього віку.

Добову д= озу визначають відповідно до віку і маси тіла пацієнта; однак слід враховувати,= що діапазон індивідуальної чутливості до вальпроату досить широкий.

Не було встановлено чіткої кореляції між добовою дозою препарату, його рівнями в сироватці крові та терапевтичним ефектом: дозу слід визначати головним чино= м на основі клінічної відповіді.

Якщо не вдається досягти контролю судом або якщо є підозра на розвиток небажаних ефектів, окрім клінічного спостереження за пацієнтом, рекомендується визнач= ити концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові. Ефективний терапевтичний діапазон, як правило, знаходиться в межах від 40 до 100 мг/л (від 300 до 700 мкмоль/л).

Початок лікування.

У пацієн= тів, у яких було досягнуто належного контролю над захворюванням за допомогою лікарських форм вальпроату негайного вивільнення, рекомендується підтримува= ти відповідну добову дозу при заміні цих лікарських форм на лікарський засіб Вальпроком 500 Хроно.

Якщо пац= ієнт вже отримує лікування та приймає інші протиепілептичні препарати, лікування препаратом Вальпроком 500 Хроно слід розпочинати поступово, із досягненням оптимальної дози протягом приблизно 2 тижнів, після чого за необхідності знижують дози супутніх препаратів з огляду на ефективність лікування.<= /o:p>

Якщо пац= ієнт не приймає ніяких інших протиепілептичних препаратів, дозу бажано підвищува= ти покроково кожні 2 або 3 дні, щоб досягти оптимальної дози протягом приблизн= о 1 тижня.

Якщо необхі= дна комбінована терапія із застосуванням інших протиепілептичних препаратів, їх слід призначати поступово (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»).

= Пацієнти з нирков= ою недостатністю.

= Пацієнтам з нирко= вою недостатністю може бути потрібне зменшення дози, а пацієнтам, які перебуваю= ть на гемодіалізі, – збільшення дози. Вальпроат натрію піддається діалізу (див. роз= діл «Передозування»). Дозу слід змінювати відповідно до результатів клінічного спостереження за пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Діти. =

Лікарський засіб призначають дітям з масою т= іла понад 17 кг. Цю лікарську ф= орму не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років (існує ризик потрапл= яння у дихальні шляхи при ковтанні).

З лікарських форм для перорального застосування для призначення дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, розчин для перорального застосування та гранули пролонгованої дії.

 

Передозування.=

= При плазмових концентраціях, вищ= их у 5–6 разів від терапевтичного максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання= та запаморочення.

= Ознаки гострого масивного передозування зазвичай включають такі: поверхнева або глибока кома без збудження, м’язова гіпотонія, гіпорефлексія, міоз, порушення функції диханн= я, метаболічний ацидоз, артеріальна гіпотензія, циркуляторний колапс/шок.=

= Описано декілька випадків розвит= ку внутрішньочерепної гіпертензії, пов’язаної з набряком мозку. Траплялися випадки, коли масивне передозування закінчувалося летальним наслідком. Однак прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий.

= Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включати, при потребі, промивання шлунка, забезпечення ефективного діурезу, постійний контроль серцево-судинної та дихальної систем. У дуже тя= жких випадках у разі необхідності слід проводити екстраренальне очищення крові.<= o:p>

= Прогноз при такому отруєнні зазв= ичай сприятливий. Проте було зареєстровано кілька летальних випадків.=

= Симптоми передозування можуть варіюватися, і за наявності дуже високих рівнів діючої речовини в плазмі кр= ові можливе виникнення судом.

= Повідомлялося про випадки внутрішньочерепної артеріальної гіпертензії, спричиненої набряком головного мозку.

= Наявність вмісту натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.

=  

Побічні реакції.

= Побічні реакції класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (≥1/10 000), частота= не відома (не можна оцінити за доступними даними).

= Вро= джені, родинні та генетичні розлади: вроджені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

З боку крові та лімфатичної системи: часто - анемія, тромбоцитопенія<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>.

Повідомл= ялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які, як правило, виявлялися у систематичному порядку і не мали жодних клінічних наслідків. У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією зниження дози лікарського засобу, з урахуванням рівня тромбоцитів і контролю захворювання, зазвичай сприяє усуненню тромбоцитопенії.

Нечасто = - панцитопенія, лейкопенія; рідко= - макроцитоз, макроцитарна анемія, аплазія червоного кісткового мо= зку або еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз.

= Результати досліджень: часто – збільшення маси тіла*; рідко - зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (такі як подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділи «Особливос= ті застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»), = дефіцити вітаміну B8 (біотину) / дефіцит біотинідази.

= *Оскільки збільшен= ня маси тіла є фактором ризику розвитку синдрому полікістозу яєчників, слід ретельно контролювати масу тіла пацієнток (див. розділ «Особливості застосування»).

=  

= З боку центральної нервової системи: дуже часто - тремор; часто - сонливість, головний біль, ністагм, екстрапірамідні розлади**, ступор*, седація, судоми*, погіршення пам’яті, нудота а= бо запаморочення; н<= /span>ечасто - кома*, енцефалопатія*, парестезі= я, атаксія, оборотний паркінсонізм**, летаргія*; рідко - диплопія, когнітивні порушення з поступовим початком та прогресуючим розвитком (аж до повної деменції), які = були оборотними протягом кількох тижнів або кількох місяців після відміни лікарс= ького засобу**.

= *Повідомлялося про випадки ступору або летаргії, = що іноді призводили до транзиторної коми (енцефалопатії) під час застосування вальпроату. Після його відміни або зниження дози їх прояви зменшувалися. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом= або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату.

= **Ці симптоми можуть супроводжуватися ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізаційних обстежень.

=  

З боку органів слуху: часто - втрата слуху.

= З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечаст= о - плевральний випіт.

= З боку  травної системи: дуже часто - нудота= ; часто - блюва= ння, захворюв= ання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастрії, діарея та інші диспепсичні розлади частіше з’являються на почат= ку лікування і, як правило, проходять самостійно протягом декількох днів без відміни препарату; н= ечасто = - панкреатит, іноді з летальним наслідком, який вимагає негайної відміни препарату (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

З боку нирок та сечовивідної системи: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>часто – нетримання сечі; нечасто= - ниркова недостатність; рідко - енурез, тубуло= інтерстиційний нефрит, оборотний синдром Фанконі.

= З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто = - транзиторна та/або дозозалежна алопеція, =  ураження нігтів та нігть= ового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, шкірні реакції, порушення росту волосся (наприклад, патологічна текстура волосся, зміна кольору волосся, патологічний ріст волосся); рідко - токсичн= ий епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, DRESS-синдром (медикаментозне висипання з еозинофілією та системною симптоматикою) або синдром медикаментозної гіперчутл= ивості до препарату.

Ендокринні поруше= ння: нечасто <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-famil= y:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New = Roman"; mso-fareast-language:UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'= >- синдром неадеква= тної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, ак= не, та/або збільшення рівнів андрогенних гормонів); рідко - гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

= Метаболічні та аліментарні розл= ади: ч<= /span>асто = - гіпонатріємія; рідко - гіперамоніємія* (див. також розділ «Особливості застосування»), ожиріння.

= *Повідомлялося про поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без будь-яких істотних змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки, особливо на фоні політерапії. При відсутності клінічних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамоніємія супроводжує= ться неврологічними симптомами, слід провести додаткові обстеження (див. також розділ «Особливості застосування»).=

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворенн= я (в тому числі кісти та поліпи): рідко - мієлодиспластичний синдром.

= З боку судин: <= /span>= - геморагії (див. розділи «Особливості застосування»); нечасто – шкірний васкуліт, переважно лейкоцитокласт= ичний васкуліт.

= Загальні розлади: нечасто - гіпотермія, нетяжкі периферичні набряки.

Гепатобіліарні розлади: часто - ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку репродуктивної системи:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> часто - дисменорея; нечасто - аменорея; рідко - вплив на сперматогенез (зокрема зниження рухливості сперматозоїдів) (= див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»), полікістоз= ні яєчники.

З боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини = та кісток: нечасто= - зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи у пацієнтів під час довгостроков= ої терапії із застосуванням вальпроату. Механізм, за допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»).

= З боку психіки: <= /i>часто - психоз, агресія*, порушення ува= ги*, галюцинації, збудження*; рідк= о - анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.

= *Ці ефекти спостерігаються переважно у дітей.

=  

Повідомлення про підозрювані поб= ічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дає змогу здійснювати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засо= бу. Медичні працівники повинні повідомляти про усі підозрювані побічні реакції = згідно з вимогами законодавства щодо фармаконагляду.

&nb= sp;

Термін придатності. =

3 роки. Не рекомендується застосовувати препа= рат після закінчення терміну придатності.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступн= ому для дітей місці при температурі не вище              25 °С. Не охолоджувати та не заморожува= ти! 

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 1, 3 або 6 бліс= терів в картонній пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ «Фарма Старт».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності. 

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гаве= ла, 8.

 

------=_NextPart_01D88263.E1DF4A70 Content-Location: file:///C:/6A0D90F4/UA21690102_9BF4.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D88263.E1DF4A70 Content-Location: file:///C:/6A0D90F4/UA21690102_9BF4.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D88263.E1DF4A70 Content-Location: file:///C:/6A0D90F4/UA21690102_9BF4.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01D88263.E1DF4A70 Content-Location: file:///C:/6A0D90F4/UA21690102_9BF4.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D88263.E1DF4A70--