ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

АЗОТУ ЗАКИС

(DINITROGENOXIDE)

Склад:

діюча речовина: динітрогену оксид із
вмістом основної речовини не менше 98 %.

Лікарська  форма. Газ стиснений.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний газ,
важчий за повітря, без відчутного запаху. Незаймистий, підтримує горіння.

Фармакотерапевтична
група. Загальні анестетики. Інші засоби для загальної анестезії. Оксид азоту. Код АТХ N01A X13.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Точний фармакологічний механізм аналгезії/анестезії оксидом азоту повністю
не з’ясований, але відомо, що він включає модуляцію декількох нейромедіаторних систем ЦНС, у т. ч.  ендогенні опіоїди і норадренергічну передачу в спинному мозку. Оксид азоту також впливає на GABA- і NMDA- рецептори.

Інтенсивність знеболювального ефекту залежить від
психологічного стану пацієнта. Дія оксиду азоту є дозозалежною.

При вдиханні концентрацій до 50–60 % оксид азоту проявляє підсилений
знеболювальний ефект та вплив на когнітивну функцію. Це призводить до
знеболення та седації: пацієнт розслаблений, демонструє відчуженість.

При концентрації від 60 до 70% оксид азоту викликає легку анестезію, що
характеризується втратою свідомості, втратою реакції на вербальні сигнали і
легку тактильну стимуляцію.

У поєднанні з іншими анестетиками/анальгетиками оксид азоту забезпечує більш
глибоку анестезію.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Оксид азоту застосовують
шляхом інгаляції; всмоктування залежить від градієнта тиску між повітрям, яке
вдихається, і кров’ю, що проходить через вентильовані альвеоли.

Розподіл

Розподіл в тканинах організму залежить від перфузії і насичення крові оксидом
азоту. Урівноваження в інших тканинах залежить від розчинності, яка
визначається коефіцієнтом розподілу для окремих тканин. Оксид азоту має низьку розчинність в крові, а також в інших
системах, що призводить до швидкого врівноваження концентрації вдихуваного і
кінцевого газу, тобто оксид азоту швидко «вимивається» і врівноважується
швидше, ніж інші інгаляційні анестетики.

Елімінація

Оксид азоту інертний і не
метаболізується; він виводиться через альвеолярну вентиляцію і видихається.
Виведення з організму залежить виключно від альвеолярного виділення і
вентиляції. Необхідний час для виведення оксиду азоту після припинення введення
аналогічний часу насичення газом.

Клінічні характеристики

Показання.

• Як анестезуючий засіб для застосування
в поєднанні з будь-яким іншим анестезуючим засобом, що вводиться
внутрішньовенно або інгаляційно.

• Для лікування короткочасних больових
станів від легкої до помірної інтенсивності, коли потрібне швидке знеболення.

Протипоказання.

Під час вдихання оксиду
азоту бульбашки газу (газові емболи) та замкнуті
простори можуть заповнятися газом через посилену дифузійну здатність оксиду
азоту. Отже, застосування лікарського засобу Азоту закис протипоказано:

• Пацієнтам із
симптомами пневмотораксу, пневмоперикарду, тяжкої бульозної емфіземи, газової емболії або тяжкої травми
голови.

• Відразу після
занурення (ризик декомпресійної хвороби).

• Після нещодавнього
серцево-легеневого шунтування апаратом серце–легені.

• Пацієнтам із
нещодавньою внутрішньоочною ін’єкцією газу
(наприклад, SF6, C3F8) до повної реабсорбції газу через ризик подальшого
розширення газового міхура, що може призвести до сліпоти.

• Пацієнтам із сильним
здуттям живота.

Азоту закис також протипоказаний:

• Пацієнтам із серцевою недостатністю
або серйозними порушеннями серцевої функції (наприклад, після операції на
серці), оскільки слабкий міокардіодепресивний ефект
може викликати подальше погіршення серцевої функції.

• Пацієнтам з наявними ознаками
сплутаності свідомості, зміненою когнітивною функцією або іншими ознаками, які
можуть бути пов’язані з підвищенням внутрішньочерепного тиску, оскільки Азоту закис може додатково підвищувати внутрішньочерепний тиск.

• Пацієнтам зі зниженням рівня
свідомості і/або зниженою працездатністю при використанні для анестезії через
ризик втрати захисних рефлексів.

• Пацієнтам з дефіцитом вітаміну В12,
дефіцитом фолієвої кислоти або генетичними порушеннями в цій системі.

Особливості
застосування.

Особливі запобіжні заходи при застосуванні

У пацієнтів з нормальним функціонуванням серцево-судинної системи вплив оксиду
азоту на серцево-судинну систему незначний. Було показано, що оксид азоту має
незначний пригнічувальний вплив на скоротливість
серцевого м’яза, але це компенсується невеликим посиленням симпатичної
стимуляції серця. Таким чином,  зазвичай
значного загального впливу на кровообіг немає. Однак через можливість розвитку
депресії міокарда оксид азоту слід застосовувати з обережністю пацієнтам із
серцевою дисфункцією легкого та середнього ступеня тяжкості, оксид азоту
протипоказаний пацієнтам із тяжкою серцевою дисфункцією або вираженою серцевою
недостатністю.

Використання оксиду азоту у високій концентрації (> 50 %) як
єдиного засобу для процедурного знеболення може призвести до втрати гортанних
рефлексів та порушення свідомості. У концентраціях понад 60–70 % часто
призводить до втрати свідомості і підвищення ризику порушення гортанних
рефлексів.

Оксид азоту слід використовувати лише там, де можна ввести додатковий
кисень, і в присутності персоналу, навченого процедурам невідкладної допомоги.

Оксид азоту може дифундувати в заповнені повітрям простори. Таким чином,
оксид азоту може підвищити тиск у середньому вусі, а також тиск в інших
заповнених газом ділянках. Введення оксиду азоту може підвищити тиск у балонах
катетера, наприклад, при інтубації трахеї.

Оксид азоту не слід використовувати під час лазерної операції на дихальних
шляхах через  ризик займання та вибуху.

Після загальної анестезії з високим відсотком оксиду азоту ризик гіпоксемії (дифузійної гіпоксемії)
є загальновизнаною клінічною проблемою, що залежить не лише від складу
альвеолярного газу, але й від скомпрометованих реакцій на гіпоксію, гіперкапнію та гіповентиляцію.
Після загальної анестезії рекомендується застосування додаткового кисню та
моніторинг сатурації за допомогою пульсоксиметра.

Професійний вплив, забруднення навколишнього повітря

Слід докладати зусиль, щоб концентрації оксиду азоту в робочому середовищі
підтримувалися якомога нижчими та відповідно до місцевих правил.

Наразі неможливо задокументувати чіткий причинно-наслідковий зв’язок між
впливом слідових концентрацій оксиду азоту та
будь-якими негативними наслідками для здоров’я. Неможливо повністю виключити
ризик порушення фертильності, про який повідомляли медичний або парамедичний персонал, внаслідок тривалого впливу та перебування
в приміщеннях, які не провітрюються належним чином.

Приміщення, де часто використовується оксид азоту, повинні бути оснащені
відповідною вентиляцією або системою поглинання, що дає змогу підтримувати
концентрацію оксиду азоту в навколишньому повітрі нижче встановлених
національних рекомендацій.

Зловживання та ризик звикання

Слід визнати можливість зловживання. Повторне введення або вплив оксиду
азоту може призвести до звикання. Слід бути обережними пацієнтам з відомим
анамнезом зловживання психоактивними речовинами та медичним працівникам, які
піддаються професійному впливу оксиду азоту.

Оксид азоту викликає інактивацію вітаміну В12, який є кофактором метіонінсинтази. Після
тривалого введення оксиду азоту порушується метаболізм фолієвої кислоти і
синтез ДНК. Тривале або часте застосування оксиду азоту може призвести до
мегалобластних змін кісткового мозку, мієлоневропатії
та підгострої комбінованої дегенерації спинного
мозку. Оксид азоту не слід застосовувати без ретельного клінічного нагляду та гематологічного
контролю. У разі необхідності слід звернутися за консультацією до гематолога.

Гематологічна оцінка повинна включати оцінку мегалобластних змін у
еритроцитах та гіперсегментації нейтрофілів.
Неврологічна токсичність може виникати без анемії або макроцитозу та при
нормальному рівні вітаміну В12. У пацієнтів з недіагностованим
субклінічним дефіцитом вітаміну В12 неврологічна токсичність виникла
після одноразового застосування оксиду азоту для анестезії.

Оксид азоту перешкоджає метаболізму вітаміну В12/ фолієвої
кислоти. Слід застосовувати з обережністю пацієнтам із ризиком дефіциту
вітаміну B12 або фолієвої кислоти, тобто у разі  недостатнього споживання або всмоктування
вітаміну B12/ фолієвої кислоти або генетичних порушень цієї системи,
а також у разі імунодефіциту. Слід розглянути можливість замісної  терапії вітаміном В12/ фолієвою
кислотою.

Діти

Спеціальні застереження та застереження щодо застосування дітям такі ж, як
і для дорослих.

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Комбінація з анестетиками, заспокійливими та аналгетиками

При застосуванні оксиду азоту в комбінації з іншими інгаляційними анестетиками
або препаратами, що чинять центральну депресивну дію (наприклад, опіати, бензодіазепіни та інші
психотропні засоби), виникають адитивні ефекти. Ці взаємодії мають чіткий ефект
у клінічній практиці, знижуючи дозу, необхідну для інших агентів у поєднанні з
оксидом азоту, зменшуючи серцево-судинну та дихальну депресію та збільшуючи
швидкість пробудження.

Комбінація з метотрексатом

Оксид азоту проявляє синергічний ефект щодо метаболізму фолатів
при одночасному застосуванні з метотрексатом. Ймовірно, що хіміотерапевтичні
ефекти метотрексату будуть підсилені, а також його токсичність, як показано на
моделях на тваринах. Проте в клінічному досвіді застосування людині дуже мало
доказів такого ефекту.

Інші взаємодії

Оксид азоту впливає на метаболізм фолієвої кислоти.

Діти

Немає інформації щодо інших взаємодій, крім взаємодії у дорослих.

Застосування у
період вагітності або годування груддю

Вагітність

Оксид азоту впливає на метаболізм фолієвої кислоти.

Дослідження на тваринах показали тератогенну дію при високому та/або тривалому введенні оксиду азоту
на ранніх термінах вагітності.

Тератогенних ефектів у людей не спостерігалося. Відсутні достатні епідеміологічні дані щодо застосування
лікарського засобу протягом перших двох триместрів вагітності. Тому не
рекомендується застосування оксиду азоту протягом перших двох триместрів
вагітності. Однак його можна використовувати під час пологів. Епідеміологічних
даних недостатньо для оцінки потенційних негативних впливів на розвиток ембріона/плода.
Якщо оксид азоту застосовується вагітній перед пологами, за станом
новонароджених слід спостерігати щодо можливих побічних ефектів.

Не спостерігається ризику несприятливого впливу на плід у жінок, які на
професійному рівні піддаються тривалому вдиханню оксиду азоту під час
вагітності, якщо у приміщенні є відповідна система очищення або вентиляції. За
відсутності відповідної системи очищення або вентиляції повідомлялося про
збільшення кількості спонтанних абортів та вад розвитку плода. Ці висновки є
сумнівними через методологічні упередження та умови опромінення, і жодного
ризику не спостерігалося в подальших дослідженнях, коли була впроваджена
відповідна система очищення або вентиляції.

Годування груддю

Оксид азоту можна застосовувати жінкам, які годують груддю, але не слід застосовувати
безпосередньо під час годування груддю.

Фертильність

Немає даних. Потенційний вплив клінічних доз оксиду азоту на фертильність
невідомий. Не можна виключити потенційний ризик, пов’язаний із постійним
впливом на робочому місці.

Здатність впливати на швидкість реакції при
керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Оксид азоту впливає на когнітивні та психомоторні функції. Оксид азоту
швидко виводиться з організму після короткочасної інгаляції, і побічні
психометричні ефекти рідко проявляються через 20 хвилин після припинення
введення, тоді як його вплив на когнітивні здібності може зберігатися протягом
кількох годин.

У разі застосування як єдиного засобу не рекомендується керувати
автомобілем та працювати зі складними механізмами протягом щонайменше 30 хвилин
після припинення прийому оксиду азоту та до повернення пацієнта до початкового
психічного стану, за оцінкою лікаря.

Спосіб застосування та
дози.

Оксид азоту вводиться медичним
персоналом, який має відповідну освіту та знання щодо використання цього
лікарського газу.

Азоту закис, газ стиснений, слід
вводити лише за умови наявності негайного доступу до обладнання, що забезпечить
очищення дихальних шляхів та проведення реанімації.

Дозування

Оксид азоту проявляє
різні знеболювальні та седативні властивості та вплив на когнітивні функції
залежно від дози.

Аналгезія/седація

При вдиханні
в концентрації до 50 % оксид азоту чинить знеболювальну/седативну/ анксіолітичну дію,
зазвичай не порушуючи свідомості та реакції на словесні команди.

Задокументовано,
що для знеболення концентрація становить 30 %, у деяких випадках необхідно
50 % (вищі концентрації, зокрема 70 %, використовуються для
анестезії, наприклад, в стоматології).

Дихання,
кровообіг і захисні рефлекси зазвичай безпечно підтримуються при застосуванні в
цих концентраціях.

Анестезія

При застосуванні для загальної анестезії
оксид азоту зазвичай використовується в концентраціях від 35 до 75 % у
суміші з киснем.

• Застосування тільки оксиду азоту
зазвичай недостатньо для досягнення адекватного анестезуючого ефекту, тому його
слід використовувати в поєднанні з відповідною дозою іншого анестезуючого
засобу, який використовується для загальної анестезії. Оксид азоту має адитивну
взаємодію з більшістю інших анестетиків.

• Зазвичай оксид азоту в поєднанні з
киснем використовується у такій пропорції: одна частина кисню і дві частини
оксиду азоту. Це створює суміш приблизно 33 % кисню та 66 % оксиду
азоту, що забезпечує еквівалент близько 63 % однієї ГДК (мінімальна
альвеолярна концентрація).

Ефекти оксиду азоту не залежать від
віку пацієнта, але взаємодія з іншими анестетиками змінюється з віком пацієнта.
Більш виражений ефект можна спостерігати у старших вікових групах, причому
відносний ефект зниження MAC зростає після 40–45 років.

Оксид азоту не слід вводити в
концентраціях понад 70–75 % для
гарантування безпечної фракції кисню. Пацієнтам із порушенням оксигенації може бути потрібна фракція кисню > 30 %.

Оксид азоту можна вводити до 6 годин
без гематологічного контролю пацієнтам без факторів ризику.

Діти

Рекомендації щодо дозування для дітей
не відрізняються від таких для дорослих. Однак слід враховувати ризик посилення
седації та зниження захисних рефлексів при лікуванні
дітей оксидом азоту.

Спосіб введення

Оксид азоту слід вводити шляхом
вдихання за допомогою спеціального обладнання із забезпеченням спонтанної або
контрольованої вентиляції протягом усього періоду введення.

Оксид азоту слід вводити в поєднанні з
киснем за допомогою спеціального обладнання, що забезпечує суміш оксиду азоту
та лікарського кисню. Обладнання повинно включати моніторинг вмісту кисню з
сигналізацією, що не допускає концентрації кисню нижче 21 %.

При використанні для анестезії оксид
азоту вводиться через спеціальне обладнання, де видихуваний газ циркулює і може
повторно вдихатися (тобто кругова система з повторним диханням).

Оксид азоту слід вводити тільки в
приміщеннях з належною вентиляцією та/або очисним обладнанням, щоб уникнути
надмірної концентрації в навколишньому повітрі відповідно до місцевих правил.

Діти.

Рекомендації щодо дозування для дітей
не відрізняються від таких для дорослих.

При короткочасних болях дітям, які не
здатні розуміти і виконувати інструкції, оксид азоту можна вводити під наглядом
компетентного медичного персоналу, який може допомогти їм тримати маску на
місці та активно контролювати застосування.

Передозування.

Оксид азоту завжди слід використовувати
в поєднанні з достатньою кількістю кисню, щоб гарантувати достатню оксигенацію/ насичення киснем. Система управління
обладнання не повинна дозволяти концентрації кисню опускатися нижче 21 %.

Надмірне вдихання закису азоту призведе
до гіпоксемії і втрати свідомості.

У разі випадкового передозування (тобто
концентрації, що порушує адекватну доставку кисню) можуть розвинутися гіпоксія
і ішемія. У цьому випадку концентрація оксиду азоту повинна бути знижена або його
подача припинена. Фракцію кисню слід збільшувати і коригувати доти, доки стан
пацієнта не буде відповідати критеріям адекватної оксигенації.

При використанні для зняття болю
введення слід негайно припинити, якщо у пацієнта проявляються ознаки зниженого
рівня свідомості, він не реагує зовсім або не реагує адекватно на прохання або
будь-яким іншим чином проявляє ознаки вираженого седативного ефекту під час
застосування лікарського засобу. Необхідно припинити введення оксиду азоту
пацієнтові до повного відновлення свідомості.

Після виключно тривалого вдихання також
спостерігалися оборотна неврологічна токсичність і зміни мегалобластів
у кістковому мозку.

Ризик передозування у дітей такий же,
як і в дорослих.

Побічні реакції.

Зведена таблиця побічних реакцій

Системно-органний клас

Дуже часті (≥ 1/10)

Часті (≥ 1/100 до < 1/10)

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100)

Рідкі (≥1/10 000 до < 1/1 000)

Дуже рідкі (<1/10 000)

Невідомо (не можна оцінити за наявними даними)

З боку кровоносної та лімфатич-ної систем

-

-

-

-

-

Лейкопенія, мегалобластна анемія

психічні розлади

-

Ейфорія

-

-

-

Психоз, розгубленість, занепокоєння, залежність, галюцинації

З боку нервової системи

-

Запаморочення, нудота,

Сонливість

-

Парапарез

Головний біль, мієлопатія, невропатія, підгостра дегенерація спинного мозку,

генералізовані напади*

З боку органів слуху та рівноваги

-

-

Відчуття тиску в середньому вусі

-

-

З боку шлунково-кишкового тракту

-

Нудота, блювання

Здуття живота, збільшення об’єму газу в кишечнику

-

-

Загальний стан, стан місця введення препарату

-

Відчуття сп’яніння

-

-

-

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Дихальна недостатність

* Повідомляється тільки у зв’язку з лікуванням больового синдрому.

Повідомлення про можливі
небажані реакції

Повідомлення про можливі побічні реакції після
реєстрації лікарського засобу відіграє важливу роль. Це дає змогу продовжувати спостереження
за співвідношенням користь/ризик щодо цього лікарського засобу.

Медичних працівників просять повідомляти про будь-які передбачувані побічні
реакції через національну систему звітності.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання.

• Не палити і не
використовувати відкрите полум’я в місцях, де зберігаються або вводяться
(використовуються) медичні гази.

• Балони слід
зберігати в добре провітрюваному приміщенні, призначеному для зберігання
медичних газів.

• Балони повинні
зберігатися під кришкою, міститися в сухому і чистому місці, без масла і жиру,
без горючих матеріалів.

• Балони слід
зберігати при температурі від –20 °С до +40 °С.

• Слід вжити
заходів обережності для запобігання ударам та падінням балонів.

• Балони з
різними типами газів повинні зберігатися окремо.

• Повні і
порожні балони слід зберігати окремо.

• Балони слід
зберігати і транспортувати з закритими клапанами.

• Після поставки
від виробника балон повинен мати неушкоджену пластикову кришку клапана.

Упаковка.

Газ стиснений, по 7,5 кг у балонах місткістю 10
л; газ стиснений, по 30 кг у балонах місткістю 40 л; газ стиснений, по 37,5 кг
у балонах місткістю 50 л.

Категорія відпуску.

За рецептом. Для
застосування тільки в умовах стаціонара.

Виробник.

Лінде Газ
Угорщина Ко. Лтд.

Linde Gas Hungary Co. Ltd.

Місцезнаходження
виробника та його адреса місця провадження діяльності.

9653 Репцелак, вул. Карла фон Лінде, 1, Угорщина.

9653 Repcelak, Carl von Linde, 1, Hungary.