ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DCCDEE.37C10760" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DCCDEE.37C10760 Content-Location: file:///C:/6C099ED9/UA96870103_1F59.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

І Н = 057; Т Р У К Ц І Я
для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

АДВАГРАФ^®=

(ADVAGRAF^®)

= 057;клад:

діюча речовина: такролімус:

1 капсула містить такролімусm= 1; (у вигляді кристалогіk= 6;рату) 0,5 мг або 1 мг, або 3 мг, або 5 м = 75;;

допоміж = 85;і речовини: гіпромелозk= 2;, етилцелюлоk= 9;а, лактози моногідрат, магнію стеарат; оболонка капсули: тит= 072;ну діоксид (Е 171), заліза окси = 76; жовтий (Е 172), заліза окси = 76; червоний (Е 172), желатин, натрію лаур = 80;лсульфат; друкарська фарба (Opacode S-1-15013): шелак, лецит= 080;н (соєвий), симетикон, заліза окси = 76; червоний (Е 172), гіпролоза.=

      &nb= sp;

Лікарсь = 82;а форма. Капсул= 080; пролонговаl= 5;ої дії.

Ос= 085;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: капсули 0,5 мг: тверді желатинові капсули № 5, на блідо-жовті = 81; кришці капсули нанесений червоний на = 87;ис «0,5 mg», на жовтогарячl= 6;му корпусі капсули – «647». Вміст капсу = 83; – білого кольору порошок;=

ка= 087;сули 1 мг: тверді желатинові капсули № 4, на білій кришц= 10; капсули нанесений червоний напис «1 mg», на жовтогарячl= 6;му корпусі капсули – «677». Вміст капсу = 83; – білого кольору порошок;

ка= 087;сули 3 мг: тверді желатинові капсули № 1, на жовтогарячo= 0;й кришці капсули нан = 77;сений червоний напис «3 mg», на жовтогарячl= 6;му корпусі капсули – «637». Вміст капсу = 83; – білого кольору порошок;

капсу= ли 5 мг: тверді желатинові капсули № 0, на сірувато-че = 88;воній кришці капсули нанесений червоний напис «5 mg», на жовтогарячl= 6;му корпусі кап = 89;ули – «687». Вміст капсу = 83; – білого кольору порошок.

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Імуносупреl= 9;ант. Інгібітор кальциневрl= 0;ну.

Код АТХ L04A D02.

=

Фарм= ;акологічні властивостo= 0;.

Фармако = 76;инаміка.

На молекулярнl= 6;му рівні ефект = 80; і внутрішньоl= 2;літинна кумуляція такролімусm= 1; зумовлені зв'язування = 84; з цитозольн = 80;м білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно = 10; конкурентнl= 6; інгібує кальциневрl= 0;н, забезпечуюm= 5;и кальційзалk= 7;жне блокування = 96;ляхів передачі    Т-кл&= #1110;тинних сигналів і запобігаючl= 0; транскрипцo= 0;ї дискретногl= 6; ряду лімфокінниm= 3; генів.

Та= 082;ролімус – високоактиk= 4;ний імуносупреl= 9;ант. В експерименm= 0;ах in vitro і in vivo такролімус = 95;ітко зменшував утворення цитотоксичl= 5;их лімфоцитів, що відіграють ключову рол= 00; у реакції відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкі = 85;-2, -3,         =     γ-інтер&#= 1092;ерон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіl= 5;у-2, а також залежну від        Т-хелперів проліферацo= 0;ю В-клітин.

Фарм= ;акокінетик = 72;.

Аб= 089;орбція

Вс= 090;ановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсорбуєтьl= 9;я у шлунково-ки = 96;ковому тракті. Адваграф^® (капсули пролонговаl= 5;ої дії) – препар&#= 1072;т в лікарські = 81; формі, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусm= 1; у шлунково-ки = 96;ковому тракті. Середній ча = 89; досягнення = 57;_maxстановить приблизно 2 години. Абсорбція такролімусm= 1; варіабельнk= 2; (варіабельн= 10;сть абсорбції у дорослих пацієнтів становить 6–43 = %). Біодоступнo= 0;сть такролімусm= 1; при прийомі внутрішньо = 91; вигляді капсул становить у = 089;ередньому 20–25 %. Біодоступнo= 0;сть, а також швидкість і ступінь абсорбції такролімусm= 1; при одночасномm= 1; прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділk= 7;ння не впливає н= 072; абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; при прийомі Адваграфу^® відзначаєтn= 0;ся висока кореляція між AUC і мініма= ;льними (C₀) рівнями такролімусm= 1; у крові. Тому моніторинг мінімальниm= 3; (С₀) концентрацo= 0;й такролімусm= 1; у крові дає можливість виявити системну експозицію препарату.=

Р= ;озподіл та елімінація=

Роз&#= 1087;оділ такролімусm= 1; в організмі людини післ= 03; внутрішньоk= 4;енного введення ма= 08; двофазний характер. У системному кровотоці такролімус добре зв’яз = 91;ється з еритроцитаl= 4;и.
Співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й такролімусm= 1; у цільній крові і плазмі ~ 20:1. Значна частка= такролімуl= 9;у плазми (> 98,8 %) знаходитьсn= 3; у зв'язаному з білками плазми кров= 10; (сироватков = 80;й альбумін, α-1-к&= #1080;слий глікопротеo= 1;н) стані.

Так&#= 1088;олімус широко розподіляєm= 0;ься в організмі. Стаціонарнl= 0;й об’єм розподілу з урахуванняl= 4; концентрацo= 0;й у плазмі крові стано = 74;ить приблизно 1300 л (= у здорових добровольцo= 0;в), а за показни= 082;ами цільної крові – у середньому 47,6 л.<= o:p>

Так&#= 1088;олімус – речовина з низьким кліренсом. У здорових добровольцo= 0;в середній за = 75;альний кліренс, розрахованl= 0;й за концентр = 72;ціями у цільній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки і серц= 103; кліренс становив 4,1 л/г= ;од, 6,7 л/год і 3,9 л/год відповідно. Низький гематокрит = 10; гіпопротеїl= 5;емія сприяють збільшенню незв’язаноo= 1; фракції такролімусm= 1;, прискорюючl= 0; кліренс такролімусm= 1;. Кортикостеl= 8;оїди, що застосов = 91;ються при трансплантk= 2;ції, також можут= 00; підвищити інтенсивніl= 9;ть метаболізмm= 1; і прискорит = 80; кліренс такролімусm= 1;.

Пер&#= 1110;од напіввиведk= 7;ння такролімусm= 1; тривалий і мінливий. У здорових добровольцo= 0;в середній період напіввиведk= 7;ння у цільній кр= 086;ві становить майже 43 години.

М= ;етаболізм і біотрансфоl= 8;мація

Так&#= 1088;олімус активно метаболізуn= 8;ться у печінці, головним чином за допомогою цитохрому         = P450-3A4 (CYP3A4) і цитохрому P450-3A5 (CYP3A5). Метаболізм такролімусm= 1; інтенсивно протікає у стінці кишечнику. Ідентифікоk= 4;ано кілька метаболітіk= 4; такролімусm= 1;. В експериме = 85;тах in vitro бул&= #1086; показано, що &#= 1090;ільки один із метаболітіk= 4; має імуносупреl= 9;ивну активність, близьку до активності = 90;акролімусу. Інші метаболіти відрізнялиl= 9;я слабкою імуносупреl= 9;ивною активністю = 72;бо її відсутністn= 2;. У системному кровотоці виявлено тільки один із метаболітіk= 4; такролімусm= 1; у низьких концентрацo= 0;ях. Таким чином, фармакологo= 0;чна активність препарату практично н = 77; залежить від метаболітіk= 4;.

Е= ;кскреція=

Піс&#= 1083;я внутрішньоk= 4;енного і пероральноk= 5;о введення ¹⁴i= 7;-міченого такролімусm= 1; основна частка раді = 86;активності виявлялася = 91; фекаліях. Пр= 080;близно 2 % радіоактивl= 5;ості реєструвалl= 6;ся в сечі. У сечі і фекаліях приблизно 1 % такролімусm= 1; визначався = 91; незміненомm= 1; стані. Отже, такролімус перед елімінацієn= 2; практично цілком метаболізуk= 4;ався; основним шляхом елімінації була жовч.

Клінічн= 10; характерисm= 0;ики.

= 055;оказання.

Поп&#= 1077;редження і лікування відторгненl= 5;я алотрансплk= 2;нтата печінки, нирки у дорослих пацієнтів.=

Лік&#= 1091;вання відторгненl= 5;я алотрансплk= 2;нтата, резистентнl= 6;го до стандартниm= 3; режимів іму = 85;осупресивн&#= 1086;ї терапії у дорослих пацієнтів.=

Пр= 086;типоказанн&= #1103;.

Гіперчутли&= #1074;ість до такролімусm= 1;, інших макролідів або до будь-я&#= 1082;ої з допоміжни = 93; речовин.

=

Взає= ;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Метаболічн&= #1110; взаємодії<= /span>

Системно доступний такролімус метаболізуn= 8;ться в печінці CYP3A4. Існують також доказ = 80; шлунково-ки = 96;кового метаболізмm= 1; CYP3A4 у стінці кишечника. О= 076;ночасний прийом ліка = 88;ських засобів або рослинних препаратів із встановленl= 6;ю інгібуючою або індукці = 81;ною дією на CYP3A4 мож= 077; відповідно підвищити а = 73;о зменшити концентрацo= 0;ю такролімусm= 1; в крові. Поді&#= 1073;ним чином, припи= 085;ення прийому таких лікарських засобів або рослинних лікарських препаратів може вплинути на швидкість метаболізмm= 1; такролімус&#= 1091; і, отже, на рівень такролімусm= 1; в крові.

Дослідж = 77;ння фармакокінk= 7;тики показали, що підвищення рівнів такролімусm= 1; в крові при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з інгібітораl= 4;и CYP3A4 є головним чином результатоl= 4; підвищення = 73;іодоступно&#= 1089;ті такролімусm= 1; при перорал= 00;ному прийомі внаслідок пригніченнn= 3; метаболізмm= 1; шлунково-ки = 96;кового тракту. Впли= 074; на печінковий кліренс мен = 96; виражений.=

Суворо рекомендуєm= 0;ься уважно стежити за рівнем такролімусm= 1; в крові під наглядом фахівця з трансплантk= 2;ції, ретельно контролюваm= 0;и функцію трансплантk= 2;та, а також за подовженняl= 4; інтервалу QT (ЕКГ), контрол&= #1102;вати функцію нирок та інш= 110; побічні ефе = 82;ти, включаючи н = 77;йротоксичн&#= 1110;сть при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і речовин, що м&#= 1072;ють потенціал, щоб змінити CYP3A4, і у разі необхідносm= 0;і, перервати або змінити дозу такролімусm= 1; для підтримки еквівалентl= 5;ої експозиції = 90;акролімусу (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Аналогі = 95;но, слід ретельно спостерігаm= 0;и за пацієнта = 84;и при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і такролімусm= 1; з декільком = 72; речовинами, що впливают= 00; на CYP3A4, оскільки ефект такролімусm= 1; може бути по= 089;илений або нейтралізоk= 4;аний.

Лікарські засоби, які впливають н = 72; ефективнісm= 0;ь такролімусm= 1;, перераховаl= 5;і в таблиці нижче. Приклади вз = 72;ємодій між ЛЗ та окремими речовинами = 85;е мають на мет= 110; бути вичерпними чи всебі = 95;ними, тому слід ознайомитиl= 9;я з інструкцієn= 2; до кожного препарату, який застосовуєm= 0;ься паралельно = 10;з такролімусl= 6;м, з метою отри= 084;ати інформацію щодо шляху метаболізмm= 1;, можливих взаємодій, потенційниm= 3; ризиків та конкретних заходів. які слід вжити, р&#= 1086;зглядаючи можливість паралельноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Лікарсь= ;кі засоби, які впливають н = 72; ефективнісm= 0;ь такролімусm= 1;

Клас або назва

ЛЗ /речовини

Ефек= ;т лікарської взаємодії

Реко= ;мендації щодо парале&#= 1083;ьного застосуван= 085;я

Грей= ;пфрут або грейпфруто= 074;ий сік.

Може підвищити мінімальну концентрац= 110;ю такролімус= 091; в крові та збільшити ризик серйо&#= 1079;них побічних ре&#= 1072;кцій (наприклад, н= ейротоксичl= 5;ість, подовження інтервалу QT) ( = 76;ив. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Уник= ;айте споживання грейпфруті= 074; або грейпфруто= 074;ого соку.

Цикл= ;оспорин.

Може підвищуват= 080; мінімальні концентрац= 110;ї такролімус= 091; в крові. Крім того, можуть виникати синергетич= 085;і/адитивні нефротокси= 095;ні ефекти.

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я циклоспори= 085;у і такролімус= 091; (= див. розділ

«Осо= ;бливості застосуван= 085;я»).<= /p>

Засо= ;би, які мають нефротокси= 095;ну або нейротокси= 095;ну дію:

амін= ;оглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, сульфамето= 082;сазол + триметопри&= #1084;, НПЗЗ, ганциклові= 088;, ацикловір, амфотерици= 085; В, ібупрофен,= цидофовір, фоскарнет.

Може посилити нефротокси= 095;ну або нейрото&#= 1082;сичну дію такролімус= 091;.

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я такролімус= 091; з препаратам= 080;, які мають нефротокси= 095;ну дію. Якщо неможливо уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я, спостеріга= 081;те за функцією нирок та іншими неба&#= 1078;аними ефектами та, якщо необхідно, відкоригуй= 090;е дозу такролімус= 091;.

Поту= ;жні інгібітори CYP3A4:

прот= ;игрибкові засоби (наприклад, кетоконазо= 083;, ітраконазо= 083;, позаконазо= 083;, вориконазо= 083; ), макролідні антибіотик= 080; (наприклад, т= елітроміциl= 5;, тролеандом= 110;цин, клари-т= роміцин, джозаміцин), інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір ), інгібітори протеази ВГС (наприкл&= #1072;д, телапревір, боцепревір та комбінація омбітасвір= 091; та паритапрев= 110;ру з ритонавіро= 084;, при застосу&#= 1074;анні з дасабувіро= 084; і без нього), нефазодон, фармакокін= 077;тика енхансер кобіцистат та інгібіто&#= 1088;и кінази іделалізиб, церитиніб. В&= #1080;ражена взаємодія також спостеріга= 083;ася з макролідн&#= 1080;м антибіотик= 086;м еритроміци= 085;ом.

Може підвищуват= 080; мінімальну концентрац= 110;ю такролімус= 091; в цільній крові та підвищуват= 080; ризик серйозних побічних реакцій (нап&= #1088;иклад, нефротокси= 095;ності, нейротокси= 095;ності, подовження інтервалу QT), що вимагає ретельного моніторинг= 091; (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»).

Можл= ;иве швидке та різке підвищення рівня такро&#= 1083;імусу вже через 1-3 дні після одночасног= 086; застосуван= 085;я, незважаючи на негайне з&= #1085;иження дози такролімус= 091;. Загальна експозиція такролімус= 091; може збільшуват= 080;ся більше, ніж в= 5 разів. При одночасном= 091; застосуван= 085;і комбінацій ритонавіру експозиція такролімус= 091; може збільшитис= 103; більше, ніж &#= 1074; 50  разів.

Майж= ;е всім пацієнтам може знадобитис= 103; зниження дози такролімус= 091; та тимчасове припинення застосуван= 085;я такролімус= 091; також може знадобитис= 103;.

Впли= ;в на концентрац= 110;ю такролімус= 091; в крові може зберігатис= 103; протягом кількох днів після завершення одночасног= 086; застосуван= 085;я.

Реко= ;мендується уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я. Якщо неможливо уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я потужного інгібітора CYP3A4, подумайте про те, щоб не приймати дозу такролімус= 091; в день початку зас&#= 1090;осування потужного інгібітора CY= P3A4. Відновіть прийом такролімус= 091; наступного дня у зменшеній дозі, залежн&= #1086; від концентрац= 110;ї такролімус= 091; в крові. Зміни як у дозі такролімус= 091;, так і/або частоті дозування слід індиві&#= 1076;уально підбирати та коригувати за потреби на основі мінімальни= 093; концентрац= 110;й такролімус= 091;, які слід оцінювати на початку, часто контр&#= 1086;лювати протягом (починаючи з перших кількох днів) і повторно оцінювати н&#= 1072; початку та після завершення &#= 1079;астосуванн= я інгібітора CY= P3A4. Після завершення застосуван= 085;я, відповідну дозу та частоту доз&#= 1091;вання такролімус= 091; слід підбир&#= 1072;ти, керуючись концентрац= 110;єю такролімус= 091; в крові. Слід= куйте за функцією нирок, за под= овженням інтервалу QT (l= 5;а ЕКГ) та іншими можливими п&#= 1086;бічними ефектами.

Помі= ;рні або слабкі інгібітори CYP3A4:

прот= ;игрибкові засоби (наприклад, флуконазол, ізавуконаз= 086;л, клотримазо= 083;, міконазол), макролідні антибіотик= 080; (наприклад, азитроміци= 085;), блокатори кальцієвих каналів (наприклад, ніфедипін, нікардипін, дилтіазем, верапаміл), аміодарон, даназол, етинілестр= 072;діол, лансопразо= 083;, омепразол, противірус= 085;і препарати (проти гепатиту С) елбасвір / гразопреві= 088; і глекапреві= 088; / пібрентасв&= #1110;р, противірус= 085;ий засіб (CMV) летермовір та інгібітори тирозинкін= 072;зи нілотиніб, кризотиніб, іматиніб і (китайські) = рослинн&#= 1110; препарати, що містять екстракти

Schisandra sphenanthera.=

Може підвищити мінімальну концентрац= 110;ю такролімус= 091; в ціl= 3;ьній крові та збільшити ризик серйозних побічних реакцій (наприклад, нейротокси= 095;ність, подовження інтервалу QT) (див. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»). Мож = 77; спостеріга= 090;ися швидке підвищення рівня такролімус= 091;.

Конт= ;ролюйте мінімальні концентрац= 110;ї такролімус= 091; в цільній крові, починаючи з перших кількох днів одночасног= 086; застосуван= 085;я. За необхіднос= 090;і, зменшіть дозу такрол&#= 1110;мусу (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Слід= ;куйте за функцією нирок, за подовження= 084; інтервалу QT (l= 5;а ЕКГ) та іншими можливими побічними ефектами.

= В дослідженн= 103;х іn vitro було показано, що такі речовини є потенційни= 084;и інгібітора= 084;и метаболізм= 091; такролімус= 091;: бромокрипт= 080;н, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, мідазолам, нілвадипін, норетистер= 086;н, хінідин, тамоксифен.

Може підвищити мінімальну концентрац= 110;ю такролімус= 091; в цільній крові та збільшити р&#= 1080;зик серйозних побічних реакцій (наприклад, нейротокси= 095;ність, подовження &#= 1110;нтервалу QT) (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Слід= ;куйте за мінімально= 102; концентрац= 110;єю такролімус= 091; в цільній крові та, якщо необхі&#= 1076;но, зменшіть дозу такролімус= 091; (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Слід= ;куйте за функцією нирок, за подовження= 084; інтервалу QT (на ЕКГ) та іншими можливими побічними ефектами.

Поту= ;жні індуктори CYP3A4:

рифа= ;мпіцин, фенітоїн, карбамазеп= 110;н, апалутамід, ензалутамі= 076;, мітотан або звіробій (<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk114146154'>Hypericum perforatum).

Може знизити мін&#= 1110;мальну концентрац= 110;ю такролімус= 091; в цільній крові та збільшити ризик відторгнен= 085;я (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»). Максим = 72;льний ефект щодо концентрац= 110;ї такролімус= 091; в крові може бути досягнутий через 1-2 тижнo= 0; після одночасног= 086; застосуван= 085;я. Ефект може зберігатис= 103; через 1-2 тижнo= 0; після закін&#= 1095;ення лікування.

Реко= ;мендується уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я. Якщо цього неможливо уникнути, пацієнтам може знадоб&#= 1080;тися збільшення дози такролімус= 091;. Зміни в дозі такролімус= 091; слід індивідуал= 100;но підбирати т&#= 1072; коригувати за потреби на основі мінімальни= 093; концентрац= 110;й такролімус= 091;, які слід оцінювати на початку лікування, ч&= #1072;сто контролюва= 090;и (починаючи протягом пе&#= 1088;ших кількох днів) і повторно оцінювати під час та після завершення прийому індуктора CYP3A4. Після закін&#= 1095;ення застосуван= 085;я індуктора CYP3A4 &#= 1084;оже знадобитис= 103; поступове коригуванн= 103; дози такролімус= 091;. Уважно стежте за функцією трансплант= 072;та.

Помі= ;рні індуктори CYP3A4:

мета= ;мізол, фенобарбіт= 072;л, ізоніазид, рифабутин, ефавіренц, етравірин, невірапін; слабкі індуктори CYP3A4: флуклоксац= 080;лін.

Може знизити мінімальну концентрац= 110;ю такролімус= 091; в цільній крові та збільшити ризик відторгнен= 085;я (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»).

Конт= ;ролюйте мінімальні концентрац= 110;ї такролімус= 091; в цільній крові та збільшуйте дозу такрол&#= 1110;мусу, якщо необхідно (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Уваж= ;но стежте за функцією трансплант= 072;та.

Канн= ;абідіол

(інгo= 0;бітор P-gp ).

Були повідомлен= 085;я про підвищення рівня такро&#= 1083;імусу в крові під час одночасног= 086; застосуван= 085;я такролімус= 091; з каннабіді&#= 1086;лом. Це може бути наслідком інгібуванн= 103; кишкового P-глікопроте&= #1111;ну, що призводить до підвищен&#= 1085;я біодоступн= 086;сті такролімус= 091;.

Такр= ;олімус і каннабідіо= 083; слід застосовув= 072;ти з обережніст= 102;, уважно стежачи за н&= #1077;бажаними ефектами. Слідкуйте за мінімальни= 084;и концентрац= 110;ями такролімус= 091; в цільній крові та за необхіднос= 090;і коригуйте дозу такролімус= 091; (див. pозділи «Сl= 7;осіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особливостo= 0; застосуван= 085;я»).

Каспl= 6;фунгін

Може знизити мінімальні концентрац&= #1110;ї такролімус&= #1091; в крові та збільшити ризик відто= ргнення. Механізм взаємодії не підтвердже&= #1085;ий.

<= o:p>

Сл&= #1110;дкуйте за мінімально= 102; концентрац= 110;єю такролімус= 091; в крові та за необхіднос= 090;і збільште дозу такролімус= 091; (= див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»). Уважно стежте за функцією трансплант= 072;та.

Засо= ;би, які, як відом= о, мають високу споріднені= 089;ть з білками пл&= #1072;зми, наприклад, НПЗП, пероральні антикоагул= 103;нти, пероральні протидіабе= 090;ичні засоби.

Такр= ;олімус інтенсивно зв’язуєтьс= 103; з білками плазми. Слід враховуват= 080; можливі вза&#= 1108;модії з іншими діючими речовинами, які мають ви&= #1089;оку споріднені= 089;ть з білками плазми.

Слід= ;куйте за мінімальни= 084;и концентрац= 110;ями такролімус= 091; в цільній крові та за необхіднос= 090;і коригуйте дозу такролімус= 091; (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Прок= ;інетики: метоклопра= 084;ід, циметидин і магнію- алюмінію гідроксид.

Може підвищуват= 080; мінімальні концентрац= 110;ї такролімус= 091; в цільній крові та підвищуват= 080; ризик серйозних побічних реакцій (нап&= #1088;иклад, нейротокси= 095;ність, подовження інтервалу QT).=

Слід= ;куйте за мінімально= 102; концентрац= 110;єю такролімус= 091; в цільній крові та, якщо необхідно, зменшіть дозу такролімус= 091; (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Уваж= ;но стежте за функцією нирок, подовження= 084; інтервалу QT (l= 5;а ЕКГ) та іншими неба&#= 1078;аними ефектами.

Підт= ;римуючі дози кортикосте= 088;оїдів.

Може знизити мінімальну концентрац= 110;ю такролімус= 091; в цільній крові та збільшити ризик відторгнен= 085;я трансплант= 072;нту (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»).

Конт= ;ролюйте мінімальні концентрац= 110;ї такролімус= 091; в цільній крові та збільшуйте дозу такролімус= 091;, якщо необхідно (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Уваж= ;но стежте за функцією трансплант= 072;та.

Висо= ;кі дози преднізоло= 085;у або метилпредн= 110;золону.

Може впливати на рівень такролімус= 091; в крові (підвищення або зниження) при застосуван= 085;і для лікування гострого відторгнен= 085;я.

Слід= ;куйте за мінімальни= 084;и концентрац= 110;ями такролімус= 091; в цільній крові та за необхіднос= 090;і коригуйте дозу такрол&#= 1110;мусу.

Прот= ;ивірусна терапія прямої дії (DAA).

Може впливати на фармакокін= 077;тику такролімус= 091; через зміни функції печінки під час терапії D= AA, пов’язаної з елімінаціє= 102; вірусу ВГС. Може спостеріга= 090;ися зниження рівня такролімус= 091; в крові. Однак, інгібуючий потенціал CYP3A4 деяких DAA можk= 7; нейтралізу= 074;ати цей ефект або призвести до підвищен&#= 1085;я рівня такролімус= 091; в крові.

Конт= ;ролюйте мінімальні концентрац= 110;ї такролімус= 091; в цільній кр&= #1086;ві та, якщо необхідно, коригуйте дозу такрол&#= 1110;мусу для забезпечен= 085;я тривалої ефективнос= 090;і та безпеки.

Одноч= 072;сне застосуванl= 5;я такролімусm= 1; з інгібітороl= 4; мішені рапаміцину (mTO= R) у ссавців (наприклад, сиролімусоl= 4;, еверолімусl= 6;м), може підвищити ризик тромботичнl= 6;ї мікроангіоl= 7;атії (включаючи гемолітичнl= 0;й уремічний синдром і тромботичнm= 1; тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру) (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Оскі= ;льки лікування такролімусl= 6;м може бути пов’язане з гіперкалієl= 4;ією або може пос= 080;лити наявну гіперкалієl= 4;ію, слід уникат = 80; прийому високого споживання = 82;алію або калійзберіk= 5;аючих діуретиків (= 085;априклад, амілориду, тріамтеренm= 1; або спіроно = 83;актону) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Необхідно бути обереж = 85;им при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і такролімусm= 1; з іншими засобами, що підвищують рівень калі= 02; в сироватці крові, таким= 080; як триметоприl= 4; і ко-тримокс= 072;зол (триметопри = 84;/сульфамето&= #1082;сазол), оскільки відомо, що триметоприl= 4; діє як калійзберіk= 5;аючий діуретик, як амілорид. Ре= 082;омендуєтьс&= #1103; ретельний моніторинг рівня калію = 074; сироватці крові.

Вплив такролімусm= 1; на метаболізм інших лікар = 89;ьких засобів

Такрол= 10;мус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одноча = 89;не застосуванl= 5;я такролімусm= 1; з лікарськи = 84;и засобами, як= 110; метаболізуn= 2;ться з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікар = 89;ьких засобів.

Період напіввиведk= 7;ння циклоспориl= 5;у подовжуєтьl= 9;я, коли одночасно вводиться т = 72;кролімус. Крім того, можливий си = 85;ергічний ефект / додат&#= 1082;овий нефротоксиm= 5;ний вплив. З цих причин комбінованk= 7; введення циклоспориl= 5;у і такролімусm= 1; не рекомендуєm= 0;ься, а лікарю слі= 076; проявляти обережністn= 0; при призначеннo= 0; такролімусm= 1; пацієнтам, які раніше отримували циклоспориl= 5; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «О&#= 1089;обливості застосуванl= 5;я»).

Для такр= ;олімусу було показано, що даний лікар = 89;ький засіб може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичl= 5;ий діапазон гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів, що зазвичай призводить до збільшення гормональнl= 6;ї експозиції, слід проявляти особливу увагу і обережністn= 0; при прийнятті р= 10;шення про методи контрацепцo= 0;ї. На даний час недостатньо інформації про взаємодію між такролімусl= 6;м і статинами. Клінічні дані свідчать пр = 86; те, що фармакокінk= 7;тика статинів значною мірою не змінюється при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з такроліму = 89;ом.

Дослідженн&= #1103; на тварина = 93; показали, щ= 086; такролімус може потенційно зменшити кл= 10;ренс і збільшити період напіврозпаk= 6;у пентобарбіm= 0;алу та антипірину.

Мікофен= ;олова кислота

Сл= 110;д дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при пе= реведенні хворих, які одержують = 82;омбіновану терапію з циклоспориl= 5;ом (який вплива= 108; на ентероге = 87;атичну рециркуляцo= 0;ю мікофенолоk= 4;ої кислоти), на такролімус, = 091; якого такий ефект відсутній, оскільки це може призве = 89;ти до зміни впливу мікофенолоk= 4;ої кислоти. Препарати, які впливають н = 72; ентерогепаm= 0;ичний цикл мікофенолоk= 4;ої кислоти, можуть знизити рівень= у плазмі та ефективнісm= 0;ь мікофенолоk= 4;ої кислоти.

Пр= 080; переході з циклоспориl= 5;у на такролімус або навпаки може бути доцільним проведення моніторингm= 1; терапевтич&#= 1085;ого ефекту міко = 92;енолової кислоти. <= /p>
Імуносупре&= #1089;анти можуть вплинути на відповідь н = 72; вакцинацію, тому проведення вакцинаціo= 1; при лікуван = 85;і такролімусl= 6;м може бути менш ефекти = 74;ним. Слід уникат = 80; застосуванl= 5;я ослаблених живих вакци = 85; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

Відзначали&= #1089;ь помилки при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу, у тому числі при випадковомm= 1;, ненавмисноl= 4;у або неконтрольl= 6;ваному заміщенні лікарських форм такролімусm= 1; негайного вивільненнn= 3; або пролонговаl= 5;ої форми. Це може призве = 89;ти до виникнення серйозних побічних ре = 72;кцій, у тому числі &#= 1076;о відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та, або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком або недостатньl= 6;ї, або надмірн = 86;ї дії такролімусm= 1;. Пацієнти повинні отр = 80;мувати одну лікарську форму такролімусm= 1; з відповідниl= 4; щоденним режимом дозування; зміни лікарськиm= 3; формах або режимів повинні від = 73;уватися тільки під ретельним наглядом фа = 93;івця з трансплантk= 2;ції (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Побічні реакції»).

Адвагр = 72;ф^® не рекомендуєm= 0;ься для застосуванl= 5;я дітям через обмежені дані з безпе= 082;и та/або ефективносm= 0;і його застосуванl= 5;я для цієї категорії пацієнтів.=

У дорослих пацієнтів відсутні клінічні да = 85;і щодо застосуванl= 5;я Адваграфу^® пролонговаl= 5;ої дії при відторгненl= 5;і, рефрактернl= 6;му до терапії іншими імунодепреl= 9;антами.

На даний час немає клінічних даних щодо з= 072;стосування Адваграфу^® з метою профілактиl= 2;и відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та при пересадженl= 5;і серця.

У початкововl= 0;й посттранспl= 3;антаційний період слід проводити регулярний моніторинг таких параметрів: артеріальнl= 0;й тиск, ЕКГ, неврологічl= 5;ий статус і ста= 085; зору, рівень глікемії натще, концентрацo= 0;я електролітo= 0;в (особливо калію), показники п = 77;чінкової і ниркової функції, гематологіm= 5;ні показники, коагулограl= 4;а, визначення рівня білка = 074; крові. При наявності клінічно зн = 72;чущих змін необхідна корекція імуносупреl= 9;ивної терапії.

&#= 1056;ечовини з потенціалоl= 4; взаємодії<= /span>

Інгібітори або індуктори CYP3A4 слід застосовувk= 2;ти разом з такролімусl= 6;м лише після консультацo= 0;ї з фахівцем з трансплантl= 6;логії через можливість взаємодії лікарських = 79;асобів, що призведе до серйозни = 93; побічних ре = 72;кцій, включаючи відторгненl= 5;я або токсичн= 10;сть (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

&#= 1030;нгібітори CYP3A4

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я з інгібітораl= 4;и CYP3A4 може підвищити рівень такролімусm= 1; в крові, що може призвести д = 86; серйозних побічних ре = 72;кцій, включаючи нефротоксиm= 5;ність, нейротоксиm= 5;ність та подовження = 10;нтервалу QT. Рекомендуєm= 0;ься уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4 (таких як ритонавір, кобіцистат, кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, позаконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, телітроміцl= 0;н, кларитроміm= 4;ин або джозаміцин) = 079; такролімусl= 6;м. Якщо терапі= 11; неможливо уникнути, необ= ;хідно контролюваm= 0;и рівень такролімусm= 1; в крові, починаю = 95;и з перших кількох дні = 74; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я, під наглядо = 84; фахівця з тр= 072;нсплантоло&= #1075;ії, щоб за необхідносm= 0;і відкоригувk= 2;ти дозу такрол= 10;мусу, щоб підтримуваm= 0;и однакову експозицію такролімусm= 1;. Слід також ретельно контролюваm= 0;и функцію нир = 86;к, ЕКГ, включаючи інтервал QT, і клінічний с = 90;ан пацієнта.=

Корекція дози повинн = 72; ґрунтуватиl= 9;я на індивіду = 72;льній клінічній с = 80;туації кожного пацієнта. Може знадобитисn= 3; негайне зниження дози на початку лікування (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Подібним чином, припинення прийому інгібіторіk= 4; CYP3A4 може вплин = 91;ти на швидкіст= 00; метаболізмm= 1; такролімусm= 1;, що призведе до субтерапевm= 0;ичних рівнів такролімусm= 1; в крові, тому т= ;ака ситуація ви = 84;агає ретельного моніторингm= 1; та нагляду спеціалістk= 2; з трансплантl= 6;логії.

&#= 1030;ндуктори CYP3A4

Одночасне застосуванl= 5;я з індукторамl= 0; CYP3A4 може знизити рівень такролімусm= 1; в крові, поте&#= 1085;ційно збільшуючи ризик відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та. Рекомендуєm= 0;ься уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP3= A4 (таких як рифампіцин, фенітоїн, ка= 088;бамазепін) і такролімусm= 1;. Якщо цього неможливо уникнути, слід часто контролюваm= 0;и рівні такролімусm= 1; в крові, починаючи з перших кількох дні = 74; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я, під наглядо = 84; фахівця з трансплантl= 6;логії, щоб, якщо необхідно, відкоригувk= 2;ти дозу такролімусm= 1;, для того, щоб підтримуваm= 0;и однакову експозицію такролімусm= 1;. Слід також ретельно контролюваm= 0;и функцію трансплантk= 2;та (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Подібним чином, припинення прийому індукторів CYP3= A4 може вплину = 90;и на швидкіст= 00; метаболізмm= 1; такролімусm= 1;, що призведе до надтерапевm= 0;ичних рівнів такролімусm= 1; в крові, і тому вимага= 08; ретельного моніторингm= 1; та нагляду спеціалістk= 2; з трансплантl= 6;логії.

Р-глік&#= 1086;протеїн

Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і такролімусm= 1; з засобами, які пригнічуютn= 0; Р-глікопрот = 77;їн, оскільки мо = 78;ливе підвищення рівня такролімусm= 1;. Необхідно ретельно контролюваm= 0;и рівень такр = 86;лімусу в цільній крові та клінічний стан пацієн = 90;а. Може знадобитисn= 3; коригуваннn= 3; дози такролімусm= 1; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Рослинн= 10; препарати<= /span>

При застосуванl= 5;і Адваграфу^® слід уникат = 80; призначеннn= 3; рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, щ= 086; призводять до зниження рівня такролімусm= 1; в крові і терапевтичl= 5;ого ефекту Адваграфу^®.

&#= 1030;нші взаємодії<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk114146900'>

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у і такроліму = 89;у, з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспориl= 5; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникат = 80; прийому препаратів/ = 87;родуктів, що містять в= 080;соку кількість калію, або калійзберіk= 5;аючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і такролімусm= 1; з лікарськимl= 0; засобами з відомою нефротоксиm= 5;ною або нейротоксиm= 5;ною дією може пі= 076;вищуватися ризик виникнення нефротоксиm= 5;них і нейротоксl= 0;чних реакц= ;ій (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинk= 2;ція=

Імуносупре&= #1089;анти можуть вплинути на відповідь н = 72; вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусl= 6;м. Слід уникат = 80; використанl= 5;я живих ослаблених вакцин.

Нефроm= 0;оксичність

У пацієнтів після трансплантk= 2;ції такролімус може призвести д = 86; порушення ф = 91;нкції нирок. Гостр= 072; ниркова недостатніl= 9;ть без активного втручання може прогресуваm= 0;и до хронічно= 11; ниркової недостатноl= 9;ті. Слід ретельно спостерігаm= 0;и за пацієнтами = 79; порушенням функції нирок, оскільки може знадоб = 80;тися зниження дози такролімусm= 1;. Ризик нефротоксиm= 5;ності може підвищуватl= 0;ся при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і такролімусm= 1; з препарата = 84;и, пов’язанимl= 0; з нефротоксиm= 5;ністю (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Слід уникат = 80; одночасног&= #1086; застосуванl= 5;я такролімусm= 1; з препарата = 84;и, які мають нефротоксиm= 5;ну дію. Якщо неможливо уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я, слід ретельно контролюваm= 0;и рівень такр = 86;лімусу в крові та функцію нирок, а також розгл= 03;нути питання про зниження дози у разі в&#= 1080;никнення нефротоксиm= 5;ності.

Шлунко&#= 1074;о-кишкові розлади

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялl= 6;сь про шлунково-ки = 96;кові перфорації. Перфораціn= 3; шлунково-ки = 96;кового тракту є медично важ = 83;ивим ускладненнn= 3;м, що може призвести д = 86; стану, який загрожує життю. Слід негайно при появі підозрілих симптомів призначити адекватне лікування.=

При діареї рівні такролімусm= 1; в крові можуть значно змін= 02;ватися; при виникненні діареї необхідний = 88;етельний моніторинг концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; в крові.

Серцеві захворюванl= 5;я

Випадки гіпертрофіo= 1; шлуночків або гіпертр = 86;фії перегородоl= 2; серця, про які повідом = 83;ялося як про кардіоміопk= 2;тії, траплялися рідко, але спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які приймал = 80; Програф, і тому можлив= 10; при лікуванні Адваграфом^®. У більшості випадків гіпертрофіn= 3; міокарда була оборот = 85;а і спостерігаl= 3;ася при концентрацo= 0;ях такролімусm= 1; в крові, що перевищуютn= 0; максимальнo= 0; рекомендовk= 2;ні рівні. До ін&#= 1096;их факторів, що підвищують ризик цього = 085;ебажаного явища, належить: наявність попередньоk= 5;о захворюванl= 5;я серця, застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, ниркова і печінкова д = 80;сфункція, інфекції, гі= 087;ерволемія, набряки. Пацієнтам, які мають ви= 089;окий ризик та отримують інтенсивну імуносупреl= 9;ивну терапію, до і після трансплантk= 2;ції (через 3 місяці і потім через 9–12 місяців) необхідно проводити ехокардіогl= 8;афічний та ЕКГ-контрол= 00;. Якщо виявляютьсn= 3; аномалії, слід розглянути питання про зниження дози Адваграфу^® аб&#= 1086; заміни препарату н = 72; інший імунодепреl= 9;ант.

Такролімус може подовжуватl= 0; інтервал QT і с= причиняти torsades de pointes. Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при застосуванl= 5;і пацієнтам з факторами ризику подо = 74;ження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з = 110;ндивідуаль&= #1085;им чи спадкови = 84; подовженняl= 4; інтервалу QT, пацієнтів із застійно= 02; серцевою недостатніl= 9;тю, брадіаритмo= 0;єю, порушенням рівня електролітo= 0;в. Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; пацієнтам з діагностовk= 2;ним або підозрю = 74;аним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT та пацієнта = 84;, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітo= 0;в чи відоме підвищення рівня електролітo= 0;в (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопролo= 0;феративні захворюванl= 5;я і злоякісні новоутвореl= 5;ня

У пацієнтів, які лікувалися такролімусl= 6;м, можливий розвиток посттранспl= 3;антаційних лімфопроліm= 2;еративних захворюванn= 0; (ПТЛЗ), асоційованl= 0;х з вірусом Епштейна–= 041;арр (EBV) (див. розділ «Побічні ефекти»). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і імуносупреl= 9;орів з антилімфо = 94;итарними антитілами (такими як ба&#= 1079;иліксимаб, даклізумаб) підвищуєтьl= 9;я ризик виникнення посттранспl= 3;антаційних лімфопроліm= 2;еративних захворюванn= 0; (ПТЛЗ), асоційованl= 0;х з вірусом Епштейна–= 041;арр (EBV). Також є відомості про підвищення ризику вини = 82;нення лімфопроліm= 2;еративних розладів у пацієнтів з негативним EBV-= VCA (вірусний ка= 087;сидний антиген). Том&#= 1091; перед призначеннn= 3;м Адваграфу^® ці&#= 1081; групі пацієнтів слід провести серологічнk= 7; дослідженнn= 3; на EBV-VCA. У процесі лікування рекомендуєm= 0;ься проводити ретельний моніторинг EBV за допомого= 02; полімеразнl= 6;ї ланцюгової = 88;еакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатисn= 3; протягом місяців і сама по собі не є свідчен= 085;ям ПТЛЗ або лімфоми.

Як і для інших сильних імуносупреl= 9;ивних препаратів, ризик виникнення вторинного = 88;аку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і для інших імуносупреl= 9;ивних препаратів, = 091; зв'язку з потенційниl= 4; ризиком виникнення злоякісних новоутвореl= 5;ь шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолk= 7;тового випромінювk= 2;ння, слід носити захисний од= 03;г і використовm= 1;вати сонцезахисl= 5;ий крем з високим фактором захисту.

Інфекції, включаючи опортуністl= 0;чні інфекції<= /u>

У пацієнтів, які отримують імуносупреl= 9;анти, у тому числі Адваграф^®, існує підвищений ризик виникнення опортуністl= 0;чних інфекцій (бактеріаl= 3;ьних, грибкових, вірусних та протозойниm= 3;), особливо таких, яl= 2; інфе&= #1082;ція ЦМВ, нефр= ;опатія, зумовлена BK-вірусами, і мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. У пацієнтів також існує підвищений ризик виник = 85;ення інфекційниm= 3; вірусних гепатитів (наприклад реактиваціn= 3; гепатитів В та С та/або нове інфікуваннn= 3;, а також гепатиту Е, який може перейти у хронічну форму). Ці інфекції часто пов'язані з високим заг = 72;льним імуносупреl= 9;ивним навантаженl= 5;ям і можуть призводити до серйозни = 93; або летальн = 80;х наслідків, включаю= 095;и відторгненl= 5;я трансплантk= 2;ту, = 97;о слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціаl= 3;ьної діагностикl= 0; у пацієнтів = 079; ослабленим = 10;мунітетом при погіршенні функції печі= ;нки або нирок ч= 080; появі неврологічl= 5;их симптомів. Профілактиl= 2;а та лікуванн= 03; повинні відповідатl= 0; чинним клінічним настановам.

Тромбо = 90;ична мікроангіоl= 7;атія (ТМА) (включаю&= #1095;и гемолітико- = 91;ремічний синдром (ГУС) і тромботичнm= 1; тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру (ТТП))<= o:p>

Діаг= ;ноз ТМА, включаючи тромботичнm= 1; тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру (ТТП) і гемолітико- = 91;ремічний синдром (ГУС), що іноді призводить = 76;о ниркової недостатноl= 9;ті або летального = 88;езультату, слід розгля = 76;ати у пацієнтів із гемолітичнl= 6;ю анемією, тромбоцитоl= 7;енією, втомою, коливаннямl= 0; неврологічl= 5;их проявів, порушенням функції нирок, і лихоманкою. Якщо діагностовk= 2;но ТМА, потрібн= 077; негайне лікування, а на розсуд лікаря слід розглянути можливість = 87;рипинення застосуванl= 5;я такролімусm= 1;.

Одно= ;часне застосуванl= 5;я такролімусm= 1; з інгібітор = 86;м мішені рапаміцину (mTO= R) у ссавців (на&#= 1087;риклад, сиролімусоl= 4;, еверолімусl= 6;м), може збільш = 80;ти ризик тромботичнl= 6;ї мікроангіоl= 7;атії (включаючи гемолітичнl= 0;й уремічний синдром і тромботичнm= 1; тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру).

Си= 085;дром задньої оборотної енцефалопаm= 0;ії (PRES)

Як повідомлялl= 6;ся, у пацієнтів, які отримув = 72;ли такролімус, розвиваєтьl= 9;я синдром обо = 88;отної постеріорнl= 6;ї енцефалопаm= 0;ії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаютn= 0;ся симптоми PRES, такі як головний біль, зміни психічного стану, судом= 080; та порушенн= 03; зору, слід проводити відповідні діагностичl= 5;і процедури (наприклад МРТ). При діагностувk= 2;нні синдрому PRES необхідно негайно припинити системне за = 89;тосування такролімусm= 1;, провести адекватний контроль рі = 74;ня артеріальнl= 6;го тиску і появ= 080; судом. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведеногl= 6; відповідноk= 5;о лікування.

Порушення зору

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялl= 6;ся про порушення з боку органі = 74; зору, що інод&#= 1110; прогресуваl= 3;и до втрати зору. У окремих випадках повідомлялl= 0; про вирішен = 85;я питання щод = 86; переходу на альтернатиk= 4;ну імуносупреl= 9;ивну терапію. Пацієнтів с = 83;ід попередити про необхіднісm= 0;ь повідомлятl= 0; про зміни гостроти зору, зміни сприйняття кольорів, помутніння зору або появу дефекту пол= 03; зору; в таких випадках рекомендуєm= 0;ься негайне обс = 90;еження з направленнn= 3;м до офтальмолоk= 5;а, якщо це необхідно.=

Випадки істинної еритроцита&= #1088;ної аплазії

У пацієнтів, які отримув = 72;ли такролімус, повідомлялl= 6;ся про випадки істинної еритроцитаl= 8;ної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів були наявні фактори ризику= IEA, такі як інm= 2;екція парвовірусm= 1; В19, наявність основного з = 72;хворювання або одночасний прийом ліка = 88;ських засобів, пов'язаних з IE= A.

Особли = 74;і популяції<= /span>

Існує обмежений клінічний д = 86;свід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам неєвропіоїk= 6;ної раси і пацієнтам з підвищеним ризиком імунологічl= 5;их порушень (наприклад, при ретрансплаl= 5;тації, наявності панелі реактивних антитіл, PRA).<= /p>
Пац= ;ієнтам із тяжкими ураженнями печінки мож = 77; бути необхі = 76;ним зниження дози (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).
Допоміж = 85;і речовини<= /span>

Капсули Адваг= рафу^® містя= ть лакто= зу (капсу= ;ла по 0,5 мг містить 51,09 мг лактози, капсула по 1 мг – 102,17 мг лактози, капсула по 3 мг – 306,52 мг лактози, капсула по 5 мг – 510,9 мг лактози відповідно), тому не слід застосовувk= 2;ти препарат пацієнтам = 79; рідкісними спадковими захворюванl= 5;ями, пов'язаними = 079; непереносиl= 4;істю галактози, недостатніl= 9;тю лактази Лап = 87;а (Lapp) або мальабсорбm= 4;ією глюкозо-гал = 72;ктози.

Друкар = 89;ька фарба, що використовm= 1;ється для позначення капсул Адваграфу^®, містить незн= ;ачну кількість (сліди) соєвого лецитину (0,48 % у загальному складі друкарськоo= 1; фарби). Для пацієнтів з гіперчутлиk= 4;істю до арахісов = 80;х або соєвих продуктів с = 83;ід зважити користь від застосуванl= 5;я Адваграфу^® з можливим ризиком і тяжкістю реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110;.

1 капсула Адваграфу^® (по = 0,5 мг, 1 мг, 3 мг та 5 мг) містить менше ніж 1 ммоль натрі= 02; (23 мг), = на капсулу, тобто практично «без натрію&raq= uo;.

Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

В= ;агітність=

Дані про застосуванl= 5;я людям показують, що такролімус проникає через плаценту у жінок. Обмежені дані реципієнтіk= 4; після пересадки органів показують відсутністn= 0; доказів існування підвищеногl= 6; ризику виникнення побічних впливів на перебіг і наслідок вагітності при застосуванl= 5;і такролімусm= 1; порівняно = 79; іншими імуносупреl= 9;ивними лікарськимl= 0; засобами. Однак були зареєстровk= 2;ні випадки спонтанногl= 6; аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміолоk= 5;ічні дані. Лікування такролімусl= 6;м вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатиk= 4;а і коли можлива користь для вагітної виправдовуn= 8; потенційниl= 1; ризик для плода. З метою виявлення потенційниm= 3; побічних еф = 77;ктів такролімуl= 9;у рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и стан новонароджk= 7;них, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасниm= 3; пологів     (<37 тижнів) (частота 66/123 народжень, тобто 53,7 %, прот= 077; дані показували, що більшіст= 00; новонароджk= 7;них при народженні мали нормальну масу тіла дл= 103; їх гестаційноk= 5;о віку), а також існує ризик появи гіперкалієl= 4;ії в новонарод = 78;еного (частота 8 зі 111 новонароджk= 7;них, тобто   7,2 %), яка, однак, самостійно нормалізуєm= 0;ься.

У дослідженнn= 3;х на щурах і кролях такролімус спричиняв прояви ембріофетаl= 3;ьної токси= ;чності при застосуванl= 5;і у дозах, що асоціюютьсn= 3; з токсичністn= 2; для матері.

Фертильніс = 90;ь.<= /o:p>

У щурів відмічався негативний вплив такролімусm= 1; на чоловічу фертильнісm= 0;ь, зниження кількості сперматозоo= 1;дів і їх рухливі= 089;ть.

Період годування груддю

Дані показу= ють, що такролімус проникає у грудне молоко. Оскі= 083;ьки виключити несприятлиk= 4;ий вплив такролімусm= 1; на новонароджk= 7;ного неможливо, жінкам, які приймають Адваграф^®, слід припинити годування груддю.

Здатніс = 90;ь впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;.

Так&#= 1088;олімус може спричинити зорові і нев= 088;ологічні розлади, особливо у поєднанні Адваграфу^® з алкоголем.=

Від&#= 1089;утні дослідженнn= 3; впливу такролімусm= 1; (Адваграфу^®) на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або працювати з іншими меха = 85;ізмами.

Сп= 086;сіб застосуванl= 5;я та дози.

Адваграф^® – пероральна форма такролімусm= 1;, що застосов = 91;ється 1 раз на добу. Терапія Адваграфом^® вимагає ретельного контролю з боку персон = 72;лу, що володіє відповідноn= 2; кваліфікацo= 0;єю і має у розпоряджеl= 5;ні відповідне = 86;бладнання. Цей лікарський засіб можуть призначати = 10; вносити зміни у курс імуносупрk= 7;сивної терапії, що проводитьсn= 3;, тільки= лікарі, які мають досві = 76; проведення імуносупреl= 9;ивної терапії у па= 094;ієнтів з пересадженl= 0;ми органами.=

Різні пероральні форми такролімусm= 1; не слід замінювати без клінічного нагляду.
В= ;ипадкова, ненавмисна або неконтрольl= 6;вана заміна різних пероральниm= 3; лікарських &nbs= p;форм препарату з різним вивільненнn= 3;м є небезпечн = 86;ю. Ц= ;е може призвести д = 86; відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньl= 6;ї або надмірної імуносупреl= 9;ії, у зв'язку з кл&= #1110;нічно значущими відмінностn= 3;ми у системном = 91; впливі такролімусm= 1;. Пацієнти повинні дотримуватl= 0;ся режиму застосуванl= 5;я однієї лікарської форми такролімусm= 1; з відповідн = 80;м щоденним гр = 72;фіком дозування; при цьому зміни лікарської форми або режиму застосуванl= 5;я повинні відбуватисn= 3; тільки під ретельним наглядом фахівця з тр= 072;нсплантаці&= #1111; (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Побічні ефекти»). Після перев = 77;дення на будь-яку іншу альтернатиk= 4;ну лікарської форму необхідно контролюваm= 0;и концентрацo= 0;ю такролімусm= 1; у крові і про&#= 1074;одити корекцію дози препарату для підтрим = 82;и системної експозиції такролімусm= 1; на адекватномm= 1; рівні.

Спосіб застосуванl= 5;я

Рекомендов&= #1072;ні початкові дози, представлеl= 5;і нижче, є оріє&#= 1085;товними.

У початковий післяопераm= 4;ійний період Адваграф^® зазвичай слід застосовувk= 2;ти одночасно з = 110;ншими імуносупреl= 9;ивними лікарськимl= 0; засобами. Дозу можна змінювати залежно від = 086;браної імуносупреl= 9;ивної терапії. Дозування Адваграфу^® потрібно встановлюk= 4;ати у першу чергу на основі клінічної о = 94;інки ризику відторгненl= 5;я та індивідуалn= 0;ної переносимоl= 9;ті лікарськогl= 6; засобу, а також зважаючи на дані моніторингm= 1; рівня такролімусm= 1; в крові (див. нижче у розділі «Терап= 077;втичний моніторинг лікарськогl= 6; засобу»). При появі клінічних симптомів відторгненl= 5;я необхідно розглянути питання необхідносm= 0;і проведення корекції режиму імуносупреl= 9;ивної терапії.=

У пацієнтів після пересадки нирок і печінки de novo показник AUC_0-24 такролімусm= 1; для лікарськогl= 6; засобу Адва = 75;раф^® на 1-й день був на= 30 % і 50 % нижчим порівняно = 79; таким при пр= 080; застосуванl= 5;і такої ж дози лікарськогl= 6; засобу у лікарській формі капсу = 83; негайного вивільненнn= 3; (Програф). На 4-m= 0;у добу системна експозиція такролімусm= 1; (вимірювали = 89;я мінімальні рівні у плазмі кров= 10;) була однакова дл= 03; двох вищевказанl= 0;х лікарських форм такролімусm= 1; у пацієнтів = 079; пересадкою нирок і пересадкою печінки. З метою забезпеченl= 5;я адекватної експозиції такролімусm= 1; при лікуванні А = 76;ваграфом^® протягом перших 2 тижнів післ= 03; трансплантk= 2;ції рекомендуєm= 0;ься регулярний = 10; ретельний моніторинг мінімальноo= 1; концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; у крові. Оскільки такролімус R= 11; речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважниm= 3; концентрацo= 0;й після корекції дози Адваграфу^® може бути потрібно де = 82;ілька днів.

Для профілактиl= 2;и відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та стан імунос = 91;пресії необхідно підтримуваm= 0;и постійно; отже, тривалість терапії необмежена.

Профілакти&= #1082;а відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та нирки

Пе= 088;оральну терапію Адваграфом^® слід розпочинатl= 0; з добової дози 0,2–0,3 мг/кг/добу, яку застосо = 74;ують за один прийом вранці. Прийом препарату розпочинатl= 0; протягом 24 годин після трансплантk= 2;ції.

Дозу Адваграфу^® зазвичай слід зменшувати = 91; посттранспl= 3;антаційний період. У деяких випадках можлива відміна суп = 91;тньої імуносупреl= 9;ивної терапії, що п&#= 1088;изводить до монотерапіo= 1; Адваграфом^®. Посттранспl= 3;антаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінk= 7;тику такролімусm= 1; і вимагати подальшого коригуваннn= 3; дози Адваграфу^®.

Профілакти&= #1082;а відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та печінки

Пер&#= 1086;ральну терапію Адваграфом^® слід розпочинатl= 0; з добової дози 0,1–0,2 мг/к= 075; 1 раз на добу, вранці. Прийом препарату р = 86;зпочинати через 12-18 годиl= 5; після трансплантk= 2;ції.

Дозу Адваграфу^® зазвичай слід зменшувати = 91; посттранспl= 3;антаційний період. У деяких випадках можлива відміна суп = 91;тньої імуносупреl= 9;ивної терапії, що призводить до монотера = 87;ії Адваграфом^®. Посттра&= #1085;сплантацій= ;ні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінk= 7;тику такролімусm= 1; і вимагати подальшого коригуваннn= 3; дози Адваграфу^®.

Переведенн&= #1103; пацієнтів з лікування препаратом Програф на Адваграф^®<= o:p>

Якщо пацієнтів після алотрансплk= 2;нтації, які приймал = 80; Програф^® (капсули) у підтримуюm= 5;ій дозі двічі н= 072; добу, необхідно перевести н = 72; прийом Адваграфу^® 1 ра= 079; на добу, співвідноm= 6;ення добових доз = 091; період переходу повинно становити 1:1 (мг:мг). Адваграф^® слo= 0;д застосовувk= 2;ти вранці.

У стабільних пацієнтів, переведениm= 3; з капсул Програф (двічі на день) на Адваграф^® (1 раз на день) у співвідношk= 7;нні 1:1 (мг: мг) за заг&#= 1072;льною добовою дозою, системна експозиція такролімусm= 1; (AUC _0-24) для Адваграфу^® була приблизно н = 72; 10 % нижча, ніж для Програф = 91;^®. Співвідношk= 7;ння між мінімальниl= 4; рівнем такр = 86;лімусу (C₂₄) і системною експозицієn= 2; (AUC _0-24) для Адваграфу^® таке ж, як для Прографу^®. При переході з капсул Прографу^® на капсули Адваграфу^® слід вимірювати мінімальну концентрацo= 0;ю препарату у плазмі кров= 10; до переходу = 110; протягом двох тижнів після переходу. Після перех = 86;ду необхідно контролюваm= 0;и мінімальниl= 1; рівень такролімусm= 1; у плазмі крові і у разі необхі = 76;ності корегувати дозу для підтримки такої ж системної експозиції. Необхідно п = 88;оводити корекцію дози для підтримки системної експозиції такролімусm= 1; на попередньоl= 4;у рівні.

Перехід з циклоспориl= 5;у на такролімус=

Слід дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при перевед = 77;нні пацієнтів з базової терапії цик = 83;оспорином на базову терапію такролімусl= 6;м (див. розділи «Особливост&#= 1110; застосуванl= 5;я» та «Взаємодіn= 3; з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»). Не рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я циклоспорl= 0;ну і такролімусm= 1;. Терапію Адваграфом^® необхідно розпочинатl= 0; після визначення = 82;онцентраці&#= 1111; циклоспориl= 5;у у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Пе= 088;ехід слід відкласти при підвищеномm= 1; рівні циклоспориl= 5;у в крові. На практиці терапія так = 88;олімусом розпочинаєm= 0;ься через 12–24 години після припинення застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у. Після переходу ре = 82;омендуєтьс&#= 1103; контролюваm= 0;и рівень цикл = 86;спорину в крові, оскільки можливий в = 87;лив на кліренс циклоспориl= 5;у в крові.

Лікування відторгненl= 5;я алотрансплk= 2;нтата

З метою купі= ;рування відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та рекомендуюm= 0;ься такі підход = 80;: підвищення дози такролімусm= 1;, посилення терапії кортикостеl= 8;оїдами, короткі курси терапії моно-/полікл= 086;нальними антитіламl= 0;. При виникненні ознак токси = 95;ності такролімусm= 1; (наприклад, тяжкі побічні реакції (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»), може бути потрібне зменшення дози Адваграфу^®.<= /p>
Лікування відторгненl= 5;я аллотранспl= 3;антата нирки або печінки

При переході з інших імунодепреl= 9;антів на застосуванl= 5;я Адваграфу^® лікування слід розпочинатl= 0; з початкови = 93; пероральни&= #1093; доз, що рекомендуюm= 0;ься для профілактиl= 2;и відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та при трансплантk= 2;ції нирок і печінки відповідно.

Лікування відторгненl= 5;я алотрансплk= 2;нтата після трансплантk= 2;ції серця

Для дорослих пацієнтів, переведениm= 3; на Адваграф^®, початкова п = 77;роральна доза становить        =             &nb= sp;    0,15 мг/кг/добу вранці.

Лікування відторгненl= 5;я алотрансплk= 2;нтата після трансплантk= 2;ції інших алотр = 72;нсплантаті&#= 1074;
Клінічн = 80;й досвід застосуванl= 5;я Адваграфу^® длn= 3; лікування пацієнтів після трансплантk= 2;ції легень, підш= 083;ункової залози, кишечнику відсутній. Л= 110;карський засіб Програф^® слід призначати для лікування п = 72;цієнтів після трансплантk= 2;ції легень у початковій пероральніl= 1; дозі        =             &nb= sp;            = 0,10– у початковій пероральніl= 1; дозі 0,2 мг/кг/добу і п&= #1110;сля трансплантk= 2;ції кишечнику – = 091; початковій пероральніl= 1; дозі 0,3 мг/кг добу.

Терапевтич&= #1085;ий моніторинг лікарськогl= 6; препарату<= /i>

Ви= 073;ір доз повинен ґрунтуватиl= 9;я на клінічні = 81; оцінці індивідуалn= 0;ного ризику відт = 86;ргнення і переносимоl= 9;ті препарату, а також на даних моніторингm= 1; терапевтичl= 5;ого мінімальноk= 5;о рівня такролімусm= 1; в крові.

Дл= 103; вибору оптимальноo= 1; дози слід застосовувk= 2;ти кілька методів визначення концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; у цільній крові. Порів= 085;яння результатіk= 4; моніторингm= 1;, опубліковаl= 5;их у літератур= 10;, з результатаl= 4;и моніторингm= 1; в окремій клі = 85;іці необхідно здійснюватl= 0; з урахуванн= 03;м застосовувk= 2;ного методу визначення концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; в крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусm= 1; в крові контролюютn= 0;ся переважно з = 72; допомогою методів імуноаналіk= 9;у. Кореляція між мінімал= 00;ним рівнем концентрацo= 0;ї (С₂₄) і системною експозицієn= 2; (AUC_0-24) такролімусm= 1; в крові при застосуванl= 5;і обох препаратів (= 040;дваграф^® і Програф^®) практично однакова.=

У п&#= 1086;сттранспла= нтаційний період необхідно контролюваm= 0;и мінімальниl= 1; рівень такролімусm= 1; у крові. Мінімальниl= 1; рівень такролімусm= 1; у крові слід = 074;изначати приблизно через 24 години післ= 03; початку прийому Адваграфу^® перед наступним прийомом. У перші 2 тижні після трансплантk= 2;ції рекомендуєm= 0;ься частіший контроль мінімальноk= 5;о рівня такро = 83;імусу, а потім, у період підт = 88;имуючої терапії, – періодичниl= 1; моніторинг. Терапевтичl= 5;ий мінімальниl= 1; рівень такролімусm= 1; у крові слід особливо ретельно контролюваm= 0;и після перех = 86;ду з Прографу^® на Адваграф^®, пр = 80; проведенні корекції дози, при внесенні змін у режим імуносупреl= 9;ивної терапії або при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і лікарських засобів, що можуть змінювати концентрацo= 0;ю такролімуl= 9;у в крові (див. розділ «Взає= ;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Частота моніторингm= 1; рівня лікарськогl= 6; засобу визначаєтьl= 9;я клінічною необхіднісm= 0;ю. Оскільки такролімуl= 9; – це речовин= 072; з низьким кліренсом, для досягне = 85;ня рівноважниm= 3; концентрацo= 0;й такролімусm= 1; в крові післ= 103; корекції дози Адваграфу^® може бути потрібно кілька днів.

Зг= 110;дно з даними клінічних досліджень, = 091; більшості випадків лікування пацієнтів успішне при терапевтичl= 5;их мінімальниm= 3; рівнях такролімусm= 1; в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпретаm= 4;ії даних про те= 088;апевтичну мінімальну концентрацo= 0;ю такролімусm= 1; в крові необхідно брати до ува= 075;и клінічний стан пацієнта. За наявними даними, у поч&#= 1072;тковий посттранспl= 3;антаційний період у пацієнтів після трансплантk= 2;ції печінки терапевтичl= 5;ий рівень препарату в крові знахо = 76;иться в діапазоні 5–20 нг/мл, а після пересадженl= 5;я нирки або серця – 10–20 нг/мл. Піk= 6; час підтримуючl= 6;ї імуносупреl= 9;ивної терапії у па= 094;ієнтів після пересадки печінки, нир= 082;и або серця концентрацo= 0;я препарату в крові зазвичай перебуває у межах 5–15 нг/мл.

Особливі популяції<= /i>

Печінкова недостатніl= 9;ть

Пацієнтам із тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки для підтримки мінімальноk= 5;о рівня такролімусm= 1; в крові у межа= 093; рекомендовk= 2;ного терапевтичl= 5;ого діапазону може бути потрібно зниження дози Адваграфу^®.<= /p>
Ниркова недостатніl= 9;ть

Ос= 082;ільки функція нирок не впливає на фармакокінk= 7;тику такролімусm= 1;, необхіднісm= 0;ь у корекції дози відсутня. Проте у зв’я= 079;ку з нефротокс = 80;чним потенціалоl= 4; такролімусm= 1; рекомендовk= 2;ний ретельний моніторинг функції нирок (включ= 072;ючи показники концентрацo= 0;ї креатиніну = 74; сироватці крові, розрахунок кліренсу кр = 77;атиніну та моніторинг діурезу).

Ра= 089;а
Пацієнт = 72;м негроїдної раси для досягнення аналогічниm= 3; мінімальниm= 3; концентрацo= 0;й такролімуl= 9;у у плазмі крові можут= 00; бути потрібні більш висок= 10; дози такрол= 10;мусу порівняно з європеоїднl= 6;ю расою.
Стать
Відсутні докази, що пацієнтам чоловічої і жіночої ста = 90;і необхідні різні дози препарату для досягнення аналогічноo= 1; мінімальноo= 1; концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і.

Пацієнти літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього ві = 82;у необхідні особливі дози препарату, відсутні.=

&= #1052;етод застосуванl= 5;я.

Пер&#= 1086;ральну добову дозу Адваграфа^® рекомендуєm= 0;ься приймати вранці 1 раз на добу.

При&#= 1081;ом капсул Адваграфа^® пролонговаl= 5;ої дії здійснюватl= 0; одразу післ= 03; того, як їх вийняти з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглl= 0;нача (пакетика із силікогелеl= 4;), що не призначениl= 1; для прийому. Капсули рек = 86;мендується приймати цілими, запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальнl= 6;ї абсорбції А = 76;ваграф^® рекомендуєm= 0;ься приймати на порожній шл = 91;нок: за 1 годину до або через 2–3 години післ= 03; прийому їжі. Пропущену дозу необхі = 76;но прийняти якнайшвидшk= 7;, бажано у той же день; не слід приймати подвійну дозу наступ = 85;ого ранку.

Для пацієнтів, які не в змозі приймати пероральні лікарські засоби одразу післ= 03; пересадки органа, може бути ініційованk= 2; терапія такролімуl= 9;ом із внутрішн= 00;овенним введенням (див. інструкцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я для Програф = 91;^®, 5 мг/м = 83;, концентратm= 1; для приготуванl= 5;я розчину для інфузій) у дозі. приблизно 1/5 від рекомендовk= 2;ної пероральноo= 1; дози для відповідниm= 3; показань.<= /o:p>

Діти.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Адваграфу^® дітям до цього часу н= 077; встановленk= 2;. Доступні обмежені дані, але на їх основі не можуть бути зроблені ніякі реком = 77;ндації щодо дозування.=

Пе= 088;едозування.=

Від&#= 1086;мості про передозуваl= 5;ня обмежені. По= 074;ідомлялося про кілька епізодів випадкових передозуваl= 5;ь у пацієнтів, які приймал = 80; такролімус. Симптоми включали тремор, головний бі = 83;ь, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янкm= 1;, летаргійниl= 1; стан, підвищений вміст азоту = 089;ечовини в крові, сироватковl= 6;го креатиніну та аланінамінl= 6;трансфераз= 080;.

На сьогодні не існує специфічниm= 3; антидотів д = 86; такролімусm= 1;. У разі передозуваl= 5;ня необхідно вжити стандартниm= 3; підтримуючl= 0;х заходів і проводити симптоматиm= 5;не лікування.=

З огляду на високу молекулярнm= 1; масу такрол= 10;мусу, погану розчинністn= 0; у воді і виражене зв'язування = 079; еритроцитаl= 4;и і білками плазми діаліз неефективнl= 0;й. Для окремих пацієнтів з дуже високими концентрацo= 0;ями такролімусm= 1; в крові були ефективні гемофільтрk= 2;ція або діафільтраm= 4;ія. У разі пероральноk= 5;о передозуваl= 5;ня можуть бути ефективні промивання шлунка і/або застосуванl= 5;я адсорбентіk= 4; (наприклад активованоk= 5;о вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу післ= 03; прийому препарату.=

Побіч= 085;і реакції.

У зв'язку з особливостn= 3;ми основного захворюванl= 5;я і великою кількістю лікарських = 87;репаратів, які одночасно застосовуюm= 0;ь після трансплантk= 2;ції, профіль побічних еф = 77;ктів імуносупреl= 9;антів точно встановити складно.

Найчастіши&= #1084;и побічними реакціями (відзначали = 89;я в > 10 % пацієнтів) є тремор, ниркова нед = 86;статність, гіперглікеl= 4;ічні стани, цукро= 074;ий діабет, гіперкалієl= 4;ія, інфекції, гіпертензіn= 3; та безсоння.

Частота побічних реакцій визначаєтьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1 / 10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недос = 90;атність даних). У рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазн = 72;чено у порядку зменшення серйозностo= 0;.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусl= 6;м, як і іншими сильнодіючl= 0;ми імуносупреl= 9;антами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальl= 5;их, грибкових, протозойниm= 3;). Може погіршитисn= 3; перебіг уже існуючих ін = 92;екцій. Можуть виникати прояви як місцевих, та= 082; і генералізоk= 4;аних інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупреl= 9;анти, у тому числі Адваграф^®, повідомлялl= 6;ся про = 110;нфекції ЦМВ, &= #1085;ефропатію, асоційованm= 1; з BK-вірусом, а також випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ), асоційованl= 6;ї з JC-вірусом.

Новоут = 74;орення доброякіснo= 0;, злоякісні т = 72; неуточнені (включаючи кісти та поліпи)

У пацієнтів, які отримують імуносупреl= 9;ивну терапію, існує підвищений ризик розви = 90;ку злоякісних новоутвореl= 5;ь. При застосу = 74;анні такролімусm= 1; повідомлялl= 6;ся як про
доброяк= 10;сні, так і про злоякісні новоутвореl= 5;ня, у тому числі вірус Епштейна–Бk= 2;рр (EBV) –асоційоваl= 5;і лімфопроліm= 2;еративні захворюванl= 5;я та злоякісн= 10; новоутвореl= 5;ня шкіри.

З боку к&#= 1088;ові та лімфатичноo= 1; системи

Часто: анемія= ;, тромбоцитоl= 7;енія, лейкопенія, відхилення = 91; показниках еритроцитіk= 4;, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатo= 0;ї, панцитопенo= 0;я, нейтропеніn= 3;, зміни показників коагуляції = 10; кровотеча, тромбот = 80;чна мікроангіоl= 7;атія.

Рідко: тромбоцитаl= 8;на тромбоцитоl= 7;енічна пурпура, гіпопротроl= 4;бінемія.

Част= ;ота невідома: істинна еритроцитаl= 8;на аплазія, агранулоциm= 0;оз, гемолітичнk= 2; анемія, m= 2;ебрильна нейтропеніn= 3;.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалиl= 9;я алергічні т = 72; анафілактоo= 1;дні реакції (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку ендокринноo= 1; системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізмm= 1; та травленн= 03;

Дуже часто: цукровий діабет, гіперглікеl= 4;ічні стани, гіперкалієl= 4;ія.

Часто: метаболічнl= 0;й ацидоз, інші порушення е = 83;ектролітів, гіпонатрієl= 4;ія, затримка рідини, гіпе= 088;урикемія, гіпомагнієl= 4;ія, гіпокаліємo= 0;я, гіпокальціn= 8;мія, зниження апетиту, гіперхолесm= 0;еринемія, гіперліпідk= 7;мія, гіпертриглo= 0;церидемія, гіпофосфатk= 7;мія.

Нечасто: зневодненнn= 3;, гіпоглікемo= 0;я, гіпопротеїl= 5;емія, гіперфосфаm= 0;емія.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.=

Часто: сплутаністn= 0; свідомості = 10; дезорієнтаm= 4;ія, депресія, симптоми тривожностo= 0;, галюцинаціo= 1;, психічні розлади, пригнічениl= 1; настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошма = 88;и.
Нечасто: психотичниl= 1; розлад.

З боку нерво= ;вої системи

Дуже часто: головний біль, тремор.

Часто: розлади нервової системи, судоми, пору= 096;ення свідомості, периферичнo= 0; нейропатії, запаморочеl= 5;ня, парестезії та дизестез= 10;ї, порушення письма.

Нечасто: енцефалопаm= 0;ія, крововиливl= 0; у центральніl= 1; нервовій си = 89;темі і порушення мозкового кровообігу, кома, порушення мовлення та артикуляціo= 1;, паралічі і парези, амнезія.
Рідко: гіпертонія.

Дуже рідко: міастенія.

Частота невідома: синдром задньої оборотної енцефалопаm= 0;ії (PRES).
З боку органів зор = 91;

Часто: розлади оче = 81;, затуманеннn= 3; зору, світлобоязl= 5;ь.
Нечаст&= #1086;: катаракта.
Рідко: сліпота.

Частота невідома: зоров = 72; нейропатія.
З боку ор= 075;анів слуху і рівноваги<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Часто: шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко: нейросенсоl= 8;на глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні = розлади

Часто: ішемічн= 110; коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто: серцева недостатніl= 9;ть, шлуночкові аритмії та зупинка серця, суправентрl= 0;кулярні аритмії, кардіоміопk= 2;тії, гіпертрофіn= 3; шлуночків, серцебиття. =

Рідко: перикардит.

Дуже рідко: аритмія тип = 91; Torsades de pointes.<= /i>

З боку судинної системи

Дуже часто: гіпертензіn= 3;.

Часто: тромбое = 84;болічні та ішемічні ускладненнn= 3;, судинні гіпотензивl= 5;і розлади, кровотечі, п= 077;риферичні судинні розлади.

Нечасто: венозний тромбоз глибоких ве = 85; кінцівок, шок, інфаркт.

З боку систе= ;ми дихання, торакальні порушення т = 72; порушення середостінl= 5;я

Часто: легеневі паренхіматl= 6;зні розлади, зад= 080;шка, плевральниl= 1; випіт, кашель, фарингіт, за= 082;ладеність носа і риніт.

Нечасто: дихальна недостатніl= 9;ть, розлади з боку дихальних шляхів, астма.

Рідко: гостри= ;й респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: шлунково-ки = 96;кові прояви і симптоми, бл= 102;вання, біль у шлунково-ки = 96;ковому тракті та животі, запальні захворюванl= 5;я шлунково-ки = 96;кового тракту, шлунково-ки = 96;кові кровотечі, шлунково-ки = 96;кові виразки та п= 077;рфорації, асцит, стоматит і виразки, зап= 086;р, диспептичнo= 0; прояви і симптоми, метеоризм, ві= 076;чуття здуття і розтягненнn= 3; у животі, рідкі випорожненl= 5;я.
Нечасто: гострий і хронічний панкреатит, паралітичнk= 2; кишкова непрохідніl= 9;ть, гастроезоm= 2;агальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторнl= 6;ї функції шлунка.

Рідко: псевдокістl= 0; підшлунковl= 6;ї залози, часткова непрохідніl= 9;ть кишечнику (субілеус).

З боку гепатобіліа&= #1088;ної системи

Дуже часто: порушення функції печінки.

Часто: розлад= ;и з боку жовчних проток, гепатоцелюl= 3;ярні ураження та гепатит, хол= 077;стаз та жовтяниц= 03;.

Рідко: венооклюзиk= 4;ні захворюванl= 5;я печінки, тромбоз печінкової артерії.

Дуже рідко: печінкова недостатніl= 9;ть.

З боку шкіри та підшкірної тк= 072;нини

Часто: висипання, свербіж, ало= 087;еція, акне, гіпергідроk= 9;.

Нечасто: дерматит, світлочутлl= 0;вість.

Рідко: токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (си= 085;дром Лайєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса–Дk= 8;онсона.

З боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, біль у спині, спазми м'язів, біль у кінцівках.=

Нечасто: розлади суглобів.=

Рідко: зниження рухливості.

З боку нирок і сечових органів

Дуже часто: ниркова недостатніl= 9;ть.

Часто: ниркова недостатніl= 9;ть, гостра нирк = 86;ва недостатніl= 9;ть, токсична нефропатія, тубулярний некроз, пору= 096;ення показників сечі, олігурія, розлади з бо= 082;у сечового міхура і уретри.
Нечасто: гемолітичнl= 0;й уремічний синдром, ану= 088;ія.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічнl= 0;й цистит.

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз

Нечасто: дисменорея = 10; маткова кровотеча.=
За= 075;альні розлади та ускладненнn= 3; у місці введ= 077;ння препарату<= u>

Часто: гарячкові стани, біль та дискомфорт, = 072;стенічні стани, набряки, пору= ;шення терморегулn= 3;ції.
Нечасто: гр= 080;поподібний синдром, = ві= 076;чуття тривоги, погіршення самопочуттn= 3;, поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть, відчуття тиску у грудях, порушення сприйняття температурl= 0; навколишньl= 6;го середовища.

Рідкісні: падіння, виразки, сти= 089;каючий біль у грудній клітці, спрага.
Дуже рідко: збільшення маси жирово= 11; тканини.

Дослідженн&= #1103;

Дуже часто: зміни показників функції печ= 10;нки.

Часто: підви= щення рівня лужно= 11; фосфатази в крові, збільшення маси тіла.

Нечасто: підвищениl= 1; рівень амілази в крові, патологічl= 5;і показники Е = 50;Г, порушення ритму і частоти серцевих скорочень т = 72; пульсу, зниження м = 72;си тіла, підвищеннn= 3; рівня лактатдегіk= 6;рогенази в крові.

Дуже рідко: зміни на ехокардіогl= 8;амі, подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі.

Травми, отруєння та процедурні ускладненнn= 3;

Часто: первинна дисфункція трансплантk= 2;та.

Повідомлял&= #1086;ся пр&#= 1086; помилки у лікуванні, у тому числі випадкове, ненавмисне або неконтр = 86;льоване заміщення препаратів такролімусm= 1; негайного або пролонговаl= 5;ого вивільненнn= 3;. Повідомлялl= 6;ся про випадки відторгнеl= 5;ня трансплантk= 2;та (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Опис окремих побічних реакцій

Біль у кінцівках описується = 74; ряді опубліковаl= 5;их звітів про випадки захворюванl= 5;я як частину індукованоk= 5;о інгібітораl= 4;и кальциневрl= 0;ну больового синдрому (КІБС). Цей біль як правило є   двосторонl= 5;ій, симетричниl= 1;, важкий, висхідний біль у нижні= 093; кінцівках і може бути пов'язаний з високим терапевтичl= 5;им рівнем такр = 86;лімусу. Синдром мож = 77; відреагуваm= 0;и на зменшенн= 03; дози такролімусm= 1;. У деяких випадках бу = 83;о необхідно перейти на альтернатиk= 4;ну імуносупреl= 9;ію.

Особливі запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження=

Врах= ;овуючи імуносупреl= 9;ивну дію такролімусm= 1;, слід уникат = 80; вдихання аб = 86; прямого контакту зі шкірою або слизовими оболонками препарату для ін’єкці = 81; або порошку, що містятьс= 03; в упаковках ЛЗ. Якщо такий контакт стався, - пром&= #1080;йте шкіру та промийте уражене око чи очі.

Термін п= 088;идатності.

3 роки.

Після розкриття алюмінієвоk= 5;о пакета – 1 рік.   &nb= sp;            =

Пре&#= 1087;арат не слід застосовувk= 2;ти після закін = 95;ення терміну придатностo= 0;, зазначеногl= 6; на упаковці.

Умови зберігання.

Зберіга&= #1090;и в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 °С.

Збер&= #1110;гати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> =

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Уп= 072;ковка.
Кап&#= 1089;ули пролонговаl= 5;ої дії по 0,5 мг абl= 6; 1 мг, або 3 мг, або 5 мг. По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у запаяному алюмінієвоl= 4;у пакеті разо = 84; з пакетиком, що містить 1 г силікагелю.

По 1 пакету з алюмінієвоo= 1; фольги в картонній пачці.

Категор= 10;я відпуску. За рецептом.=

=

Виро= ;бник. = Астеллас Ірланд Ко. Лтд / Astellas Ireland Co. Ltd.

Місц= ;езнаходжен = 85;я виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Кіллорглін= ;, Ко. Керрі, V93 FC86, Ірландія / Killorglin, = Co. Kerry, V93 FC86, Ireland.

Заяв= ;ник. Астеллас Фарма Юроп Б.В. / Astellas Pharma Europe B. V.

Місц= ;езнаходжен = 85;я заявника.

Сильвіусве&= #1075;, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представни&= #1094;тво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.

------=_NextPart_01DCCDEE.37C10760 Content-Location: file:///C:/6C099ED9/UA96870103_1F59.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCCDEE.37C10760 Content-Location: file:///C:/6C099ED9/UA96870103_1F59.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCCDEE.37C10760 Content-Location: file:///C:/6C099ED9/UA96870103_1F59.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DCCDEE.37C10760 Content-Location: file:///C:/6C099ED9/UA96870103_1F59.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCCDEE.37C10760 Content-Location: file:///C:/6C099ED9/UA96870103_1F59.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAABUAAAAUCAIAAADtKeFkAAAAAXNSR0IArs4c6QAAAAlwSFlzAAAO yAAADsUB+/L/IQAAAfhJREFUOE+NlLuPaVEUxu/ceCREPBIhgkJIRCQKmmk0KgmFRjPFJEp/AbWC f0GnpdRrFBpEFArxKJgIkYhE4tW4v2TLuWPPmRmr2Nl7rW+t/a317XNebrfbnyesUCiAqlQqEvbl mfxYLCbSer2enK/RaHA5nc58Ps+mWCx+ZeNwOHQ63fV63Ww2cr7P51ssFpLXZrOVSiW93vj+/ubx eIhSQv1+8q1Wq9lsbrfbqnOA2nq9JkRRVonCvX86hCHhbrf76zQjkYjC5a8yGNrDROwHCwQCRKPR qMA8zF+woMpwOFQtkcvl8NOvIqSsn5DqeDxOJhOpBNTC4XCr1eKO2Wymcr9wmUym8/ksJSeTycFg QAi/xWLpdDoCcO9fQWu1WikTzl6vdzqdogKkLpfLfr9XMA/8UchoNAq1MpkM63w+Z0Wzjw/H66tO EU+FfygUAsoN8Xj8dDotl0uOzHK327GBBRT8fn8qleKYTqfl/smHG7Ml4HK5RqMRG71eT0WaZ99s Nlm32y0wt9v90D9jNxgM4iGirYBih8OBsa9WK8EOs9vtSjLHe//ZbJZ8ZGs0GnjFm8cSiQRO6lar VWmuD/z7/T5n5VUpz5n++UBE0V/ymXwwGARULpdRWIg0Ho9rtdp3yf/5f0YIzer1Oqvq7+Az+Kn/ zw/3/wPWO/HTJO6powAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01DCCDEE.37C10760 Content-Location: file:///C:/6C099ED9/UA96870103_1F59.files/image002.jpg Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/jpeg /9j/4AAQSkZJRgABAQEAYABgAAD/2wBDAAoHBwgHBgoICAgLCgoLDhgQDg0NDh0VFhEYIx8lJCIf IiEmKzcvJik0KSEiMEExNDk7Pj4+JS5ESUM8SDc9Pjv/2wBDAQoLCw4NDhwQEBw7KCIoOzs7Ozs7 Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozv/wAARCAAUABUDASIA AhEBAxEB/8QAHwAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAAECAwQFBgcICQoL/8QAtRAAAgEDAwIEAwUFBAQA AAF9AQIDAAQRBRIhMUEGE1FhByJxFDKBkaEII0KxwRVS0fAkM2JyggkKFhcYGRolJicoKSo0NTY3 ODk6Q0RFRkdISUpTVFVWV1hZWmNkZWZnaGlqc3R1dnd4eXqDhIWGh4iJipKTlJWWl5iZmqKjpKWm p6ipqrKztLW2t7i5usLDxMXGx8jJytLT1NXW19jZ2uHi4+Tl5ufo6erx8vP09fb3+Pn6/8QAHwEA AwEBAQEBAQEBAQAAAAAAAAECAwQFBgcICQoL/8QAtREAAgECBAQDBAcFBAQAAQJ3AAECAxEEBSEx BhJBUQdhcRMiMoEIFEKRobHBCSMzUvAVYnLRChYkNOEl8RcYGRomJygpKjU2Nzg5OkNERUZHSElK U1RVVldYWVpjZGVmZ2hpanN0dXZ3eHl6goOEhYaHiImKkpOUlZaXmJmaoqOkpaanqKmqsrO0tba3 uLm6wsPExcbHyMnK0tPU1dbX2Nna4uPk5ebn6Onq8vP09fb3+Pn6/9oADAMBAAIRAxEAPwA13xl8 R/At0IdVksdSR13JK9v8rDjO0ps6dDkZ56YwawdW+Lupa5q+kXH2BoYrCdZWtoJz/pD7geePQYHB Iy3XOB2PxV1HUdauh4W0uBTFCouLy5ZP9VxkfM2AigEEvno2MgAg+b+FfCV34i1VbTTVNudpf7TI S20D3AwORjOOrY+gB9EeH9ci8Q6YNQgs7u1jZyqrdIFZsY5GCeM8fUGiofCeiSeHfDVppMsqzPb7 8uq7QcuzdPxooA0Lqwt7yCeCZCUuF2ygMRuHp9McY71W0XQNO0C3eHT4BH5jbpHwNzntnA7f56mi igDSooooA//Z ------=_NextPart_01DCCDEE.37C10760 Content-Location: file:///C:/6C099ED9/UA96870103_1F59.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

------=_NextPart_01DCCDEE.37C10760 Content-Location: file:///C:/6C099ED9/UA96870103_1F59.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DCCDEE.37C10760--