MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC4809.E34B4A20" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DC4809.E34B4A20 Content-Location: file:///C:/680B0F66/UA151250101_4B9F.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КОМБІСАРТ Н<= /o:p>

(KOMBISART H)

Склад:

діючі речовини: амлодипін, валсартан, гідрохлортіазид;  

1 таблетка 5 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 6,94 мг, що відповідає 5 мг амлодипіну; валсартану 160 мг; гідрохлортіазиду 12,5= мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, = магнію сте= арат;

оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II White 32= F280008 (гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногід= рат; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь (макрогол));

або

діючі речовини: амлодипін, валсартан, <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Arial= Unicode MS"; mso-fareast-language:JA;font-weight:normal'>гідрохлортіазид;  

1 таблетка 10 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 13,87 мг, = що відповідає 10 мг амлодипіну; валсартану 160 мг; гідрохлортіазиду 12,5= мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, = магнію сте= арат;

оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II  Orange 32F230000 (гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногід= рат; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь (макрогол); заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172)).

 

Лік= арська форма.  Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальної форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою білого кольору;

таблетки по10 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальної форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою світлого червонувато-коричневого кол= ьору.

 

Фармакотерапевтич= на група. Антагоністи ангіотензину ІІ, інші комбінації.

Код АТХ C09D X01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

До складу Комбісарт Н входять три антигіпертензивних засоби з доповнюючими один одного механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін нале= жить до класу антагоністів кальцію, валсартан – до класу антагоністів ангіотензи= ну ІІ, а гідрохлортіазид – до класу тіазидних діуретиків.

Комбінація цих трьох компонентів характеризуєт= ься взаємодоповнюючою антигіпертензивною дією.

Амл= одипін

 

 

 

Амлодипін, що входить до складу Комбісарт Н, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи су= дин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну відбувається шляхом прямої релаксуючої дії на гладкі м’язи судин, спричиняючи зниження резистентності периферичних судин та артеріального тиску.

Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з = артеріальною гіпертензією спричинює вазодилатацію, що призводить до зниження артеріально= го тиску у положенні лежачи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується вираженими змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Концентрації у плазмі крові співвідносяться з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін= у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного ниркового плазмо= току без зміни фільтраційної фракції або  протеїнурії.

Валсартан

Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним антагоніст= ом рецепторів ангіотензину ІІ. Валсартан діє селективно на підтип АТ1 рецепторів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.

Прийом валсартану пацієнтами з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріаль= ного тиску без впливу на швидкість пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект  триває протягом 24 годин піс= ля застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2–4 тижнів.

Гідрохлортіазид

Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори,= які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків і інгібіції транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає у інгібіції переносників Na+Cl­–<= /sup>, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl–, що, в свою чергу, діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередн= ьо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогінному ефекту, знижує об’єм плазми з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію з сечею, а також зниженням калію у сироватці крові.=

Нем= еланомний рак шкіри

Наявні дані епідеміологічних досліджень свідча= ть про кумулятивний дозозалежний зв’язок між експозицією гідрохлортіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71 533 випадки базальноклітинної карциноми (з них 1 430 833 осіб з контрольної групи) і 8 629 випадків плоскоклітинної карциноми (з них 172 462 особи з контрольної = групи). Високе дозування гідрохлортіазиду (≥50000 мг кумулятивно) було пов'яз= ано зі скоригованим співвідношенням ризиків (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) для базальноклітинної карциноми та 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) для плоскоклітинної карциноми. Кумулятивна залежність доза–відповідь спостерігалася як при базальноклітинній карциномі, так і при плоскоклітинній карциномі. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губ і застосуванням гідрохл= ортіазиду: 633 випадки раку губ були зіставлені з 63 067 контрольними групами населення з використанням стратегії вибору ризику. Кумулятивна залежність «доза-відповідь» була продемонстрована зі скоригованим OR 2,1 (95% CI: 1,7–= 2,6) зі збільшенням до OR 3,9 (3,0–4,9) для високої дози (~ 25000 мг) і OR 7,7 (5,7-10,5) для найвищої дози (~ 100000 мг).

Інше: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)<= /p>

Було проведено два великі рандомізовані контрольовані дослідження ONTARGET (дослідження, що триває до досягнення кінцевого результату, з вивчення дії телмісартану окремо і у комбінації з раміприлом) та VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії, що проводи= ться Міністерством у справах ветеранів), в яких вивчалося супутнє застосування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.=

Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання або цукровий діабет 2 типу з ознаками ушкодження органів-мішен= ей. Дослідження VA NEPHRON-D проводилося за участю пацієнтів з цукровим діабето= м 2 типу і діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не виявили суттєвої сприятливої= дії на функції нирок та/або серцево-судинної системи і рівень смертності; у той= же час був відзначений підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ушкодження нир= ок та/або гіпотензії в порівнянні з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості ці результати також актуальні для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.

У зв’язку з цим не рекомендується супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину = II пацієнтам з діабетичною нефропатією (див. розділ «Особливості застосування»).

Крім того, було проведено дослідження ALTITUDE (вивчення дії аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, де як кінц= еві точки приймалися зміни функції серцево-судинної системи і нирок), в якому перевірялися переваги додавання аліскірену до стандартної терапії (інгібіто= ром АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II) у пацієнтів з діабетом 2 типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або захворюваннями обох видів. Дослідження було передчасно завершено внаслідок підвищеного ризику несприятливих результатів. Летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань та інсульт набагато частіше відзначалися в групі терапії з додаванням аліскіре= ну, ніж у групі плацебо; крім того, небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) частіше відзначалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.

Фармакокінетика.  

Лінійність

Амлодипін, валсартан і гідрохлортіазид демонструють лінійну фармакокінетику.

= Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Після перорального застосування препарату Комбісарт Н здоровими дорослими добровольцями максимальні концентрації амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду у плазмі крові досягалися протягом 6–8 годин, 3 годин і 2 годин відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду при застосуванні препарату Комбіс= арт Н аналогічні показникам, що спостерігалися при застосуванні його компоненті= в як окремих препаратів.

Амлодипін

Абсорбція. Після перорального застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипіну максимальна концентрація у плазмі крові досягалася через 6–12 годин. Абсолютна біодоступність становила від 64= до 80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro амлодипіну показали, що п= риблизно 97,5 % препарату, що знаходиться у циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін активно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етап= ами, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30–50 годин. Рівноважний стан у плазмі досягається після постійного застосування протягом 7–8 днів. = 10 % вихі= дного амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводя= ться із сечею.

Валсартан

Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсарт= ану його максимальні концентрації досягаються через 2–4 години. Середня абсолют= на біодоступність становить             <= /span>23 %. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено= за AUC) валсартану приблизно на 40 %, а максимальну концентрацію у плазмі кров= і (Сmax<= /sub>) – приблизно  на 50 %, хоча приблизно через  8 годин після застосування концентрація валсарта= ну є подібною у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.<= /o:p>

Розподіл. Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, що вказує на відсутність екстенсивного розподілу валсартану. Валсартан активно зв’язуєть= ся з білками сироватки крові (94–97 %), головним чином з альбумінами сироватки крові.

Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою, ос= кільки лише приблизно 20 % дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10 % від = AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (прибли= зно 83 % дози) і сечею (приблизно 13 % дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після внутрішньовенного введення  плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/годину, а нирковий кліренс – 0,62 л/годину (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

Гідрохлортіазид<= span style=3D'font-size:12.0pt'>

Абсорбція. Абсорбція гідрохлортіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Тmax приблизно 2 години). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним  дозі при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз= . Не спостерігається змін кінетики гідрохлортіазиду при повторному застосуванні,= а кумуляція була мінімальною при прийомі            1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею ві= дмічалось як підвищення, так і зниження системної доступн= ості гідрохлортіазиду порівняно з прийомом натще. Вираженість цих ефектів незнач= на і має невелику клінічну значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлортіазиду становить 60–80 % після перорального застосування.

Розподіл. Видимий об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлортіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40–= 70 %), головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлортіазид також накопичується в еритроцитах у рівнях, що у 1,8 раза перевищують рівні у пла= змі крові.

Біотрансформація. Гідрохлортіазид виводиться у незміненому вигля= ді.

Виведення. Більше 95 % абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтр= ації і активної секреції в ниркових канальцях. Період напіввиведення – 6–15 годи= н.

Окремі групи пацієнтів

Діти (віком до 18 років)

Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.

Пацієнти літнього віку (віком від = 65 років)

Час до досягнення Сmax амлодипіну подібни= й у молодих пацієнтів та літніх пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну м= ає тенденцію до зниження, що спричинює підвищення показника площі під кривою (AUC) та періоду напіввиведення. Середній систем= ний показник AUC валсартану вищий на 70 % у пацієнтів літнього віку, ніж у моло= дших пацієнтів, тому з обережністю підвищують до= зу таким пацієнтам.

Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молод= шими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.

Обмежені дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлортіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.

Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендовано звичайний режим дозування.

Порушення функції нирок=

Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, не спостерігалося взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану. Тому пацієнти з порушеннями функц= ії нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості можуть застосовувати препар= ат у звичайній початковій дозі.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижени= й, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40–60 %. У середньом= у у пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня тяжкості експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). З обережн= істю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки.

Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид= не тестувалася щодо генотоксичності та канцерогенності, оскільки не спостеріга= лось ознак взаємодії між цими препаратами, що представлені на ринку протягом тривалого часу. Однак амлодипін, валсартан і гідрохлортіазид протестовані індивідуально стосовно генотоксичності та канцерогенності; були отримані негативні результати.

 

Клі= нічні характеристики.

Показання.

Лікув= ання есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів з артеріальним тиском, адеква= тно контрольованим комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду, які з= астосовують як три окремих препарати або як два препарати, один з яких є комбінованим.<= o:p>

 

Протипоказання.

  • Гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини.
  • Вагітність або планування вагітності (див. «Заст= осування у період вагітності або годування груддю»).
  • Порушення функції печінки, біліарний цироз або холестаз.
  • Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочк= ової фільтрації (ШКФ)                     =     < 30 мл/хв/1,73 м2), анурія, а також перебування = на діалізі.
  • Супутнє застосування препарату Комбісарт Н із засобами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушеннями функції нир= ок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2).
  • Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.
  • Тяж= ка гіпотензія.
  • Шок (включаючи кардіогенний шок).
  • Обс= трукція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).
  • Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

&n= bsp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії Комбісарт Н з = іншими лікарськими препаратами не проводились. У таблиці= 1 представлено лише інформацію про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відомі для ко= жної окремої діючої речовини.

Однак важливо враховувати, що препар= ат Комбісарт Н може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

                                                                      = Таблиця 1

= Одночасне застосування не рекомендоване

<= o:p> 

Компоненти Комбісарту Н

Лікарські засоби та речовини,= з якими існують взаємодії

Ефект при взаємодії

Валсартан і гідрохлортіазид

Літій

Про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові і токсичність повідомлялося протягом одночасного застосу= вання літію з інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II, у тому числі валсартаном або тіазидами, такими як гідрохлортіазид.

Оскільки нирковий кліренс літію знижується тіазидами, ризик токсичності літію, ймовірно, може збільшуватися із застосуванням Комбісарту Н. У зв’язку з цим рекомендовано проводити ретельний моніторинг рівня літію у сироватці під час сумісного застосування препаратів.<= /o:p>

Валсартан

Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замісники солі, що містять калій, та інші засоб= и, що можуть підвищувати рівні калію

Якщо необхідне застосування лікарського препарату, що впливає на рівень калію,= у комбінації з валсартаном, рекомендовано часто перевіряти рівень калію у плазмі крові.

Амлодипін

Грейпфрут або грейпфру= товий сік

Застосування амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендоване, оскільки<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:105%;mso-ansi-language:UK= '> біоеквівалентність може збільшуватися у деяких пацієнтів, що призводить до збільшення ефекту зниження кров’яно= го тиску.

Одночасне застосування потребує обережності

 

Компоненти Комбісарту Н

Лікарські засоби та речовини,= з якими існують взаємодії

Ефект при взаємодії

Амлодипін

Інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір)

Дослідження за= участю пацієнтів літнього віку продемонструва= ли, що дилтіазем інгібує метаболізм амлодипіну, можливо, за участю CYP3A4 (концентрація у плазмі крові зростає приблизно на = 50 % і ефект амлодипіну посилюється). Не можна виключити вірогідності того, що більш потужні інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритона= вір) можуть підвищувати концентрацію амлодипіну у плазмі більш виражено, ніж дилтіазем.

Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) можуть призвести = до значного збільшення експозиції амлодипіну. Клінічні прояви цих фармакокінетичних змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього вік= у. Таким чином, можуть бути потрібні клінічний моніторинг та коригування доз= и.

 

Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати [такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон], рифампіцин, звіробій)

Немає даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою) може призводити до зниження концентрацій амлодипіну у плазмі крові. Показано проводити кліні= чний моніторинг із можливим коригуванням дози амлодипіну протягом лікування індуктором і після його відміни.

Амлодипін слід застосовувати з обережністю разом з індукторами CYP3A4.

 

Симвастатин

Застосування багаторазових доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно з застосуванням одно= го симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг пацієнтам, які застосовують амлодипін.

 

Дантролен (інфузії)

У тварин спостерігалися летальні випадки внаслідок вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування блокаторів кальцієвих кана= лів, таких як амлодипін, пацієнтам, чутливим до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Валсартан і гідрохлортіазид

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (> 3 г/добу) і неселективні НПЗП

НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект як антагоністів ангіотензину= ІІ, так і гідрохлортіазиду при одночасному застосуванні. Крім того, одночасне застосування препарату Комбісарт Н   і НПЗП може призводити до погіршення ниркової функції та підвищення рівня к= алію у сироватці крові. Тому рекомендовано проводити моніторинг ниркової функц= ії на початку лікування, а також відповідну гідратацію пацієнта.<= /span>

Валсартан

Інгібітори перено= сника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонав= ір)

Результати досліджень = in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичен= ня OATP<= /span>1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє застосування інгібіторів переносника = накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.

Гід= рохлортіазид

Алкоголь, барбіту= рати, або наркотичні препарати

Одночасне введення тіазидних діуретиків з речовинами, які також мають ефект зниження артеріального тиску (наприклад з такими, що знижують симпатичну активність центральної нервової системи або пряму вазодилатацію), може посилити ортостатичну гіпотензію.

 

Амантадин

Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.

 

Антихолінергічні препарати та інші лікарські засоби, що впливають на моторику шлунка

Біодоступність діуретиків тіазидного типу можу= ть підвищувати антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден), очевидно, внаслідок зниження шлунково-кишкової рухливості та швидкості випорожнення шлунка. І навпаки, передбачається, що прокінетичні речовини, такі як цизаприд, можуть знизити біодоступність тіазидних діуретиків.

 

Антидіаб= етичні препарати (наприклад інсулін і пероральні антидіабетичні засоби)

&nb= sp;

Метформін

Тіазиди можуть змінювати толерантність до глюкози. Може виникнути необхідність повторно скоригувати дозу інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів.

 

Метформін слід застосовувати з обережністю, оскільки існує ризик розвитку лактоацид= озу, індукованого можливою функціональною нирковою недостатністю, що пов’язана= із застосуванням гідрохлортіазиду.

 

Бета-блокатори і діазоксид

Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлортіазид, з бета-блокаторами може посилювати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.

 

Карбамазепін

У пацієнтів, які отримують гідрохлортіазид одночасно з карбамазепіном, може розвинутися гіпонатріємія. Тому пацієнтів слід попередити про можливість гіпонатріємічних реакцій, а також спостерігати за їх станом.

 

Циклоспорин

Одночасне лікування з циклоспорином може посилювати ризик гіперурикемії та ускладне= ння подагричного типу.

 

Цитотоксичні препарати (наприклад циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть послаблювати ниркову екскрецію цитотоксичних препаратів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їхній мієлосупресивний ефект.

 

Глікозиди наперстянки

Індукована тіазидом гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть виникати як небажані ефект= и, що сприяють розвитку серцевої аритмії, індукованої дигіталісом.

 

Йодовмісні контрастні засоби

У випадку індукованої діуретиком дегідратації існує підвищений ризик розвит= ку гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах препаратів йод= у. Перед застосуванням слід провести регідратацію.

 

Іонообмінні смоли

Поглинання тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлортіазиду, знижується холестираміном або колестиполом. Це може призвести до субтерапевтичних ефектів тіазидних діуретиків. Проте вражаюча доза гідрохлортіазиду та смо= ли така, що гідрохлортіазид застосовується щонайменше за 4 години до, або че= рез 4-6 годин після застосування смол, що потенційно мінімізує взаємодію.

 

Лікарські препарати, що впливають на рівні калію (калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблюючі засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти) та антиаритмічні засоби

Гіпокаліємічний ефект гідрохлортіазиду можуть посилювати калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблюючі засоби, адренокортикотропний гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти та антиаритмічні засоби. Якщо такі препарати призначати з комбінацією= = амлодипін/валсартан/гідрохлор= тіазид, рекомендовано проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові.=

 

Лікарські препарати, що впливають на рівні натрію

Гіпонатріємічний ефект діуретиків при одночасному застосуванні можуть посилювати антидепресанти, антипсихотичні препарати, антиепілептичні препарати тощо. Необхідна обережність при тривалому застосуванні цих лікарських засобів.<= o:p>

 

Лікарські засоби, які можуть викликати = torsades = de = pointes

Зважаючи на ризик гіпокаліємії, гідрохлортіазид слід застосовувати з обережністю з лікарськими засобами, які можуть викли= кати torsades = de = pointes, зокрема з антиаритмічними препаратами класу = Іа та класу III, а також з деякими антипсихотичними препаратами.

 

Лікарські препарати, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол)

Може вин= икнути необхідність у коригуванні дози урикозуричних лікарських препаратів, оскі= льки гідрохлортіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфінпіразону.

Одночасне призначення тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлортіазид, може підвищувати частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

 

Метилдопа

Були окремі повідомлення про розвиток гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлортіазиду і метилдопи.

 

Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин)

Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, потенціюють дію похідних кураре.

 

Інші антигіпертензивні препарати

Тіазиди потенціюють антигіпертензивну дію інших антигіпертензивних препаратів (та= ких як гуанетидин, метилдопа, бета-блокатори, судинорозширювальні засоби, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, інгібітори блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та прямих інгібіторів реніну).

 

Пресорні аміни (наприклад норадреналін, адреналін)

Гідрохлортіазид може зменшувати реакцію на пресорні аміни, такі як норадреналін. Клінічне= значення цього ефекту є невизначене та недостатнє для припинення їх застосуванню.<= o:p>

 

Вітамін D і солі кальцію

Застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлортіазид, з вітаміном D або із солями кальцію може потенціювати підвищення рівня кальцію у сироватці крові. Одночасне застосування тіазидних діурети= ків може призвести до гіперкальціємії, схильних до гіперкальціємії (наприклад, гіперпаратиреоз, злоякісні новоутворення або вітамін-D-опосере= дковані стани) у схильних до цього пацієнтів за рахунок збільшення канальцевої реабсорбції кальцію.

 <= /span>

Подвійна блокада РААС з антагоністами рецепторів ангіотензину II, інгібіторами АП= Ф або аліскіреном

Клінічні дані продемонстрували, що подвійна блокада РААС за допомогою супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоні= стів рецепторів ангіотензину II або аліскірену п= ов’язана з підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із монотерапією речовиною, що впливає на РААС.

&n= bsp;

Особливості засто= сування.

Безпека та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджували<= /span>сь.

Пацієнти з дефіцитом натрію та дегідратацією=

У пацієнтів з дефіцитом солей та/або дегідратацією, які отримують діуретики у високих дозах, може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія після початку застосування препарату. Рекомендовано коригувати такий стан перед застосуванням препарату Комбісарт= Н або уважно спостерігати за пацієнтом на початку лікування.

Якщо при застосуванні препарату Комб= ісарт Н виникає виражена артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати горизонталь= ного положення з припіднятими нижніми кінцівками і, якщо необхідно, внутрішньове= нно інфузійно ввести фізіологічний розчин. Лікування можна продовжувати після стабілізації артеріального тиску.

Зміни рівнів електролітів сироват= ки крові

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Необхідно періодично перевіряти рівні електролітів сироватки крові, щоб визначити можливий електролітний дисбалан= с.

Періодичне визначення рівнів електро= літів і калію у сироватці крові слід проводити через відповідні проміжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу, особливо у пацієнтів з та= кими факторами ризику як порушення функції нирок, лікування іншими препаратами та електролітний дисбаланс в анамнезі.

Валсартан

Одночасне застосування з калі= євмісними добавками, калійзберігаючими діуретикам= и, замінниками солі, що містять калій, або іншими препаратами, що можуть підвищувати рівні калію (наприклад гепарином), не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівні калію.

Гідрохлортіазид

Повідомлялося про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками, в = тому числі гідрохлортіазидом.

Лікування препаратом Комбісарт Н слід починати тільки після корекції гіпокаліємії та будь-якої співіснуючої гіпом= агніємії. Тіазидні діуретики можуть призвести до появи гіпокаліємії або загострювати наявну гіпокаліємію. Тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі станами, що включають втрату калію, наприклад, солевтратна нефропатія та преренальне (кардіогенне) порушення фу= нкції нирок. Якщо гіпокаліємія розвивається під час терапії гідрохлортіазидом, застосування препарату слід припинити до стабільної корекції калієвого бала= нсу.

Лікування тіазидними діуретиками, включаючи гідрохлортіазид, пов’язане з розвитком гіпонатріємії і гіпохлорем= ічного алкалозу або з загостренням існуючої гіпонатріємії. Спостерігається гіпонатріємія, що супроводжується неврологічними симптомами (нудота, прогресуюча дезорієнтація, апатія). Лікування гідрохлортіазидом слід почина= ти лише після корекції існуючої гіпонатріємії. У разі тяжкої або швидкої гіпонатріємії під час лікування Комбісартом Н застосування препарату слід припинити до нормалізації натріємії. Тіазиди, в тому числі гідрохлортіазид, посилюють виведення магнію із сечею, що може призводити до гіпомагніємії. П= ри застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію, що може призводити до гіперкальціємії.

Всім пацієнтам, які отримують тіазидні діуретики, необхідний проводити періодичн= ий моніторинг рівня електролітів, особливо калію, натрію та магнію.=

Порушення функції нирок

Тіазидні діуретики можуть прискорити азотемію у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок.

При застосуванні препарату Комбісарт= Н рекомендовано періодично контролювати рівень калію, креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові пацієнтів з порушенням функції нирок.<= /span>

Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам= з тяжкою нирковою недостатністю, анурією або пацієнтам, що знаходяться на діалізі.

Немає необхідності у коригуванні дози препарату Комбісарт Н пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (ШКФ ≥ 30 мл/х= в/1,73 м2).

Стеноз ниркової артерії

Комбісарт H потрібно застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічн= им або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом одиночної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватися.

Трансплантація нирки

На сьогодні немає інформації щодо безпеки застосування препарату Комбісарт Н пацієнтам, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.

Порушення функції печінки<= /u>

Валсартан головним чином виводиться у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується = та показник AUC (концентрація в плазмі – час= ) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки; рекомендації щодо дозувань відсу= тні. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг.    З цієї причини препарат Комбісарт Н не пока= заний для такої групи пацієнтів.

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, і/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієн= тів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Застосуван= ня препарату Комбісарт H слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність та захворюв= ання коронарних артерій/стан після перенесеного інфаркту міокарда

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотен= зин-альдостеронової системи у пацієнтів із підвищеною чутливістю можуть очікуватися порушення функції нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю, в яких функція нирок може залежати від активності ренін-ангі= отензин-альдостеронової системи, лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністами ангіотензинових рецепторів приз= водить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з гострою нирковою недостатністю та/або летальним наслідком. Про подібні результати повідомлял= ося щодо валсартану. Оцінка хворих з серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда повинна завжди включати оцінку функції нирок.<= /span>

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну (PRAISE-2) в пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікац= ією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою, незважаючи на незначну різницю у появі чи погіршенні серцевої недостат= ності у порівнянні з такою пр= и застосуванні плацебо.

Пацієнтам із застійною серцевою недо= статністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій = та летального наслідку.

Рекомендовано з обережністю признача= ти препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо у максимальній дозі препарату Комбісарт Н – 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені.

Стеноз аортального і мітрального клапанів

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів невисокого ступеня.

Вагітність<= /p>

Лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II (AРАІІ) не слід починати під час вагітності. Якщо продовжен= ня терапії АРАІІ є необхідним, пацієнтам, які планують вагітність, необхідно перейти на лікування альтернативними антигіпертензивними засобами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування вагітним. У разі настання вагітності лікування AРАII потрібно негайно припинити і, якщо необхідно, по= чати альтернативну терапію.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не слід лікувати антагоністом ангіотензину ІІ валсартаном, оскільки у них не активована система ренін-ангіотензин. Тому препарат Комбісарт Н не рекомендований для цієї групи пацієнтів. =

Системний червоний вовчак<= /u>

Повідомлялось, що тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, загострюють або активують перебіг системного червоного вовчака.

Інші порушення метаболізму=

Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати рі= вні холестерину, тригліцеридів і сечової кислоти у сироватці крові. Може виникн= ути необхідність у коригуванні дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів пацієнтам із цукровим діабетом.

Оскільки Комбісарт Н містить гідрохлортіазид, він протипоказаний при системній гіперурикемії. Гідрохлортіазид може підвищувати рівні сечової кислоти в сироватці крові внаслідок зниження кліренсу сечової кислоти та може спричиняти загострення гіперурикемії, а також раптову подагру у чутливих пацієнтів.

Тіазиди можуть послаблювати екскрецію кальцію з сечею і спричиняти періодичне та незначне підвищення рівня кальці= ю у сироватці крові при відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Застосування препарату Комбісарт Н слід припинити, якщо під час лікування розвивається гіперкальціємія. Під час лікування тіазидами періодично слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Слід припинити застосування тіазид= ів перед проведенням тестів щодо функції паращитовидної залози.

Ангіоневротичний набряк кишеч= нику

П= овідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку кишечнику у пацієнтів, які застосовув= али блокатори рецепторів ангіотензину II, [включаючи валсартан] (див. розділ «Побічні реакції»). У цих пацієнтів спостерігався біль у животі, нудота, блювання та діарея. Симптоми минали після відміни блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Якщо діагностовано ангіоневротичний набряк кишечнику, застосування валсартану слід припинити та розпочати відповідний моніторинг = до повного зникнення симптомів.

Фоточутливість

Про випадки реакцій фоточутливості повідомляли при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реа= кції фоточутливості виникають протягом прийому препарату Комбісарт Н, рекомендов= ано припинити лікування. Якщо відновлення застосування діуретика вважається необхідним, рекомендовано захищати відкриті ділянки тіла від сонячних проме= нів або штучного УФО.

Хоріоїдальний випіт, гостра коро= ткозорість та вторинна закритокутова глаукома

Засто= сування Гідрохлоротіазиду, сульфонаміду було асоційоване з алергійною реакцією, що призвела до хоріоїдального випіту з дефектом зорового поля, гострої транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включали гострий початок зниження гостроти зору або біль в очах та зазвичай з= ’являлися в перші години або перший тиждень після поча= тку лікування. Нел= ікована гостра закритокутова глаукома може призводити до необор= отної втрати зору.

В першу чергу, необхідно якомога швидше припин= ити застосування гідрохлоротіазиду. Якщо внутрішньоочний тиск залишається некон= трольованим, слід розглянути необхідність негайного медикаментозного або хірургічного лікування. Факторами ризику розвитку закритокутової глаукоми можуть бути алергічні реакції на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

За= гальні

З обе= режністю призначають препарат пацієнтам, у яких спостерігалася гіперчутливість до ін= ших антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Виникнення реакцій гіперчутливості= до гідрохлортіазиду більш імовірне у пацієнтів з алергією та астмою.

Лікарський засіб = містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкими спадковими хворобами як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід його застосовувати.

Па= цієнти літнього віку (віком від 65 років)

Реком= ендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати преп= арат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози Комбісарту Н –                                   10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату пацієнтам цієї групи обмежені.

Подві= йна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)<= /i>

Існують докази того, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, може призводити до підвищення випадків гіпотензі= ї, гіперкаліємії та порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).

У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензи= ну II або аліскірену не рекомендується.

Якщо подвійна блокада потрібна,  то її слід проводити під ретельним нагля= дом фахівця і при постійному контролі функції нирок, рівня електролітів і артеріального тиску. Супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II не рекомендується пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Немеланомний рак шкіри

Підвищений ризик немеланомного раку шкіри (НМР= Ш) (базально-клітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома) зі збільшенням кумулятивної дози гідрохлоротіазиду спостерігався у двох епідеміологічних д= ослідженнях, що базуються на данському національному реєстрі раку. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може виступати потенційним механізмом розвитку НМРШ.=

Пацієнти, які приймають гідрохлоротіазид, пови= нні бути поінформовані про ризик НМРШ. Таким пацієнтам рекомендовано регулярно перевіряти шкіру на наявність нових уражень і негайно повідомляти про будь-= які підозрілі зміни шкіри. Можливі профілактичні заходи з метою мінімізації риз= ику розвитку раку шкіри, такі як обмеження впливу сонячних променів і ультрафіолетових променів, а при впливі сонячного світ= ла – використання адекватного захисту. Підозрілі ураження шкіри слід негайно вивчити, включаючи гістологічні дослідження біопсій. Застосування гідрохлоротіазиду також має бути переглянуте для пацієнтів, з НМРШ в анамне= зі.

Гостра респіратор= на токсичність

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), після прийому гідрохлортіазиду. Набряк легенів зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прийому гідрохлортіазиду. = На початку симптоми включають задишку, лихоманку, погіршення легеневої функції та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, препара= т Комбісарт<= span style=3D'font-size:12.0pt'> Н слід припинити та призначити відповідне лікув= ання. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС пі= сля прийому гідрохлоротіазиду.

 

Застосування= в <= span style=3D'font-size:12.0pt'> період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Амлодипін

Дослідження щодо безпеки застосування амлодипіну= під час вагітності не проводились.                      У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичн= ість спостерігалася при застосуванні високих доз. Застосування під час вагітності рекомендовано, тільки якщо відсутній= більш безпечний альтернативний лікарський засіб та якщо захворювання несе більший ризик для вагітної та плода.

Валсартан

Препарат протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським зас= обом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, – замінити іншим лікарським за= собом, дозволеним до застосування вагітним.

Гідрохлортіазид

Досвід застосування гідрохлортіазиду= в період вагітності, особливо в І триместрі, обмеж= ений. Даних, отриманих під час досліджень на тваринах, недостатньо.

Гідрохлортіазид проникає через плаце= нту. Фармакологічний механізм дії гідрохлортіазиду дає можливість стверджувати, = що застосування цього препарату в період ІІ т= а ІІІ триместрів вагітності може порушувати фетоплацентарну перфузію і спричиняти виникнення фетальних та неонатальних реакцій, таких як жовтяниця, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенія, а також може асоціюватися з іншими побічними реакціями, що спостерігаються у дорослих.

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Немає досвіду застосування препарату Комбісарт Н вагітним жінкам. Наявні дані стосовно компонентів препарату даю= ть можливість стверджувати, що застосування Комбісарт Н протипоказано.

Період годування груддю

Амлодипін виводиться у грудне молоко. Частка материнської дози, отри= маної немовлям, оцінювалася з міжквартильним діапазоном 3–7 %, максимально 15 %. Вплив амлодипіну на немовля невідомий. Інформація щодо застосуванння валсартану під час годування груддю відсутня. Гідрохлортіазид виявляється у грудному молоці у невеликих кількостях. Тіазиди у високих дозах, що викликають сильний діурез, можуть перешкоджати виробленню= грудного молока.

Застосування Комбісарт Н протипоказа= но протягом періоду годування груддю.

Фертильність

Клінічних досліджень, пов’язаних із застосуванням Комбісарт Н, щодо фертильності немає.

Валсартан

Валсартан= не мав жодного шкідливого впливу на репродуктивну функцію самців або самок щур= ів при пероральних дозах до 200 мг/кг/добу. Ця доза в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, розраховану в мг/м2 (розрахунки передбачають пероральну дозу 320 мг/добу для пацієнта з масою т= іла 60 кг).

Амлодипін

У деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів, були зареєстровані оборотні біохімічні зміни головок сперматозоїдів. Клінічні дані є недостатн= іми щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність. В одному дослідженні на щурах було виявлено несприятливі впливи на чоловічу фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У пацієнтів, що застосовують Комбісарт Н, може виникати запаморочення чи відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або = працювати з іншими механізмами. Якщо па= цієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний б= іль, втому або нудоту, їхня реакція може порушуватися.

 

Спосіб застосування та дози.=

Спосіб застосування

Комбісарт Н можна застосовувати неза= лежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, в один і то= й же час доби, бажано вранці.

Дозування

Рекомендована доза препарату Комбіса= рт Н – 1 таблетка на добу, бажано вранці.

Перед переходом на застосування преп= арату Комбісарт Н стан пацієнта повинен бути контрольованим незмінними дозами монопрепаратів, які приймають одночасно. Доза Комбісарту Н повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, що застосовуються на момент зміни препарату.

Максимальна рекомендована доза препа= рату Комбісарт Н – 10 мг/320 мг/25 мг.

Окремі групи пацієнтів=

Порушення функції нирок=

Оскільки до складу препарату входить гідрохлортіазид, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з анурією та тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) &= lt; 30 мл/хв/1,73 м2).

Немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості.

Порушення функції печінки

 

Оскільки до складу препарату входить валсартан, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг, і тому Комбісарт= Н не показаний для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам з порушеннями функції печі= нки від легкого до помірного ступеня тяжкості рекомендації щодо дозування амлодипіну не встановлені. При переведенні пацієнтів з гіпертонічною хвороб= ою з порушенням функції печінки на             <= /span>Комбісарт Н потрібно використовувати найнижчу до= ступну дозу амлодипіну.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій

Досвід застосування препарату Комбіс= арту Н, особливо у максимальних дозах, пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій обмежений. Реко= мендовано з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо максимальну дозу Комбісарту Н 10 мг/320 мг/25 мг.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Рекомендовано з обережністю, зокрема= часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальну дозу Комбісарту Н 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосу= вання препарату цій групі пацієнтів обмежені. При переведенні пацієнтів літнього = віку на Комбісарт Н потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.<= o:p>

Педіа= трична популяція

Немає відповідних даних про застосування Комбіса= рту Н пацієнтам педіатричної популяції (пацієнтів в= іком до 18 років) за показанням артеріальна гіпертензія.

 <= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weig= ht:bold'>Діти. Безпека та ефективність застосування дітям не встановлена, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової групи.

 <= /span>

 =

Передозування.

Симптоми

Немає даних про передозування препар= ату Комбісарт Н. Основний симптом передозування – можлива виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призводити до вираженої вазодилатації периферичних судин і, можливо, рефлекторної тахікар= дії. Повідомлялося про виражену і потенційну пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок з летальним наслідком.

Рідко повідомлялося про розвиток некардіогенного набряку легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може проявлятися з відстроченим початком (че= рез 24-48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень. Фактора= ми, що сприяють розвитку некардіогенного набряку легень, можуть бути ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфуз= ії та серцевого викиду.

Лікування

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Клінічно виражена артеріальна гіпоте= нзія при передозуванні препарату Комбісарт Н потребує активної підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихал= ьної системи, утримання нижніх кінцівок у припіднятому положенні, контроль об’єму циркулюючої крові та діурезу. Судинозвужувальні препарати можуть бути дореч= ними для відновлення тонусу судин і артеріального тиску за умови, що немає протипоказань для їх застосування. Внутрішньовенне введення кальцію глюкона= ту може бути ефективним для реверсії ефектів блокади кальцієвих каналів.<= /o:p>

Амлодипін

Якщо після прийому препарату минуло небагато часу, слід розглянути питання про індукцію блювання або промивання шлунка. При призначенні активованого вугілля здоровим добровольцям відразу або ч= ерез 2 години після прийому амлодипіну абсорбція амлодипіну виражено знижувалась.

Малоймовірно, що амлодипін виводитьс= я при гемодіалізі.

Валсартан

Малоймовірно, що валсартан виводитьс= я при гемодіалізі.

Гідрохлортіазид

Передозування гідрохлортіазидом супроводжується дефіцитом електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією) і гіповолемією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до спазмів м’язів та/або загострення аритмії, пов’язаної з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських препаратів.

Рівень, до якого гідрохлортіазид виводиться при проведенні гемодіалізу, не встановлений.

 <= /span>

Побічні реакції.<= /span>

Профіль безпеки застосування Комбісарту Н, представлений нижче, базується на клінічних дослідженнях препарату та відомому профілю безпеки окремих його компонентів: амлодипіну, валсартану та гідрохлортіазиду.

Р= езюме профілю безпеки

Безпека застосування Комбісарту Н оцінювалась за максимальною дозою 10 мг/ 320 мг / 25 мг в контрольованому короткостр= оковому (8 тижнів) клінічному дослідженні за участю 2271 пацієнта, 582 з яких отрим= али валсартан у поєднанні з амлодипіном та гідрохлортіазидом. Побічні реакції, = як правило, були легкими та минущими і лише рідко вимагали припинення терапії.= У цьому активному контрольованому клінічному дослідженні найбільш поширеними причинами припинення терапії із застосуванням Комбісарту Н були запаморочен= ня та гіпотензія (0,7%).

У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні не спостерігали жодних суттєвих нових або неочікуваних побічних ефектів при застосуванні потрійної терапії у порівнянні з відомими ефектами монотерапії або подвійної терапії компонента= ми препарату.

У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні зміни лабораторних показників, що сп= остерігалися при застосуванні Комбісарту Н, були незначними і відповідали фармакологічно= му механізму дії монотерапевтичних засобів. Наявність валсартану в потрійній комбінації послаблює гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду.

Побічні реакції, подані у таблиці 2 за класами систем органів (MedDRA) та частотою, представлені стосовно Комбісарту Н (амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид) і окремо стосовно амлодипіну, валсарт= ану і гідрохлоротіазиду.

Дуже часто: ≥1/10; часто: від ≥1/1= 00 до <1/10; нечасто: від ≥1/1 000 до <1/100; рідко: від ≥1/10 000 до <1/1 000; дуже рідко: <1/10 000; невідомо (неможливо визначити за наявними даними).

Таблиця 2=

Класи систем органів (MedDRA)=

Побічні реакції<= /p>

Частота

Комбісарт Н

Амлодипін

Валсартан

Гідрохлор-

тіазид

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома)

--

--

--

Невідомо

З боку системи крові та лімфатичної системи

Агранулоцитоз, недостатність кісткового мозку

--

--

--

Дуже рідко

Зниження рівнів гемоглобіну і гематокриту

--

--

Невідомо

--

Гемолітична анемія

--

--

--

Дуже рідко

Лейкопенія

--

Дуже рідко

--

Дуже рідко

Нейтропенія

--

--

Невідомо

--

Тромбоцитопенія, іноді з пурпурою

--

Дуже рідко

Невідомо

Рідко

Апластична анемія

--

--

--

Невідомо

З боку імунної системи

Гіперчутливість

--

Дуже рідко

Невідомо

Дуже рідко

З боку метаболізму та живлення

Анорексія

Нечасто

--

--

--

Гіперкальціємія

Нечасто

--

--

Рідко

Гіперглікемія

--

Дуже рідко

--

Рідко

Гіперліпідемія

Нечасто

--

--

--

Гіперурикемія

Нечасто

--

--

Часто

Гіперхлоремічний алкалоз

--

--

--

Дуже рідко

Гіпокаліємія

Часто

--

--

Дуже часто

Гіпомагніємія

--

--

--

Часто

Гіпонатріємія

Нечасто

--

--

Часто

Погіршення метаболічних ознак діабету

--

--

--

Рідко

З боку психіки

Депресія

--

Нечасто

--

Рідко

Безсоння / порушення сну

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Зміни настрою

--

Нечасто

--

 

Зніяковілість

--

Рідко

--

--

З боку нервової системи

Порушення координації

Нечасто

--

--

--

Запаморочення

Часто

Часто

--

Рідко

Запаморочення постуральне, запаморочення при напруженні

Нечасто

--

--

--

Дисгевзія

Нечасто

Нечасто

--

--

Екстрапірамідний синдром

--

Невідомо

--

--

Головний біль

Часто

Часто

--

Рідко

Гіпертонія

--

Дуже рідко

--

--

Летаргія

Нечасто

--

--

--

Парестезія

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Периферична нейропатія, нейропатія

Нечасто

Дуже рідко

--

--

Сонливість

Нечасто

Часто

--

--

Синкопе

Нечасто

Нечасто

--

--

Тремор

--

Нечасто

--

--

Гіпоестезія

--

Нечасто

--

--

З боку органів зору

Порушення зору

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Розлади зору

--

Нечасто

--

--

Гостра закрито-кутова глаукома

--

--

--

Невідомо

Хоріоїдальний = випіт

--

--

--

Невідомо=

З боку органів слуху та лабіринту

Дзвін у вухах

--

Нечасто

--

--

Вертиго

Нечасто

--

Нечасто

--

З боку серця

Пальпітація

--

Часто

--

--

Тахікардія

Нечасто

--

--

--

Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь)

--

Дуже рідко

--

Рідко

Інфаркт міокарда

--

Дуже рідко

--

--

З боку судинної системи

Припливи крові

--

Часто

--

--

Артеріальна гіпотензія

Часто

Нечасто

--

--

Ортостатична гіпотензія

Нечасто

--

--

Часто

Флебіт, тромбофлебіт

Нечасто

--

--

--

Васкуліт

--

Дуже рідко

Невідомо

--

З боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки<= o:p>

Кашель

Нечасто

Дуже рідко

Нечасто

 

Диспное

Нечасто

Нечасто

--

--

Респіраторний дистрес, набряк легень, пневмоніт

--

--

--

Дуже рідко

Риніт

--

Нечасто

--

--

Подразнення горла

Нечасто

--

--

--

Гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС)

--

--

--

Дуже рідко

З боку травного тракту

Абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота

Нечасто

Часто

Нечасто

Рідко

Неприємний запах при диханні

Нечасто

--

--

--

Зміна частоти дефекації

--

Нечасто

--

--

Запор

--

--

--

Рідко

Зниження апетиту

--

--

--

Часто

Діарея

Нечасто

Нечасто

--

Рідко

Сухість у роті

Нечасто

Нечасто

--

--

Диспепсія

Часто

Нечасто

--

--

Гастрит

--

Дуже рідко

--

--

Гіперплазія ясен

--

Дуже рідко

--

--

Нудота

Нечасто

Часто

--

Часто

Панкреатит

--

Дуже рідко

--

Дуже рідко

Блювання

Нечасто

Нечасто

--

Часто

Ангіоневротичний набряк кишечнику

--

--

Дуже рідко

--

З боку печінки та жовчовивід-них шляхів

Підвищення рівня ферментів печінки, включаючи підвищення рівня біліру= біну у сироватці крові

--

Дуже рідко*

Невідомо

--

Гепатит

--

Дуже рідко

--

--

Внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця

--

Дуже рідко

--

Рідко

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція

--

Нечасто

--

--

Ангіоневротичний набряк

--

Дуже рідко

Невідомо

--

Бульозний дерматит

--

--

Невідомо

--

Шкірні реакції, подібні червоному вовчаку, реактивація шкірної форми червоного вовчака

--

--

--

Дуже рідко

Мультиформна еритема

--

Дуже рідко

--

Невідомо

Екзантема

--

Нечасто

--

--

Гіпергідроз

Нечасто

Нечасто

--

--

Реакції фоточутливості

--

Дуже рідко

--

Рідко

Свербіж

Нечасто

Нечасто

Невідомо

--

Пурпура

--

Нечасто

--

Рідко

Висипання

--

Нечасто

Невідомо

Часто

Зміна кольору шкіри

--

Нечасто

--

--

Кропив’янка

--

Дуже рідко

--

Часто

Некротизуючий васкуліт і токсичний епідермальний некроліз<= /span>

--

Невідомо

--

Дуже рідко

Ексфоліативний дерматит

--

Дуже рідко

--

--

Синдром Стівенса–Джонсона

--

Дуже рідко

--

--

Набряк Квінке

--

Дуже рідко

--

--

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини

Артралгія

--

Нечасто

--

--

Біль у спині

Нечасто

Нечасто

--

--

Опухання суглобів

Нечасто

--

--

--

Спазми м’язів

Нечасто

Нечасто

--

Невідомо

М’язова слабкість

Нечасто

--

--

--

Міалгія

Нечасто

Нечасто

Невідомо

--

Біль у кінцівках

Нечасто

--

--

--

Набряк щиколотки

--

Часто

--

--

З боку нирок і сечовидільної системи

Підвищення рівня креатиніну у сироватці крові

Нечасто

--

Невідомо

--

Порушення сечовипускання

Нечасто

 

 

Ніктурія

--

Нечасто

--

--

Полакіурія

Часто

Нечасто

--

--

Ниркова дисфункція

--

--

--

Невідомо

Гостра ниркова недостатність

Нечасто

--

--

Невідомо

Ниркова недостатність і порушення функції нирок

--

--

Невідомо

Рідко

З боку репро-дуктивної системи і молочних залоз

Імпотенція

Нечасто

Нечасто

--

Часто

Гінекомастія

--

Нечасто

--

--

Загальні порушення та реакції в місці застосування =

Абазія, порушення ходи

Нечасто

--

--

--

Астенія

Нечасто

Нечасто

--

Невідомо

Дискомфорт, нездужання

Нечасто

Нечасто

--

--

Слабкість

Часто

Часто

Нечасто

--

Некардіальний біль у грудній клітці

Нечасто

Нечасто

--

--

Набряки

Часто

Часто

--

--

Пропасниця

--

--

--

Невідомо

Біль

--

Нечасто

--

--

Обстеження

Підвищення рівня ліпідів

--

Дуже часто

Підвищення рівня азоту сечовини

Нечасто

--

--

--

Підвищення рівня сечової кислоти у крові

Нечасто

--

--

--

Глюкозурія

 

 

 

Рідко

Зниження рівня калію у крові

Нечасто

--

--

--

Підвищення рівня калію у крові

--

--

Невідомо

--

Збільшення маси тіла

Нечасто

Нечасто

--

--

Зменшення маси тіла

--

Нечасто

--

--

*Більш пов’язано з холестаз= ом.

 =

Немеланомний рак шкіри: на = основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається кумулятивна залежність «доза-відповідь» між застосуванням гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ.

 

Термін придатності. 2 роки.<= /p>

 

Умо= ви зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей  місці.

 

Упа= ковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пач= ці.

 

Кат= егорія відпуску. За рецептом.

 

Вир= обник. АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІ= ТАМІННИЙ ЗАВОД».

 

Міс= цезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.=

Web-сайт: www.vitamin.com.ua

 

 

 

------=_NextPart_01DC4809.E34B4A20 Content-Location: file:///C:/680B0F66/UA151250101_4B9F.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DC4809.E34B4A20 Content-Location: file:///C:/680B0F66/UA151250101_4B9F.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC4809.E34B4A20 Content-Location: file:///C:/680B0F66/UA151250101_4B9F.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01DC4809.E34B4A20 Content-Location: file:///C:/680B0F66/UA151250101_4B9F.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC4809.E34B4A20--