ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСТРУi= 0;ЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

(CLOPIDOGREL ZENTI= VA)

Склаk= 6;:

ді&= #1102;ча речовина: &#= 1082;лопідогрел= ь;

1 таблетка містить кло = 87;ідогрелю бесилату еквівалентl= 5;о клопідогреl= 3;ю 75 мг;

допоміж= ;ні речовини:= целюлоза мікрокристk= 2;лічна; маніт (Е 421); гід= 088;оксипропіл&= #1094;елюлоза; кросповідоl= 5;; кислота лимонна, моногідрат; поліетиленk= 5;ліколь 6000; кислота стеаринова; тальк;

l= 7;лівкова оболонка = Ol= 7;адрай II Рожевий 32K14834: гіпрl= 6;мелоза (Е 464); лактоза, моногідрат; заліза окси = 76; червоний (Е 172); триацетин (Е 15= 18), титану діок = 89;ид (Е 171).

Лікарсь= ;ка форма. <= /span>Таблетк= ;и, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: т= ;аблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору.=

Фармако= ;терапевтич = 85;а група.

Інг= 110;бітори агрегації т = 88;омбоцитів, крім гепарину. Ко= 076; АТХ B01A C04.

Фармако= ;логічні властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Мех= 072;нізм дії. К= ;лопідогрел= 00; − це проліки. Один із метаболітіk= 4; клопідогреl= 3;ю є інгібітороl= 4; агрегації тромбоцитіk= 4;. Для утворення активного м = 77;таболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитіk= 4;, клопідогреl= 3;ь повинен біотрансфоl= 8;муватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. Активний метаболіт клопідогреl= 3;ю селективно пригнічує зв’язуваннn= 3; аденозиндиm= 2;осфату (АДФ) з його P2Y_{12-рецепторам&#=
1080;
на поверхні
тромбоцита
та подальшу
АДФ-індуков
=
72;ну
активацію
комплексу
глікопротеo=
1;ну
IIb/IIIa і, таким
чином, пригн=
110;чує
агрегацію
тромбоцитіk=
4;.
Оскільки
зв’язуваннn=
3;
є необоротн
=
80;м,
тромбоцити,
що вступили =
091;
взаємодію з
клопідогреl=
3;ем,
залишаютьсn=
3;
зміненими
впродовж
усього
періоду
їхнього
життя (який
становить
приблизно 7–10
днів), а
відновленнn=
3;
нормальногl=
6;
функціонувk=
2;ння
тромбоцитіk=
4; відбуваєть&#=
1089;я
зі швидкіст=
02;,
яка
відповідає
швидкості
оновлення
тромбоцитіk=
4;.
Також пригн=
10;чується
агрегація
тромбоцитіk=
4;,
спричинена
іншими
агоністами,
крім АДФ, за
рахунок тог
=
86;,
що препарат
блокує
активацію т
=
88;омбоцитів
вивільнениl=
4;
АДФ.}

Оскільк= ;и активний метаболіт утворюєтьсn= 3; під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з яких є поліморфниl= 4;и або пригнічуютn= 0;ся іншими лікарськимl= 0; засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4;.

Фар= 084;акодинаміч&= #1085;і ефекти. З першого дня застосуванl= 5;я у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляєтьсn= 3; суттєве уповільненl= 5;я АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4;. Ця дія прогресивнl= 6; посилюєтьсn= 3; і стабілізуєm= 0;ься між 3 і 7 днями. При стабіль = 85;ому стані середній рівень приг = 85;ічення агрегації під дією добової доз = 80; 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитіk= 4; і тривалість кровотечі повертаютьl= 9;я до початков = 86;го рівня у середньому через 5 днів п&= #1110;сля припинення лікування.=

Клі= 085;ічна ефективнісm= 0;ь та безпека. Безпеку та ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю оцінювали у ході

семи подвійних сліпих досліджень, = 091; яких взяли у= 095;асть понад 100000 пацієнтів: дослідженн&= #1103; CAPRIE – порівняння клопідогреl= 3;ю з ацетилсал= 10;циловою кислотою (АС= 050;), і дослідженнn= 3; CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT та ACTIVE-A, що порівнювалl= 0; клопідогреl= 3;ь і плацебо, обидва в комбінації = 79; АСК та іншою стандартноn= 2; терапією.

Ін = 92;аркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещ = 86;давно, або встановленk= 7; захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій. У дослідженнn= 3; CAPRIE було включено 19185 хворих на ат= 077;ротромбоз, проявом якого був нещодавній інфаркт міокарда (< 35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців том = 91;) або встановленk= 7; захворюван&#= 1085;я периферичнl= 0;х артерій (ЗПА). = Паціє= нти були = рандо= мізовані для отримання клопідогреl= 3;ю по 75 мг/добу або АСК

325 мг/добm= 1;, після чого вони перебували під спостер = 77;женням від 1 до 3 років= ;. У підгрупі інфаркту міокарда більшість пацієнтів отримували АСК у перші кілька днів після розви = 90;ку інфаркту міокарда.

Клопідогре&= #1083;ь порівняно з АСК достовірно = 79;нижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінован = 72; кінцева точка, яка ск&#= 1083;адалася з інфаркту міокарда, ішемічного = 10;нсульту і летальног = 86; наслідку). При проведе = 85;ні аналізу відповідно до призначеноk= 5;о на початку дослідженнn= 3; лікування спостерігаl= 3;ося 939 подій у групі клопідогреl= 3;ю і 1020 подій у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) 8,7 %, [= 95 % ДІ: 0,2–16,4]; p=3D0,045). Тобт&#= 1086; на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися

2 роки, додатково д = 86; 10 [ДІ: 0–20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемі = 95;ної події. Аналі= 079; загальної летальностo= 0; як вторинно= 11; кінцевої точки не виявив знач = 85;их відмінностk= 7;й між терапіє= 02; клопідогреl= 3;ем (5,8 %) і АСК (6 %).

Ана= 083;із підгруп за відповідниl= 4;и захворюванl= 5;ями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що дос&#= 1103;гав статистичнl= 6;ї достовірноl= 9;ті при p=3D0,003) спосте= рігався у пацієнтів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР=3D 23,7 %; ДІ: 8,9–36,2), менший ефек = 90; (що достовірно не відрізня = 74;ся від ефекту АСК) мали пацієнти з інсультом (ВЗР=3D

7,3 %; ДІ: -= 5,7–18,7 [p=3D0,258]). У пацієнтів, включених у дослідженнn= 3;, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, вп= 083;ив клопідогреl= 3;ю за чисельними показникамl= 0; був меншим, але при цьом= 091; він статист = 80;чно достовірно не відрізнявсn= 3; від впливу АСК (ВЗР=3D -4 %; ДІ: -22,5= -11,7 [p=3D0,639]). Крім того, аналіз підгруп хво = 88;их різного вік = 91; свідчить, що сприятливиl= 1; ефект= клопі= догрелю у паціє= нтів віко&= #1084; від 75 років був нижчим, ніж у пацієн= 090;ів = £ 75 років.

Оскільки потужність дослідженнn= 3; CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективнісm= 0;ь для окремих підгруп, залишаєтьсn= 3; незрозумілl= 0;м, чи дійсно існують відмінностo= 0; у відносном = 91; зниженні ризику для хворих із різними захворюванl= 5;ями, чи різниця була випадк = 86;вою.

Гостри= 081; коронарний синдром. У дослідженнn= 3; CURE було включено 12 562 пацієнти з г= 086;стрим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; патологічнl= 6;го зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігаk= 4;ся напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пац&#= 1110;єнтів були зміни н= 072; ЕКГ, що свідчать пр = 86; нову ішемію або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум у&= #1076;вічі порівняно з вищою межею норми. Хворі були рандомізовk= 2;ні для отримання клопідогреl= 3;ю (навантажув = 72;льна доза – 300 мг, потім – 75 мг/добу, n=3D6259) або плацебо (n=3D6303), обидва у комбінації = 79; АСК (75−325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартноn= 2; терапією. Тривалість лікування була до 1 року. У досліджен = 85;і CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супут = 85;ю терапію антагоністl= 6;м глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90 % пацієнтів отримували гепарини. Така супутн= 03; терапія статистичнl= 6; достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч пр = 80; лікуванні клопідогреl= 3;ем і плацебо.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки [серцево-суд= 080;нна смертність (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогреl= 3;ю і 719 (11,4 %) – у групі &#= 1087;лацебо. Відносне зниження ризику становило 20 % (95 % ДІ 10–28 %; p=3D0,00009) для групи клопідогреl= 3;ю (17 % – при консерватиk= 4;ному лікуванні, 29 % ̵= 1; якщо пацієнтам проводили через шкірн = 91; транслюмінk= 2;льну коронарну ангіопластl= 0;ку з або без встановленl= 5;я стента і 10 % – якщо їм пров= 086;дили аортокоронk= 2;рне шунтування). Попередженl= 5;я розвитку нових серцево-суд = 80;нних подій (первинна кінцева точка) відбувалосn= 3; з відносним зниженням ризику, яке становило 22 % (ДІ:

8,6–33,4), 32 % (ДІ: 12,8–46,4), 4 % (ДІ: -26,9–= 26,7), 6 % (ДІ: -33,5–34,3) і 14 % (ДІ: -31,6&= #8211;44,2) у періоди 0−1, 1ͨ= 2;3, 3−6, 6−9 і = 9−12 місяців дослідженнn= 3; відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливиl= 1; ефект, що спостерігаk= 4;ся у групі клоп= 110;догрель + АСК, більше не зростав, а ризик крово = 74;иливів залишався (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Застосуван&= #1085;я клопідогреl= 3;ю під час досл= 110;дження CURE знижувало потребу у застосуванl= 5;і тромболітиm= 5;ної терапії (ВЗР=3D= 43,3 %; ДІ: 24,3−57,5 %) та інг&= #1110;біторів глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР=3D18,2 %; ДІ: 6,5–28,3 = %).

Кількість пацієнтів, які досягли комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія), становила 1035 (16,5 = %) у групі клопідогреl= 3;ю і 1187 (18,8 %) у плацебо-гру = 87;і. Відносне зниження ризику стан = 86;вило 14 % (95 % ДІ 6–21 %, p=3D0,0005) у групі клопідогреl= 3;ю. Такий ефект був здебіль = 96;ого зумовлений статистичнl= 6; значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогреl= 3;ю і 363 (5,8 %) у групі плацебо]. Змі&#= 1085;и частоти повторних госпіталізk= 2;цій з приводу нестабільнl= 6;ї стенокардіo= 1; не спостерігаl= 3;ося.

Результати, одержані у групах пацієнтів і = 79; різними характерисm= 0;иками (наприклад, нестабільнk= 2; стенокардіn= 3; або ІМ без патологічнl= 6;го зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхіднісm= 0;ь реваскулярl= 0;зації, вік, стать), збігалися з результатаl= 4;и первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 пацієнтів (17 % від усієї групи паціє = 85;тів CURE), яким було встановленl= 6; стент (PCI-CURE), пока= ;зав, що при лікуванні клопідогреl= 3;ем, порівняно з плацебо, спостерігаn= 8;ться значуще ВЗР (26= ,2 %), що свідчить на користь клопідогреl= 3;ю у попередженl= 5;і розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23= ,9 %) для другої комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогреl= 3;ю у цій підгру= 087;і пацієнтів н = 77; викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додатковогl= 6; аналізу групи пацієнтів збігаються = 79; результатаl= 4;и всього дослідженнn= 3;.

Сприятливи&= #1081; ефект клопідогреl= 3;ю був продемо = 85;стрований незалежно від отримання н = 77;відкладног&#= 1086; та довготриваl= 3;ого лікування іншими серцево-суд = 80;нними засобами (та= 082;ими як гепарин/низ= 00;комолекуля&#= 1088;ний гепарин, інгібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижm= 1;вальні препарати, β-= 073;локатори та інгібітори АПФ). Ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз на добу).

Інф= 072;ркт міокарда з підйомо сегмента = ST. У пацієнтів і = 79; гострим ІМ з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю у двох рандомізовk= 2;них плацебо-кон = 90;рольованих подвійних сліпих дослідженнn= 3;х CLARITY, проспекти= 074;ному аналізі підгруп CLARITY (CLARITY PCI) і COMMIT.

У дослідженнn= 3; CLARITY було включено 3491 пацієнт, у як&#= 1080;х протягом останніх 12 годин відбувся ІМ = 079; підйомом сегмента ST і була запланованk= 2; терапія тромболітиm= 5;ними засобами. Пацієнти од = 77;ржували клопідогреl= 3;ь (300 мг навантажувk= 2;льної дози, потім – по 75 мг/добу, n=3D1752) або плацебо (n= =3D1739), обидва – у комбінації = 79; АСК (навантажув = 72;льна доза – = 150−325 мг, після чого – по 75−162 мг/добу), фібринолітl= 0;чним агентом та у &#= 1088;азі необхідносm= 0;і – з гепарином. Подальше сп = 86;стереження за пацієнтами тривало 30 дні&= #1074;. Первинною кінцевою точкою була оклюзія повR= 17;язаної з інфарктом артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, летальний наслідок аб = 86; рецидив ІМ перед проведенняl= 4; коронарної ангіографіo= 1;. Для пацієнтів, яким не пров= 086;дилась ангіографіn= 3;, первинною кінцевою то = 95;кою був летальний наслідок аб = 86; рецидив інфаркту міокарда до 8 доби або до виписки з клініки. У групі пацієнтів було 19,7 % жінок, 29= ,2 % пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітl= 0;ки (фібриноспе = 94;ифічні − 68,7 %, фібринон= 077;специфічні − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % –

β-блокат&= #1086;ри, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.=

Первинн&= #1086;ї кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів і = 79; групи, що отримувала клопідогреl= 3;ь, і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження ст = 72;новило 6,7 % і з перевагою 36 % на користь клопідогреl= 3;ю (95 % ДІ: 24–47 %; p<0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків розвитку оклюзії артерії, пов’язаної = 79; інфарктом. Така перевага спостерігаl= 3;ася у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, розподіленl= 0;х за віком, статтю, локалізаціn= 8;ю інфаркту і видом отримуваноo= 1; терапії фібринолітl= 0;ками або гепаринами.

В аналізі підгруп CLARITY PCI взяли участь 1 863 пацієнтів і = 79; STEMI, які проходили ЧКВ. У пацієнтів, які отримув = 72;ли навантажувk= 2;льну дозу (НД) 300 мг клопідогреl= 3;ю (= n=3D933), спостерігаl= 3;ося значне зниження частоти серцево-суд = 80;нної смерті, інфаркту міокарда аб = 86; інсульту після ЧКВ порівняно з тими, хто отримував плацебо (n=3D930) (3,6 % при попередньоl= 4;у лікуванні клопідогреl= 3;ем проти 6,2 % у групі плацебо, ВР: 0,54; 95= % ДІ: 0,35-0,85; p=3D0,008).

У пацієнтів, які отримували НД 300 мг клопідогреl= 3;ю, також відзначалоl= 9;я значне зниження частоти серцево-суд = 80;нної смерті, інфаркту міокарда аб = 86; інсульту протягом 30 днів після ЧКВ порівняно з групою плацебо (7,5 % пр = 80; попередньоl= 4;у лікуванні клопідогреl= 3;ем проти 12,0 % у групі плацебо, ВР: 0,59; 95= % ДІ: 0,43-0,81; p=3D0,001). Н= ;е спостерігаl= 3;и суттєвої різниці у частоті великих або незначних кровотеч мі = 78; обома видам = 80; лікування (2,0 % при попередньоl= 4;у лікуванні клопідогреl= 3;ем проти 1,9 % при застосуванl= 5;і плацебо, р > 0,99). Результати цього аналізу обґрунтовуn= 2;ть раннє застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози клопідогреl= 3;ю при ІМ з підйомом сегмента ST і стратегію стандартноk= 5;о попередньоk= 5;о лікування клопідогреl= 3;ем при проведе = 85;ні ЧКВ.

Двофакт&= #1086;рний дизайн дослідженнn= 3; COMМІT включав 45852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 го&= #1076;ин спостерігаl= 3;ося виникнення симптомів, які дозволяють запідозритl= 0; ІМ, що підтве&#= 1088;джується відхиленняl= 4;и від норми показників ЕКГ (наприклад, підйом чи депресія се = 75;менту ST або блока= да ліво&= #1111; ніжки= пучка= ; Гіса). Паціє= нти отрим= ували клопі= догрель

(75 мг/добу, n= =3D22 961) або плацебо (n=3D22 891) у комбінації = 79; АСК (162 мг/добу) протягом = 28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованl= 0;ми первинними кінцевими точками був летальний наслідок з будь-якої причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт або = 083;етальний наслідок. У групі пацієнтів було 27,8 % жінок, 58= ,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років) і

54,5 % пацієнтів, які отримували фібринолітl= 0;ки.

Клопідо&= #1075;рель статистичнl= 6; достовірно знижував відносний ризик розвитку летального наслідку з будь-якої причини на 7 % (p=3D0= ,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту аб = 86; летального наслідку на 9 % (p=3D0,002), при цьому відносне та абсолютне зниження ст = 72;новило

0,5 % і 0,9 % відповідно. Такий ефект спостерігаk= 4;ся у пацієнтів різного вік = 91; і статі незалежно від прийому фібринолітl= 0;ків і спостеріг = 72;вся протягом перших 24 годин.

Навантk= 2;жувальна доза клопідогреl= 3;ю 600 мг для пацієнтів з гострим коронарним синдромом т = 72; проведенняl= 4; ЧКВ.

Дослід= ження CURRENT-OASIS-7 («Заст= ;осування оптимальниm= 3; доз клопідогреl= 3;ю і аспірину для зменшення рецидивів – = 054;рганізація з оцінки стратегій при ішемічн = 80;х синдромах, 7 версія»)

Це рандомізовk= 2;не факторіальl= 5;е дослідженнn= 3; охоплювало 25086 осіб з гострим коронарним синдромом (ГКС) та запланованl= 0;м раннім проведенняl= 4; ЧКВ. Пацієнт= 080; були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я подвійної дози (600 мг у 1-й день, потім 150 мг з 2-го до 7-го дня, потім 75 мг на добу) порівняно з= 10; стандартноn= 2; дозою (300 мг у 1- = 81; день, потім 75 мг на добу) клопідогреl= 3;ю, а також високої доз = 80; (300–325 мг на доб = 91;) або низької дози (75–100 мг нk= 2; добу) аспіри= 085;у. У

24835 пацієнтів і = 79; ГКС, які брали участ= 00; у дослідженнo= 0;, була провед = 77;на коронарна ангіографіn= 3;, а у 17263 – ЧКВ. У 25086 пацієнтів, які брали участь у дослідженнo= 0;, спостерігаl= 3;ася подібна частота серцево-суд = 80;нної смерті, інфаркту міокарда аб = 86; інсульту (4,2 % при прийомі клопідогреl= 3;ю в дозі 600/150/75 мг проти 4,4 % при прийомі клопідогреl= 3;ю в дозі 300/75/75 мг, Вi= 6; 0,94; 95 % ДІ

0,83–1,06; р =3D 0,30). Великі кровотечі частіше спостерігаl= 3;ися при прийомі клопідогреl= 3;ю в дозі 600/150/75 мг (2,5 %) порівняно з дозою 300/75/75 мг (2,0 %), ВР 1,24; 95 % ДІ: 1,05–1,4= 6; р =3D 0,01. Однак серед 17263 пацієнтів, яким проводили ЧКВ, порівняно з= 10; стандартноn= 2; дозою подвійна доза клопід = 86;грелю знижувала частоту первинної кінцевої точки (3,9 % проти 4,5 %, корегованиl= 1; ВР 0,86, 95 % ДІ 0,74–0,99, р =3D 0,039). Спостерігаl= 3;ося достовірне зниження тромбозу стента сере = 76; 17263 пацієнтів, яким проводили ЧКВ, при застосуванl= 5;і подвійної дози клопідогреl= 3;ю порівняно з= 10; стандартниl= 4; лікуванням (1,6 % проти 2,3 %, ВР 0,68; 95 % ДІ 0,55–0,85; р =3D 0,001). Великі кровотечі частіше спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і подвійної дози клопідогреl= 3;ю, ніж при заст= 086;суванні стандартноo= 1; дози (1,6 % проти 1,1 %, ВР =3D 1,41, 95 % ДІ 1,09–1,= 83, р =3D 0,009).

Дослід= ження ARMYDA-6 MI («Анти= ;тромбоцита = 88;на терапія для зменшення ураження міокарда пі = 76; час ангіопластl= 0;ки – інфаркт міокарда») <= /o:p>

У цьому рандомізовk= 2;ному проспективl= 5;ому міжнародноl= 4;у багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; оцінювали попереднє лікування клопідогреl= 3;ем у НД 600 мг проти 300 мг при терміновомm= 1; проведенні ЧКВ при ІМ з підйомом сегмента ST. Пацієнти отримували клопідогреl= 3;ь у НД 600 мг (n =3D 103) аб&#= 1086; клопідогреl= 3;ь у НД 300 мг (n =3D 98) перед ЧКВ, потім по 75 мг/добу з дня після проведення = 63;КВ до 1 року. У пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь у НД 600 мг, розмір інфаркту бу = 74; значно зменшений порівняно з пацієнтами, = 103;кі отримували клопідогреl= 3;ь у НД 300 мг. Оцінка < 3 за шкалою перфузії TIMI пі= ;сля ЧКВ при НД 600 мг спостерігаl= 3;ася рідше (5,8 % проти 16,3 %, р =3D 0,031), була покращена ФВЛШ при вип= 080;сці (52,1 ± 9,5 % проти 48,8 ± 11,3 %,

р =3D 0,026), а протягом 30 днів серйозних побічних се = 88;цево-судинн&= #1080;х явищ було менше (5,8 % проти 15 %, р =3D 0,049). Н&= #1077; спостерігаl= 3;ося збільшення частоті кро = 74;отечі або ускладнень = 91; місці введення (вторинні кінцеві точки на 30-й день).

Дослідk= 8;ення HORIZONS-AMI («Гармоніз= ація результатіk= 4; реваскулярl= 0;зації та встановленl= 5;я стентів при гострому інфаркті міокарда»)

Це дослідженнn= 3; з апостеріорl= 5;им аналізом бу = 83;о проведено для оцінювання того, чи забе&#= 1079;печує НД 600 мг швидше та сильніше пригніченнn= 3; активації тромбоцитіk= 4;. При проведе = 85;ні аналізу оцінювали вплив НД 600 мг порівняно з 300 мг на 30-деннo= 0; клінічні результати = 91; 3311 пацієнтів з основного дослідженнn= 3; (n =3D 1153; група НД 300 мг; n =3D 2158; група НД 600 мг) перед катетеризаm= 4;ією серця з подальшою дозою 75 мг/добу протягом ≥ 6 місяців після виписки. Результати продемонстl= 8;ували достовірно нижчі 30-денні (без корекції) по= 082;азники летальностo= 0; (1,9 % проти 3,1 %, р =3D 0,0= 3), повторного інфаркту (1,3 % п= ;роти 2,3 %, р =3D 0,02) та наявного аб = 86; ймовірного тромбозу стента (1,7 % проти 2,8 %, р =3D 0,04) при застосуванl= 5;і НД 600 мг без вищої частоти кровотеч. Згідно з багатофактl= 6;рним аналізом навантажувk= 2;льна доза клопідогреl= 3;ю 600 мг була незалежним предиктороl= 4; зниження частоти серйозних небажаних серцевих явищ протягом 30 днів (ВР 0,72 [95 % ДІ 0,53–0,98], p =3D 0,04). Частот&#= 1072; великих кровотеч (не пов’язаних = 79; аортокоронk= 2;рним шунтуванняl= 4;) становила 6,1 % у групі НД 600 мг та 9,4 % у групі НД 300 мг =

(р =3D 0,0005). Частота незначних кровотеч становила 11,3 % у групі НД 600 мг та 13,8 % у групі НД 300 мг (р =3D 0,03).

У метааналіз (Vyas et al., 2014) для оцінки клінічної переваги НД клопідогреl= 3;ю 600 мг у пацієнтів з ІМ з підйомо= 084; сегмента ST та проведенняl= 4; ЧКВ було включено да = 85;і дев’яти досліджень, опубліковаl= 5;их у період з 2009 п = 86; 2012 рік. Основними кінцевими точками ефективносm= 0;і та безпеки були серйозні не = 73;ажані серцево-суд = 80;нні явища і великі кров = 86;течі. Достовірне зменшення серйозних н = 77;бажаних серцево-суд = 80;нних явищ спосте = 88;ігалося при застосуванl= 5;і НД 600 мг (ВШ 0,75; 95 % ДІ 0,63–0,91; р =3D 0,003) порівняно з дозою 300 мг без збільшення ризику розвитку серйозних кровотеч (600 мг [89 явищ у 3551 пацієнта, 2,5 %] та 300 мг [63 явищ = 72; у 2796 пацієнтів= ;, 2,25 %]; ВШ 0,84; 95 % ДІ 0,60–1,16; р =3D 0,28).

У метааналізo= 0; (Siller-Matula et al., 2011), який включав 5 рандомізовk= 2;них та 2 нерандомізl= 6;вані дослідженнn= 3;, порівнювалl= 0; НД клопідогреl= 3;ю 300 мг (n =3D 11 148) та 600 мг (n =3D 14 235) у пацієнтів, яким проводили ЧКВ. Загалом НД 600 мг була пов’язана з= 10; зниженням відносного ризику серйозних небажаних серцево-суд = 80;нних явищ на 34 % (ВР 0,66; 95 % ДІ 0,52–0,84; p < 0,001). НД 600 мг клопідо&#= 1075;релю не була пов’язана з підвищеним ризиком розвитку великих кровотеч (ВР 0,= 91; 95 % ДІ 0,73–1,15; р =3D 0,44).

Тривал= е (12 місяців) застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю пацієнтам з ІМ з підйомо= 084; сегмента ST пі&= #1089;ля ЧКВ.

Дослідженl= 5;я CREDO («Клопідог= рель для зменшення небажаних я = 74;ищ під час спостережеl= 5;ня»).

Це рандомізовk= 2;не подвійно сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; було провед = 77;но з метою оцінки користі тривалого (12 місяців) лікування клопідогреl= 3;ем після ЧКВ. 2116 п = 72;цієнтів були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я НД 300 мг клопідогреl= 3;ю (n =3D 1053) або плацебо (n =3D 1063) зk= 2;

3–24 години до ЧКВ. Після цього всі пацієнти в о= 073;ох групах отримували клопідогреl= 3;ь у дозі 75 мг/добу до 28-го дня. З 29-го дня до 12 місяців пацієнти в групі клопідогреl= 3;ю отримували клопідогреl= 3;ь у дозі 75 мг/добу, а в контрольніl= 1; групі – плац= 077;бо. Обидві груп = 80; отримували аспірин про = 90;ягом усього дослідженнn= 3;. Через 1 рік при застосу = 74;анні клопідогреl= 3;ю спостерігаl= 3;ося значне зниження комбінованl= 6;го ризику лета = 83;ьного наслідку, ІМ або інсульт = 91; (відносне зниження на 26,9 %, 95 % ДІ 3,9–44,4; р =3D 0,02; абсолютне зниження на 3 %) порівняно з плацебо. Значного зб= 10;льшення частоти великих кровотеч (8,8 % при застосу = 74;анні клопідогреl= 3;ю проти 6,7 % при застосуванl= 5;і плацебо, р =3D 0,07) або незначних кровотеч (5,3 % при застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю проти 5,6 % при застосуванl= 5;і плацебо, р =3D 0,84) через 1 рік не спостерігаl= 3;ося. Основним висновком з = 72; результата&= #1084;и цього дослідженнn= 3; є те, що продо&= #1074;ження прийому клопідогреl= 3;ю та аспірину протягом щонайменше 1 року призводить = 76;о статистичнl= 6; та клінічно значущого зменшення основних тромботичнl= 0;х явищ.

Дослід= ження EXCELLENT («Ефек= ;тивність стентів Xience/Promus т = 72; Cypher щодо зменш = 77;ння пізніх втра = 90; після стентуваннn= 3;»)

Це проспективl= 5;е відкрите рандомізовk= 2;не дослідженнn= 3; було проведено для оцінюва = 85;ня того, чи буде 6-місячна подвійна антитромбоm= 4;итарна терапія (DAPT) не менш ефективною, ніж

12-місяч = 85;а DAPT після імплантаціo= 1; стентів з по= 082;риттям лікарським = 79;асобом. У дослідженнo= 0; брали участь1443 пацієнти, як= 080;м провели імплантаціn= 2; та які були рандомізовk= 2;ні для отримання =

6-місячl= 5;ої DAPT (аспірин 100–200 мг/добу плюс клопід = 86;грель 75 мг/добу протягом 6 місяців, а потім лише аспірин до 12 місяців) або 12-місячної DAPT (а&#= 1089;пірин 100–200 мг/добу плюс клопідогреl= 3;ь 75 мг/добу протягом 12 місяців). Достовірноo= 1; різниці у частоті недостатноl= 9;ті цільової судини (комбінован = 86;го показника серцевої см = 77;рті, ІМ або реваскулярl= 0;зації цільової су = 76;ини), яка була первинною кінцевою точкою, між групами 6-місячної та 12-місячної DAPT н= 077; спостерігаl= 3;ося (ВР 1,14; 95 % ДІ 0,70–1,86; р =3D 0,60). Крім того, дослідженнn= 3; не продемонстl= 8;увало суттєвої різниці щод = 86; кінцевої точки безпеки (ком= 073;інованого показника л = 77;тального наслідку, ІМ, інсульту, тромбозу стента або великої кро = 74;отечі за шкалою TIMI) між групами 6-місячної та 12-місячної DAPT (ВР 1,15; 95 % ДІ 0,64–2,06; p =3D 0,64). Основним висновком з = 72; результатаl= 4;и цього дослідженнn= 3; було те, що 6-місячна DAPT не поступаласn= 3;

12-місяч = 85;ій DAPT щодо ризику розвитку недостатноl= 9;ті цільової судини.

Деескал= ;ація при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; P2Y₁₂-рецептор&#= 1110;в при гостром = 91; коронарномm= 1; синдромі (ГКС). Переведеннn= 3; з більш потужного інгібітора P2Y<= sub>12-рецепторі= ;в на клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з аспірином після гострої фаз = 80; у пацієнтів = 110;з ГКС оцінювалосn= 3; у двох рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х, спонсороваl= 5;их дослідникаl= 4;и (ISS), – дослідженнn= 3;х TOPIC і TROPICAL-ACS – з даними щодо клінічних результатіk= 4;.

Клінічн= ;а користь, що забезпечуєm= 0;ься при застосу = 74;анні більш потужних інгібіторіk= 4; P2Y₁₂-рецептор&#= 1110;в, тикагрелорm= 1; і прасугрел= 02;, в опорних дослідженнn= 3;х, зумовлена статистичнl= 6; значущим зниженням частоти повторних ішемічних подій (включ= 072;ючи гострий і підгострий тромбоз стента, інфаркт міокарда та екстрену реваскулярl= 0;зацію). Хоча дані пр= 086; користь стосовно іш = 77;мічних подій послідовно підтверджуk= 4;алися протягом першого рок = 91;, зниження частоти повторних ішемічних подій після ГКС було більшим протягом перших днів після почат = 82;у лікування. Н= 072; відміну від цього, post hoc анал&= #1110;зи продемонстl= 8;ували статистичнl= 6; значуще збільшення ризику кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і більш потужних інгібіторіk= 4; P2Y₁₂- рецепторів, що виникают= 00; переважно під час підтримуваl= 3;ьної фази, після першого місяця післ= 03; ГКС. Дослідж= 077;ння TOPIC і TROPICAL-ACS були сплановані для вивченн= 03; можливості зменшення частоти геморагічнl= 0;х подій при збереженні ефективносm= 0;і клопідогреl= 3;ю.

h= 4;ослідження TOPIC («Термін інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; після гострого коронарногl= 6; синдрому»). Ц= ;е рандомізовk= 2;не відкрите дослідженнn= 3; включало пацієнтів з ГКС, які потребувалl= 0; проведення черезшкірнl= 6;го коронарногl= 6; втручання (ЧКВ). Пацієнти, як= 110; застосовувk= 2;ли аспірин та більш потужний блокатор P2Y₁₂-&= #1088;ецепторів і у яких не відзначалоl= 9;я небажаних явищ через один місяць, були або переведені на застосуванl= 5;я комбінації аспірину і клопідогреl= 3;ю у фіксовани = 93; дозах (деескалаці = 81;на подвійна антитромбоm= 4;итарна терапія (DAPT)), аб&#= 1086; продовжуваl= 3;и лікування з = 72; попередньоn= 2; схемою (незмінна DAPT).=

Загалом було проаналізоk= 4;ано дані 645 із 646 пацієнтів з= 10; STEMI (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST) або NSTEMI (інфарк= 090; міокарда бе = 79; елевації сегмента ST), або нестабільнl= 6;ю стенокардіn= 8;ю (деескалаці = 81;на DAPT (n =3D 322), незмінна = DAPT (n =3D 323)). Візит подальшого спостережеl= 5;ня через 1 рік пр&= #1086;вели у 316 пацієнтів (98,1 %) з групи деескалаціl= 1;ної DAPT і у

318 пацієнтів (98,5 = %) з групи незмінної DAPT. Медіана под = 72;льшого спостережеl= 5;ня для обох гру= 087; становила 359 днів. Характерисm= 0;ики досліджуваl= 5;ої когорти бул = 80; подібними в 2 групах.

Первинн= ;а кінцева точка, яка була комбінацієn= 2; таких подій як летальни = 81; наслідок через серцево-суд = 80;нні причини, інсульт, екстрена реваскулярl= 0;зація і геморагіч = 85;і події ≥ ІІ ступеня за критеріями BARC (Академічно = 75;о дослідницьl= 2;ого консорціумm= 1; з вивчення кровотеч [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 рік після ГКС, була досягнута у 43 пацієнтів (13,4 = %) у групі деескалаціl= 1;ної DAPT і у 85 пацієнтів (26,3 = %) у групі незмінної DAPT (p < 0,01). Ця статист = 80;чно значуща різниця бул = 72; в основному = 079;умовлена меншою кількістю геморагічнl= 0;х подій; при цьому не повідомлялl= 6;ся про різницю за кінцевим = 80; точками ішемічних подій (р =3D 0,36), тоді як гемо= 088;агічні події ≥ ІІ ступеня за критеріями BARC відбувалисn= 3; рідше в груп= 110; деескалаціl= 1;ної DAPT (4,0 %) порівняно з 14,9 % у групі незмінної DAPT (l= 8; < 0,01). Геморагічнo= 0; події, визна= 095;ені як усі події за критеріями BARC, спостерігаl= 3;ися у 30 пацієнтів (9,3 %) у групі деескалаціl= 1;ної DAPT і у 76 пацієнт&#= 1110;в (23,5 %) у групі незмінної DAPT (р < 0,01).

h= 4;ослідження TROPICAL-ACS («Тестуванн= 03; відповіді н = 72; інгібуванн&= #1103; тромбоцитіk= 4; при тривалому а = 85;титромбоци&#= 1090;арному лікуванні гострих кор = 86;нарних синдромів»). Це рандомізовk= 2;не відкрите дослідженнn= 3; включило 2610 пацієнтів з ГКС з позитивним результатоl= 4; аналізу на біомаркери, = 091; яких було успішно проведено ЧКВ. Пацієнт= 080; були рандом= 10;зовані в групи для отримання або прасугр = 77;лю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–= 14) (n =3D 1306), або прасу = 75;релю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–= 7), після чого в= 110;дбувалася деескалаціn= 3; до клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг/добу (дні 8–= 14)

(n =3D 1304) у комбінації = 79; АСК (< 100 мг/добу). На день 14 було проведено оцінку функції тромбоцитіk= 4; (PFT). Пацієнти, які застосовувk= 2;ли лише прасуг = 88;ель, продовжуваl= 3;и прийом прасугрелю протягом 11,5 місяця.

У пацієнтів, у яких була виконана деескалаціn= 3;, було проведено оцінку високої реактивносm= 0;і тромбоцитіk= 4; (ВРТ). Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосув = 72;ння прасугрелу = 91; дозуванні 5 або 10 мг/добу протягом 11,5 місяця; якщо ВРТ станови = 83;а < 46 одиниць, пацієнти продовжуваl= 3;и прийом клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг/добу протягом =

11,5 місяця. Таким чином, &#= 1091; групі керованої ескалації були пацієнти, як= 080;м застосовувk= 2;ли або прасугрель (40 %), або клопіk= 6;огрель (60 %). Усім пацієнтам продовжуваl= 3;и застосуванl= 5;я аспірину і проводилосn= 3; подальше спостережеl= 5;ня протягом одного року.

Первинн= ;а кінцева точка (комбінован = 72; кінцева точка частоти лет = 72;льних наслідків від серцево-суд = 80;нних причин, ІМ, інсульту і кровотечі ≥&nbs= p;ІІ ступеня за критеріями BARC через 12 місяців) бул= 072; досягнута, щ= 086; демонструє принаймні н = 77; меншу ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю. У 95 пацієнтів (7 %) у групі керованої деескалаціo= 1; та у 118 пацієнт= ;ів (9 %) у контрольніl= 1; групі (р для підтверджеl= 5;ня принаймні н = 77; меншої ефективносm= 0;і становить 0,0004) відзначалаl= 9;я одна з подій кінцевої точки. Керов= 072;на деескалаціn= 3; не призвела до збільшен = 85;я комбінованl= 6;го ризику ішемічних п = 86;дій (2,5 % у групі деескалаціo= 1; порівняно з 3,2 % в контрольніl= 1; групі; р для підтверджеl= 5;ня принаймні н = 77; меншої ефективносm= 0;і становить 0,0115), а також за ключовою вторинною кінцевою точкою — частотою геморагічнl= 0;х подій ≥ ІІ ступеня за критеріями BARC (5 % у групі деескалаціo= 1; порівняно з 6 % у контрольніl= 1; групі (p =3D 0,23)). Сукупна частота всі = 93; геморагічнl= 0;х подій

(І–V ступеня за критеріями BARC) становила 9 % (1= 14 подій) у групі керованої деескалаціo= 1; порівняно з 11 % (137 подій) у контрольніl= 1; групі (р =3D 0,14).

Подвійна антиагрегаl= 5;тна терапія при гострому малому ІІ аб= 086; ТІА із середнім та високим ступенем ризику

Подвіl= 1;на антиагрегаl= 5;тна терапія комбінацієn= 2; клопідогреl= 3;ю та АСК для попередженl= 5;я інсульту після гострого малого ІІ аб= 086; ТІА із середнім та високим ступенем ризику оцін= 02;валась у двох рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х за спонсорськl= 6;ї підтримки дослідника (ISS) — CHANCE та POINT — за даними результатіk= 4; щодо клініч = 85;ої безпеки та ефективносm= 0;і.

CHANCE (Застосува = 85;ня клопідогреl= 3;ю пацієнтам групи високого ризику з гострими неінвалідиk= 9;уючими церебровасl= 2;улярними подіями)

У цьом = 91; рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому багатоцентl= 8;овому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0; брали участ= 00; 5170 пацієнтів з Китаю з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсультом (п= 086;казник за шкалою NIHSS ≤ 3). Пацієнти в обох група= 093; отримували АСК у відкритому режимі в 1-й де= нь (у дозі від 75 дl= 6; 300 мг на розсуд лікуючого с = 87;еціаліста). Пацієнти, довільним чином відне = 89;ені до групи клопідогреl= 3;ю-АСК, отримували клопідогреl= 3;ь у навантажувk= 2;льній дозі 300 мг у 1-й день лікування, потім з 2-го по=

90-й день лікування — клопідогреl= 3;ь у дозі 75 мг на добу, а також АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го по 21-й день дослідженнn= 3;. Пацієнти, довільним ч = 80;ном віднесені д = 86; групи АСК, отримували плацебо-вер = 89;ію клопідогреl= 3;ю з 1-го по 90-й ден= 100; лікування т = 72; АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го п= ;о 90-й день лікування.=

Основl= 5;им показником ефективносm= 0;і була будь-як= 072; нова подія інсульту (ішемічного та геморагі = 95;ного) протягом перших 90 днів після гострого малого ІІ аб= 086; ТІА з високи= 084; ступенем ризику. Ці події відбулися у 212 пацієнтів (8,2 %= ) у групі клопідогреl= 3;ю-АСК порівняно з

303 пацієнтами (11,7 %) в групі АС= 050; (відношення ризиків [ВР] 0,68; 95 % довірчий інтервал [ДІ] від 0,57 до 0,81; p < 0,001). ІІ відбувся = 091; 204 пацієнтів (7,9 %) в групі клопідогреl= 3;ю-АСК порівняно з 295 пацієнтами (11,7 %) в групі АС= 050; (ВР 0,67; 95 % ДІ від 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморагічнl= 0;й інсульт спостерігаk= 4;ся у 8 пацієнтів у кожній з двох досліджуваl= 5;их груп (0,3 % у кожній груп= 10;). Помірна або тяжка кровотеча спостерігаl= 3;ася у 7 пацієнтів (0,3 %) з групи клопідогреl= 3;ю-АСК та у 8 (0,3 %) з групи АСК (Р =3D= 0,73). Частота будь-яких подій кровотечі становила 2,3 % у групі клопідогреl= 3;ю-АСК порівняно з 1,6 % у групі АСК (ВР 1,41; 95 % ДІ від 0,95 до 2,10; p =3D 0,09).

POINT (Інгібуван = 85;я агрегації тромбоцитіk= 4; при новій події ТІА та малого ішемічного інсульту)

У цьом = 91; рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому баг = 72;тоцентрово&#= 1084;у плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0; брали участ= 00; пацієнти з усього світ = 91; (4881 особа) з гострою TIA (пок= ;азник за шкалою ABCD2 ≥&nbs= p;4) або гострим малим інсул= 00;том (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Усі пацієнт = 80; в обох група= 093; отримували АСК у відкритому режимі з 1-го по 90-й день лікування (у дозі 50—325 мг, залежно від призначеннn= 3; лікуючого спеціалістk= 2;). Пацієнти, довільним чином відне = 89;ені до групи клопідогреl= 3;ю, отримували клопідогреl= 3;ь у навантажу = 74;альній дозі 600 мг у 1-й день лікування, потім у дозі 75 мг на добу з 2-го по 90-й день лікування. П= 072;цієнти, довільним чином віднесені д = 86; групи плацебо, отримували плацебо-вер = 89;ію клопідогреl= 3;ю з 1-го по 90-й ден= 100; лікування.

Первиl= 5;ним показником ефективносm= 0;і була комбін = 72;ція великих ішемічних подій (ІІ, ІМ а= бо летальний н = 72;слідок через ішемі = 95;ну судинну под= 10;ю) на 90-й день. Ці події відбулися у 121 пацієнта (5,0 %) k= 9; групи застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю у комбінаці= 11; з АСК порівняно з= 10; 160 пацієнтами (6,5 %), які отримували АСК як монотерапіn= 2; (ВР 0,75; 95 % ДІ від 0,59 до 0,95; p < 0,02). Вторинним показником ефективносm= 0;і був ішемічний інсульт. Він відбувся у 112 пацієнтів (4,6 %= ), які отримували клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; АСК, порівняно з= 10; 155 пацієнтами (6,3 %), які отримували АСК як монот= 077;рапію (ВР 0,72; 95 % ДІ від 0,56 до 0,92; p =3D 0,01). Первинний п = 86;казник безпеки — велика кровотеча. Вона спосте = 88;ігалася у 23 з 2 432 пацієнтів (0,9 %= ), які отримув = 72;ли клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з АСК, та у 10 з 2 449 пацієнтів (0,4 %= ), які отримували АСК як монот= 077;рапію (ВР 2,32; 95 % ДІ від 1,10 до 4,87; p =3D 0,02). Малі крововиливl= 0; були у

40 пацієнтів (1,6 %= ), які отримували клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з АСК, та у 13 пацієнтів (0,5 %= ), які отримув = 72;ли АСК як монотерапіn= 2; (ВР 3,12; 95 % ДІ від 1,67 &= #1076;о 5,83; p =3D 0,001).

Аналіk= 9; динаміки досліджень CHAN= CE та POINT

Перевk= 2;г щодо ефективносm= 0;і при продовженнo= 0; подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії пон = 72;д 21 день виявлено не було. Розглянуто динаміку серйозних ішемічних подій та масивних крововиливo= 0;в у групах лікування з метою аналізу впливу короткострl= 6;кового курсу DAPT.

Динам= іка серйозних ішемічних подій та масивних крововиливo= 0;в у групах лік= 091;вання в дослідженнn= 3;х CHANCE та POINT

Кільк= 110;сть випадків

Резуль = 90;ати в дослідженн= 103;х
CHANCE та POINT

Розпод= 10;л по групах лікування

Усього

1-й тиждень

2-й тиждень

3-й тиждень

Великі ішемічні події

АСК (n =3D 5 = 035)

458

330

36

21

Клопід = 86;грель + АСК (n =3D 5 016)

328

217

30

14

Різниц= 03;

130

113

= 6

= 7

Велика кровотеча

АСК (n =3D 5 = 035)

= 18

4

= 2

= 1

Клопід = 86;грель + АСК (n =3D 5 016)

= 30

= 10

= 4

= 2

Різниц= 03;

-12

-6

-2

-1

Фібриля&= #1094;ія передсердь (ФП). У дослідженнn= 3; ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими до = 89;лідженнями у межах програми ACTIVE, було включено пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникнення = 89;удинних порушень. Ґрунтуючисn= 0; на критерія = 93; включення у дослідженнn= 3;, лікарі залучали пацієнтів д = 86; дослідженнn= 3; ACTIVE-W, якщо вони були кандидатамl= 0; на отриманн= 03; терапії ант = 72;гоністами вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У дослідженнn= 3; ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказk= 2;ння або небажання отримувати це лікуванн= 03;.

Дослідж&= #1077;ння ACTIVE-W продемонстl= 8;увало, що антикоаг = 91;лянтна терапія антагоністk= 2;ми вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування к = 83;опідогреле&#= 1084; та АСК.

Дослідж&= #1077;ння ACTIVE-А (n=3D7554) було багатоцентl= 8;овим, рандомізовk= 2;ним, подвійним сліпим, плацебо-кон = 90;рольованим дослідженнn= 3;м, у якому порі= 074;нювали клопідогреl= 3;ь 75 мг на добу         =            + АСК (n=3D3772) із плацебо + АСК (n=3D3782). Рекомендовk= 2;на доза АСК становила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти от = 88;имували лікування упродовж періоду до 5 р&= #1086;ків.

Пацієнт&= #1080;, рандомізовk= 2;ні у програму ACTIVE, мали докуме = 85;тально підтверджеl= 5;у ФП, тобто пос&#= 1090;ійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пар = 86;ксизмально&#= 1111; ФП упродовж останніх         =             &nb= sp;    6 місяців, та принаймні один із таки= 093; факторів ризику: вік від 75 років чи вік від 55 до 74 років та/або цукровий діабет, що потребує медикаментl= 6;зного лікування, або документалn= 0;но підтверджеl= 5;ий перенесениl= 1; ІМ, або докум&#= 1077;нтально підтверджеl= 5;у ішемічну хворобу сер = 94;я; попереднє лікування з приводу сис = 90;емної артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;; раніше перенесениl= 1; інсульт, тра= 085;зиторна ішемічна атака (ТІА), системна емболія без ураження структур ЦН = 57;; дисфункція = 83;івого шлуночка із показником фракції вик = 80;ду лівого шлуночка <45 % або документалn= 0;но підтверджеl= 5;е захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х судин. Середній ба = 83; за шкалою CHADS2 становив         =      2 (у межах 0−6). =

До основних критеріїв виключення пацієнтів і = 79; дослідженнn= 3; належали документалn= 0;но підтверджеl= 5;а виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньоl= 4;озкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитоl= 7;енія (кількість тромбоцитіk= 4; < 50×10⁹/л); потреба у застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю або пероральниm= 3; антикоагулn= 3;нтів (ПАК) або непе&= #1088;еносимість будь-якої з цих двох речовин.=

73 % пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язк= 091; з висновкам = 80; лікаря чере = 79; неможливісm= 0;ь проведення = 84;оніторингу міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ) внаслідок схильності = 76;о падіння чи травми голови або наявності с = 87;ецифічного фактора ризику виникнення = 82;ровотечі; щодо 26 % пацієнтів рішення лікаря ґрун = 90;увалося на небажанн= 10; пацієнта отримувати АВК.

41,8 % пацієнтів становили жінки. Середній ві = 82; дорівнював 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від 75 років. Загал= ом 23 % хвори= х отримували = 72;нтиаритміч&#= 1085;і засоби, 52,1 % − β-б&#= 1083;окатори,

54,6 % − інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту та 25,= 4 % − статини.

Кількіс&= #1090;ь пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> систе= мної емболії без ураження структур ЦН = 57; або летального наслідку), становила         =             &nb= sp; 832 (22,1 %) у групі пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь + АСК, та 924 (24,4 %) у групі плацебо + АСК (відносне зниження ри = 79;ику на 11,1 %, 95 % ДІ 2,4-19,1 %; р=3D0,013), насамперед через значн = 77; зниження частоти розвитку інсультів. Інсульти виникли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь + АСК, та 408 (10,8 %) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %; 95 % ДІ, 16,8−38,3 %, р=3D0,00001).

Діт= 080;.

У дослідженнo= 0; з підвищенняl= 4; доз, що проводили з участю 86 новонароджk= 7;них або немовля = 90; віком до 24 місяців з ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогреl= 3;ь застосовувk= 2;ли у послідовн = 80;х дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонароджk= 7;ним і немовлята = 84; і у дозі 0,15 мг/к= 075; тільки новонароджk= 7;ним. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4;), що було порівнянниl= 4; із таким у дорослих, як= 110; отримували = 50;лопідогрел&#= 1100; Зентіва у дозі 75 мг/на добу.

У рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому дос = 83;ідженні з участю паралельниm= 3; груп (CLARINET)

906 дітей (новонародж = 77;них і немовлят) із вроджено= 02; вадою серця ціанотичноk= 5;о типу, яким пр&#= 1086;водили паліативну операцію зі створення системно-ле = 75;еневого артеріальнl= 6;го шунта, були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я клопідогреl= 3;ю 0,2 мг/кг (n=3D467) або плацебо (n=3D439) із одночасним проведенняl= 4; супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу операції. Середній ча = 89; між проведе = 85;ням паліативноo= 1; операції зі створення ш = 91;нта і першим введенням досліджуваl= 5;ого препарату становив 20 днів. Приблизно 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірниm= 3; відмінностk= 7;й між групами щодо досягнення первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки, яка складалася = 79; летальних в = 80;падків, тромбозу шунта або проведення хірургічноk= 5;о втручання н = 72; серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненоo= 1; тромбозом, н= 077; спостерігаl= 3;ося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогреl= 3;ю і         =             90 [20,5 %] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»). Найчастішоn= 2; побічною ре = 72;кцією як у групі клопідогреl= 3;ю, так і у групі плацебо був розвиток кр = 86;вотечі, проте достовірниm= 3; відмінностk= 7;й між групами щодо частот = 80; її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокl= 6;вого періоду спостережеl= 5;ня за побічним = 80; явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався н = 72; момент досягнення 1-річного віку, отриму= 074;али клопідогреl= 3;ь до досягнення

18-місячнl= 6;го віку. Під час цього періоду спо = 89;тереження профіль безпеки препарату н = 77; змінювався.

У дослідженнn= 3;х CLARINET і PICOLO використовm= 1;вався відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю.         =           У дослідженнo= 0; відносної біодоступнl= 6;сті у дорослих відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю продемонстl= 8;ував аналогічниl= 1; ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючоk= 5;о (неактивног = 86;) метаболіту порівняно з зареєстровk= 2;ною таблетованl= 6;ю формою преп = 72;рату.

Фармакокін&= #1077;тика.

Всмоктуван&= #1085;я. Після пероральноk= 5;о прийому одноразовоo= 1; та багаторазоk= 4;их доз 75 мг на добу клопідогреl= 3;ь швидко всмо = 82;тується. Середня пікова концентрацo= 0;я незміненогl= 6; клопідогреl= 3;ю у плазмі (близько 2,2−2,5 нг/мл після однократноo= 1; дози 75 мг перорально) досягалася приблизно через 45 хвили&= #1085; після прийому. Абсорбція становить н = 77; менше 50 % з огляду на екскрецію метаболітіk= 4; клопідогреl= 3;ю із сечею.

Розподі&= #1083;. Клопідогре&= #1083;ь та основний (неактивний) метаболіт, щ= 086; циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуютьсn= 3; з білками плазми люди = 85;и (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишаєтьсn= 3; ненасичуваl= 5;им in vitro у межах широкого діапазону концентрацo= 0;й.

Метаболізм.= Клопідогре&= #1083;ь екстенсивнl= 6; метаболізуn= 8;ться у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізмm= 1;: один − з участю естераз, що призводить до гідроліз = 91; з утворення = 84; неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85 % усіх метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі кров= 10;), а інший – із залучення ферментів системи цит = 86;хрому P450. Спочатку клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься на проміжни = 81; метаболіт 2-оксо-клопід&#= 1086;грель. У результат= 10; подальшого метаболізмm= 1; 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю утворюєтьсn= 3; тіолова похідна – активний метаболіт. Цей активни = 81; метаболіт утворюєтьсn= 3; переважно з = 72; допомогою ферменту CYP2C19, з участю кількох інших ферме = 85;тів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогреl= 3;ю (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язуєтьсn= 3; з рецептора = 84;и на тромбоцитаm= 3;, тим самим перешкоджаn= 2;чи агрегації тромбоцитіk= 4;.

П= ;оказник С_max для активного метаболіту = 08; вдвічі вищи = 84; після прийому одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг клопідогреl= 3;ю порівняно з тим, що спостерігаn= 8;ться після 4-денного застосуванl= 5;я підтримуваl= 3;ьної дози 75 мг. С_max досягаєтьсn= 3; приблизно через 30–60 хвилин післ= 03; прийому препарату.

Виведення.= Через 120 годи= 085; після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-= 082;лопідогрел&= #1102; у людини приблизно 50 % дози виводи = 83;ося із сечею і близько 46 % із калом. Після пероральноk= 5;о прийому разової доз = 80; 75 мг період напіввиведk= 7;ння клопідогреl= 3;ю становить близько 6 годин. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння основного (неактивног = 86;) метаболіту, що циркулює = 074; крові, становить 8 годин післ= 03; однократноk= 5;о і багатократl= 5;ого застосуванl= 5;я препарату.=

Фармакоген&= #1077;тика. CYP2C19 бере участь в утворенні я = 82; активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю. Фармакокінk= 7;тика активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та антитромбоm= 4;итарні ефекти, за даними вимірюваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; ex vivo, відрізняютn= 0;ся залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуюm= 5;ому метаболізмm= 1;, тоді як алел= 110; CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відпоk= 4;ідають нефункціонm= 1;ючому метаболізмm= 1;. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пац= 110;єнтів європеоїднl= 6;ї (85 %) та монголоїднl= 6;ї (99 %) рас зі зниженим метаболізмl= 6;м. Інші алелі, а&#= 1089;оційовані з відсутнім або ослабленим = 84;етаболізмо&#= 1084;, зустрічаютn= 0;ся значно рідш = 77;. До них належать CYP2C19*4, *5, *6,= *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмl= 6;м має два нефункціонk= 2;льних алелі, як зазначено вище. Згідно з опубліковаl= 5;ими даними, генотипи CYP2C19, які відпові = 76;ають зниженому метаболізмm= 1;, зустрічаютn= 0;ся у 2 % представниl= 2;ів європе= ;оїдної раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів к = 80;тайської національнl= 6;сті. Зараз існую = 90;ь тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

У перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; з участю 40 здорових добровольцo= 0;в, по 10 у кожній з чотирьох гр = 91;п, що відповідаюm= 0;ь певному тип = 91; метаболізмm= 1; CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивниl= 1;, проміжний т = 72; знижений), оцінювали фармакокінk= 7;тику та антитромбоm= 4;итарні ефекти при застосуванl= 5;і дози

300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовувk= 2;ли в цілому впродовж 5 днів (до дося&#= 1075;нення стабільногl= 6; стану). Не було виявле = 85;о суттєвих відмінностk= 7;й у показника = 93; концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; крові та середніх показниках пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивниl= 4; та проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. В осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові зменш = 80;лася на 63−71 % порівняно з особами з ін= 090;енсивним метаболізмl= 6;м. Після застосуванl= 5;я режиму дозування 300 мг /75 мг антитромбоm= 4;итарні ефекти в осі= 073; зі зниженим метаболізмl= 6;м були менш вираженими, при цьому середній показник ПА = 58; (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) в осіб з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м та 37 % (24 години) і= 60 % (день 5) в осіб із проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. Коли особам зі зниженим метаболізмl= 6;м застосовувk= 2;ли режим дозування 600 мг/150 мг, концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові була вищою, ніж при застосуванl= 5;і режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники П = 40;Т становили 32 % (24 години) і 61 % (день 5), які були вищими, ніж в осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м, які отримували дози 300 мг/75 мг, та подібним = 80; до показників, отриманих у інших група = 93;, виділених залежно від типу метаболізмm= 1; CYP2C19, при застосуванl= 5;і режиму дозу = 74;ання

300 мг/75 мг. За результатаl= 4;и досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів н = 77; був визначений.

Аналогічно до результатіk= 4;, наведених в = 80;ще, у метааналізo= 0; 6 досліджень = 79; урахуванняl= 4; показників рівноважноk= 5;о стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, було продемонстl= 8;овано, що концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові зменшилася на 28 % в осіб з проміжним метаболізмl= 6;м і на 72 % в осіб з= 110; зниженим метаболізмl= 6;м; інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (5 мкМ АДФ) також зменш = 80;лося, при цьому різниця у показниках = 55;АТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

Вплив генотипу CYP2C19 н= 072; клінічні результати = 91; пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, у ході проспективl= 5;их рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них випробуванn= 0; не вивчали. Проте було проведено цілий ряд ретроспектl= 0;вних аналізів з метою оцінк = 80; цього ефекту у пацієнтів, які отримували = 82;лопідогрел&#= 1100;, для яких існують результати = 75;енотипуван&#= 1085;я: CURE (n=3D2721), CHARISMA (N=3D2428), CLARITY-ТІМI 28 (n= =3D227), TRITON-T1MI 38 (n=3D1477), і ACTIVE-A-(n=3D601). Крі= ;м того, існуют= 100; результати кількох опубліковаl= 5;их когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Col= let, Sibbing, Giusti) комбінованk= 2; група, яка складалася = 79; осіб із проміжним т = 72; зниженим метаболізмl= 6;м, мала значно вищу частот = 91; виникнення серцево-суд = 80;нних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи із інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

У ході аналізу CHARISMA та одного когортного дослідженнn= 3; (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м спостерігаl= 3;ася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

В аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Tre= nk) частота виникнення серцево-суд = 80;нних подій достовірно не залежала від особлив = 86;стей метаболізмm= 1;.

Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатаm= 3; у пацієнтів зі зниженим метаболізмl= 6;м.

Особливі категорії пацієнтів.= Фармакокінk= 7;тику активного метаболіту клопідогреl= 3;ю не досліджу = 74;али у нижчезазнаm= 5;ених особливих категорій п = 72;цієнтів.

Ниркова недостатніl= 9;ть. Після регулярногl= 6; застосуванl= 5;я 75 мг клопідог&= #1088;елю на добу у пацієнтів і = 79; тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 5−15 мл/на хвилину) інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було менш вираженим (25 %) порівняно і = 79; таким же ефектом у здорових добровольцo= 0;в, а час кровотечі був подовже = 85;ий майже так само, як і у здорових добровольцo= 0;в, які отримували 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу. Клінічна переносиміl= 9;ть була хорошо= 02; в усіх пацієнтів.=

Печінкова недостатніl= 9;ть. Після регулярногl= 6; прийому 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу впродовж         =    10 днів у пацієнтів і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було таким самим, як і у здорових добровольцo= 0;в. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежніl= 9;ть. Поширеніст&= #1100; алелів CYP2C19, які спричиняютn= 0; проміжну та слабку метаболічнm= 1; активність CYP2= C19, відрізняєтn= 0;ся залежно від расової/етн= 10;чної приналежноl= 9;ті (див. розділ «Фармакогеl= 5;етика»). Існують обмежені дані стосовно па = 94;ієнтів монголоїднl= 6;ї раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипуваl= 5;ня цього CYP.

Доклін&#= 1110;чні дані з безпеки. Побічни= ;ми ефектами, що найчастіше спостерігаl= 3;ися під час доклінічниm= 3; досліджень = 85;а тваринах, були зміни з боку печінк = 80;. Вони з’являлися при введенн= 10; доз, що призводили до концентрацo= 0;ї клопідогреl= 3;ю в крові, майже у 25 разів вище концентрацo= 0;й, які спостерігаn= 2;ться у людини при клінічному застосуванl= 5;і дози 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу, і були наслідком д= 10;ї препарату н = 72; ферменти, що беруть учас = 90;ь у печінковомm= 1; метаболізмo= 0;. При застосу = 74;анні у людини терапевтичl= 5;их доз клопідо = 75;релю жодного впл = 80;ву на ферменти, що беруть участь у печ= 110;нковому метаболізмo= 0;, не спостерігаl= 3;ося.

При введенні високих доз клопідогреl= 3;ю щурам та мавпам-бабу= 11;нам спостерігаl= 3;ася погана шлункова переносиміl= 9;ть препарату (в= 080;никав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/аб= 086; блювання).

П= ;ри введенні клопідогреl= 3;ю мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 рk= 2;зів перевищує концентрацo= 0;ї, які спостер= 10;гаються у людини при клінічному застосуванl= 5;і дози 75 мг/на добу) не отримано жодних доказів кан = 94;ерогенної дії препарату.=

Було проведено цілий ряд досліджень генотоксичl= 5;ості клопідогреl= 3;ю в умовах in vitro та in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичl= 5;ої дії препарату.=

Клопідогре&= #1083;ь не впливав н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію самців та самиць щурі = 74;, а також не чинив тератогеннl= 6;ї дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні самицям щурів у період лакт = 72;ції клопідогреl= 3;ь призводив д = 86; незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінk= 7;тичні дослідженнn= 3; з радіоакти = 74;но міченим клопідогреl= 3;ем довели, що початкова речовина та її метаболіти проникають = 91; грудне молоко. Отже, не можна вик= 083;ючати як безпосередl= 5;ього впливу препарату н = 72; потомство (незначна токсична дія), так і опосередкоk= 4;аного впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

=

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показання.=

Вторинна профілактиl= 2;а проявів атеротромбl= 6;зу у дорослих пацієнтів:=

−     &#= 1103;кі перенесли інфаркт міокарда (початок лік= 091;вання − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виник = 85;ення) або у яких діагностовk= 2;но захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій= ;

−<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    з гострим коронарним синдромом:

із гострим коронарним синдромом б = 77;з підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановленl= 6; стент у ході проведення = 95;ерезшкірно&#= 1075;о коронарногl= 6; втручання, у комбінації = 79; ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК);

−<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    із гострим інфарктом міокарда з підйомом се = 75;мента ST, у комбінації = 79; ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК) (пацієнт&= #1080;, яким проводять черезшкірнk= 7; коронарне втручання, у т. ч. пацієнти, яким встано = 74;люють стент, та пацієнти, як= 110; отримують м = 77;дикаментоз&#= 1085;е лікування і мають право = 085;а тромболітиm= 5;ну / фібриноліт= 080;чну терапію).

Транз&= #1080;торна ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішемі = 95;ний інсульт (ІІ)

Клопі&= #1076;огрель у комбінаці= 11; з АСК показаний дорослим пацієнтам з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2¹ ≥ 4) або малим ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS² ≤ 3) протягом 24 годин після події TIA або ІІ= ;.

^{^[1]} Вік, артеріальнl= 0;й тиск, клінічні ознаки, трив= 072;лість сl= 0;мптомів та діагноз цукрового діабету.=

² Шкала інсульту Національнl= 6;го інституту з = 76;оров’я.

<= /o:p>

Профілакти&= #1082;а атеротромбl= 6;тичних та тромбоем = 73;олічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогре&= #1083;ь у комбінаці= 11; з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцієn= 2; передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказk= 2;ння до лікуванн= 03; антагоністk= 2;ми вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, дл= 103; профілактиl= 2;и атеротромбl= 6;тичних та тромбоембоl= 3;ічних подій, у тому числі інсульту.=

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;».

=

Про= 090;ипоказання.= <= /span>

Під= 074;ищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-яког= 086; компонента препарату. Т= 103;жка печінкова недостатніl= 9;ть. Гостра кров = 86;теча (наприклад пептична виразка або внутрішньоm= 5;ерепний крововилив).

=

Вза= 108;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Лікарські засоби, застосуванl= 5;я яких супров = 86;джується підвищенняl= 4; ризику кровотеч. Через потенційниl= 1; адитивний ефект існує = 087;ідвищений ризик геморагічнl= 0;х ускладнень, тому одночасне застосуванl= 5;я таких лікар = 89;ьких засобів з клопідогреl= 3;ем вимагає обе = 88;ежності (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пероральні антикоагулn= 3;нти. Одночасне застосуванl= 5;я препарату К = 51;ОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВА з пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами не рекоменд = 91;ється, оскільки така комбінація може посилити інтенсивніl= 9;ть кровотечі (див. розді= л «Осо&= #1073;ливості застосуванl= 5;я»). Хоча застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінk= 7;тичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння (МНС) у пацієнтів, які впродов = 78; тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та варфарин = 91; збільшує ризик кровотечі через існування незалежногl= 6; впливу на гемостаз.=

Інгібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів ІІb/IIIа. Кло= 087;ідогрель слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам, які отримують інгібітори = 75;лікопротеї&#= 1085;ових рецепторів ІІb/IIIа (див. роз= 076;іл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ацетилсалі&= #1094;илова кислота (АСК).<= /span> Ацетилсаліm= 4;илова кислота не змінює інгі = 73;іторної дії клопідогреl= 3;ю на АДФ-індуков = 72;ну агрегацію тромбоцитіk= 4;, але клопідогреl= 3;ь посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитіk= 4;, індуковану колагеном. Проте одноч = 72;сне застосуванl= 5;я 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня н= 077; спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженогl= 6; внаслідок прийому клопідогреl= 3;ю. Оскільки можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідогреl= 3;ем та ацетилса = 83;іциловою кислотою з підвищенняl= 4; ризику кровотечі, одночасне застосуванl= 5;я цих препаратів = 87;отребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Незважаючи на це, клопід&#= 1086;грель і АСК сумісн= 086; застосовувk= 2;ли до 1 року (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Гепарин. За даними клінічного дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; з участю здорових добровольцo= 0;в, клопідогреl= 3;ь не потребував корегуваннn= 3; дози гепарину та не змінював дію гепарин = 91; на коагуляц= 10;ю. Одночасне застосуванl= 5;я гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідо = 75;релю на агрегаці= 02; тромбоцитіk= 4;. Оскільки мо = 78;лива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідо = 75;релем і гепарином із підвищенняl= 4; ризику кровотечі, одночасне застосуванl= 5;я цих препаратів потребує обережностo= 0;.

Тромболіти&= #1095;ні засоби. Безпека одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, фібриноспеm= 4;ифічних або фібрино = 85;еспецифічн&#= 1080;х тромболітиm= 5;них агентів та гепаринів була досліджена = 79; участю паці= 08;нтів із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч бу = 83;а аналогічноn= 2; тій, що спостерігаl= 3;ася при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і тромболітиm= 5;них препаратів та гепарину = 079; АСК (див. розд&= #1110;л «Побічні реакції»).

Нестероїдн&= #1110; протизапалn= 0;ні препарати (Н= 055;ЗП). У ході клінічного дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; з участю здорових добровольцo= 0;в, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та напроксе = 85;у збільшувалl= 6; кількість прихованих = 96;лунково-киш&= #1082;ових кровотеч. Однак через відсутністn= 0; досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, ч= 080; зростає ризик шлунково-ки = 96;кових кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і з усіма НПЗП. Тому необхі = 76;на обережністn= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і НПЗП, зокрем= 072; інгібіторіk= 4; ЦОГ-2, з клопід= огрелем (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

С= 077;лективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністn= 2; одночасно застосовувk= 2;ти СІЗЗС з клопідогреl= 3;ем через те, що СІЗЗС впливають н = 72; активацію тромбоцитіk= 4; та підвищують ризик виникнення кровотеч.

О= 076;ночасне застосуванl= 5;я інших препаратів.

Індукто= ;ри CYP2C19

Оскільк= ;и клопідогреl= 3;ь метаболізуn= 8;ться до свого активного метаболіту частково за допомогою CYP2C19, очікується, що застосуванl= 5;я лікарських засобів, що індукують активність цього ферменту, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю.

Рифампі= ;цин сильно індукує CYP2C19, що призводить як до підвищеногl= 6; рівня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю, так і до інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4;, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Я= 082; запобіжний захід слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних інд = 91;кторів CYP2C19 (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Інгібіт= ;ори CYP2C19.

Оскільк= ;и клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют= 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зниження концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії н = 77; з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

До препаратів, які є сильними аб = 86; помірними інгібітораl= 4;и CYP2C19, належать омепразол, езомепразоl= 3;, флувоксаміl= 5;, флуоксетин, моклобемід, вориконазоl= 3;, флуконазол, тиклопідин, = 082;арбамазепі&= #1085; та ефавірен = 94;.

І= 085;гібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванl= 5;і з клопідогреl= 3;ем або у межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацo= 0;ю активного м = 77;таболіту у крові на 45 % (навантажув = 72;льна доза) і на 40 % (підтримуюч = 72; доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 39 % (навантажув = 72;льна доза) і на 21 % (підтримуюч = 72; доза). Очікується, = 097;о в аналогічн = 91; взаємодію з клопідогреl= 3;ем вступатиме = 10; езомепразоl= 3;.

За результатаl= 4;и обсерваційl= 5;их та клінічни = 93; досліджень отримано суперечливo= 0; дані стосовно клінічних наслідків цих фармако = 82;інетичних та фармакодинk= 2;мічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскm= 1;лярних подій. Як запобіжний захід не слі= 076; одночасно з клопідогреl= 3;ем застосовувk= 2;ти омепразол або езомепразоl= 3; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Мен= 096; виражене зниження концентрацo= 0;й метаболіту = 91; крові спостерігаl= 3;ося при застосу = 74;анні пантопразоl= 3;у або лансопразоl= 3;у.

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і пантопразоl= 3;у у дозі 80 мг 1 ра = 79; на добу концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; плазмі зменшилися на 20 % (навантажув = 72;льна доза) та на 14 % (підтримуюч = 72; доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням середнього показника пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 15 % та 11 % відповідно. = 054;тримані результати вказують на можливість одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та пантопразоl= 3;у.

Нем= 072;є доказів тог = 86;, що інші лікарські засоби, які зменшують вироблення кислоти у шл= 091;нку, такі як, наприклад, Н2-блокатори або антацид = 80;, впливають н = 72; антитромбоm= 4;итарну активність клопідогреl= 3;ю.

h= 1;устерна антиретровo= 0;русна терапія. i= 9; ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, які отримую = 90;ь бустерну антиретровo= 0;русну терапію (АРТ), = високий ризик виникнення судинних подій.

Суттєво знижене інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; ВІЛ, які отри&#= 1084;ували АРТ, підсилену ритонавіроl= 4; або кобіцис = 90;атом. Хоча клінічна значущість цих даних не визначена, отримано спонтанні п = 86;відомлення про ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, які отримували АРТ, підсилену ритонавіроl= 4;, і які перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкцo= 0;ї або тромботичнo= 0; події на тлі схеми лікування ударними дозами клопідогреl= 3;ю. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю та ритонавіру можливе зниження середнього інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4;. Таким чином, слід відмов = 83;ятися від одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з бустерною АРТ.

Комбінація з іншими лікарськимl= 0; засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень = 79; клопідогреl= 3;ем та іншими препаратамl= 0; для вивченн= 03; потенційниm= 3; фармакодинk= 2;мічних і фармакокінk= 7;тичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинk= 2;мічної взаємодії при застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю одночасно з атено= 083;олом, ніфед= ипіном або з обома препаратамl= 0; виявлено не було. Крім того, фармакодинk= 2;мічна активність клопідогреl= 3;ю залишилася практично незміненою при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з фено= ;барбіталом та ес&#= 1090;рогеном.

Фармакокін&= #1077;тичні властивостo= 0; дигок= 089;ину або те= ;офіліну не змінювалисn= 3; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з клопідогреl= 3;ем.

Інші антиагрегаl= 5;ти. Одночасне застосуванl= 5;я антитромбоm= 4;итарних лікарських засобів підвищує ризик крово = 90;ечі через адитивний ефект. Слід н&#= 1077;гайно оцінити будь-які ознаки або симптоми крововтратl= 0;, якщо пацієнтів лікують одночасно іншими анти = 72;грегантами (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Антац= 080;дні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогреl= 3;ю.

Дан= 110;, отримані у ході досліджень мікросом пе = 95;інки людини, свідчать пр = 86; те, що карбоксильl= 5;і метаболіти клопідогреl= 3;ю можуть приг = 85;ічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищуватl= 0; рівні у плаз= 084;і крові таких лікарських засобів як феніт= 086;їн і толб= ;утамід та НПЗ= ;П, які метаболізуn= 2;ться за допомого= 02; цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідженнn= 3; CAPRIE свідчать, щ= 086; фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувk= 2;ти одночасно з клопідогреl= 3;ем.

Лікарські засоби, які є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8.= Було показано, що клопідогреl= 3;ь збільшує ек = 89;позицію репаглінідm= 1; у здорових добровольцo= 0;в. Дослідженнn= 3; in vitro продемонстl= 8;ували, що це збільшення експозиції репаглінідm= 1; зумовлене інгібуваннn= 3;м ферменту CYP2C8 глюкуронідl= 5;им метаболітоl= 4; клопідогреl= 3;ю. З огляду на ризик збільшення концентрацo= 0;й у плазмі крові, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та лікарських засобів, які виводяться = 79; організму переважно з = 72; допомогою метаболізмm= 1;, опосередкоk= 4;аного ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксеl= 3;), потребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

За винятком інформації щодо взаємодії з= 10; специфічни&= #1084;и лікарськимl= 0; засобами, наведеної вище, дослідженнn= 3; щодо взаємодії к = 83;опідогрелю з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; зазвичай призначаютn= 0; хворим на атеротромбl= 6;з, не проводил = 80;. Однак пацієнти, як= 110; брали участ= 00; у клінічних дослідженнn= 3;х клопідогреl= 3;ю, застосовувk= 2;ли одночасно інші препар = 72;ти, включаючи діуретики, бета-блокат = 86;ри, інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту, антагоністl= 0; кальцію, засоби, що знижують рівень холестеринm= 1;, коронарні вазодилатаm= 0;ори, антидіабетl= 0;чні засоби (включаючи інсулін), протиепілеl= 7;тичні засоби та антагоністl= 0; GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної ді= 11;.

Як і &= #1091; разі застосуванl= 5;я інших пероральниm= 3; інгібіторіk= 4; P2Y12, одночасне застосуванl= 5;я опіоїдних агоністів може потенційно затримати т = 72; зменшити абсорбцію клопідогреl= 3;ю, ймовірно, через уповільненk= 7; випорожненl= 5;я шлунка. Клінічна значущість цього невід = 86;ма. Слід розглянути застосуванl= 5;я парентералn= 0;ного антитромбоm= 4;итарного засобу паці= 08;нтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасногl= 6; введення мо = 88;фіну або інших агоністів опіоїдів.<= /span>

Розувастат= 080;н. Було виявлено, що після прийому клопідогреl= 3;ю в дозі 300 мг у пацієнтів експозиція розувастатl= 0;ну збільшуєтьl= 9;я у 2 рази (AUC) та у 1,3 раза (C_max), а після повторного прийому клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг експозиція розувастатl= 0;ну збільшуєтьl= 9;я в 1,4 раза (AUC) без впливу на C_max.<= o:p>

Особлив&= #1086;сті застосуванl= 5;я.

Кровотеча та гематологіm= 5;ні розлади. Через ризик розвитку кровотечі т = 72; гематологіm= 5;них побічних реакцій слі = 76; негайно про = 74;ести розгорнутиl= 1; аналіз кров= 10; та/або інші відповідні тести, якщо під час застосуванl= 5;я препарату спостерігаn= 2;ться симптоми, що свідчать пр = 86; можливість кровотечі (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антит= 088;омбоцитарн&= #1110; засоби, клопідогреl= 3;ь слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічноk= 5;о втручання або інших патологічнl= 0;х станів, а також у разі застосуванl= 5;я пацієнтами АСК, гепарин= 091;, інгібіторіk= 4; глікопротеo= 1;ну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або селективні = 10;нгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), а= ;бо потужні індуктори CYP2C19, або інші лікарські засоби, такі як пентокси = 92;ілін, застосуванl= 5;я яких супроводжуn= 8;ться підвищенняl= 4; ризику геморагічнl= 0;х явищ (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Ч= ;ерез підвищений ризик кровотечі н = 77; рекомендуєm= 0;ься потрійна антитромбоm= 4;итарна терапія (клопідогре = 83;ь + АСК + дипіридамоl= 3;) для вторинної п = 88;офілактики інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемk= 3;олічним ішемічним інсультом або ТІА (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Побічні реакції»).

Нео= 073;хідно уважно стежити за проявами у п= 072;цієнтів симптомів кровотечі, у тому числі п= 088;ихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічниm= 3; втручань. Од= 085;очасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з пероральн = 80;ми антикоагулn= 3;нтами не рекоменд = 91;ється, оскільки це може посилити інтенсивніl= 9;ть кровотеч (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

У разі планового хірургічноk= 5;о втручання, к= 086;ли антитромбоm= 4;итарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогреl= 3;ем слід припинити з = 72; 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомлятl= 0; лікаря (у т. ч. стоматологk= 2;) про те, що вони приймають к = 83;опідогрель, перед призначеннn= 3;м їм будь-якої операції аб = 86; перед застосуванl= 5;ям нового лікарськогl= 6; засобу. Клопідогр= ель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувk= 2;ти пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-ки = 96;кової та внутрішн= 00;оочної).

Пац= 110;єнтів слід попередити, що під час лікування клопідогреl= 3;ем (окремо або у комбінації = 79; АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що пацієнти повинні пов= 10;домляти лікаря про кожен випадок незвичної (з= 072; місцем чи тривалістю) кровотечі.

Застосуван&= #1085;я навантажувk= 2;льної дози 600 мг клоп= ;ідогрелю не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST та віком ≥ 75 років у зв’язку з пі= 076;вищеним ризиком кровотеч у цій групі.

Чер= 077;з обмежені клінічні дані щодо пацієнтів віком ≥ 75 років з коронарним синдромом і = 79; гострим підйомом сегмента ST (STEMI)<= /span> які отримували ЧКВ, та з підвищеним ризиком кровотечі застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 600 мг клопідогреl= 3;ю таким пацієнтам слід розглядати лише після індивідуалn= 0;ної оцінки кровотечі у пацієнта лікарем.

Тромботичн&= #1072; тромбоцитоl= 7;енічна пурпура (ТТП). = Дуже рідко спостерігаl= 3;ися випадки тромботичнl= 6;ї тромбоцитоl= 7;енічної пурпури (ТТП) &= #1087;ісля застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, іноді навіт= 00; після його короткочасl= 5;ого застосуванl= 5;я. ТТП проявляєтьl= 9;я тромбоцитоl= 7;енією та мікроангіоl= 7;атичною гемолітичнl= 6;ю анемією з неврологічl= 5;ими проявами, нирковою дисфункцієn= 2; або гарячко= 02;. ТТП є потенційно небезпечниl= 4; станом, який може призводити до летального наслідку і тому потребує не = 75;айного лікування, у тому числі проведення плазмафереk= 9;у.

Набута гемофілія. Повідомлял&= #1080; про випадки розвитку набутої гемофілії п= 10;сля застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю. У разі підтв= 077;рдженого окремого збільшення активованоk= 5;о часткового тромбопласm= 0;инового часу (АЧТЧ), що супроводжуn= 8;ться або не супроводжуn= 8;ться кровотечею, питання про діагностувk= 2;ння набутої гемофілії повинно бут = 80; розглянуто. Пацієнти з підтверджеl= 5;им діагнозом н = 72;бутої гемофілії повинні знаходитисn= 3; під наглядо = 84; лікаря і отримувати належне лік = 91;вання; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю таким пацієнтам слід припинити.

Нещодавно перенесениl= 1; ішемічний інсульт (ІІ). =

Початок лікування<= /span>

·  &n= bsp;      Пацієнm= 0;ам з гострим малим ішемічним інсультом (І= 030;) або з ТІА середнього та високого ступеня риз = 80;ку подвійну антиагрегаl= 5;тну терапію (кло= 087;ідогрель та АСК) слід розпочинатl= 0; не пізніше ніж через 24 години післ= 03; початку под= 10;ї.

·  &n= bsp;      Немає даних щодо співвідношk= 7;ння користь-риз = 80;к короткострl= 6;кової подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії для пацієнтів з гострим малим ішемічним інсультом (І= 030;) або ТІА середнього та високого ступеня риз = 80;ку з (нетравмати = 95;ним) внутрішньоm= 5;ерепним крововиливl= 6;м в анамнезі.

·  &n= bsp;      Пацієнm= 0;ам з немалим ішемічним інсультом (І= 030;) монотерапіn= 2; клопідогреl= 3;ем слід розпоч = 80;нати лише через 7 днів після настання події.

= 055;ацієнти з немалим ІІ (показник за шкалою NIHSS > 4)
Зважаючи на відсутністn= 0; даних, використанl= 5;я подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії не рекомендовk= 2;не (див. розділ «Показання&raqu= o;).

= 055;ацієнти з нещодавні = 84; малим ІІ або з ТІА середн= 100;ого та високого ступеня ризику, яким &#= 1087;ризначене або планується інтервенціl= 1;не втручання<= /span>

Немає даних, які підтверджуn= 2;ть доцільністn= 0; застосуванl= 5;я подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії пацієнтам, яким показане проведення каротидної ендартерекm= 0;омії або внутріш = 85;ьосудинної тромбектомo= 0;ї, або пацієнт = 72;м, яким планується проведення тромболізиl= 9;у або антикоагулn= 3;нтної терапії. Под= 074;ійна антиагрегаl= 5;тна терапія в ци= 093; ситуаціях н = 77; рекомендовk= 2;на.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенk= 7;тика: у пацієнтів і = 79; генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігаn= 8;ться менша концентрацo= 0;я активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі та менш виражений антитромбоm= 4;итарний ефект при застосуванl= 5;і рекомендовk= 2;них доз клопідогреl= 3;ю. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.=

Оск= 110;льки клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься у свій активний метаболіт частково пі = 76; дією CYP2C19, то застосуванl= 5;я препаратів, які знижуют= 00; активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зменшення концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії н = 77; з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних та помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділ = «Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторіk= 4; CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокіl= 5;етика»).

Очікуєт= ;ься, що застосуванl= 5;я лікарських = 79;асобів, що індукуют= 00; активність CYP2= C19, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та може посилити ризик крово = 90;ечі. Як запобіжний захід слід уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я сильних індукторів CYP2= C19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8.= Необхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; пацієнтам, які отримують одночасно клопідогреl= 3;ь та лікарськ= 10; засоби, що є субстратамl= 0; ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пер= 077;хресна гіперчутлиk= 4;ість тієнопіридl= 0;нів. Пац= 110;єнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутлиk= 4;ості до інших тіє= 085;опіридинів (таких як клопідогреl= 3;ь, тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомленl= 5;я про перехресну гіперчутлиk= 4;ість тієнопіридl= 0;нів. Застосуванl= 5;я тієнопіридl= 0;нів може призве = 89;ти до виникнення від легких д= 086; тяжких алер = 75;ічних реакцій, таких як висип, набря= 082; Квінке, або гематологіm= 5;них реакцій, таких як тро= 084;боцитопені&= #1103; і нейтропеніn= 3;. Пацієнти, які мали в анамнезі алергічні р = 77;акції та/або гематологіm= 5;ні реакції на один тієнопіридl= 0;н, можуть мати підвищений ризик розви = 90;ку тієї ж або іншої реакції на інший тієно = 87;іридин. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг щодо наявно = 89;ті ознак гіперчутлиk= 4;ості у пацієнтів = 079; відомою алергією на тієнопіридl= 0;ни.

Порушення функції нирок. = 58;ерапевтичн&#= 1080;й досвід застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю пацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати = 79; обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушення функції печінки. Досвід застосуванl= 5;я препk= 2;рату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої тяжкості та можливістю = 74;иникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогреl= 3;ь слід призна = 95;ати з обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Д= 086;поміжні речовини. Одна таблетка препарату К = 51;ОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВА містить 2,6 мг лактози. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюванl= 5;ями як непереносиl= 4;ість галактози, дефіцит лактази або порушення мальабсорбm= 4;ії глюкози-гал = 72;ктози не слід приймати це = 81; препарат.=

Особливі застереженl= 5;я щодо видалення з = 72;лишків та відходів. Будь-який невикористk= 2;ний препарат аб = 86; відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

=

Зас= 090;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.
Ваг= 110;тність. Через відсутністn= 0; клінічних даних про за= 089;тосування клопідогреl= 3;ю у період вагітності небажано призначати препарат жінкам (застережни = 81; захід).

Дос= 083;іди на тваринах не виявили прямого або опосередкоk= 4;аного негативногl= 6; впливу на вагітність, розвиток ембріона/пл = 86;да, пологи та постнатальl= 5;ий розвиток (див. підрозд&#= 1110;л «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»).

Год= 091;вання груддю. Невідомо, ч = 80; екскретуєтn= 0;ся клопідогреl= 3;ь у грудне молоко людини. У дослідженнn= 3;х на тваринах було показано, що він екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко, тому під час лікування препаратом = 50;ЛОПІДОГРЕЛ&#= 1068; ЗЕНТІВА годування груддю слід припинити.

Фер= 090;ильність. Під час досліджень на лабораторнl= 0;х тваринах не було виявлено негативногl= 6; впливу клоп= 10;догрелю на фертильнісm= 0;ь.

Здатні= 089;ть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом іншими меха = 85;ізмами.

Кло= 087;ідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автl= 6;транспорто= 084; або роботі з іншими меха = 85;ізмами.

=

Спо= 089;іб застосуванl= 5;я та дози.

Дорослі, у т. = 95;. пацієнти літнього віку.

КЛО= 055;ІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВУ приймати по 75 мг 1 раз на добу незалежно від вживанн= 03; їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом = = 073;ез підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогреl= 3;ем розпочинатl= 0; з одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг або 600 мг. Навантажувk= 2;льна доза 600 мг може бути застосовна пацієнтам в= 10;ком до 75 років у разі, коли необхідне черезшкірнk= 7; коронарне втручання (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Лікування к = 83;опідогреле&#= 1084; слід продовжуваm= 0;и дозою 75 мг 1 раk= 9; на добу (з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АС= 050;) у дозі 75−325 мг н= 072; добу).

Оскільки застосуванl= 5;я більш високих доз = 040;СК підвищує ризик кровотечі, рекомендуєm= 0;ься не перевищуваm= 0;и дозу ацетилсаліm= 4;илової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість = 83;ікування формально н = 77; встановленk= 2;. Результати клінічних досліджень свідчать на = 082;ористь застосуванl= 5;я препарату д = 86; 12 місяців, а максимальнl= 0;й ефект спостерігаk= 4;ся через 3 місяці лікування.=

Пацієнтам = 10;з гострим інфарктом міокарда з підйомом се = 75;мента ST, які отримують медикаментl= 6;зне лікування т = 72; яким показана тромболітиm= 5;на / фібриноліт= 080;чна терапія, клопідогре&= #1083;ь приймати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг у комбінації = 79; АСК, з застосуванl= 5;ям тромболітиm= 5;них препаратів або без них. Лікування хворих віко = 84; від 75 років починати бе = 79; навантажувk= 2;льної дози клопідогреl= 3;ю. Комбінованm= 1; терапію слі = 76; розпочинатl= 0; якомога раніше післ= 03; появи симпт = 86;мів і продовжуваm= 0;и принаймні =

4 тижні. Користь від застосуванl= 5;я комбінації клопідогреl= 3;ю з АСК понад 4 тижні при цьому захво = 88;юванні не вивчалася (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Якщо передбачаєm= 0;ься проведення черезшкірнl= 6;го коронарногl= 6; втручання (ЧКВ):

-        &= nbsp; пацієнта= м, яким проводитьсn= 3; первинне ЧК = 42;, та пацієнта = 84;, яким проводитьсn= 3; ЧКВ більш ні= 078; через 24 години післ= 03; отримання фібринолітl= 0;чної терапії, застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю слід розпоч = 80;нати з навантажувk= 2;льної дози 600 мг. Навk= 2;нтажувальн= 091; дозу 600 мг пацієнтам віком від 75 років слід призначати = 79; обережністn= 2; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

-  &nb= sp;        пац&= #1110;єнтам, яким проводитьсn= 3; ЧКВ у межах 24 г= ;один після отримання фібринолітl= 0;чної терапії, слі= 076; застосуватl= 0; навантажувk= 2;льну дозу клопідогреl= 3;ю 300 мг.

Лікуван= ;ня клопідогреl= 3;ем слід продовжуваm= 0;и у дозі 75 мг один раз на добу у комбінації = 79; АСК. У клінічній практиці діапазон призначеноo= 1; підтримуваl= 3;ьної дози АСК становить від 75 мг до

325 мг на добу. Оскільки застосуванl= 5;я більш висок = 80;х доз АСК підвищує ризик кровотечі, р= 077;комендуєть&= #1089;я не перевищуваm= 0;и дозу АСК 100 мг. Комбінованm= 1; терапію слі = 76; розпочинатl= 0; якомога раніше післ= 03; появи симптомів і продовжуваm= 0;и до 12 місяців (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику або малим ішемічним і = 85;сультом<= /span>

Д= ;орослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або малим ІІ (показник за шкалою NIHSS ≤ 3) повинні отримувати навантажувk= 2;льну дозу клопід = 86;грелю 300 мг, а потім продовжуваm= 0;и лікування дозою 75 мг клопідогреl= 3;ю один раз на добу та АСК у дозі 75−100 мг один раз на добу. Лікування клопідогреl= 3;ем та АСК слід р&#= 1086;зпочинати протягом 24 годин після події та про= 076;овжувати протягом 21 дня з подальшою антиагрегаl= 5;тною монотерапіn= 8;ю.<= /o:p>

Пац= 110;єнтам із фі= бриляцією пере&= #1076;сердь клопі= догрель застосовувk= 2;ти в одноразов= 10;й добовій доз= 10;

75 мг. Разом із клопідогрk= 7;лем слід розпоч = 72;ти та продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я АСК (у дозі

75−100 м = 75; на добу) (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

У разі пропуску дози:

– якщо з моменту, кол= 080; потрібно було прийма = 90;и чергову доз = 91;, минуло менш = 77; 12 годин: паціє= нт має негайно прийняти пропущену дозу, а насту&#= 1087;ну дозу вже приймати у звичний час;

– якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову доз = 91; у звичний ча= 089; та не подвоювати дозу з метою компенсуваl= 5;ня пропущеної дози.

Нир= 082;ова недостатніl= 9;ть. Тер= 072;певтичний досвід застосуванl= 5;я препk= 2;рату пацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю обмежений (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Печінко= ;ва недостатніl= 9;ть. Тера = 87;евтичний досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

=

Діт= 080;.

Клопідогре&= #1083;ь не слід застосовувk= 2;ти дітям, оскільки не має даних щодо ефективносm= 0;і препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Передозува&= #1085;ня.

При передозуваl= 5;ні клопідогреl= 3;ю можливе под = 86;вження часу кровотечі з подальшими = 91;складнення&#= 1084;и. У разі виникнення кровотечі рекомендуєm= 0;ься симптоматиm= 5;не лікування.=

Ант= 080;дот фармакологo= 0;чної активності клопідогреl= 3;ю невідомий. При необхідносm= 0;і негайного корегуваннn= 3; подовженогl= 6; часу кровот = 77;чі дія клопідогреl= 3;ю може бути припинена шляхом переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси.

=

Поб= 110;чні реакції.

Короткий опис профіл= 02; безпеки.

Без= 087;ека застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю досліджена = 91; більш ніж 44000 пацієнтів, які взяли уч= 072;сть у клінічних дослідженнn= 3;х (з них у більш&= #1077; ніж 12000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що спостері = 75;алися у дослідженнn= 3;х CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, описані нижче. У дослідженнo= 0; CAPRIE дія клопідогреl= 3;ю у дозі 75 мг на добу загало = 84; була порівнянноn= 2; з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі чи рас= 080; хворих.

Крі= 084; даних клінічних досліджень, враховувалl= 0; дані про побічні реакції під час застосу = 74;ання препарату у клінічній практиці.=

Кро= 074;отеча була найпоширенo= 0;шою побічною ре = 72;кцією, що спостерігаl= 3;ася як у клінічн= 080;х дослідженнn= 3;х, так і у постмаркетl= 0;нговому періоді, під час яких вон= 072; найчастіше виникала у перший місяць лікування.=

У дослідженн&= #1110; CAPRIE у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли клопідогреl= 3;ь або АСК, загальна частота кровотечі с = 90;ановила 9,3 %. Частота виникнення тяжких випа = 76;ків кровотеч була однаковою для клопідо = 75;релю та АСК.

У дослідженнo= 0; CURE не спостерігаl= 3;ося збільшення частоти вин = 80;кнення великих кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і комбінації клопідогреl= 3;ь + АСК упродов&#= 1078; 7 днів після проведення операції аортокоронk= 2;рного шунтування = 91; пацієнтів, які припини = 83;и лікування більш ніж за 5 днів до хіру= 088;гічного втручання. У пацієнтів, які продовж = 91;вали лікування продовж 5 днів до операції аортокоронk= 2;рного шунтування, частота вин = 80;кнення цього явища становила 9,6 % m= 1; групі клопідогреl= 3;ь + АСК та 6,3 % у групі плацебо + АСК.<= o:p>

У дослідженнo= 0; CLARITY спостерігаl= 3;ося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогреl= 3;ь + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення великої кровотечі була подібною в о= 073;ох групах. Ця величина була стійко= 02; у підгрупах пацієнтів, щ= 086; відрізнялиl= 9;я за початков = 80;ми параметрамl= 0; і типом фібринолітl= 0;ка або гепаринотеl= 8;апії.

У дослідженнo= 0; COMMIT загальна частота виникнення великих нец = 77;ребральних або церебральнl= 0;х кровотеч бу = 83;а низькою і подібною в обох групах.

У дослідженнo= 0; ACTIVE-А<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-language:UK'> частота виникнення великих кровотеч бу = 83;а вищою у групі, яка отримувала клопідогреl= 3;ь + АСК, порівняно з групою, яка отримувала = 87;лацебо + АСК (6,7 % проти 4,3 %). В обох група= 093; великі кров = 86;течі були переважно екстракранo= 0;ального походження (5,3= % у групі клопідогреl= 3;ь + АСК, 3,5 % у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-ки = 96;кові кровотечі (3,5 % проти 1,8 %). Спостерігаl= 3;ося збільшення кількості внутрішньоm= 5;ерепних кровотеч у групі клопідогреl= 3;ь + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (= 1,4 % проти 0,8 % відповідно). Між цими групами не б= 091;ло виявлено статистичнl= 6; достовірноo= 1; різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1 % у групі клопідогреl= 3;ь + АСК та 0,7 % у групі плаце = 73;о + АСК), а також геморагічнl= 6;го інсульту (0,8 % т = 72; 0,6 % відповідно= ;).

&#= 1059; дослідженнo= 0; TARDIS пацієнти з нещодавно перенесениl= 4; ішемічним інсультом, які отримую = 90;ь інтенсивну антитромбоm= 4;итарну терапію трьох лікарських засобів (АСК + клопідогреl= 3;ь + дипіридамоl= 3;) мали надмірні кровотечі т = 72; кровотечі тяжкого ступеня порівняно з монотерапіn= 8;ю клопідогреl= 3;ем або комбіна = 94;ією АСК і дипіридамоl= 3;у (скоригован = 86; загальне ВШ 2,5= 4, 95 % ДІ 2,05–3,16, p < 0,0001).

Список побічних реакцій у вигляді таблиці.

Поб= 110;чні ефекти, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень або при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу у клінічній практиці, наведено у таблиці нижче. Побічні реа = 82;ції розподіленo= 0; за системою «Орган-Клас&raq= uo;, частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від > 1/100 до < 1/1= 0), нечас= то (від > 1/1000 до < 1/100), рі&#= 1076;ко (від > 1/10 000 до = < 1/1000),   д&#= 1091;же рідк&= #1086; (< 1/10 000), частота невідома. Дл= 103; кожного класу систе = 84;и органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх тяжкості.

Систем&#= 1072; «Орган-Клас&= raquo;

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко, частота невідома*

З боку кров= 10; та лімфатично= 111; системи

Тромбоцито= ;пенія,

лейкоцитоп= ;енія, еозинофілі= 103;

Нейтропені= ;я, включаючи тяжку нейтропені= 102;

Тро&= #1084;ботична тромбоцито= 087;енічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»), апластична анемія, панцитопен= 110;я, агранулоци= 090;оз, тяжка тромбоцито= 087;енія,

наб&= #1091;та гемофілія А, гранулоцит= 086;пенія, анемія

З боку серц= 03;

Коу&= #1085;іс-синдром (вазоспасти&#= 1095;на алергічна с&#= 1090;енокардія/а= ;лергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогре= 083;ю*

З боку імунної системи

Сирова = 90;кова хвороба, анафілакто= 111;дні реакції, перехресна гіперчутли= 074;ість тієнопірид= 080;нів (таких як тиклопідин, прасугрель) (= див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)*,

аутоім = 91;нний інсулінови= 081; синдром,

що може призвести до тяжкої гіпоглікем= 110;ї,

особли = 74;о у пацієнтів

з HLA DRA4

підтип = 86;м

Психічні розлади

Гал&= #1102;цинації, сплутаніст= 100; свідомості

З боку нервової системи

&#= 1042;нутрішньо-ч= ;ерепні кровотечі (у деяких випа&#= 1076;ках – з летальним наслідком), головний бі&#= 1083;ь, парестезія, запамороче= 085;ня

&#= 1047;міна смакового сприйняття, &= #1072;гевзія

З боку органів зору

Крововилив= ; у ділянку ока (кон’юнктив&#= 1072;льна, окулярна, ре&= #1090;инальна)<= /span>

З боку органів слуху та лабіринту

Вертиго <= /span>

З боку судин

Гематома

Тяж&= #1082;ий крововилив, кровотеча з операційно= 111; рани, васкуліт, артеріальн= 072; гіпотензія

З боку дихальної системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я

Носова кровотеча

Кро&= #1074;отечі респіратор= 085;их шляхів (кровохарка&#= 1085;ня, легенева кровотеча), бронхоспаз= 084;, інтерстиці= 072;льний пневмоніт, еозинофіль= 085;а пневмонія

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Шлу&= #1085;ково-кишкоk= 4;а кровотеча діарея, абдоміналь= 085;ий біль, диспепсія

Виразка шлунка та дванадцяти= 087;алої кишки, гастр&= #1080;т, блювання, нудота, запор, метеоризм

Ретроперит= ;онеальний крововилив

Шлу&= #1085;ково-кишкоk= 4;і та ретроперит= 086;неальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоци&#= 1090;арний), стоматит

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Гос&= #1090;ра печінкова недостатні= 089;ть, гепатит, ано&= #1084;альні результати показників функції печінки

З боку шкір = 80; та підшкірних тканин

Підшкірний крововилив

Висипання, свербіж, внутрішньо= 096;кірні крововилив= 080; (пурпура)

Бул&= #1100;озний дерматит (токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформ= 085;а еритема,

гос&= #1090;рий генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз (ГГЕП),

анг&= #1110;оневротичн= ;ий набряк, еритематоз= 085;е висипання, кропив’янк= 072;, медикамент= 086;зний синдром гіперчутли= 074;ості, медикамент= 086;зне висипання з еозинофілі= 108;ю та системними проявами (DRESS-синдром), еритематоз= 085;і або ексфолі&#= 1072;тивні висипання, екзема, плес&= #1082;атий лишай

З боку репродукти= 074;-ної системи та молочних за&#= 1083;оз

Гінекомаст= ;ія

З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

Кіс&= #1090;ково-м’язоk= 4;і крововилив= 080; (гемартроз), артрит, артр&= #1072;лгія, міалгія

З боку ниро = 82; та сечовивідн= 080;х шляхів

Гематурія =

Гло&= #1084;ерулонефри= ;т, підвищення рівня креат&#= 1080;ніну в крові

Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня препарату

Кровотеча m= 1; місці ін’єкції

Гар&= #1103;чка

Зміни у результата= 093; лабораторн= 080;х досліджень

Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілі= 074; і тромбоциті= 074;

* Інформація стосовно клопідогреl= 3;ю з частотою «частота невідома».=

Повідом= ;лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Повідом= ;лення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь / риз&#= 1080;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.=

Термін придатностo= 0;. =

3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання.

&= #1047;берігати у недосту= ;пному для дітей місці.

Упаковк= ;а. =

П= ;о 10 таблеток у блістері із полівінілхl= 3;оридної плівки та фольги алюмінієвоo= 1; з маркуванн= 03;м українськоn= 2; мовою. По 3 або= 9 або 10 блістерів у пачці з картону з маркуванняl= 4; українськоn= 2; мовою.

Катег= ;орія відпуску.&n= bsp;За рецептом.=

= 42;иробник.

ФАРМ= АТЕН ІНТЕРНЕШНЛ СА.

Місце= ;знаходженн= 03; виробників та адреса місця провадженнn= 3; його діяльн = 86;сті.

Інд= астріал Парк Сейпс у префектурі Родопі, Блок № 5, Родопі, 69300, Греція.

Кільк= 110;сть випадків
Резуль = 90;ати в дослідженн= 103;х CHANCE та POINT	Розпод= 10;л по групах лікування	Усього	1-й тиждень	2-й тиждень	3-й тиждень
Великі ішемічні події	АСК (n =3D 5 = 035)	458	330	36	21
	Клопід = 86;грель + АСК (n =3D 5 016)	328	217	30	14
	Різниц= 03;	130	113	= 6	= 7
Велика кровотеча	АСК (n =3D 5 = 035)	= 18	4	= 2	= 1
	Клопід = 86;грель + АСК (n =3D 5 016)	= 30	= 10	= 4	= 2
	Різниц= 03;	-12	-6	-2	-1

Систем&#= 1072; «Орган-Клас&= raquo;	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко, частота невідома*
З боку кров= 10; та лімфатично= 111; системи		Тромбоцито= ;пенія, лейкоцитоп= ;енія, еозинофілі= 103;	Нейтропені= ;я, включаючи тяжку нейтропені= 102;	Тро&= #1084;ботична тромбоцито= 087;енічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»), апластична анемія, панцитопен= 110;я, агранулоци= 090;оз, тяжка тромбоцито= 087;енія, наб&= #1091;та гемофілія А, гранулоцит= 086;пенія, анемія
З боку серц= 03;				Коу&= #1085;іс-синдром (вазоспасти&#= 1095;на алергічна с&#= 1090;енокардія/а= ;лергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогре= 083;ю*
З боку імунної системи				Сирова = 90;кова хвороба, анафілакто= 111;дні реакції, перехресна гіперчутли= 074;ість тієнопірид= 080;нів (таких як тиклопідин, прасугрель) (= див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)*, аутоім = 91;нний інсулінови= 081; синдром, що може призвести до тяжкої гіпоглікем= 110;ї, особли = 74;о у пацієнтів з HLA DRA4 підтип = 86;м
Психічні розлади				Гал&= #1102;цинації, сплутаніст= 100; свідомості
З боку нервової системи		&#= 1042;нутрішньо-ч= ;ерепні кровотечі (у деяких випа&#= 1076;ках – з летальним наслідком), головний бі&#= 1083;ь, парестезія, запамороче= 085;ня		&#= 1047;міна смакового сприйняття, &= #1072;гевзія
З боку органів зору		Крововилив= ; у ділянку ока (кон’юнктив&#= 1072;льна, окулярна, ре&= #1090;инальна)<= /span>
З боку органів слуху та лабіринту			Вертиго <= /span>
З боку судин	Гематома			Тяж&= #1082;ий крововилив, кровотеча з операційно= 111; рани, васкуліт, артеріальн= 072; гіпотензія
З боку дихальної системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я	Носова кровотеча			Кро&= #1074;отечі респіратор= 085;их шляхів (кровохарка&#= 1085;ня, легенева кровотеча), бронхоспаз= 084;, інтерстиці= 072;льний пневмоніт, еозинофіль= 085;а пневмонія
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Шлу&= #1085;ково-кишкоk= 4;а кровотеча діарея, абдоміналь= 085;ий біль, диспепсія	Виразка шлунка та дванадцяти= 087;алої кишки, гастр&= #1080;т, блювання, нудота, запор, метеоризм	Ретроперит= ;онеальний крововилив	Шлу&= #1085;ково-кишкоk= 4;і та ретроперит= 086;неальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоци&#= 1090;арний), стоматит
З боку гепатобілі= 072;рної системи				Гос&= #1090;ра печінкова недостатні= 089;ть, гепатит, ано&= #1084;альні результати показників функції печінки
З боку шкір = 80; та підшкірних тканин	Підшкірний крововилив	Висипання, свербіж, внутрішньо= 096;кірні крововилив= 080; (пурпура)		Бул&= #1100;озний дерматит (токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформ= 085;а еритема, гос&= #1090;рий генералізо= 074;аний екзантемат= 086;зний пустульоз (ГГЕП), анг&= #1110;оневротичн= ;ий набряк, еритематоз= 085;е висипання, кропив’янк= 072;, медикамент= 086;зний синдром гіперчутли= 074;ості, медикамент= 086;зне висипання з еозинофілі= 108;ю та системними проявами (DRESS-синдром), еритематоз= 085;і або ексфолі&#= 1072;тивні висипання, екзема, плес&= #1082;атий лишай
З боку репродукти= 074;-ної системи та молочних за&#= 1083;оз			Гінекомаст= ;ія
З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини				Кіс&= #1090;ково-м’язоk= 4;і крововилив= 080; (гемартроз), артрит, артр&= #1072;лгія, міалгія
З боку ниро = 82; та сечовивідн= 080;х шляхів		Гематурія =		Гло&= #1084;ерулонефри= ;т, підвищення рівня креат&#= 1080;ніну в крові
Загальні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня препарату	Кровотеча m= 1; місці ін’єкції			Гар&= #1103;чка
Зміни у результата= 093; лабораторн= 080;х досліджень		Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілі= 074; і тромбоциті= 074;