<= /p>

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу<= /p>

соксплат

(Soxplat)

Склад:

діюча речовина: оксаліпла= тин;

1 мл розчину містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг або 100 мг, або 200 мг оксаліплатину;=

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

<= /p>
Лікарська форма. <= /span>

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотера= певтична група. Антинеопластичні засоби. Спо= луки платини. Оксаліплатин.

Код АТХ L01X A03.

Фармакол= огічні властивості.

Фармакодина= міка.

= Оксаліплати= н – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, у яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалато= м.

= Оксаліплати= н – єдиний енантіомер (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N= '] оксалато(2-)-O,O'] платини.

= Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності i= n vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vi= vo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.

= У комбінаці= ї з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалася синергічна цитотоксична дія in vitr= o та in vivo.

= Дослідження механізму дії (хоча препарат ще недостатньо вивчений) свідчать про те, що в= одні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефекту.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з                                     5-ФУ/фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректаль= ним раком продемонстрована у процесі трьох клінічних досліджень:

−у рамках дослідження ЕFС2962 = було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував тільки 5-Ф= У/ФК (LV5FU2, N =3D 210), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N =3D 210);

−у рамках дослідження ЕFС4584 = було проведено порівняльне дослідження (III фаза) за участю 821 пацієнта, які раніше отримували протипу= хлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та які були несприйнят= ливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2,= N =3D 275), тільки оксаліплатин       (N = =3D 275), комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N =3D 271);

−у рамках дослідження ЕFС2964 = було проведено дослідження (II фаза) без контрольної групи за участю пацієнтів, = які раніше отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК та були несприйнят= ливі до нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N =3D 57).

Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC29= 62 з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому бра= ли участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS – progression free survival)/час до прогресування захворювання (TTP − time to progression) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.<= /o:p>

У процесі дослідження EFC4584, до якого залучал= ися пацієнти, які проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS - overall survival) м= іж комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рі= вня.

Таблиця 1
Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFO= X4 порівняно зі схемою LV5FU2

Частота виникнення терапевтичної відповіді, % (ДІ =3D 95 %).

Незалежний радіологічний контроль.

Аналіз се= ред усіх пацієнтів, залучених до дослідження (ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія першого вибору

EFC2962.<= o:p>

Відповідь оцінювалася кожні 8 тижнів

22

(16–<= /span>27)

49

(42–<= /span>56)

NA*

Критерій P =3D 0,0001

Пацієнти,= які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584 <= o:p>

(нечутлив= і = до CPT-11 + 5-ФУ/ФК).<= /o:p>

Відповідь оцінювалася кожні 6 тижнів

0,7

(0,0–2,7)

11,1

(7,6–15,5)

1,1

(0,2-3,2)

Критерій P < 0,0001

Пацієнти,= які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC2964

(нечутлив= і до 5-ФУ/ФК).

Відповідь= оцінювалася кожні 12 тижнів.

NA*

23

(13–36)

NA*

* NA: не застосовується.

Таблиця 2
Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП)/медіана часу до прогресування (ЧДП): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Медіана ВБП/ЧДП (місяці)

(ДІ =3D 9= 5 %).

Незалежний радіологічний контроль.

Аналіз се= ред усіх пацієнтів, залучених до дослідження (ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія першого вибору

EFC2962 (= ВБП)

6,0

(5,5–6,5)

8,2

(7,2–8,8)

NA*

Логранговий критерій

Р =3D 0,0003

Пацієнти,= які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584 (= TTP)

(нечутлив= і до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

2,6

(1,8–2,9)

5,3

(4,7–6,1)

2,1

(1,6–2,7)

Логранговий критерій

Р< 0,0001

Пацієнти,= які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC2964

(нечутлив= і до 5-ФУ/ФК)

NA*

5,1

(3,1–5,7)

NA*

* NA: не застосовується.

Таблиця 3
Медіана загального виживання (ЗВ): порівняння схеми FOLFOX4 зі схемою LV5FU2

Медіана ЗВ, місяці (ДІ =3D 95 %).

Аналіз серед усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином<= o:p>

Терапія першого вибору

EFC2962

14,7

(13,0–18,2)

16,2

(14,7–18,2)

NA*

Логранговий критерій <= /o:p>

Р =3D 0,12

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

8,8

(7,3–9,3)=

9,9

(9,1–10,5)

8,1

(7,2–8,7)=

Логранговий критерій <= /o:p>

Р =3D 0,09

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964<= /o:p>

(нечутливі до 5-ФУ/ФК)

NA*

10,8

(9,3–12,8)

NA*

* NA: не застосовується.

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання= на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС45= 84), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більше у групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування ті= льки 5-ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 % р =3D 0,0033).

У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не спостерігалося статистично значимої різниці між дво= ма групами щодо жодного показника якості життя. Проте показники якості життя, = що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю, загал= ом були кращими у контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, які отримува= ли оксаліплатин, через нудоту та блювання.

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC (EFC3313) 2246 пацієнтів були рандомізовані у групи (899 пацієнтів і= з II стадією захворювання/Duke's B2 та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання/Duke's C) для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої монотерапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N =3D 1123 (= B2/C =3D 448/675) або комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N =3D 1123 (B2/C) =3D 451/672).<= /p>

Таблиця 4
EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для всіх груп пацієнтів

Лікувальна група

LV5FU2

FOLFOX4

Відсоток хворих із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = =3D 95 %)

73,3

(70,6–75,9)

78,7

(76,2–81,1)

Співвідношення ризиків (ДІ =3D 95 %)

0,76

(0,64–0,89)

Стратифікований логранговий критерій

P =3D 0,0008

* Медіана подальшого спостереження після заверш= ення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease free survival) комбінованої терапії оксаліплатином та              5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).<= o:p>

Таблиця 5
EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* зале= жно від стадії хвороби

Стадія хвороби

Стадія ІІ=

(Duke's B2)

Стадія ІІІ

(Duke's C)

Лікувальна група

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Відсоток хворих із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = =3D 95 %)

84,3

(80,9-87,7)

87,4

(84,3-90,5)

65,8

(62,2-69,5)

72,8

(69,4-76,2)

Співвідношення ризиків

(ДІ =3D 95 %)

0,79

(0,57-1,09)

0,75

(0,62-0,90)

Логранговий критерій

P =3D 0,151

P =3D 0,002

* Медіана подальшого спостереження після заверш= ення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Загальне виживання (ITT-аналі= з). На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC,      85,1 % пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4 порівн= яно з 83,8 % пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику летальних випадків на 10 % на користь FOLFOX4, що не досяг= ало статистично значимої різниці (співвідношення ризику =3D 0,9).

Цифрові значення дорівнювали 92,2 % порівняно з 92,4 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke's B2) (співвідношення ризику =3D 1,01) та 80,4 % порівняно з 78,1 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke's C) (співвідношення ризику   =3D 0,87) для режимів лікування FOLFOX= 4 та LV5FU2 відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей = під час двох досліджень І фази                =    (69 пацієнтів) і двох досліджень ІІ фази (166 пацієнтів). Лікування загалом отримали             235 дітей (віком від 7 місяців до 22 років) із солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, які отримували лікування, не була встановлена. Набір у обидва дослідження ІІ фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку пухлин. Під час клінічних дослід= жень була показана ефективність оксаліплатину  =       (85 мг/м²кожні 2 тижні) у комбінації з 5-ФУ/ФК у пацієнт= ів із метастатичним колоректальним раком.

Фармакокінетика. <= /span>

= Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини у плазмі крові, після 2-годин= ного вливання оксаліплатину в дозі       130 мг/м²кожні 3 тижні протягом 1-5 курсів та оксаліплатину в дозі = 85 мг/м²кожні             2 тижні протягом 1-3 курсів наведена нижче.

=

Таблиця 6

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введ= ення оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м<= sup>2 кожні 3 тижні

Доза

C_=
mаx

AUC0-48

AUC

t_=
1/2α

t_=
1/2β

t_=
1/2Y

V_=
ss

Клірен= с

мкг/мл

мкг.г/мл

мкг.г/мл

години

години

години

л

л/г

85 мг/м²

(cереднє

стандартне відхилення)

0,814

0,193

4,19

0,647

4,68

1,40

0,43

0,35

16,8

5,74

391

406

440

199

17,4

6,35

130 мг/м²

(cереднє

стандартне відхилення)

1,21

0,10

8,20

2,40

11,9

4,60

0,28

0,06

16,3

2,90

273

19,0

582

261

10,1

3,07

= Середні значення AUC_0-48 та C_max_{були визнач=
еніза 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом              (130 мг/м²).}

= Середні значення AUC, V_ss , кліренсу та кліренсу _R0-48 були визначені за 1 курсом.

= Значення C<= sub>кінцева, C_m=_{а_x=, AUC, AUC<=
sub>0-48}, Vss та кліренсу визначали шляхом некомпартментального аналізу.

= t_1/2&#=
945;, t_1/2β та t_1/2Y визначали шляхом компартментально= го аналізу (комбіновані 1-3 к= урси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходяться в системному кровообіг= у, а залишкові 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівпе= ріод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбумі= ну сироватки. Не спостерігалося кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми к= рові як при застосуванні 85 мг/м²кожні 2 тижні, так і при застосуван= ні 130 мг/м²кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався у цьому матрик= сі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й то= го ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біо= трансформація in vitro є результатом неензиматич= ної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P₄₅₀.

= Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. У пізніші проміжки часу в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи        =     монохлор-, дихлор- та діаквапохідні DACH-платин= и, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

= Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.=

= До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях. =

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився у дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr> 80 мл/хв, N =3D 12)= і пацієнтам з легким (CLcr =3D 50–80 мл/хв, N =3D 13 ) та середнім (CLcr =3D = 30–49 мл/хв, N =3D 11) ступенем ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м2 пацієнтам із тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr <30 мл/хв, N = =3D 5). Медіана експозиції препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієн= тів відповідно.

Спостерігалося збільшення показн= иків AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального= і ниркового кліренсу (CL) та Vss при збільшенні ступеня ниркової недостатност= і, особливо у малій групі пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно в= ід стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієн= тів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює із кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss-0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % при легкому, = на 57 % – при середньому, на     79 % = – при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів із порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на = 65 % – при середньому та на 84 % – при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-п= еріоду напіввиведення платини в УФП при збільшенні ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння щодо пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, їх слід неодмінно враховувати призначаючи оксаліплатин пацієнтам із нирковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливі заходи безпеки» та «Спосіб застосування та дози= »).

<= /p>
Клінічні характеристики.

Показанн= я.

У комбінації з 5-фторурацилом= та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:1.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-l= anguage: AR-SA'>−        ад<= /span>’ювантної терапії колоректального раку III ст= адії (стадія C за класифікацією Дюка) після повного видалення первинної пухлини<= /span>;
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:1.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-l= anguage: AR-SA'>−        лікування метастазую= чого колоректального раку.

Протипоказання.

−Підвищена чутливість до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин препарату в анамнезі;

−період годування груддю;=

−мієлосупресія (кількість нейтрофілів <2x10⁹/л та/або кількість тромбоцитів                  <100x10⁹/= л) до початку першого курсу лікування;

−периферична сенсорна нейропат= ія, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування;

−тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Особливі заходи безпеки.

Оксаліплатин слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на застосуванні цитотоксичних лікарських засобів, під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії при лікуванні ракових захворювань.

При маніпуляціях із препаратом слід дотримувати= ся правил роботи з цитостатиками.

= Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

= Приготування розчинів для ін’єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та, насампе= ред, персоналу, який працює з цими лікарськими засобами.

= Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операці= й. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

= Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом: медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичкам= и, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

= Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

= Слід попере= дити вагітних про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

= З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати у твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням                   (див. «Утилізація»).

= При потрапл= янні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

= При потрапл= янні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

= Утилізація.

Буд= ь-які залишки препарату та всі предмети, які застосовувалися для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процеду= ри утилізації цитотоксичних відходів, враховуючи діючі нормативні акти щодо знищення токсичних відходів.

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

= У хворих, я= кі отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м²безпосередньо до призначення   5-ФУ, не спостерігало= ся зміни фармакологічної дії 5-ФУ.

Під час досліджень іn vitro не спостерігалося суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плаз= ми, такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію. =

Особливу обережність слід виявляти, якщо пацієнт отримує оксаліплатин разом з іншими лікарськими засобами, які впливають на подовження інтервалу QT. У випадку супутнього застосування таких лікарських засобів, слід уважно спостерігати за інтервалом QT (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування лікарських засобів, пов’язаних з рабдоміолізом, одночасно із застосуванням оксаліплатину має проводитися з особливою обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам, які отримують оксаліплатин, слід уникати вакцинації живими або живими ослабленими вакцинами (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

Особливо= сті застосування.

Порушення функції нирок. За пацієнтами із порушеннями функції нирок лег= кого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (див. роз= діл «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реа= кції гіперчутливості. Необхідне ретельне спостереження стану хворих з алергічними реакціями на ін= ші сполуки платини в анамнезі. У разі виникнення реакції на оксаліплатин, поді= бно до анафілактичної, інфузію препарату потрібно негайно припинити та призначи= ти відповідне симптоматичне лікування. Повторне застосування оксаліплатину так= им хворим протипоказано. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакці= й з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Нев= рологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування його у комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а п= отім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворо= го.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинн= ої інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. розділ «Побі= чні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6= годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта щодо необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або на= поїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Пер= иферична нейропатія. Якщо виникають не= врологічні симптоми (наприклад, парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

−      = якщо симптоми зберігаються бі= льше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити = з 85 до 65 мг/м²(лікування метастазів) або до 75 мг/м²(а= д’ювантна терапія);

−      = якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м²(лікування мет= астазів) або до 75 мг/м²(ад’ювантна терапія);

−      = якщо парестезія з функціональ= ними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

−      = якщо ці симптоми зникають піс= ля припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

= Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії мож= уть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, може спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відом= ого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. = RPLS – рідкісне зворотне неврологічне захворювання, що швидко розвивається та мо= же супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розла= дами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

= Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювальних засобів із профілактичною та/або лікувальною м= етою (див. розділ «Побічні реакції»).

= Сильний про= нос та/або блювання можуть призвести до зневоднювання організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні= оксаліплатину з 5-ФУ.

= Від пацієнт= ів, які отримували лікування оксаліплатином, надходили повідомлення про випадки ішемії кишечника, які іноді завершувалися летально. У випадку розвитку ішем= ії кишечника лікування слід припинити та вжити належних заходів (див. розділ «Побічні реакції»).

= У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x10⁹⁼/л або кількість тромбоцитів <75x10⁹/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити= до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.

= Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стома= титу та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-ФУ слід негайно зверну= тися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

= У разі розв= итку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до ступеня тяжкості, що менший або дорівнює 1, та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x10⁹/л. Якщо оксаліпла= тин комбінують із              5-ФУ (із= ФК або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-ФУ зазвичай рекомендується корекція його дози.

= При діареї 4 ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3-4 ступеня (кількість нейтроф= ілів <1x10⁹/л), фебрильній нейтропенії (лихом= анка невідомого походження без клінічно чи мікробіологічно підтвердженої інфекці= ї, абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 × 109/л, одноразове підвищен= ня температури до > 38,3 C або постійна температура на рівні > 38 C прот= ягом більше ніж однієї години) або тромбоцитопенії 3-4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) при зниженні дози 5-ФУ також необхідно знизити дозу оксаліплатину на 25 = %.

= Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів нез’ясованої етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів          (див. розділ «Побі= чні реакції»).

= Пор= ушення з боку системи крові. Гем= олітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота розвитку невідома). Застосування оксаліплатину слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, а також при раптовому падінні рівня гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищеним рівнем білірубіну, креатиніну, азоту сечовини крові та лактатдегідрогенази у сироватці крові. Ниркова недостатність може зберігатися і після припинення застосування препарату, у цьому випадку слід провести гемодіаліз.

= У пацієнтів, які отримували лікування оксаліплатином, повідомлялося п= ро випадки дисимінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ), включаючи летальні випадки. У випадку діагнозу ДВЗ лікування слід припинити і призначити належ= не лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Особливу увагу слід приділити пацієнтам з порушеннями, пов’язаними= з ДВЗ, такими як інфекції, сепсис, тощо.

= Под= овження інтервалу QT може підвищувати ризик шлуночкової аритмії, включаючи піруетну тахікардію, в тому числі з летальними наслідками (див. розділ «Побічні реакції»). За інтерв= алом QT слід уважно спостерігати постійно до та після застосування оксаліплатину. Особливу увагу слід звернути на пацієнтів з подовженням інтервалу QT в анам= незі та на пацієнтів зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що можуть сприяти подовженню інтервалу QT, а та= кож на пацієнтів з порушеннями електролітного обміну, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія чи гіпомагніємія. У випадку подовження інтервалу QT лікування оксаліплатином слід припинити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

= Раб= доміоліз. У пацієнтів, які отримували лікування оксаліплатином, повідомлялося про випадки рабдоміолізу, включаючи летальні випадки. У випадку болю та набряку м’язів, які супроводжуються слабкістю, лихоманкою або темною сечею, лікування оксаліплатином слід припинити. Після підтвердження діагнозу рабдоміоліз слід вжити належних заходів. Застосування лікарських засобів, пов’язаних з рабдоміолізом, одночасно із застосуванням оксаліплатину має проводит= ися з особливою обережністю (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій» = та «Побічні реакції»).

= Вир= азка шлунка/шлунково-кишкова кровотеча та перфорація. Оксаліплатин може викликати виразку шлунку та потенційні ускладнення, такі як шлунково-кишкова кровотеча та перфорація, що може мати летальні наслідки. У випадку виразки шлунку лікування оксаліплатином слід припинити і вжити належних заходів (див. розділ «Побічні реакції»).

Імуносупресивні ефекти/Підвищена сприйнятливість до інфекцій. Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам, імунітет яких послаблений хіміотерапевтичними засобами, може спричинити серйозні або смертельні інфекції. Вакцинації живими вакцинами слід уникати у пацієнтів, = які отримують оксаліплатин. Вбиті або інактивовані вакцини можуть бути введені; однак, відповідь на= ці вакцини може бути зниженою.

Печінкові прояви. У випадку порушень функції печінки за даними аналізів, спленомегалії або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Контрацепція у чоловіків та жінок репродуктивного = віку.

Через потенційні генотокси= чні ефекти оксаліплатину необхідно вживати відповідні контрацептивні заходи під= час та після припинення терапії.

Враховуючи тривалу елімінацію препарату (див. розд= іл «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»), як запобіжний захід рекомендується продовжувати контрацепцію протягом 15 місяців після припинен= ня лікування у жінок репродуктивного віку та протягом 12 місяців після припине= ння лікування у чоловіків (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Фертильніст= ь. Пацієнтам чоловічої статі рекомендується зберегти сперму перед початком лікування, оскільки оксаліплатин може мати антифертильний ефект, який може = бути незворотним (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші застереження. У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для застосування препарату) може виникнути перитонеальна кровотеча.

=

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

Вагітність.= Дотепер не= має даних щодо безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних. При випробуваннях на тваринах спостерігалася токсичність щодо репродуктивної системи. Оксаліплатин не рекомендується призначати під час вагітності та жі= нкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви. =

Питання про призначення оксаліплатину для лікув= ання вагітної можна розглядати лише після чіткого інформування пацієнтки про риз= ик для плода та отримання її згоди. <= o:p>

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам – протягом    15 місяців, чоловікам – протягом 12 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Період годування груддю. Проникнення оксаліплатину в гру= дне молоко не вивчалося. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказане.

<= /p>
Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

При застосуванні препарату можуть виникнути побічні реакції (запаморочення, нудота, порушення зору, зокре= ма тимчасова втрата зору, що проходять після припинення терапії, блювання та і= нші неврологічні симптоми, що впливають на ходу і рівновагу). Отже, препарат мо= же впливати на здатність керувати автомобілем.

Тому таким пацієнтам у період прийому препарату слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами, що потребують концентрації уваги.

&nb= sp;

Спосіб застосування та дози.

= Препарат призначений тільки д= ля лікування дорослих.= =

= Рекомендова= на доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить            85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні 2 тижні протягом 12 курсі= в (6 місяців).

= Рекомендова= на доза оксаліплатину при лікуванні метастазуючого колоректального раку станов= ить 85 мг/м²внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні 2 тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності. Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом                    (див. розділ «Особливості застосування»).

= Окс= аліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням 5-ФУ.

= Оксаліплати= н, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації від = 0,2 до 0,7 мг/мл, вводять у вигляді 2-6-годинної внутрішньовенної інфузії; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практ= иці при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводят= ь у комбінації з безперервною інфузією 5-ФУ. Для схеми лікування, що повторюється кожні 2 тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-ФУ та безперер= вної інфузії 5-ФУ.

= Спосіб застосування. Перед введенням оксаліплатин = слід розводити. Для розведення концентрату для розчину для інфузії слід застосовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5 %.

= Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

= Оксаліплати= н, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози, для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.

= Інфузію оксаліплатину потрібно завжди вводити раніше, ніж інфузію 5-ФУ. =

= У випадку утворення синця введення препарату потрібно негайно при= пинити.

= Пацієнти групи ризику.

= Хворі із порушеннями функції нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Протипоказання»). У пацієнтів з легким та = середнім ступенем ниркової недостатності рекомендована доза оксаліплатину становить = 85 мг/м²               (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

= Хво= рі із порушеннями функції печінки. У процесі дослідження за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів були пов’язані= з прогресуванням захворювання та відхиленнями у функції печінки, що існували = (не проводили спеціальної корекції доз для хв= орих із порушеннями функції печінки).

= Особи літнього віку. Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або комбінованої терапії з 5-ФУ у хворих віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для осіб літнього віку.<= /span>

= Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не б= ула встановлена (див. розділ «Діти»).

= Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватися застере= жних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами (детальн= іше див. у розділі «Особливі заходи б= езпеки»).

= Спеціальні застережні заходи щодо введення.

−      = Ніколи не застосовувати препарат у нерозбавлен= ому вигляді.

−      = Оксаліплатин можна застосовув= ати одночасно з ФК за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін’єкції (внутрішньовенна інфузія 85 мг= /м² оксаліплатину, розведеного у 250–500 мл 5 % розчину глюкози, призначається одночасно з внутрішньовенною інфузією ФК, розведеної у 5 % розчині глюкози, протягом 2-6 годин). Соксплат і ФК не слід поєднувати в одному і тому ж фла= коні для інфузій. ФК не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. ФК необхідно розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5 % розчин глюкози, але ніколи не розводити фізіологічними або лужними розчинами. Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.

−  &nb= sp;     Окс= аліплатин завжди потрібно призначати перед фторопіримід= инами (наприклад,                     5-ФУ= ). Піс= ля введення оксаліплатину систему для вливання слід промити. Для отримання додаткової інформації щодо препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, слід звернутися до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

−      = Використовувати лише рекомендовані розчинники (див. нижче).<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>

= Концентрат для розчину для інфузій.

= Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозо= рий розчин без часток.

= Препарат призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

= Розведення перед інфузією.

= Відбирають = із флакона необхідну кількість концентрату для розчину для інфузій та розводять 5 % розчином глюкози до 250-500 мл для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 до 0,7 мг/мл. Фізична та хіміч= на стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 до 2 мг/мл. Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

= Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовува= ти лише прозорий розчин без часток.

= Препарат призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

= Для розведе= ння ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди або розчин хлориду натрію.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалася зі стандартними полівінілхлоридними системами для введення.

= Інфузія.

= Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у =       250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити у периферичну а= бо центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбін= ації з 5-ФУ інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню    5-ФУ.

Діти.

Препарат призначений для застосування тільки дорослими. Ефективність і безпека застосування препарату Соксплат дітям не встановлені, тому не слід призначати препарат цій категор= ії пацієнтів.

Передозу= вання.

У разі передозування можна очікувати посилення = дії побічних ефектів.

Лікування:<= /span> гематологі= чний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.= Антидот оксаліплатину невідомий.=

&nb= sp;

Побічні реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блюванн= я та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологі= чні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти, зазначені в таблиці 7, спостерігалися у процесі клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

= Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці 7, визначалася за допомогою таких критеріїв: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечас= то (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (>= 1/10000); частота невідома (не можна оцінити, використовуючи наявні дані).

Таблиця 7

К= ласи систем органів

Частота побічних реакцій

Д= уже часто

Часто<= o:p>

Нечасто<= o:p>

Рідко<= o:p>

Лабораторні дослідження <= o:p>

підвищення рівня ензимів печінки;

підвищення рівня лужної фосфатази;

підвищення рівня білірубіну;

підвищення рівня ЛДГ;

збільшення маси тіла

(при ад’= ювантній терапії)

підвищення рівня креатиніну;

втрата маси тіла (при метастазах)

<= o:p>

<= o:p>

З боку крові та лімфатичної системи= *=

анемія;

нейтропенія;

тромбоцитопенія;

лейкопенія;

лімфопенія

фебрильна; нейтропенія

<= o:p>

імуноалергічна тромбоцито-пенія;

гемолітична анемія***

З боку нервової системи*=

периферична сенсорна нейропатія;

сенсорні розлади;

порушення смаку;

головний біль

запаморочення;

неврит рухового нерва; <= /p>
менінгізм

<= o:p>

дизартрія;

синдром зворотної задньої лейкоенцефало-па= тії (PRES)**

З боку органів зору <= o:p>

<= o:p>

кон’юнктивіт;

розлади зору

<= o:p>

тимчасове зниження гостроти зору;

розлади поля зору;

оптичний неврит;

тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії

З боку інших сенсорних органів<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

ототок-сичність

глухота

З боку дихальної системи <= o:p>

диспное;

кашель, носова кровотеча=

гикавка;

емболія легеневої артерії

<= o:p>

гострі інтерстиціальні захворювання легень, іноді летальні;

легеневий фіброз**

З боку травної системи<= o:p>

нудота;

діарея;

блювання;

стоматит/мукозит;

біль у животі;

запор

диспепсія;

гастроезофаге- альний рефлюкс;<= /span>

гастроінтести-нальна кровотеча;

ректальна кровотеча

парез кишечнику;

обструкція кишечнику

коліт, включаючи діарею, спричинену Clo= stridium difficile; діарея;<= o:p>

панкреатит

З боку нирок та сечовидільної системи <= /i><= o:p>

<= o:p>

гематурія;

дизурія;

часті та болісні позиви до сечовипускання<= o:p>

<= o:p>

З боку шкіри та її похідних <= o:p>

зміни з боку шкі= ри;

алопеція

ексфоліація шкіри

(наприклад, синдром долоні-стопи);

еритематозне висипання;<= /p>
висипання;

гіпергідроз;

зміни з боку придатків шкіри;

розлади з боку нігтів

<= o:p>

З боку опорно-рухового апарату <= o:p>

біль у спині

артралгія;

біль у кістках

<= o:p>

<= o:p>

З боку метаболізму та харчування<= o:p>

анорексія;

гіперглікемія;

гіпокаліємія;

гіпернатріємія

дегідратація, гіпокальціємія

метаболіч-ний ацидоз

<= o:p>

Інфекції та

інвазії*

інфекції

риніт;

інфекції верхніх дихальних шляхів;

нейтропенічний сепсис

<= /span>сепсис+

<= o:p>

З боку судин

~~<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>~~

кровотеча;

гіперемія;

тромбофлебіт глибоких вен;

емболія легеневих судин;=

артеріальна гіпертензія;=

тромбоемболія

<= o:p>

<= o:p>

Загальні розлади та стан місця введення <= o:p>

втомлюваність;

гарячка⁺⁺⁺;

астенія;

біль;

реакція у місці ін’єкції⁺⁺⁺⁺

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

З боку імунної системи*=

алергія/алергічна реакція⁺⁺

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

З боку психіки

<= o:p>

депресія;

безсоння

нервозність

<= o:p>

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Падіння

+     Часто спостерігається септична нейтропенія, у тому числі з летальним наслідком.

++ =      Дуже часті алергія/алергічна реакція,= що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися леталь= но. До частих алергічних реакцій належать шкірні ви= сипання (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок, або анафілактоїдні реакції. Повідомляли про реакції під= вищеної чутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

+++=    Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.=

+++= + Спостерігалися реакції у місці ін’єкції,= в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазац= ія також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й до нек= розу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. ро= зділ «Особливі заходи безпеки»).

^* Детальніша інформація наведена нижче.

^**Дет= альніша інформація наведена у розділі «Особливості застосування».=

^*** Мікроангіопатична гемолітична анемія, асоційована з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), або гемолітична анемія з позитивним тестом Кумбса (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Таблиця 8

                                             Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні

Л= ікування метастазів

А= д’ювантна терапія

У= сі ступені

С= тупінь 3

С= тупінь 4

<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> Усі ступені

С= тупінь 3

С= тупінь

4=

Анемія

8= 2,2

3=

&= lt; 1

7= 5,6

0= ,7

0= ,1

Нейтропенія

7= 1,4

2= 8

1= 4

7= 8,9

2= 8,8

1= 2,3

Тромбоцитопенія

7= 1,6

4=

&= lt; 1

7= 7,4

1= ,5

0= ,2

Фебрильна нейтропенія

5=

3= ,6

1= ,4

0= ,7

0= ,7

0=

Нейтропенічний сепсис

1= ,1

0= ,7

0= ,4

1= ,1

0= ,6

0= ,4

Рідко (>1/10 000, <1/1000): дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром; аутоім= унна панцитопенія; панцитопенія; вторинний лейкоз.

=

= Інф= екції та інвазії                                                =                                                           = Таблиця 9

=                                     Частота побічних реакцій серед пацієнтів (%)

О= ксаліплатин та 5-ФУ/ФК

85 мг/м²

К= ожні 2 тижні

Л= ікування метастазів

У= сі ступені

А= д’ювантна терапія

У= сі ступені

С= епсис (включаючи сепсис та нейтропенічний сепсис)

1= ,5

1= ,7

=

= Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення: Септичний шок, включаючи летальні наслідки.

=

= Роз= лади з боку імунної системи.

Таблиця 10

Оксаліпла= тин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Алергічні реакції/алергії

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

= Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення= : реакції гіперчутливості сповільненого типу.

=

= Роз= лади з боку нервової системи.

= Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляєть= ся у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судом= ами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості кур= сів лікування.

= Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

= Таке функціональне порушення, як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів д= ля кумулятивної дози приблизно 850 мг/м²(тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м²(тобто 12 курсі= в) – приблизно 20 %.

= У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

= Через 6 місяців пі= сля припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симпто= ми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у приблизно 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).

= Повідомляло= ся про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кіл= ькох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. = Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними дорівнює від 1 д= о 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное/відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості у груднині.

= Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступн= их курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому                    (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координац= ії рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно а= бо окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невра= лгії трійчастого нерва, болю в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрі= я, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нер= ва.

Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення: судоми, ішемічні та геморагічні цереброваскулярні порушення, падіння.=

Порушення серцевої діяльності.

Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення:

Подовження інтервалу QT, яке може призводити до шлуночкової аритмії, включаючи піруетну тахікардію, можливі летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).

Гострий кор= онарний синдром (включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм та стенокардію= у пацієнтів, які отримували Оксаліплатин у поєднанні з 5-ФУ і бевацизумабом).=

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння.

Дані післяреєстраційних досліджень з невідомою частотою виникнення:

Ларингоспазм. Пневмонія та бронхопневмонія, у тому числі з летальними наслідками.

Гастроінтестинальні розлади.

Таб= лиця 11

                                              Частота у пацієнтів (%), за ступенями

О= ксаліплатин у комбінації з 5- ФУ/ФК

85 мг/м² кожні 2 тижні

Л= ікування метастазів

А= д’ювантна терапія

У= сі ступені

С= тупінь 3

С= тупінь 4

У= сі ступені

С= тупінь 3

С= тупінь 4

Нудота

6= 9,9

8=

&= lt; 1

7= 3,7

4= ,8

0= ,3

Діарея

6= 0,8

9=

2=

5= 6,3

8= ,3

2= ,5

Блювання

4= 9

6=

1=

4= 7,2

5= ,3

0= ,5

Мукозит/стоматит

3= 9,9

4=

&= lt; 1

4= 2,1

2= ,8

0= ,1

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-ФУ= .

Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення:

Ішемія кишечника, включаючи летальні випадки= (див. розділ «Особливості застосування»).

Виразка шлунку та перфорація, включаючи лета= льні випадки (див. розділ «Особливості застосування»). Езофагіт.

Гепатобіліарні розлади.

Дуже рідко: синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузл= ову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини.<= /o:p>

Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення:

Рабдоміоліз, включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Дуже рідко: гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиціальний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення:

Алергічний васкуліт.

&nb= sp;

Термін придатності. 2 роки.

Після відкр= иття флакона

Кожен флакон призначений для одного використання і його слід використати негайно після відкриття. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

Після додав= ання препарату в розчин для інфузії

З мікробіологічної точки зору= в такому вигляді лікарський препарат слід використати негайно. Якщо препарат = не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

<= /p>
Умови зберігання.<= /span>

Зберігати в оригінальній упаковці при температу= рі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /o:p>

Не заморожувати.

= Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається протягом 48 годин при температурі від 2°C до 8 °C або протягом= 24 годин при температурі

= 25 °C.=

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу. Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі= від 2 °C до 8 °C, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольовани= х та стандартизованих умовах.

Препарат призначений для одноразового застосування. Інфузійний розчин слід використати негайно. Невикористаний розчин потрібно утилізувати.=

Несумісність.

Не застосовувати розчинники, які не вказані у розділі «Спосіб застосування та дози».

Не змішуват= и в одній ємності або системі для інфузій з іншими препаратами.

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину. Тому не слід застосовувати оксаліплатин одн= очасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-ФУ<= /span>, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять = ФК<= /span> та= тро= метамол як<= /span> доп= оміжні речовини).

= Не розводити сольовими розчин= ами, що містять хлориди (включаючи хлор= иди Са, К та Na).

Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.   =

Упаковка.

По 10 мл або 20 мл, або 40 мл препарату у скляному флаконі, закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття.

По 1 флакон= у у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.=

Тільки для = застосування в стаціонарі спеціалістами з онкології.

&nb= sp;

Виробник.

МАЙ= ЛАН ЛАБОРАТОРІЗ ЛІМІТЕД (OTL)

MYLAN= LABORATORIES LIMITED (OTL)

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Пло= т № 284-Б, Боммасандра Джігані Лінк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангал= ор, Карнатака 560105, Індія

Plot No. 284= -B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Заявник.

М.Бі= отек Лтд

M.Biotech Ltd=

<= /p>
Місцезнаходження заявника.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY= , Surrey, United Kingdom=

Лікувальна група	LV5FU2	FOLFOX4
Відсоток хворих із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = =3D 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Співвідношення ризиків (ДІ =3D 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Стратифікований логранговий критерій	P =3D 0,0008

Стадія хвороби	Стадія ІІ= (Duke's B2)	Стадія ІІІ (Duke's C)
Лікувальна група	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Відсоток хворих із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = =3D 95 %)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Співвідношення ризиків (ДІ =3D 95 %)	0,79 (0,57-1,09)	0,75 (0,62-0,90)
Логранговий критерій	P =3D 0,151	P =3D 0,002

К= ласи систем органів	Частота побічних реакцій
Д= уже часто	Часто<= o:p>	Нечасто<= o:p>	Рідко<= o:p>
Лабораторні дослідження <= o:p>	підвищення рівня ензимів печінки; підвищення рівня лужної фосфатази; підвищення рівня білірубіну; підвищення рівня ЛДГ; збільшення маси тіла (при ад’= ювантній терапії)	підвищення рівня креатиніну; втрата маси тіла (при метастазах)	<= o:p>	<= o:p>
З боку крові та лімфатичної системи= *=	анемія; нейтропенія; тромбоцитопенія; лейкопенія; лімфопенія	фебрильна; нейтропенія	<= o:p>	імуноалергічна тромбоцито-пенія; гемолітична анемія***
З боку нервової системи*=	периферична сенсорна нейропатія; сенсорні розлади; порушення смаку; головний біль	запаморочення; неврит рухового нерва; <= /p> менінгізм	<= o:p>	дизартрія; синдром зворотної задньої лейкоенцефало-па= тії (PRES)**
З боку органів зору <= o:p>	<= o:p>	кон’юнктивіт; розлади зору	<= o:p>	тимчасове зниження гостроти зору; розлади поля зору; оптичний неврит; тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії
З боку інших сенсорних органів<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	ототок-сичність	глухота
З боку дихальної системи <= o:p>	диспное; кашель, носова кровотеча=	гикавка; емболія легеневої артерії	<= o:p>	гострі інтерстиціальні захворювання легень, іноді летальні; легеневий фіброз**
З боку травної системи<= o:p>	нудота; діарея; блювання; стоматит/мукозит; біль у животі; запор	диспепсія; гастроезофаге- альний рефлюкс;<= /span> гастроінтести-нальна кровотеча; ректальна кровотеча	парез кишечнику; обструкція кишечнику	коліт, включаючи діарею, спричинену Clo= stridium difficile; діарея;<= o:p> панкреатит
З боку нирок та сечовидільної системи <= /i><= o:p>	<= o:p>	гематурія; дизурія; часті та болісні позиви до сечовипускання<= o:p>	<= o:p>
З боку шкіри та її похідних <= o:p>	зміни з боку шкі= ри; алопеція	ексфоліація шкіри (наприклад, синдром долоні-стопи); еритематозне висипання;<= /p> висипання; гіпергідроз; зміни з боку придатків шкіри; розлади з боку нігтів		<= o:p>
З боку опорно-рухового апарату <= o:p>	біль у спині	артралгія; біль у кістках	<= o:p>	<= o:p>
З боку метаболізму та харчування<= o:p>	анорексія; гіперглікемія; гіпокаліємія; гіпернатріємія	дегідратація, гіпокальціємія	метаболіч-ний ацидоз	<= o:p>
Інфекції та інвазії*	інфекції	риніт; інфекції верхніх дихальних шляхів; нейтропенічний сепсис	<= /span>сепсис+	<= o:p>
З боку судин	~~<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>~~	кровотеча; гіперемія; тромбофлебіт глибоких вен; емболія легеневих судин;= артеріальна гіпертензія;= тромбоемболія	<= o:p>	<= o:p>
Загальні розлади та стан місця введення <= o:p>	втомлюваність; гарячка⁺⁺⁺; астенія; біль; реакція у місці ін’єкції⁺⁺⁺⁺	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>
З боку імунної системи*=	алергія/алергічна реакція⁺⁺	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>
З боку психіки	<= o:p>	депресія; безсоння	нервозність	<= o:p>
Травми, отруєння та процедурні ускладнення		Падіння

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Л= ікування метастазів	А= д’ювантна терапія
У= сі ступені	С= тупінь 3	С= тупінь 4	<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> Усі ступені	С= тупінь 3	С= тупінь 4=
Анемія	8= 2,2	3=	&= lt; 1	7= 5,6	0= ,7	0= ,1
Нейтропенія	7= 1,4	2= 8	1= 4	7= 8,9	2= 8,8	1= 2,3
Тромбоцитопенія	7= 1,6	4=	&= lt; 1	7= 7,4	1= ,5	0= ,2
Фебрильна нейтропенія	5=	3= ,6	1= ,4	0= ,7	0= ,7	0=
Нейтропенічний сепсис	1= ,1	0= ,7	0= ,4	1= ,1	0= ,6	0= ,4

О= ксаліплатин у комбінації з 5- ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Л= ікування метастазів	А= д’ювантна терапія
У= сі ступені	С= тупінь 3	С= тупінь 4	У= сі ступені	С= тупінь 3	С= тупінь 4
Нудота	6= 9,9	8=	&= lt; 1	7= 3,7	4= ,8	0= ,3
Діарея	6= 0,8	9=	2=	5= 6,3	8= ,3	2= ,5
Блювання	4= 9	6=	1=	4= 7,2	5= ,3	0= ,5
Мукозит/стоматит	3= 9,9	4=	&= lt; 1	4= 2,1	2= ,8	0= ,1