MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D34E6D.88655360" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D34E6D.88655360 Content-Location: file:///C:/6A12E4C6/UA118340102_D7DF.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"
ІНС=
ТРУКЦІЯ
для медичного застос=
ування лікарського
засобу
КАРДАК
(KA=
RDAK)
Склад:
діюча речовина: simvastatin;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг, або 20 мг, або 40 мг симвастатину;
допоміжні речовини: кислота аскорбінова (E 300), лактози моногідрат, целюлоза
мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізова=
ний,
кислота лимонна, моногідрат (E 330),
бутилгідроксіанізол (E 320), магнію
стеарат, опадрай рожевий (20A54239 або 20A54211=
для
таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 40 мг).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонк=
ою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 10 мг:
світло-рожеві,
круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з одного боку мають тиснення =
«А»
, а з іншого – «01»;
таблетки по 20 мг:
світло-рожеві,
круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з одного боку мають тиснення =
«А»
, а з іншого – «02»;
таблетки по 40 мг:
рожеві,
круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з одного боку мають тиснення =
«А»
, а з іншого – «03».
Фармакотерапевтична =
група. Гіполіпідемічні засоби, монокомпо=
нентні.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С=
10А
А01.
Фармакологічні властивості.
Фармак=
одинаміка.
Піс=
ля
прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, гідролізується в
печінці з утворенням відповідного бета-гідроксикислотного похідного, що має
високу інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглюта=
рил-КоА-
редуктази) – ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат, початкову та найбільш значущу стадію
біосинтезу холестерину. Доведено, що Кардак знижує нормальні та підвищені р=
івні
холестерину ліпопротеїнів низкої щільності (ХС ЛПНЩ). ЛПНЩ утворюється з
ліпопротеїну дуже низької щільності (ЛПДНЩ) та катаболізується головним чин=
ом
рецепторами з високою спорідненістю до ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального еф=
екту
препарату Кардак може складатись я=
к зі
зниження концентрації ХС ЛПДНЩ, так і зі стимуляції рецепторів ЛПНЩ, призво=
дячи
до зменшеного продукування та збільшеного катаболізму холестерину ЛПНЩ. Рів=
ні
аполіпопротеїну B також значно падают=
ь під
час лікування препаратом Кардак. Крім того, Кардак помітно збільшує ХС ЛПВЩ та знижує рівень тригліцеридів у
плазмі. В результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС до
Фармакокінетика.
Симвастатин є неактивним лактоном, що легко
гідролізується, перетворюючись in viv=
o до бета-гідроксикисл=
оти, потужного
інгібітору ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінц=
і;
швидкість гідролізу в плазмі людини дуже мала. Фармакокінетичні властивості
оцінювались за участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей та підлітк=
ів
відсутні.
Абсорбція. У людини симвастатин добре всмоктується та проходить екстенсивний перви=
нний
печінковий метаболізм. Виділення в печінку залежить від кровотоку в печінці.
Печінка є первинним центром дії активної форми. Було виявлено, що доступніс=
ть
бета-гідроксикислоти до системного кровообігу після пероральної дози
симвастатину становить менше 5 % дози. Максимальна концентрація активних
інгібіторів у плазмі досягається приблизно через 1-2 години після прийому
симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію. Фармакокінетика
однократної та багатократних доз симвастатину продемонструвала, що не
відбувається ніякого накопичення лікарського препарату після багатократного
дозування.
Розпод=
іл. Зв’язування симваст=
атину
та його активного метаболіту з білками плазми становить > 95 %.
Виведе=
ння. Симвастатин є субст=
ратом
CYP3A4 (див. розділ «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засоб=
ами
та інші види взаємодій»). Найбільшими метаболітами симвастатину, представле=
ними
в плазмі людини, є бета-гідроксикислота та чотири додаткові активні метабол=
іти.
Після введення людині пероральної дози радіоактивного симвастатину за 96 го=
дин
60 % міченого препарату було виділено у випорожненнях і 13 % – у сечі. Виявлена у випорожненнях
кількість представляє еквівалентний абсорбований лікарський препарат, що
виділяється з жовчю, а також неабсорбований лікарський препарат. Після
внутрішньовенної ін’єкції метаболіту бета-гідроксикислоти його період
напіввиведення становить у середньому 1,9 години. У формі інгібіторів з сечею
виводиться в середньому тільки 0,3 % дози.
Симвастатинова ки=
слота
активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника ОАТР1В1.
Поліморфізм =
span>SLCO1B1
У носіїв алелі c.521T>C гену SLCO1B1 спостерігається
зменшена активність білка ОАТР1В1. Середня експозиція (AUC) головного активного метаболіту – симвастат=
инової
кислоти – становить 120 % у гетерозиготних носіїв (СТ) алелі С і 221 % у
гомозиготних (СС) носіїв, у порівнянні з пацієнтами, які мають найпоширеніш=
ий
генотип (ТТ). Алель С у європейській популяції зустрічається з частотою 18 =
%,
при цьому гомозиготний генотип СС виявляють з частотою 1,5 %. У пацієнтів з
поліморфізмом гену SLCO1B1 існує
ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може збільшувати ри=
зик
розвитку рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»).
Клінічні
характеристики.
Показання.
Гіперхолестеринемія
Лікування первинної гіперхолестеринемії або
змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та і=
нші
немедикаментозні засоби лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси
тіла) є недостатньою.
Лікування гомозиготної сімейної
гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального
лікування (наприклад, аферезу ліпідів низької щільності) або якщо такі мето=
ди
лікування не є належними.
Серцево-судинна профілактика
Зниження серцево-судинної смертності та
захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворо=
бою
або цукровим діабетом, з нормальними або
підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції і=
нших
факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії (див. розділ
«Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Протипоказання.
· Гіперчутливість до
симвастатину або будь-якої складової препарату.
· Захворювання печінки=
в активній
фазі або незрозуміле та стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки.
· Вагітність і період
годування груддю (див. розділ «Особливості застосування»).
· Супутній прийом поту=
жних
інгібіторів CYP=
3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно в 5
разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, ворикона=
зол,
інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір),
боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин та нефазод=
он і
лікарських засобів, які містять кобіцистат) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарсь=
кими
засобами та інші види взаємодій»).
· Супутній прийом
гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу.
· Пацієнтам з гомозиго=
тною
сімейною гіперхолестеринемією, які отримують ломітапід і Кардак в дозах біл=
ьше
40 мг.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій.
Дослідження взаємодії проводились тільки за участю дорослих.
Фармакодинамічна взаємодія
Взаємодії з ліпідознижуючими лікарськими засобами, які при прийомі окре=
мо
можуть спричинити міопатію. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується
під час супутнього прийому з фібратами. Крім того, існує фармакокінетична
взаємодія з гемфіброзилом, яка призводить до підвищення рівня симвастатину в
плазмі (див. нижче Фармакокінети=
чна
взаємодія та розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).=
При
супутньому прийомі симвастатину та фенофібрату немає жодного доказу того, що
ризик міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного окремого
препарату. Немає достатніх даних фармакоспостереження та фармакокінетичних
даних про інші фібрати. Іноді випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з
супутнім прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/де=
нь)
ніацину (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетична взаємодія
Нижче в таблиці узагальнено рекомендації щодо призначення препаратів
взаємодії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання»,
«Особливості застосування»). Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що
асоціюється з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу
Препарати
взаємодії |
Відповідні
рекомендації |
Потужні
інгібітори CYP3A4, наприклад: ітраконазол, кетоконазол,
посаконазол, воріконазол, еритроміцин, кларитроміцин телітроміцин, інгібітори
ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, к=
обіцистат,
циклоспорин, даназол, гемфіброзил |
Протипоказані
при прийомі симвастатину |
Інші фібрати (за винятком фенофібрату) |
Не перевищувати 10 мг симвастатину на добу |
Фузидинова
кислота |
Не
рекомендується з симвастатином |
Ніацин (нікотинова кислота) (≥ 1 г/день) |
Не рекомендується призначати разом із симвастатином пацієнтам-азіатам=
|
Аміодарон,
Амлодипін, Верапаміл, Дилтіазем |
Не перевищувати 20 мг симвастатину на добу |
Ломітапід |
Пацієнтам з ГоСГ симвастатин призначають у дозі не вище 40 мг на добу. |
Грейпфрутовий
сік |
При прийомі симвастатину уникати споживання грейпфрутового соку |
Ефекти інших лікарських засобів на симвастатин
Взаємодія з інгібіторами CYP3A=
span>4. Симвастатин – це суб=
страт
цитохрому P450 3A4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4
збільшують ризик міопатії та рабдоміолізу шляхом підвищення концентрації
інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові під час терапії
симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол,
посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібіт=
ори
ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон та
лікарські засоби, що містять кобіцистат. Супутній прийом ітраконазолу призв=
одив
до підвищення більше ніж у 10 разів експозиції симвастатинової кислоти (акт=
ивного
метаболіту бета-гідроксикислоти). Телітроміцин призвів до 11-кратного
підвищення експозиції симвастатинової кислоти. Комбінація з ітраконазолом,
кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази
(наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином,
кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном протипоказана, а також з
гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом (див. розділ «Протипоказання»). Я=
кщо
терапію потужними інгібіторами CYP=
3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо
відмінити, слід призупинити терапію симвастатином на час прийому даних
препаратів. Слід з обережністю проводити комбінування симвастатину з певними
менш потужними інгібіторами CYP=
3A4: флюконазолом, верапамілом або дилтіаземом (д=
ив.
розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Флюконазол. Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, що асоціювалися з супутн=
ім
прийомом симвастатину та флюконазолу (див. розділ «Особливості застосування=
»).
Циклоспорин. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні
циклоспорину з симвастатином; тому застосування з циклоспорином протипоказа=
не
(див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Хоча механізм дії неповністю зроз=
умілий,
було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення =
AUC для симвастатину відбувається, насамперед,
частково через пригнічення CYP=
3A4 т=
а/або
білка ОАТР1В1.
Даназол. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу зростає при поєднаному призначе=
нні
даназолу з симвастатином; тому застосування з даназолом протипоказане (див.
розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Гемфіброзил. Гемфіброзил збільшує AUC
симвастатинової кислоти в 1,9 рази, можливо, через пригнічення шляху
глюкуронізації та/або білка ОАТ=
Р1В1 (див. розділи
«Протипоказання» та «Особливості застосування»). Супутнє застосування з
гемфіброзилом протипоказане.
Фузидинова кислота. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може
підвищуватися під час супутнього прийому системної фузидинової кислоти та
статинів. Супутній прийом цієї комбінації може спричинити підвищення
концентрації обох препаратів у плазмі. Механізм такої взаємодії
(фармакодинаміка або фармакокінетика, або обидва механізми) на даний час не=
відомий.
Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів,=
які
приймали цю комбінацію. Якщо вважається за необхідне застосування фузидинов=
ої
кислоти, на цей час лікування симвастатином слід припинити (див. розділ
«Особливості застосування»).
Аміодарон. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому
симвастатину з аміодароном (див. розділ «Особливості застосування»). У ході клінічного дослідження про
міопатію повідомили 6 % пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміода=
рон.
Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів,=
які
приймають цей препарат супутньо з аміодароном.
Блокатори кальцієвих каналів
• Верапаміл. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час
супутнього прийому верапамілу з симвастатином 40 мг або 80 мг (див. розділ
«Особливості застосування»). У ході фармакокінетичного дослідження супутній
прийом з верапамілом призвів до 2,3-кратного збільшення експозиції до
симвастатинової кислоти, насамперед, частково через пригнічення CYP3A4.=
Тому
доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які
приймають цей препарат супутньо з верапамілом.
• Дилтіазем. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час
супутнього прийому дилтіазему з симвастатином 80 мг (див. розділ «Особливос=
ті
застосування»). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з
дилтіаземом призвів до 2,7-кратного підвищення експозиції до симвастатинової
кислоти насамперед, частково через пригнічення CYP3A4.=
Тому
доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які
приймають цей препарат супутньо з дилтіаземом.
• Амлодипін. Пацієнти, які приймають амлодипін супутньо з
симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії. У ході
фармакокінетичного дослідження супутній прийом з амлодипіном призвів до
1,6-кратного збільшення експозиції до симвастатинової кислоти. Тому доза
симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які прийм=
ають
цей препарат супутньо з амлодипіном.
• Ломітапід. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищуєтья при одночас=
ному
застосуванні ломітапіду та симвастатину. Отже, для пацієнтів з ГоСГ при
одночасному призначенні з ломітапідом доза симвастатину має не перевищувати=
40
мг на добу.
Помірні інгібітори CYP3A=
span>4. Пацієнти, які прийма=
ють
інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефек=
т на
CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з вищими доз=
ами
симвастатину, мають підвищений ризик появи міопатії (див. розділ «Особливос=
ті
застосування»).
Інгібітор=
и білка-переносника
ОАТР1В1. Симвастатинова кис=
лота є
субстратом білка-переносника ОАТР1В1. Супутнє призначення лікарських засобі=
в,
які відомі як інгібітори білка-переносника ОАТР1В1, може призводити до
збільшення концентрації симвастатинової кислоти у плазмі крові і до підвище=
ння
ризику розвитку міопатії.
Ніацин (нікотинова кислота). Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціюва=
лися
з супутнім прийомом з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г/день) ніацину
(нікотинової кислоти). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом
однократно дози 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з симвастатином 2=
0 мг
призвів до помірного підвищення AUC
симвастатину та симвастатинової кислоти та концентрацій Cmax симвастатинової кислоти в плазмі.
Сік грейпфрута. Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які інгібують CYP3A4 і
можуть підвищити концентрацію в плазмі крові препаратів, які метаболізуються
під впливом CYP3A4.
Збільшення активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази після стандартного вжив=
ання
250 мл соку на день є мінімальним (становить приблизно 13 % інгібуючої
активності відносно ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові і вимірюється площею п=
ід
кривою «концентрація-час») і не має клінічного значення. Проте споживання
великого об’єму соку значно підвищує рівень інгібуючої активності відносно
ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові, у зв’язку з цим необхідно уникати вживання
соку грейпфрута при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості
застосування», Міопатія/рабдоміоліз).
Колхіцин. Були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при супутньому прийомі
колхіцину та симвастатину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рекомендуєт=
ься
ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які приймають цю комбінацію.
Рифампіцин. Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4,=
у
пацієнтів, які проходять довготривалу терапію рифампіцином (наприклад, при
лікуванні туберкульозу), можлива втрата ефективності симвастатину. У ході
фармакокінетичного дослідження за участю здорових добровольців площа під кр=
ивою
«концентрація-час» (AUC) для симвастатинової
кислоти зменшилась на 93 % при супутньому введенні рифампіцину.
Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів. =
Симвастатин не має
інгібуючого впливу на цитохром P45=
0 3A4, тому не очікують, що симвастатин впливатиме =
на
концентрації в плазмі речовин, що метаболізуються за участю цитохрому P450 3A4.=
Перора=
льні
антикоагулянти. Під час двох клінічних досліджень, одне з яких проводилося за участю
здорових добровольців, а інше – за участю пацієнтів з гіперхолестеринемією,=
симвастатин
у дозі 20-40 мг на день дещо підвищував ефект кумаринових антикоагулянтів:
протромбіновий час, що визначався як міжнародне нормалізоване співвідношенн=
я,
зростав у здорових добровольців від вихідного показника 1,7 до 1,8, а у
пацієнтів з гіперхолестеринемією – від 2,6 до 3,4. Дуже рідко повідомляли п=
ро
підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення. У пацієнтів, які
приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час потрібно визначати =
до
початку терапії симвастатином, а також досить часто на початку лікування, щ=
об
пересвідчитися, що не відбувалося жодної значної зміни протромбінованого ча=
су.
Як тільки досягається стабільний рівень протромбінового часу, його подальший
контроль варто проводити з інтервалами, що зазвичай рекомендуються для паці=
єнтів,
які одержують терапію кумариновими антикоагулянтами. При зміні дозування або
припиненні прийому симвастатину також необхідно проводити контроль
протромбінового часу. Терапія симвастатином не асоціюється з кровотечею або
змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймали антикоагулянти.
Особливості застосування.
Міопат=
ія/рабдоміоліз.
Сим=
вастатин,
як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що
проявляється у вигляді м'язового болю, хворобливості або слабкості та супро=
воджується
зростанням активності креатинкінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі
норми. Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу, з або без гострої ниркової
недостатності, обумовленої міоглобінурією; дуже рідко визначалися летальні
випадки. Ризик міопатії збільшується за рахунок високих рівнів інгібуючої
активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові. Як і у випадку з іншими
інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежи=
ть
від дози препарату. В базі даних клінічних досліджень, в яких 41413 пацієнт=
ів
приймали симвастатин, 24747 (приблизно 60 %) з яких були залучені до дослід=
жень
із середнім періодом спостереження принаймні 4 роки, частота появи міопатії
становила приблизно 0,03 %, 0,08 % та 0,61 % відповідно при дозах 20, 40 та=
80
мг/день. Під час цих досліджень за пацієнтами ретельно спостерігали та були
виключені деякі лікарські засоби, що вступали у взаємодію. В ході клінічного
дослідження, в якому пацієнти з інфарктом міокарду в анамнезі приймали симв=
астатин
80 мг/день (середній період спостереження 6,7 років), частота міопатії
становила приблизно 1,0 %, порівняно з 0,02 % для пацієнтів, які приймали 20
мг/день. Приблизно половина з цих випадків міопатії мала місце протягом пер=
шого
року лікування. Частота появи міопатії протягом кожного наступного року
лікування становила приблизно 0,1 % (див. розділ «Побічні реакції»,
«Фармакологічні властивості»). Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які
приймають 80 мг симвастатину, порі=
вняно
з таким у пацієнтів, які отримують терапію, засновану на інших статинах з
подібною ефективністю щодо зниження холестерину ЛПНЩ. Тому дозу симвастатин=
у 80
мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та=
з
підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікув=
ання
на нижчих дозах, та коли очікується, що користь переважатиме потенційні риз=
ики.
Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким потрібен препарат
взаємодії, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або альтернативний ст=
атин
режим з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. ни=
жче
«Заходи для зниження ризику появи
міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами»).
У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з
високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі =
40
мг/день (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), частота розвитку
міопатії становила приблизно 0,05% серед пацієнтів-некитайців (n =3D 7367), у порівн=
янні із
0,24% серед пацієнтів-китайців (n=3D5468). Незважаючи на те, що у цьому клінічному
дослідженні азіатська популяція була представлена лише китайцями, слід з
обережністю застосовувати симвастатин пацієнтам азіатам і призначати їм
найменшу дозу.
Знижена функція
білків-переносників
При зниженій функ=
ції
печінкових білків-переносників з сімейства ОАТР може збільшуватися системна
експозиція симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик міопатії та
рабдоміолізу. Знижена функція може виникнути як результат інгібіції
взаємодіючих засобів (наприклад циклоспорин) або у пацієнтів, які є носіями=
SLCO1B1 (c.521T>C) генотипу.
У пацієнтів, які несуть алель гену SLCO1B1 (c.521T>C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1,
відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти і
підвищений ризик міопатії. Без прив’язки до генетичного тестування ризик
розвитку міопатії, пов’язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину,
становить, в цілому, приблизно 1 %. Результати дослідження SEARCH показують, =
що
гомозиготні носії алелі С (яких позначають як СС), які приймають симвастати=
н у
дозі 80 мг, мають 15 %-й ризик розвитку міопатії протягом року, тоді які ри=
зик
у гетерозиготних носіїв алелі С (СТ) становить 1,5 %. Відповідний показник
ризику у пацієнтів з найбільш розповсюдженим генотипом (ТТ) становить 0,3 %
(див. розділ 5.2). Подібне специфічне генотипування не розповсюджене у
клінічній практиці. За можливості, перш ніж призначати симвастатин в дозі 8=
0 мг
окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у них генотипування на
наявність алелі С в рамках оцінки співвідношення користь-ризик, і уникати
призначення високих доз тим, хто виявиться носієм генотипу СС. Однак
відсутність цього гену за результатами генотипування не виключає можливості
розвитку міопатії у цих пацієнтів.
Вимірювання креатинкінази. Рівень креатинкінази= не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більше ніж 5-кратне порівняно з верхньою межею но= рми) рівні слід повторно виміряти через 5-7 днів для підтвердження результатів.<= o:p>
Перед лікуванням. Усіх пацієнтів, що починають терапію симвастатином=
, а
також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити=
про
можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікар=
я у
разі виникнення будь-якого м'язового болю неясного характеру, хворобливості=
у
м'язах або м'язової слабкості. Слід дотримуватися обережності щодо пацієнті=
в зі
сприятливими факторами розвитку рабдоміолізу. З метою встановлення відповід=
ного
початкового значення рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікуванн=
я в
таких ситуаціях:
· =
&nb=
sp;
літній вік (вік ≥ 65 =
років);
· =
&nb=
sp;
жіноча стать;
· =
&nb=
sp;
порушення функції нирок;
· =
&nb=
sp;
неконтрольований гіпотиреоз;
· &nb=
sp; =
наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку
м’язів;
· &nb=
sp; =
наявність в анамнезі м’язової токсичності, спричиненої статином або
фібратом;
· =
&nb=
sp;
зловживання спиртним.
У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої
користі, а також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта
було порушення з боку м’язів при прийомі фібрату або статину, лікування інш=
им
засобом цього класу потрібно починати з обережністю. При значному вихідному
підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі но=
рми)
лікування не слід розпочинати.
Під час лікування.=
span> При виникненні болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину, слід
виміряти рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні, за відсутності
серйозних фізичних навантажень, значно підвищені (більше ніж у 5 разів вище
верхньої межі норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м’язів=
є
тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази
менше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми, то слід розглянути необхідніс=
ть
припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини,
лікування слід припинити. Якщо симптоми зникли та рівні креатинкінази
повернулись до норми, слід розглянути повторний прийом того ж статину або
альтернативного статину у низькій дозі та під ретельним контролем. Вищий
відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80
мг. Рекомендовано проводити період=
ичне
визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні
випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг
здатний запобігти розвитку міопатії. Терапію симвастатином потрібно тимчасо=
во
припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання виборних великих оператив=
них
втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.
Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з
іншими лікарськими засобами (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ=
ими
засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно
збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібітор=
ами CYP3A4,
такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин,
кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір=
),
боцепревір, телапревір, нефазодон, лікарськими засобами, що містять кобіцис=
тат,
а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Застосування цих
лікарських засобів протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Ризик розв=
итку
міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні
аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симваста=
тину
(див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії, включаючи
рабдоміоліз, збільшується при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі
статинами. У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і сим=
вастатину
цей ризик зростає (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та =
інші
види взаємодій»). Таким чином, застосування симвастатину з інгібіторами CYP3A4,
ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами
ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром,
еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном =
span>та лікарськими засоб=
ами,
що містять кобіцистат, протипоказа=
но
(див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та=
інші
види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4
(препаратами, що збільшують AUC
приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію
симвастатином на час приймання даних препаратів (та розглянути варіант
застосування альтернативного статину). Більше того, слід з обережністю
одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами <=
/span>CYP3A4:
флюконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати супутнього прий=
ому
грейпфрутового соку та симвастатину. Застосування симвастатину з гемфібрози=
лом
протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Через підвищений ризик розвит=
ку
міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на
добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім
фенофібрату (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід з обережністю призначати
фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен з цих препаратів може спричинити
міопатію, якщо приймається окремо. Симвастатин не слід приймати одночасно з
фузидиновою кислотою. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька
летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнта=
м,
для яких застосування системної фузидинової кислоти є життєво важливим,
лікування статином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою.
Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутись до лікаря у разі появи у н=
ього
будь-яких симптомів слабкості в м’язах, болю або хворобливості. Терапію
статином можна відновити через сім днів після прийому останньої дози
фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале
системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад, для лікування тяжких
інфекцій, необхідність супутнього прийому симвастатину та фузидинової кисло=
ти
потрібно розглядати тільки у кожному окремому випадку та під ретельним меди=
чним
спостереженням. Комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг=
на
добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід
уникати. У
пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину риз=
ик
міопатії зростає (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнти, які приймаю=
ть
інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефек=
т на
CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими
дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При
супутньому прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4
(препарати, які збільшують AUC
приблизно в 2-5 разів) може потребуватисья коригування дози симвастатину. У
разі супутнього застосування певних помірних інгібіторів CYP3A4,
наприклад дилтіазему, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину (д=
ив.
розділ «Спосіб застосування та дози»). Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолі=
зу
асоціювались із супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КoA-редуктази та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1
г/день) ніацину (нікотинової кислоти); кожен з цих препаратів може викликати
міопатію.
У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9
року), в якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку
серцево-судинних захворювань і з добре контрольованим рівнем холестерину ЛП=
НЩ
на фоні прийому симвастатину в дозі 40 мг/день разом з езетимібом в дозі 10=
мг
або без нього, додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні
ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) не
відзначалася. Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симваста=
тину
з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислот=
и)
або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну корист=
ь та
ризики. Потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи болю в м’язах, хворобливості або слабко=
сті,
зокрема протягом перших місяців терапії, та при збільшенні дози будь-якого з
цих лікарських препаратів.
У дослідженні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24% серед
пацієнтів-китайців, які приймали симвастатин в дозі 40 мг або
езетиміб/симвастатин в дозі 10/40 мг, у порівнянні з 0,24% пацієнтів-китайц=
ів,
яким призначали симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин в дозі 10=
/40
мг разом із комбінованим препаратом модифікованого вивільнення нікотинової
кислоти/ларопіпранту 2000 мг/40 мг. Незважаючи на те, що у цьому клінічному
дослідженні азіатська популяція була представлена лише китайцями, оскільки
частота розвитку міопатії серед пацієнтів-китайців вище, ніж серед
пацієнтів-некитайців, призначати пацієнтам-азіатам одночасний прийом
симвастатину та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/день) ніацину (нікотино=
вої
кислоти) не рекомендується.
Аципімокс за структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те, що аципімок=
с не
досліджувався, ризик розвитку м’язових токсичних ефектів на фоні прийому ць=
ого
препарату не виключений.
Проміжний аналіз поточного дослідження клінічних результатів незалежного
комітету з моніторингу безпеки визначив більшу, ніж очікувалось, частоту
розвитку міопатії у пацієнтів китайської національності, які приймали
симвастатин 40 мг та нікотинову кислоту/ларопіпрант 2000 мг/40 мг. Тому слі=
д з
обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (зок=
рема
дозами 40 мг або вище) супутньо з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової
кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при
прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не
рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ліпідомодифікуючими дозами
(≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять
ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів азій=
ського
походження, які приймають симвастатин супутньо з ліпідомодифікуючими дозами
(≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять
ніацин.
Впл=
ив на
печінку. У ході клінічних
досліджень у декількох дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин,
відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки (у > 3 рази в=
ище
верхньої границі норми). При перерві в прийомі симвастатину або відміні
препарату у цих пацієнтів активність трансаміназ звичайно поступово вертала=
ся
до вихідного рівня. Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань усім пацієнтам
рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, у яких
планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, додаткові
функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрування, потім ч=
ерез
3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторю=
вати
(наприклад, 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Особливу ува=
гу
слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ.
Цим пацієнтам контроль функції печінки слід повторити негайно та частіше
проводити надалі. У разі, коли рівень трансаміназ наростає, особливо при
стійкому перевищенні в 3 рази верхньої границі норми, препарат необхідно ві=
дмінити.
Слід зауважити, що аланінамінотрансфераза може виходити з м’язової тканини,
тому підвищення аланінамінотрансферази з креатинкіназою може вказувати на
міопатію (див. вище Міопатія/раб=
доміоліз).
У постмаркетинговий період рідко повідомлялося про фатальну та нефатальну
печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі
симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами
та/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування препаратом Кардак
слід негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, =
не
слід знову розпочинати прийом препарату Кардак. Препарат слід застосовувати=
з
обережністю пацієнтам, які зловживають спиртним. При лікуванні симвастатино=
м,
як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (менше =
ніж
у 3 рази вище верхньої границі норми) збільшення активності сироваткових
трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто м=
али
минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не потребува=
ли
відміни терапії.
Цукровий діабет. Певні докази вказують на те, що статини як клас
підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком
розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень
гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового
діабету. Однак, над таким ризиком переважає користь зниження статинами
судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікува=
ння
статинами. Стан пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (глюкоза нат=
ще
5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищені
тригліцериди, артеріальна гіпертензія) потрібно контролювати як клінічно, т=
ак і
біохімічно відповідно до національних настанов.
Інтерстиціальна хвороба легень. Про випадки інтерстиціальної хвороби легень
повідомляли при прийомі деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під
час довготривалої терапії (див. розділ «Побічні явища»). Відповідні прояви
можуть включати диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального ста=
ну
здоров’я (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо є підозра, що у пацієнта
розвинулась інтерстиціальна хвороба легень, терапію статином слід припинити=
.
Офтальмологічне обстеження. За відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі п=
омутніння
кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані
довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впл=
иву
симвастатину на кришталик ока людини.
Застосування пацієнтам літнього віку.=
i> Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком понад=
65
років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень,
оцінювалась відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ і
виявлялась такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних
ефектів, які б виявлялись клінічно або за лабораторними показниками, не
відмічено. Препарат
містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами непереносимості
галактози, лактазної недостатності Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної
мальабсорбції не повинні приймати цей препарат.
Застосування у період вагітності або годування гру=
ддю.
Ваг=
ітність. Кардак
Годування груддю. Невідомо, чи виділяється симвастатин або його
метаболіти в молоко матері. Оскільки значна кількість ліків виділяється в
материнське молоко, а також через великий ризик серйозних побічних реакцій,
жінкам, які приймають Кардак, слід утриматись від годування груддю (див.
"Протипоказання").
Здатні= сть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.<= o:p>
Кардак не має жодного або має незначний вплив на
здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Однак, при
керуванні автомобілями або роботі з іншими механічними засобами слід врахув=
ати,
що протягом періоду постмаркетингового застосування зрідка надходили
повідомлення про запаморочення.
Спосіб застосування та дози.
Діапазон дозування Кардаку – від 5 до 80 мг
перорально один раз на добу ввечері. Підбір дози Кардаку, за потреби, слід
здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до максимальної добової дози=
80
мг, що приймається один раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тіль=
ки
для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-суди=
нних
ускладнень, які не досягли цілей лікування нижчими дозами, та коли очікуєть=
ся,
що користь переважатиме потенційні ризики (див. розділ «Особливості
застосування», «Фармакодинаміка»). Симвастатин в дозах 80 мг може застосовуватися лише у тих пацієнтів, які
принаймі приймали останні 12 місяців симвастатин в дозі 80 мг, за відсутнос=
ті
проявів токсичності.
Гіперхолестеринемія. Пацієнту слід призн=
ачити
стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися
протягом усього курсу лікування Кардаком.
Звичайно початкова доза становить 10-20 мг на д=
обу,
яка приймається одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне
(більше як на 45 %) зниження рівня ХС-ЛПНЩ, початкова доза може становити 2=
0-40
мг один раз на добу ввечері. Підбір доз, за необхідності, потрібно здійснюв=
ати
способом, викладеним вище.
Гом=
озиготна
сімейна гіперхолестеринемія. Виходячи з результат=
ів
контрольованого клінічного дослідження, рекомендована початкова доза симвас=
татину
− 40 мг на добу одноразо=
во
ввечері. Кардак слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижувальн=
ого
лікування (наприклад аферез у ЛПНЩ=
) або
якщо таке лікування недоступне.
Для пацієнтів, які одночасно з Кардаком приймаю=
ть
ломітапід, доза Кардаку має не перевищувати 40 мг/добу.
Серцево-судинна профілактика. Звичайна доза Кардаку для пацієнтів з високим
ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить
20-40 мг на добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна почати
одночасно із дієтою та фізкультурою. Підбір доз, за необхідності, потрібно
здійснювати способом, викладеним вище.
Супутня терапія
Кардак ефективний як монотерапія, а також у
комбінації із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід приймати або за >=
2
години до, або через > 4 години після прийому секвестранту жовчних кисло=
т.
Для пацієнтів, які приймають Кардак одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу
(див. розділ «Протипоказання»), або з фенофібратом, доза препарату Кардак не
повинна перевищувати 10 мг/день. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Карда=
к приймають
аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза Кардаку =
не
повинна перевищувати 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Взаєм=
одія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).
Дозування при нирковій недостатності. У пацієнтів з помір=
ною
нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування. У пацієнтів з тя=
жкою
нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зва=
жити
доцільність призначення препарату у дозі 10 мг на добу та, якщо таке дозува=
ння
вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.
Застосування
літнім пацієнтам. Немає потреби в корегуванні дози.
Застосування дітям та підліткам (10-17 років).<=
/span> Для дітей та підліт=
ків
(хлопці вікової стадії Таннера ІІ та старші та дівчата, у яких, принаймні о=
дин
рік присутній менструальний цикл) віком
10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендо=
вана
звичайна початкова доза становить 10 мг один раз на добу ввечері. До початку
лікування симвастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну
холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування
симвастатином. Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендо=
вана
доза становить 40 мг на добу. Дозу=
слід
підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікува=
ння
в педіатрії (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»). Пі=
дбір
дози слід проводити з інтервалами в 4 тижні або більше. Досвід застосування=
симвастатину
дітям препубертатного віку обмежен=
ий.
Діти.
Безпеку та ефективність симвастатину для
пацієнтів віком 10-17 років з
гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали в ході контрольованого
клінічного дослідження за участю хлопців вікової стадії Таннера ІІ та старш=
их і
дівчат, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл. Профіль
побічних ефектів у пацієнтів, які приймали симвастатин, загалом був подібни=
й до
такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Дози
понад 40 мг не досліджувалися у даної групи пацієнтів. У цьому дослідже=
ні
не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток дітей, а
також на тривалість менструального циклу в дівчаток (див. розділ «Спосіб
застосування та дози», «Побічні ефекти»). Дівчаток слід проконсультувати що=
до
наявних методів контрацепції при застосуванні симвастатину (див. розділ
«Протипоказання», «Застосування у період вагітності і годування груддю»). Д=
ля
пацієнтів віком до 18 років ефективність та безпеку не досліджували протягом
періодів лікування тривалістю довше 48 тижнів; віддалені ефекти на фізичний,
розумовий та статевий розвиток невідомі. Симвастатин не досліджувався у
пацієнтів віком до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчат=
ок,
у яких ще не почалися менструації.=
Передозування.
На сьогодні відомі кілька випадків передозуванн=
я.
Максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Всі пацієнти одужали без наслідк=
ів. Не
існує специфічного лікування передозування. У разі передозування слід
застосовувати симптоматичні та підтримуючі заходи. Побічні реакції. Частота нижчезазначених побічних явищ, про які повідомили під час кліні=
чних
досліджень та/або в період постмаркетингового застосування, класифікована за
оцінкою їхніх рівнів у ході великих довготривалих плацебо-контрольованих
клінічних досліджень, включаючи HPS=
та 4S за участю відповідно 20536 та 4444 пацієнтів. =
У HPS відмічались тільки серйозні побічні явища, а т=
акож
міалгія, підвищення трансаміназ сироватки та креатинкінази. У 4S записувались усі зазначені нижче побічні явища.
Якщо в ході цих досліджень рівні при прийомі симвастатину були нижчі або
подібні до тих, що і при прийомі плацебо, та були подібні спонтанні
повідомлення про явища, які мали обґрунтований причинний зв'язок, ці побічні
явища класифікувались як рідкісні. В ході дослідження HPS за участю 20536 пацієнтів, які приймали 40 мг/ден=
ь симвастатину
(n =3D 10269) або плац=
ебо (n =3D 10267), профілі безпеки були порівнянними у
пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг, та пацієнтів, які приймали плаце=
бо в
середньому протягом 5 років дослідження. Рівні припинення участі через побі=
чні
ефекти були порівнянними (4,8 % у пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг=
, та
5,1 % у пацієнтів, які приймали плацебо). Частота міопатії становила < 0=
,1 %
у пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг. Підвищення трансаміназ (>3
разів вище верхньої межі норми, підтверджене повторним аналізом) відбулось у
0,21 % (n =3D 21) пацієнтів, =
які
приймали симвастатин 40 мг, порівняно з 0,09 % (n =3D 9) пацієнтів, які приймали плацебо. Категорії
частоти побічних явищ: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, <
1/10), нечасто (≥ 1/1000, &=
lt;
1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000),
невідомо (не можна підрахувати за наявними даними). Порушення з боку крові та лімфатичної системи. Рідко: анемія. Психічні порушення. Дуже рідко=
: безсоння. Невідомо:
депресія. Порушення з боку нервової системи. Рідко: головний біль, парестезія, запаморочення, перифер=
ична
невропатія. Дуже рідко: порушен=
ня
пам’яті. Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення.
Невідомо:
інтерстиціальна хвороба легенів (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Рідко: запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота,
блювання, панкреатит.
Гепатобіліарні порушення. Рідко:
гепатит/жовтяниця. Дуже рідко:
летальна та нелетальна печінкова недостатність.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин. Рідко: висип, свербіж, алопеція.
Порушення з боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини.=
span> Рідко: міопатія* (включаючи міозит), рабдоміоліз з або б=
ез
гострої ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»),
міалгія, м’язові спазми.
* Під час
клінічних досліджень, міопатія виникала здебільшого у пацієнтів, які прийма=
ли симвастатин
в дозі 80 мг на день, у порівнянні з пацієнтами, які приймали 20мг на день
(0,1% проти 0,02%, відповідно).
Невідомо: тендинопат=
ія,
іноді ускладнена розривом, імуноопосередкована некротична міопатія**
** Дуже рі=
дко
спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії під час або
після лікування статинами. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю
проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці, які не
зникають незважаючи на припинення прийому статинів, ознаками некротичної
міопатії на біопсії м’язів без значного запалення, поліпшенням при застосув=
анні
імунодепресивних засобів (див. розділ «Особливості застосування.
Міопатія/рабдоміоліз»).
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз.
Невідомо: еректильна
дисфункція.
Загальні порушення та порушення умов прийому: Рідко: астенія. Зрідка повідомляли про синдром
гіперчутливості, який включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набря=
к,
вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт,
тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит та артралгія, кропив’ян=
ка,
світлочутливість, гарячка, припливи, диспное та слабкість.
За
дослідженнями
Рідко: підвищення
рівнів сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази,
аспартатамінотрансферази і гамма-глютамілтранспептидази) (див. розділ
«Особливості застосування», «Вплив на печінку»); підвищення рівня лужної
фосфатази; підвищення рівнів сироваткової креатинкінази (див. розділ
«Особливості застосування»). При прийомі статинів, включаючи симвастатин,
повідомляли про підвищення HbA1c та рівнів глюкози сироватки в стані натще. У х=
оді
постмаркетингового періоду зрідка були повідомлення про порушення когнітивн=
ої
функції (наприклад втрата пам’яті, забудькуватість, порушення пам’яті,
сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи сим=
вастатин.
У цілому, випадки були не серйозними та оборотними після припинення прийому
статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до років) та зникнення
симптомів (у середньому 3 тижні) був різним.
При прийомі деяких статинів повідомляли про такі
додаткові побічні явища: розлади сну, включаючи нічні кошмари; статева
дисфункція; цукровий діабет: частота появи залежатиме від наявності або
відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л,
індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів,
артеріальна гіпертензія в анамнезі).
Діти та підлітки (віком 10-17 років)
У ході 48-тижневого дослідження за участю дітей=
та
підлітків (хлопчики віку стадії Таннера II та вище та дівчата, в яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) =
віком
10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією (n =3D 175) профіль безпеки та переносимості у паціє=
нтів,
які приймали симвастатин, був загалом подібний до такого у пацієнтів, які
приймали плацебо. Довготривалі ефекти на фізичний, розумовий та статевий
розвиток невідомі. Немає достатньої кількості даних після одного року лікув=
ання
(див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберіг=
ати в
недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.
Упаковка.=
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг по 10 таблеток у бл=
істері,
по 3 блістери у пачці з картону.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 10 таблеток у
блістері, по 3 блістери у пачці з картону.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 40 мг по 10 таблеток у
блістері, по 3 блістери у пачці з картону.
Категорія відпуску.<=
/span> За рецептом.
Виробник.
Ауробіндо Фарма Лімітед (Юніт ІІІ)/Aurobindo
Pharma Limited (Unit III).
Сарвей № 313, № 314 Блоки I, II, III та IV
Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Ранджа Реді Дістрікт (А.Р), Індія/
Дата останнього пере=
гляду.