ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

ПОСОТЕРО

(POSOTERO)

Склад:

діюча речовина: посаконазол (posaconazole);

1 таблетка містить посаконазолу 100 мг;

допоміжні
речовини: гіпромелози
ацетату сукцинат, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію
стеарат, плівкове покриття: Opadry®ІІ Orange 85F530145 (спирт
полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий
(Е 172) та заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки гастрорезистентні.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки світло-помаранчевого
кольору, довгастої форми, вкриті плівковою оболонкою, з написом «H» з одного боку
та «P11» з іншого.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного
застосування.

Похідні триазолу. Код АТХ J02A C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Посаконазол – потужний інгібітор ферменту ланостеролу 14-альфа-деметилази
(CYP51), що каталізує важливий етап біосинтезу ергостеролу.

Мікробіологія

Було показано in vitro, що посаконазол активний відносно таких
мікроорганізмів: гриби роду Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), гриби роду Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а також
відносно Fusarium, Rhizomucor, Mucor та Rhizopus. Мікробіологічні дані
свідчать про те, що посаконазол активний відносно Rhizomucor, Mucor та Rhizopus,
однак на даний час клінічні дані дуже обмежені і не дають змоги оцінити
ефективність посаконазолу проти цих збудників захворювань.

Резистентність

Були виявлені клінічні ізоляти зі зниженою чутливістю до посаконазолу.
Принциповим механізмом резистентності є виявлення замін у білку-мішені, CYP51.

Значення епідеміологічних точок
відсікання (ECOFF) для видів Aspergillus spp.

Значення епідеміологічних точок відсікання для посаконазолу, за допомогою
яких відрізняють популяцію дикого типу від ізолятів із набутою резистентністю,
були визначені згідно з методологією Європейського комітету з тестування
чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST).

Значення епідеміологічних точок відсікання, встановлених EUCAST:

·      Aspergillus
flavus
– 0,5 мг/л;

·      Aspergillus
fumigatus
– 0,25 мг/л;

·      Aspergillus
nidulans
– 0,5 мг/л;

·      Aspergillus
niger
– 0,5 мг/л;

·      Aspergillus
terreus
– 0,25 мг/л.

На сьогодні недостатньо даних, щоб встановити клінічні граничні значення для Aspergillus spp. Значення
епідеміологічних точок відсікання не прирівнюються до клінічних граничних значень.

Граничні значення

Граничні значення мінімальної пригнічувальної концентрації (MIC) для
посаконазолу за даними EUCAST (чутливий – S; резистентний – R):

●     Candida albicans:
S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

●     Candida tropicalis:
S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

●     Candida parapsilosis:
S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сьогодні недостатньо даних, щоб встановити клінічні граничні значення
для інших видів роду Candida.

Комбінація з іншими протигрибковими засобами

Застосування комбінованої
протигрибкової терапії не повинно знижувати ефективність ні посаконазолу, ні
інших терапій; однак на даний час відсутні клінічні докази того, що комбінована
терапія забезпечить додаткову користь.

Оцінка
електрокардіограми (ЕКГ)

Не
спостерігалося жодних клінічно значущих змін середніх значень інтервалу QTс
порівняно з вихідним рівнем.

Фармакокінетика.

Співвідношення фармакокінетики та фармакодинаміки

Спостерігалася кореляція
між загальною площею під фармакокінетичною кривою лікарського засобу, поділеною
на MIC (AUC/MIC) та клінічним результатом. Граничним співвідношенням AUC/MIC
для пацієнтів, інфікованих Aspergillus,
було приблизно 200. Особливо важливо намагатися забезпечити досягнення
максимальної концентрації лікарського засобу (Сmax) у
плазмі крові пацієнтів, інфікованих Aspergillus
(див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо рекомендованих режимів
дозування).

Абсорбція

Середня
тривалість абсорбції таблеток посаконазолу (Тmax) становить від 4 до 5 годин та демонструє пропорційну дозі фармакокінетику після
одноразового та багаторазового застосування до 300 мг.

Після одноразового прийому
300 мг таблеток посаконазолу здоровими добровольцями за умови прийому з їжею з
високим вмістом жиру AUC0-72 год та Cmax були
вищими порівняно з прийомом натщесерце (51 % і 16 % для AUC0-72
год і Cmax відповідно). Згідно з популяційною
фармакокінетичною моделлю, значення Cav посаконазолу збільшується на
20 % при прийомі під час їжі порівняно з прийомом натщесерце.

У деяких пацієнтів концентрація
посаконазолу у плазмі крові після прийому таблеток посаконазолу може з часом
підвищуватися. Причина такої залежності від часу до кінця не з’ясована.

Розподіл

Посаконазол після прийому таблетки мав середній уявний об’єм розподілу 394 л (42 %), що коливається у
межах 294-583 л за даними досліджень у здорових добровольців.  Посаконазол значною мірою зв’язується з
білками крові (> 98 %), переважно з сироватковим альбуміном.

Біотрансформація

Посаконазол не має будь-яких серйозних циркулюючих метаболітів і
малоймовірно, що його концентрації змінюють інгібітори ферменту CYP450. Із
циркулюючих метаболітів більшість є глюкуронідними кон’югатами посаконазолу з
невеликою кількістю продуктів окислювального метаболізму (опосередкованого
CYP450). Метаболіти, виділені з сечею та фекаліями, становлять близько 17 %
введеної міченої радіоізотопами дози.

Виведення

Посаконазол повільно виводиться, маючи середній період напіввиведення (t½)
29 годин (у діапазоні від 26 до 31 годин) та середнім уявним кліренсом від 7,5 до 11 л/год. Після введення 14C-посаконазолу
радіоактивність була виявлена переважно у фекаліях (77 % міченої
радіоізотопами дози), причому основним компонентом була сполука у незміненому
вигляді (66 % міченої радіоізотопами дози). Нирковий кліренс є другорядним
шляхом виведення, з сечею було виведено 14 % міченої радіоізотопами дози
(< 0,2 % міченої радіоізотопами дози становила сполука у
незміненому вигляді). Рівноважна концентрація у плазмі крові була досягнута на
6-й день  при дозі 300 мг (1 раз на добу
після навантажувальної дози двічі на добу в 1-й день прийому).

Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів

На підставі популяційної
фармакокінетичної моделі була оцінена фармакокінетика посаконазолу для лікування
інвазивного аспергільозу та профілактики інвазивних грибкових інфекцій.

Популяційний
фармакокінетичний аналіз посаконазолу у пацієнтів дозволив припустити, що раса,
стать, ниркова недостатність та захворювання (профілактика або лікування) не
мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику посаконазолу.

Стать

Фармакокінетика таблеток посаконазолу у чоловіків та жінок
не відрізняється.

Пацієнти літнього віку

Жодних загальних
відмінностей у безпеці між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами не
спостерігалося.

Популяційна фармакокінетична
модель концентрату посаконазолу для розчину для інфузій і таблеток свідчить про
те, що кліренс посаконазолу залежить від віку. Cav посаконазолу
загалом порівнянний у пацієнтів молодого та літнього віку (≥ 65 років);
однак у людей літнього віку (≥ 80 років) Cav збільшується
на 11 %. Тому слід уважно спостерігати за пацієнтами літнього віку (≥ 80
років) щодо побічних реакцій.

Фармакокінетика таблеток посаконазолу
є порівнянною у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку  (віком ≥ 65 років). Фармакокінетичні
відмінності залежно від віку не вважаються клінічно значущими, тому корекція
дози не потрібна.

Раса

Недостатньо даних щодо застосування таблеток посаконазолу серед
представників різних рас.

Спостерігалося невелике зниження (16 %) AUC та Cmax оральної
суспензії посаконазолу у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами
європеоїдної раси. Однак показники безпеки посаконазолу у пацієнтів негроїдної
та європеоїдної рас були схожими.

Маса тіла

Популяційна фармакокінетична модель концентрату посаконазолу для розчину
для інфузій і таблеток свідчить про те, що кліренс посаконазолу залежить від
маси тіла. У пацієнтів > 120 кг Cav знижується на 25 %,
а у пацієнтів < 50 кг Cav збільшується на 19 %. Тому
рекомендується ретельний моніторинг щодо активізації грибкових інфекцій у
пацієнтів з масою тіла понад 120 кг.

Порушення функцій нирок

Після одноразового прийому оральної суспензії посаконазолу не було помічено
впливу порушень функцій нирок легкого та середнього ступеня (n=18, Clcr ≥ 20 мл/хв/1,73 м2)
на фармакокінетику посаконазолу, тому немає потреби у корекції дози. У
пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок (n=6, Clcr < 20
мл/хв/1,73 м2) показник AUC посаконазолу значно варіював
(коефіцієнт варіації (КВ) > 96 %) порівняно з іншими групами
пацієнтів з порушеннями функцій нирок (КВ < 40 %). Однак оскільки
незначна кількість посаконазолу виводиться нирками, впливу тяжких порушень
функцій нирок на фармакокінетику посаконазолу не очікується і корекція дози не
потрібна. Посаконазол не видаляється під час гемодіалізу.

Аналогічні рекомендації
стосуються і таблеток посаконазолу, однак спеціального  дослідження щодо таблеток посаконазолу не
проводилося.

Печінкова недостатність

Після одноразової дози оральної суспензії посаконазолу 400 мг у
пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом–П’ю), помірною (клас В за
Чайлдом–П’ю) або тяжкою (клас С за Чайлдом–П’ю) печінковою недостатністю
(6 пацієнтів у групі) середнє значення AUC було в 1,3–1,6 раза вищим
порівняно з відповідними показниками у пацієнтів контрольної групи, які не мали
порушень функцій печінки. Концентрації незв’язаної речовини не визначалися, і
не можна виключати ймовірності більшого росту концентрації незв’язаного
посаконазолу, ніж зареєстроване 60 % збільшення загального AUC. Середній
період напіввиведення (t½) подовжився з приблизно
27 годин до приблизно 43 годин у відповідних групах. Корекція дози
для пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до тяжкого ступеня не
потрібна, але слід дотримуватися обережності через можливість зростання
концентрації у плазмі крові.

Аналогічні рекомендації стосуються і таблеток посаконазолу, однак спеціального
дослідження щодо таблеток посаконазолу не
проводилося.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Лікарський засіб  показаний до
застосування при лікуванні наступних грибкових інфекцій у дорослих:

−     інвазивного аспергільозу;

−     фузаріозу у пацієнтів із
резистентністю до амфотерицину B або у пацієнтів з непереносимістю амфотерицину
B;

−     хромобластомікозу та міцетоми у
пацієнтів із резистентністю до ітраконазолу або у пацієнтів з непереносимістю
ітраконазолу;

−     кокцидіоїдомікозу у пацієнтів із
резистентністю до амфотерицину B, ітраконазолу або флуконазолу або у пацієнтів
з непереносимістю цих лікарських засобів.

Стійкість визначається як прогресування інфекції або відсутність поліпшення
після щонайменше 7 днів попереднього застосування ефективної протигрибкової
терапії.

Лікарський засіб призначають для профілактики інвазивних грибкових
інфекцій у таких
пацієнтів:

−     пацієнти, які отримують хіміотерапію
для індукції ремісії при лікуванні гострого мієлогенного лейкозу (ГМЛ) або
мієлодиспластичного синдрому (МДС), що може призвести до тривалої нейтропенії
та у яких високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ);

−     реципієнти трансплантатів
кровотворних стовбурових клітин (ТГСК), які отримують високі дози
імунодепресантів для попередження реакції «трансплантат проти хазяїна» та у
яких високий ризик розвитку ІГІ.

При орофарингеальному кандидозі необхідно звернуться
до інструкції щодо медичного застосування  пероральної суспензії посаконазолу.

Протипоказання.

•   Підвищена
чутливість до посаконазолу або до будь-якого іншого компонента препарату,
зазначеного у розділі «Склад».

•   Одночасне
застосування з:

-    алкалоїдами
ріжків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»);

-    субстратами
CYP3A4 терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, галофантрином або
хінідином, оскільки підвищені плазмові концентрації цих лікарських засобів
можуть спричинити подовження інтервалу QT і дуже рідко – розвиток шлуночкової
тахікардії torsades de pointes (див. розділи «Особливості застосування» і
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-    інгібіторами
ГМГ-КоА-редуктази симвастатином, ловастатином та аторвастатином (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

•   Одночасне
застосування на початку лікування і під час фази титрування дози венетоклаксу пацієнтам
із хронічною лімфоцитарною лейкемією (див. розділи  «Особливості застосування»

і «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Вплив
інших лікарських засобів на посаконазол

Посаконазол
метаболізується шляхом глюкуронування УДФ (уридин
дифосфат) (ферментативна реакція ІІ фази) і є субстратом для виведення
р-глікопротеїном (Р-gp) in vitro.
Таким чином, інгібітори (наприклад, верапаміл, циклоспорин, хінідин,
кларитроміцин, еритроміцин) або індуктори (наприклад, рифампіцин, рифабутин,
антиконвульсанти) цього метаболічного шляху можуть підвищувати або знижувати
концентрацію посаконазолу у плазмі крові відповідно.

Рифабутин. (300 мг 1
раз на добу) знижував Сmax та
AUC посаконазолу на 57 % і 51 % відповідно. Слід уникати одночасного
застосування посаконазолу та рифабутину або схожих індукторів (наприклад,
рифампіцину), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для
пацієнта.

Флуклоксацилін.
(індуктор CYP450) може знижувати концентрацію позаконазолу в плазмі крові.
Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та флуклоксациліну, якщо
тільки користь для пацієнта не перевищує ризик (див. розділ «Особливості
застосування»).

Ефавіренц. (400 мг 1
раз на добу) знижував Сmax та AUC посаконазолу на 45 % і
50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та
ефавіренцу, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для
пацієнта.

Фозампренавір. Поєднання фозампренавіру з
посаконазолом може призвести до зниження концентрації посаконазолу у плазмі
крові. Якщо одночасний прийом необхідний, рекомендується ретельний контроль
щодо можливої активізації грибкової інфекції. Повторні прийоми доз
фозампренавіру (700 мг 2 рази на добу протягом 10 днів) знижують Сmax та AUC посаконазолу
(200 мг 1 раз на добу у 1-й день, 200 мг 2 рази на добу на 2-й день, далі по
400 мг 2 рази на добу протягом 8 днів) на 21 % та 23 %
відповідно. Вплив посаконазолу на рівень фозампренавіру у плазмі крові, якщо
фозампренавір приймати разом із ритонавіром, невідомий.

Фенітоїн. (200 мг 1
раз на добу) знижував Сmax та AUC посаконазолу на 41 % і
50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і
фенітоїну або схожих індукторів (наприклад, карбамазепіну, фенобарбіталу,
примідону), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для
пацієнта.

Антагоністи Н2-рецепторів,
інгібітори протонної помпи та антациди. При одночасному застосуванні посаконазолу з антацидами, антагоністами H2-рецепторів
та інгібіторами протонної помпи клінічно значущих ефектів не спостерігалося. Корекція
дози таблеток посаконазолу не потрібна при одночасному застосуванні з
антацидами, антагоністами             H2-рецепторів та інгібіторами
протонної помпи.

Вплив посаконазолу на інші лікарські
засоби.

Посаконазол є потужним інгібітором
CYP3A4. Одночасний прийом посаконазолу та субстратів CYP3A4 може призвести до
значного збільшення впливу субстратів CYP3A4, про що говорить вплив на
такролімус, сиролімус, атазанавір та мідазолам, описаний далі. Рекомендується
бути обережними при одночасному прийомі посаконазолу та субстратів CYP3A4, які
вводять внутрішньовенно. Також, можливо, слід зменшити дозу субстрату CYP3A4.
Якщо посаконазол застосовувати одночасно з пероральними субстратами CYP3A4,
збільшення концентрації у плазмі крові яких може бути пов’язане з неприйнятними
побічними реакціями, слід уважно стежити за концентрацією у плазмі крові
субстрату CYP3A4 та/або побічними реакціями і за необхідності корегувати дозу.
Кілька досліджень взаємодії проводили з участю здорових добровольців, у яких
відзначався вищий рівень посаконазолу порівняно з пацієнтами, які приймали такі
самі дози. Вплив посаконазолу на субстрати CYP3A4 у хворих може бути дещо
меншим, ніж той, що спостерігався у здорових добровольців. Також очікується, що
він може бути різним у пацієнтів, які приймають різні дози посаконазолу. Вплив
одночасного прийому посаконазолу на рівень у плазмі крові субстратів CYP3A4
також може бути різним у різних пацієнтів.

Терфенадин, астемізол, цизаприд,
пімозид, галофантрин або хінідин (субстрати CYP3A4). Одночасний прийом посаконазолу та
терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду, галофантрину або хінідину
протипоказаний. Одночасний прийом може призвести до підвищення концентрації цих
лікарських засобів у плазмі крові, що призведе до подовження інтервалу QTс, а в
окремих випадках – до шлуночкової тахікардії torsades de pointes (див. розділ «Протипоказання»).

Алкалоїди
ріжків. Посаконазол може підвищувати
концентрацію алкалоїдів ріжків (ерготамін і дигідроерготамін) у плазмі крові,
що може спричинити ерготизм. Одночасне застосування алкалоїдів ріжків і
посаконазолу протипоказане (див.
розділ «Протипоказання»).

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за
допомогою CYP3A4 (наприклад, симвастатин, ловастатин та аторвастатин). Посаконазол може
значно підвищувати рівень у плазмі крові інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що
метаболізуються за допомогою CYP3A4. Застосування цих інгібіторів
ГМГ-КоА-редуктази слід припинити під час терапії посаконазолом, оскільки їх
підвищений рівень може призвести до рабдоміолізу (див. розділ
«Протипоказання»).

Алкалоїди барвінку. Більшість алкалоїдів барвінку
(наприклад вінкристин і вінбластин) є субстратами CYP3A4. Одночасне введення
вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включаючи посаконазол,
супроводжувалося розвитком серйозних побічних реакцій (див. розділ «Особливості
застосування»). Посаконазол може збільшувати концентрацію алкалоїдів барвінку у
плазмі крові, що може призвести до появи ознак нейротоксичності та розвитку
інших серйозних побічних реакцій. Тому пацієнтам, які застосовують алкалоїди
барвінку, у т.ч. вінкристин, лікування азольними протигрибковими засобами, включаючи
посаконазол, рекомендується тільки тоді, коли не існує інших варіантів
протигрибкового лікування.

Рифабутин.
Посаконазол підвищував Сmax і AUC рифабутину на 31 % і 72 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування
посаконазолу і рифабутину, якщо тільки перевага від їх застосування не
перевищує ризик для пацієнта. При
одночасному застосуванні цих лікарських засобів рекомендується ретельно
контролювати формулу крові і розвиток побічних реакцій, пов’язаних із
підвищенням концентрації рифабутину (наприклад, увеїту).

Сиролімус. У здорових
добровольців застосування повторних доз пероральної суспензії посаконазолу (400
мг 2 рази на добу протягом 16 днів) підвищувало Сmax і AUC
сиролімусу (одноразова доза – 2 мг) у середньому в 6,7 раза і 8,9 раза (діапазон
від 3,1 до 17,5 раза) відповідно. Ефект взаємодії посаконазолу та сиролімусу у
пацієнтів невідомий, але, як очікується, він варіюється внаслідок зміни
експозиції посаконазолу у пацієнтів. Одночасний прийом посаконазолу та сиролімусу не
рекомендований, і його слід уникати. Якщо одночасного прийому не можна
уникнути, рекомендовано значно зменшити дозу сиролімусу на початку лікування
посаконазолом, а надалі необхідний частий контроль залишкових концентрацій
сиролімусу в цільній крові. Концентрацію сиролімусу слід вимірювати на початку,
під час одночасного прийому та після закінчення лікування посаконазолом,
причому дозу сиролімусу потрібно відповідним чином скорегувати. Співвідношення
між залишковою концентрацією та AUC сиролімусу змінюється у разі одночасного
прийому з посаконазолом. Як результат, залишкові концентрації сиролімусу, що
відповідають звичайним терапевтичним діапазонам, можуть призвести до
субтерапевтичного рівня. Тому слід прагнути до залишкових концентрацій, які
досягають верхніх значень звичайного терапевтичного діапазону, та уважно
слідкувати за клінічними симптомами, лабораторними параметрами та даними
біопсії тканин.

Циклоспорин. У
пацієнтів, які перенесли пересадку серця і застосовували стабільну дозу
циклоспорину, застосування суспензії посаконазолу перорально в дозі 200 мг 1
раз на добу підвищувало концентрацію циклоспорину в крові, що потребувало
зниження дози останнього. У клінічних
дослідженнях ефективності взаємодії були виявлені випадки підвищення рівня
циклоспорину, що спричиняло серйозні побічні реакції, включаючи
нефротоксичність, також відомий один летальний випадок від лейкоенцефалопатії.
Перед початком застосування посаконазолу пацієнтами, які вже отримують
циклоспорин, дозу останнього слід зменшити (наприклад, до 3/4 фактичної дози).
Протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно
контролювати концентрацію циклоспорину в крові, коригуючи за необхідності дозу
циклоспорину.

Такролімус. Посаконазол
підвищував Сmax і AUC такролімусу (одноразова доза – 0,05 мг/кг маси
тіла) на 121 % і 358 % відповідно. У процесі досліджень клінічної
ефективності були зареєстровані випадки розвитку клінічно значущої лікарської
взаємодії, що вимагала госпіталізації та/або припинення застосування
посаконазолу. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтам, які вже
отримують такролімус, дозу останнього необхідно зменшити (наприклад, до 1/3
фактичної дози). Протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід
ретельно контролювати концентрацію такролімусу в крові, коригуючи за
необхідності дозу такролімусу.

Інгібітори ВІЛ-протеази. Оскільки
інгібітори ВІЛ-протеази є субстратами CYP3A4, існує ймовірність того, що
посаконазол буде підвищувати вміст цих антиретровірусних препаратів у плазмі
крові. У здорових добровольців застосування оральної суспензії посаконазолу
(400 мг 2 рази на добу) та атазанавіру (300 мг 1 раз на добу) протягом 7
днів підвищувало Сmax і AUC атазанавіру в середньому в 2,6 і 3,7 раза (діапазон
від 1,2 до 26 разів) відповідно. Одночасне застосування оральної суспензії
посаконазолу (400 мг 2 рази на добу) разом з атазанавіром та ритонавіром (300
мг/100 мг 1 раз на добу) протягом 7 днів у здорових добровольців підвищувало
Сmax і AUC атазанавіру у середньому в 1,5 і 2,5 раза (діапазон від 0,9 до 4,1
раза) відповідно. Додавання посаконазолу до терапії атазанавіром або
атазанавіром та ритонавіром було пов’язане зі збільшенням рівнів білірубіну у
плазмі крові. Рекомендується спостерігати за пацієнтами, які приймають
антиретровірусні препарати – субстрати ізоферменту CYP3A4
разом із посаконазолом, для своєчасного виявлення можливих побічних та
токсичних реакцій.

Мідазолам та інші бензодіазепіни, що метаболізуються
за допомогою CYP3A4. Під час дослідження з участю здорових добровольців оральної суспензії посаконазолу
(200 мг 1 раз на добу протягом 10 днів) збільшував вплив (AUC) мідазоламу,
введеного внутрішньовенно

(0,05 мг/кг), на 83 %. Під час
іншого дослідження з участю здорових добровольців повторні прийоми всередину
доз оральної суспензії посаконазолу (200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів)
збільшували Cmax та AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно (0,4
мг одноразова доза), в середньому в 1,3 та 4,6 раза (в діапазоні від 1,7 до 6,4
раза) відповідно; оральна суспензія посаконазолу по 400 мг 2 рази на добу
протягом 7 днів збільшувала Cmax та AUC мідазоламу, введеного
внутрішньовенно, в 1,6 та 6,2 раза (в діапазоні від 1,6 до 7,6 раза)
відповідно. Обидві дози посаконазолу збільшували Cmax та AUC
мідазоламу, прийнятого перорально (2 мг одноразова доза, прийнята перорально),
у 2,2 та 4,5 раза відповідно. Крім того, оральна суспензія посаконазолу (200 мг
або 400 мг), подовжувала середній кінцевий період напіввиведення мідазоламу приблизно
з 3–4 годин до 8–10 годин під час одночасного прийому.

У зв’язку з ризиком тривалого
седативного ефекту рекомендується корегування дози при одночасному застосуванні
посаконазолу з будь-яким з бензодіазепінів, що метаболізується ізоферментом
CYP3A4 (наприклад мідазолам, тріазолам, алпразолам) (див. розділ «Особливості
застосування»).

Блокатори кальцієвих
каналів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад,
дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, нізолдипін). При одночасному
застосуванні з посаконазолом рекомендується моніторинг побічних та/або
токсичних реакцій, пов’язаних із застосуванням блокаторів кальцієвих каналів, і
при необхідності – корекція їх дози.

Дигоксин. Застосування
інших азолів супроводжується підвищенням вмісту дигоксину в крові. Тому
посаконазол також може підвищувати концентрацію дигоксину в крові, у зв’язку з
чим при сумісному застосуванні з посаконазолом і після закінчення лікування
слід контролювати концентрацію дигоксину в крові.

Сульфонілсечовина. У деяких
добровольців при одночасному застосуванні гліпізиду та посаконазолу
відзначалося зниження концентрації глюкози у крові. Рекомендується контролювати
рівень глюкози у крові у хворих на цукровий діабет, які отримують препарати
сульфонілсечовини і посаконазол.

Повністю трансретиноєва
кислота (ATRA), або третиноїн. Оскільки ATRA
метаболізується печінковими ферментами CYP450, особливо CYP3A4,
одночасне застосування з посаконазолом, який є потужним інгібітором CYP3A4,
може призвести до збільшення впливу третиноїну, що призводить до підвищення
токсичності (наприклад, гіперкальціємії). Необхідно контролювати рівень кальцію
в сироватці крові та, за необхідності, розглянути можливість відповідного
коригування дози третиноїну під час лікування посаконазолом та протягом
наступних днів після лікування.

Венетоклакс. Одночасне
застосування 300 мг посаконазолу, потужного інгібітору CYP3A, з венетоклаксом у
дозі 50 мг та 100 мг протягом 7 днів у 12 пацієнтів, порівняно із застосуванням
венетоклаксу 400 мг як монотерапії, збільшило Cmax венетоклаксу у
1,6 та 1,9 раза та AUC венетоклаксу у 1,9 та 2,4 раза відповідно (див.
розділи  «Протипоказання» та «Особливості
застосування»). Див. коротку характеристику лікарського засобу венетоклакс.

Діти.

Дослідження
проводили тільки з участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Гіперчутливість.

Немає інформації щодо перехресної чутливості між посаконазолом та
іншими протигрибковими азольними сполуками. Cлід
бути обережними при застосуванні посаконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до
інших азолів.

Гепатотоксичність.

Під час терапії
посаконазолом спостерігалися реакції з боку печінки (наприклад слабке або
помірне підвищення активності АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, вмісту загального
білірубіну та/або клінічно виражений гепатит). Підвищення показників
функціональних печінкових проб було зазвичай оборотним після припинення
терапії, в деяких випадках спостерігалася нормалізація функціональних
показників без припинення терапії. Рідко повідомлялося про більш тяжкі
порушення з боку печінки (з летальним наслідком). Посаконазол слід з обережністю
застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки через обмеженість
клінічного досвіду та вірогідність того, що у цих пацієнтів рівні посаконазолу у
плазмі крові можуть бути вищими (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і
«Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Моніторинг функцій печінки.

Рівні функціональних проб печінки слід оцінювати на початку та під час
курсу терапії посаконазолом. Пацієнти, у яких виявляють відхилення
функціональних печінкових проб під час лікування посаконазолом, потребують регулярного моніторингу
для попередження розвитку більш тяжкого ураження печінки. Ведення пацієнта
повинно включати оцінку функцій печінки (зокрема функціональних печінкових проб
та рівня білірубіну). Рішення про припинення лікування препаратом слід приймати
тоді, коли клінічні ознаки і симптоми свідчать про розвиток захворювання
печінки.

Подовження інтервалу QTс.

Деякі азольні сполуки
спричиняють подовження інтервалу QTс. Не слід застосовувати посаконазол разом
із препаратами, які є субстратами CYP3A4 та відомі як такі, що подовжують інтервал QTс (див. розділи
«Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід бути обережними
при застосуванні препарату пацієнтам із ризиком виникнення порушень серцевого
ритму, а саме:

– при вродженому або
набутому подовженні інтервалу QT;

– при наявності
кардіоміопатії, особливо із серцевою недостатністю;

– при синусовій
брадикардії;

– при діагностований
симптоматичній аритмії;

– при одночасному
застосуванні лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (окрім вказаних у
розділі «Протипоказання»).

Слід контролювати
електролітний баланс, особливо вміст калію, магнію і кальцію в сироватці крові,
і при необхідності проводити відповідну корекцію перед початком та під час
терапії посаконазолом.

Взаємодія
лікарських засобів

Посаконазол є інгібітором CYP3A4, і його слід застосовувати лише за
особливих умов при одночасному прийомі інших лікарських засобів, що
метаболізуються за допомогою CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Мідазолам та інші бензодіазепіни, що
метаболізуються ізоферментом CYP3A4

Зважаючи на ризик тривалого седативного ефекту та можливої респіраторної
депресії застосування посаконазолу з будь-якими бензодіазепінами, що
метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад мідазолам, тріазолам,
алпразолам), слід розглядати лише у разі необхідності. Необхідно корегувати
дозу бензодіазепінів, що
метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Токсичність вінкристину

Одночасне застосування вінкристину та протигрибкових засобів азольного
ряду, включаючи посаконазол, супроводжувалося появою ознак нейротоксичності та
розвитком інших серйозних побічних реакцій, у тому числі нападів, периферичної
нейропатії, синдрому невідповідної секреції антидіуретичного гормону та паралітичної
кишкової непрохідності. Якщо пацієнти застосовують алкалоїди барвінку, у т.ч.
вінкристин, то лікування азольними протигрибковими засобами, включаючи
посаконазол, рекомендується тільки тоді, коли не існує інших варіантів
протигрибкового лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»).

Токсичність венетоклаксу

Одночасне застосування венетоклаксу (субстрат CYP3A4) та потужних інгібіторів CYP3A, включаючи посаконазол, може збільшувати токсичність венетоклаксу, у тому числі ризик виникнення синдрому лізису пухлини
(СЛП) та нейтропенії (див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Антибактеріальні засоби групи
рифаміцинів (рифампіцин, рифабутин), флуклоксацилін, певні антиконвульсанти (фенітоїн,
карбамазепін, фенобарбітал, примідон), та ефавіренц та циметидин

Концентрації посаконазолу можуть значно знижуватися при одночасному прийомі
цих лікарських засобів. Тому слід уникати одночасного їх застосування з
посаконазолом, якщо користь для пацієнта не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на плазму

Концентрації посаконазолу у плазмі крові після прийому таблеток
посаконазолу зазвичай вищі, ніж концентрації посаконазолу у формі пероральної
суспензії. Концентрації посаконазолу у плазмі крові після прийому таблеток може
з часом підвищуватися у деяких пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні
властивості. Фармакокінетика»).

Порушення функції травного тракту

Існує небагато даних щодо фармакокінетики у пацієнтів із серйозними
порушеннями функцій шлунково-кишкового тракту (такими як тяжка діарея).
Пацієнтів з тяжкою діареєю або блюванням слід ретельно спостерігати з приводу
можливої активізації грибкових інфекцій.

Реакція фоточутливості

Посаконазол може спричинити підвищений ризик виникнення реакції
фоточутливості. Пацієнтам слід рекомендувати уникати перебування на сонці під
час лікування без належного захисту, наприклад, захисного одягу та
сонцезахисного крему з високим сонцезахисним фактором (SPF).

Допоміжні речовини.

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23
мг) на одну таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період
вагітності або годування груддю.

Вагітність

Недостатньо інформації щодо застосування посаконазолу вагітним. Дослідження
на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини
невідомий.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні протизаплідні
засоби під час лікування. Посаконазол не слід застосовувати у період
вагітності, якщо користь для вагітної не перевищує ризику для плода.

Годування груддю

Посаконазол екскретується у молоко лактуючих щурів. Екскрецію посаконазолу
в грудне молоко людини не вивчали. З початком лікування посаконазолом годування
груддю слід припинити.

Фертильність

Клінічного досвіду вивчення впливу посаконазолу на фертильність людини
немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або іншими механізмами.

Слід дотримуватись обережності, оскільки повідомляли про певні побічні
реакції (наприклад запаморочення, сонливість тощо), які потенційно можуть
впливати на здатність керувати автотранспортом/іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування
повинен розпочинати лікар, який має досвід терапії
грибкових інфекцій  (ГІ) або проведення
підтримувального лікування пацієнтів з групи високого ризику, яким посаконазол
призначають з метою профілактики.

Відсутність взаємозамінності таблеток посаконазолу та пероральної
суспензії посаконазолу

Таблетки
та оральну суспензію не можна використовувати як взаємозамінні через відмінності
між цими двома формами у частоті застосування, прийомі з їжею та досягненні
концентрації лікарського засобу у плазмі крові. Тому слід дотримуватися конкретних
рекомендацій щодо дозування для кожної лікарської форми.

Дозування

Таблетки
посаконазолу, як правило, забезпечують більш високу експозицію лікарського
засобу у плазмі крові, ніж пероральна суспензія посаконазолу, як після їжі, так
і натщесерце. Тому таблетки є кращою лікарською формою для оптимізації
концентрації препарату у плазмі крові. Позаконазол також доступний у формі
пероральної суспензії 40 мг/мл.

Рекомендовані дози у таблиці
1.

Рекомендовані дози згідно з показаннями

Таблиця
1

Показання

Дози та
тривалість терапії

Лікування інвазивного аспергільозу (тільки у дорослих)

Навантажувальна доза
300 мг (3 таблетки по 100 мг) 2 рази на добу в перший день лікування,
потім 300 мг (3 таблетки по 100 мг) у подальшому 1 раз на
добу.

Кожну дозу таблетки можна
приймати незалежно від прийому їжі.

Рекомендована загальна
тривалість терапії становить 6-12 тижнів.

Перехід між внутрішньовенним
та пероральним застосуванням є доцільним за наявності клінічних показань.

Резистентні інвазивні грибкові інфекції (ІГІ)/пацієнти з ІГІ з
непереносимістю інших лікарських засобів першої лінії терапії

Навантажувальна доза 300
мг (3 таблетки по 100 мг) 2 рази на добу у перший день лікування, потім 300
мг (3 таблетки по 100 мг) у подальшому 1 раз на добу. Кожну дозу
можна приймати незалежно від прийому їжі. Тривалість терапії залежить від
тяжкості перебігу основного захворювання, періоду відновлення після імуносупресивної
терапії та клінічної відповіді на лікування.

Профілактика інвазивних
грибкових інфекцій

Навантажувальна доза 300
мг (3 таблетки по 100 мг) 2 рази на добу у перший день лікування, потім 300
мг (3 таблетки по 100 мг) у подальшому 1 раз на добу. Кожну дозу можна приймати незалежно від прийому їжі. Тривалість терапії визначати з огляду на успішність
лікування нейтропенії або відновлення імунітету. Для пацієнтів з гострим
мієлогенним лейкозом або мієлодиспластичним синдромом профілактичне лікування
лікарським засобом слід розпочинати за кілька днів до очікуваної нейтропенії
і продовжувати протягом 7 днів після збільшення числа нейтрофілів до понад
500 клітин на 1 мм3.

Особливі
групи пацієнтів

Порушення
функцій нирок.

Порушення функцій нирок не призводить до змін
фармакокінетичних показників посаконазолу, тому корекція дози препарату не
потрібна (див. розділ
«Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення
функцій печінки.

Наявна невелика кількість даних щодо впливу печінкової недостатності
(включаючи хронічну печінкову недостатність класу С за Чайлдом–П’ю) на
фармакокінетику посаконазолу, що демонструє збільшення вмісту останнього у
плазмі крові у пацієнтів з порушеннями функцій печінки порівняно з таким у
пацієнтів з нормальною функцією печінки, але не дає підстав вважати необхідною
корекцію дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні
властивості. Фармакокінетика»). Рекомендується дотримуватись обережності через
можливе підвищення рівня у плазмі крові.

Спосіб застосування

Пероральне застосування.

Гастрорезистентні
таблетки посаконазолу можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ
«Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Таблетки слід ковтати цілими,
запиваючи водою, їх не можна подрібнювати, розжовувати або розламувати.

Діти.

Безпека та ефективність посаконазолу дітям віком
до 18 років не встановлені.

Передозування.

Немає конкретного досвіду
лікування при передозуванні таблетками посаконазолу.

Під час клінічних
досліджень у пацієнтів, які отримували дози оральної суспензії посаконазолу  до 1600 мг/добу, не було виявлено побічних
реакцій, відмінних від тих, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували менші
дози. Випадкове передозування було зареєстровано в одного пацієнта, який
приймав препарат по 1200 мг 2 рази на добу протягом 3 днів. Небажаних явищ у
пацієнта не спостерігалося.

Посаконазол не виводиться
шляхом гемодіалізу. Не існує спеціальних вказівок щодо лікування при
передозуванні посаконазолом. Терапія підтримувальна.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Дані про безпеку переважно отримані з досліджень оральної суспензії.

Безпеку оральної суспензії посаконазолу оцінювали з участю > 2400
пацієнтів та здорових добровольців у ході клінічних досліджень та за досвідом
післяреєстраційного застосування. Найчастішими серйозними побічними реакціями,
про які повідомляли, були нудота, блювання, діарея, гіпертермія та підвищення
рівня білірубіну.

Перелік
побічних реакцій представлено у таблиці 2.

У кожному класі систем органів побічні реакції розподілені за частотою
проявів відповідно до наступних категорій: дуже часто (≥ 1/10);
часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від
≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до
< 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити
на підставі наявних даних).

Побічні реакції за класами систем
органів та частотою проявів, про які повідомлялося

під час клінічних досліджень та/або
протягом періоду післяреєстраційного застосування*

Таблиця
2

Класи систем органів

Побічні реакції та їх
частота

З боку крові та лімфатичної системи

Часто:
нейтропенія

Нечасто:
тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, еозинофілія, лімфаденопатія, інфаркт
селезінки

Рідко:
гемолітико-уремічний синдром, тромботична тромбоцитопенічна пурпура,
панцитопенія, коагулопатія, геморагії

З боку імунної системи

Нечасто: алергічні
реакції

Рідко: реакції
гіперчутливості

З боку ендокринної системи

Рідко: недостатність надниркових залоз, зменшення рівня гонадотропіну, псевдоальдостеронізм

З боку метаболізму та харчування

Часто: дисбаланс
електролітів, анорексія, зниження апетиту, гіпокаліємія, гіпомагніємія

Нечасто:
гіперглікемія, гіпоглікемія

З боку психіки

Нечасто:
патологічні сни, сплутаність свідомості, порушення сну

Рідко: психічні
розлади, депресія

З боку нервової системи

Часто: парестезії, запаморочення, сонливість,
головний біль, дисгевзія

Нечасто: судоми,
нейропатія, гіпестезія, тремор, афазія, безсоння

Рідко: порушення
мозкового кровообігу, енцефалопатія, периферична нейропатія, втрата
свідомості

З боку органів зору

Нечасто:
затуманення зору, фотофобія, зниження гостроти зору

Рідко: диплопія,
скотома

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Рідко: порушення
слуху

З боку серця

Нечасто: синдром
подовження інтервалу QT§, зміна
ЕКГ§, відчуття
серцебиття, брадикардія, надшлуночкова екстрасистолія, тахікардія

Рідко:
шлуночкова тахікардія torsade de
pointes, раптова смерть, шлуночкова тахікардія, дихально-серцева
недостатність, серцева недостатність, інфаркт міокарда

З боку судин

Часто:
артеріальна гіпертензія

Нечасто:
гіпотензія, васкуліт

Рідко:
тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Нечасто: кашель,
носова кровотеча, гикавка, закладеність носа, плевральний біль, тахіпное

Рідко: легенева
гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, пневмоніт

З боку травного тракту

Дуже
часто: нудота

Часто: блювання, біль у животі, діарея, диспепсія,
сухість у роті, метеоризм, запор, аноректальний дискомфорт

Нечасто:
панкреатит, здуття живота, ентерит, епігастральний

дискомфорт,
відрижка, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, набряк рота

Рідко:
гастроінтестинальні кровотечі, кишкова непрохідність

З боку
гепатобіліарної системи

Часто: підвищення рівнів функціональних проб
печінки (АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатази, ГГТ)

Нечасто:
пошкодження гепатоцитів, гепатит, жовтяниця, гепатомегалія, холестаз,
гепатотоксичність, порушення функцій печінки

Рідко: печінкова
недостатність, холестатичний гепатит, гепатоспленомегалія, біль у ділянці
печінки, астериксис

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто:
висипання, свербіж

Нечасто: утворення
виразок у роті, алопеція, дерматит, еритема, петехії

Рідко: синдром
Стівенса–Джонсона, везикулярні висипання

Невідомо: реакція фоточутливості§

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Нечасто: біль у
спині, біль у шиї, біль у кістково-м’язовій системі, біль у кінцівках

З боку нирок та сечовидільної системи

Нечасто: гостра
ниркова недостатність, ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну в
крові

Рідко: нирковий
канальцевий ацидоз, інтерстиціальний нефрит

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: порушення
менструального циклу

Рідко: біль у
молочних залозах

Загальні порушення та стани в місці застосування

Часто:
підвищення температури тіла (гарячка), слабкість, втома

Нечасто: набряк,
біль, озноб, нездужання, дискомфорт у грудях, непереносимість лікарського
засобу, відчуття нервозності, запалення слизової оболонки

Рідко: набряк
язика, набряк обличчя

Лабораторні
показники

Нечасто: змінені
рівні лікарських засобів, зниження рівня фосфору в крові, патологічний
рентген грудної клітки

* Базуючись на побічних реакціях, що
спостерігалися при застосуванні оральної суспензії, гастрорезистентних таблеток
та концентрату для приготування розчину для інфузії.

§  Див. розділ «Особливості
застосування».

Опис окремих побічних реакцій

Розлади з боку гепатобіліарної системи

Під час післяреєстраційного спостереження за застосуванням посаконазолу у
формі оральної суспензії надійшло повідомлення про тяжке ураження печінки з
летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні
реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг
співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу.
Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним
представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та
відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну
систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

2 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при
температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 10 блістерів
у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110
ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія/Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla,
Hyderabad, 500 055 Telangana, India.