ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засоб= у

КЕППРА^®

(Keppr= a^®)

Склад:

діюча речовина: levetiracetam;

1 мл розчи= ну містить леветирацетаму 100 мг;

допоміжні речовини: кислота лимонна моногідрат, амонію гліциризинат, натрію цитрат, метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е= 216), гліцерин 85 % (Е 422), мальтит рідкий (Е 965), калію ацесульфам (Е 9= 50), смакова добавка виноградна Firmenich 501040A, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин ора= льний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора р= ідина.

Фармакотерапевтична група. Протиепіле= птичні засоби. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

= ;

Фармаколог= ічні властивості.

Фармакодинаміка.

Леветирацетам, активна речовина, похідна піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняєт= ься від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветираце= там не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, = що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са²⁺ шляхом часткового пригнічення току через Са²⁺ канали N-типу та зниження вивільнення Ca^2=
+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого току, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв’язування є бі= лок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість (у ранговому порядку) леветирацетаму та відповідних аналогів з білком синаптичних везикул 2А корелювала із потужніс= тю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптич= них везикул 2А може частково

пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.<= /p>
Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та перви= нно генералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основ= ний метаболіт неактивний.

У людини активність препарату підтверджена я= к щодо парціальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні про= яви/ фотопароксизмальна реакція), що свідчить про широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Фармакок= інетика.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика має лінійний характер та характеризується низькою між- та інтрасуб’єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців = та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарату у плазмі можна передбачит= и за пероральною дозою леветирацетаму, вираженою у мг/кг маси тіла. Тому відстеж= увати плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату= у слині та плазмі (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося від = 1 до 1,7 після прийому таблеток для перорального застосування та через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та підлітки

Всмоктування.

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100 %. Пікові концентрації у плазмі крові (C_=
max) досягаються через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату двічі на добу. Пікові концентрації (C_max) зазвичай становлять 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 100= 0 мг двічі на день відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не з= мінюється під дією їжі.

Розподіл.

Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв’язуються з білками плазми крові (<= ; 10 %). Об’єм розподілу леветирацетаму становить приблизно від 0,5 до 0,7 л/кг,= що приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі.

Метаболізм.

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 = не беруть участі в утворенні основного метаболіту – ucb L057. Гідроліз ацетамі= дної групи спостерігався у великій кількості тканин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % від дози), другий – внаслідок розімкнення піролідонового кільця (0,9 % від дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6 % від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму чи його основного метаболіту в умо= вах in vivo не спостерігалося.

У ході досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ печінкового цитохрому Р450 людини (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C= 19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявляв слабкий вплив або ж зовсі= м не впливав на CYP1A1/2, = SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4. Дані = in vitro та дані in vivo щодо взаємодії з пероральними контрацептивами, дигоксин= ом

і варфарином вказують на те, що в умовах in vivo значущої індукції ферменті= в не очікується. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами або навпаки м= алоймовірна.

Виведення.

Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7±1 год і не залежав = від дози, шляху введення чи повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95 % дози, виводилася з сечею (приблизно 93 % дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться лише 0,3 % дози.

Кумулятивне виведення з сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66 = % та 24 % від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму = та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальце= вої секреції на додачу до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього ві= ку.

У пацієнтів літнього віку період напіввиведення зростає приблизно на 40= % (10–11 годин). Це пов’язано з погіршенням функцій нирок у даної популяції (= див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції ни= рок.

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримувальну добову д= озу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом фракційного 4-годинно= го сеансу діалізу виводилося 51 % леветирацетаму.

Порушення функції пе= чінки.

У пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки відповідних змін кліренсу леветирацетаму не спостерігалося. У більшості пацієнтів із тя= жким порушенням функції печінки кліренс леветирацетаму знижувався більш ніж на 5= 0 % через супутнє порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= .

Педіатрична попул= яція.

Діти віком від 4 до = 12 років.

Після застосування разової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію (від 6 до 12 років), період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс, відкоригований з урахуванням маси тіла, був приблизно на 3= 0 % вищим, ніж у дорослих пацієнтів з епілепсією. Після повторного перорального застосування (20–60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (від 4 до 12 ро= ків) леветирацетам всмоктувався швидко. Пікові концентрації у плазмі крові досягалися через 0,5–1 годину після прийому дози. Пікові концентрації та пл= оща зони під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин; видимий загальн= ий кліренс – 1,1 мл/хв/кг.

Немовлята та діти віком від 1 місяця до 4 ро= ків.

Після разової дози (20 мг/кг) орального розчину 100 мг/мл у хворих на епілепсію дітей (віком від 1 місяця до 4 років) леветирацетам всмоктувався швидко, пікова концентрація у плазмі крові спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому дози препарату. Фармакокінетичні показники свідчили, що період напіввиведення був коротшим (5,3 години), ніж у дорослих      (7,2 години), а видимий кліренс швид= шим (1,5 мл/хв/кг), ніж у дорослих (0,96 мл/хв/кг).

Результати іншого популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років, свідчили про значну кореляцію маси тіла з видимим кліренсом (кліренс зростав при збільшенні маси тіла) та видимим об’ємом розподілу. Вік також впливав на обидва параметри. Цей ефект був більш виражений у немовлят молод= шого віку, при зростанні зменшувався та був зникаюче малим у дітей віком близько= 4 років.

Дані обох популяційних фармакокінетичних аналізів свідчили про зростання видимого кліренсу леветирацетаму приблизно на 20 % при супутньому застосува= нні ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів.

= ;

Клінічні характеристики.<= /p>
Показання<= /span>.

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

-     парці= альних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків ві= ком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

-     парці= альних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком = від 1 місяця, хворих на епілепсію;

-&nb= sp;        міоклонічних судом у дорослих і підлітків віком ві= д 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

-&nb= sp;        первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів= у дорослих і підлітків віком від 12 = років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказ= ання.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону= , а також до будь-яких допоміжних речовин препарату.

= ;

Взаємодія = з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиепілептичні препарати.<= /p>
Передреєстраційні дані, отримані у ході клін= ічних досліджень, проведених за участі дорослих пацієнтів, вказують на те, що леветирацетам не впливає на сироваткові концентрації інших протиепілептичних препаратів (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), а вони в свою чергу не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Відсутні дані щодо клінічно значущої взаємодії лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, я= к і у дорослих, які отримували до 60 мг/кг/добу леветирацетаму.

Ретроспективна оцінка фармакокінетичної взає= модії у дітей і підлітків з епілепсією (від 4 до 17 років) підтвердила, що д= одаткова терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні сироваткові концентрації одночасно застосованих карбамазепіну та вальпроату. Однак дані свідчать, що кліренс леветирацетаму на 20 % вищий у дітей, які приймають ферментіндукуючі протиепілептичні засоби. Корекція дози не потрібна.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) – препарат, що блокує секрецію нирко= вих канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими. <= o:p>

Метотрексат.

Повідомлялося, що одночасне застосування леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/подовження концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату і леветирацетаму в крові слід ретельно контролювати у пацієнті= в, які отримують лікування двома препаратами одночасно.

Пероральні контрацептиви та фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами.

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змін= ює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксин= у та варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби і варфарин, у свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Проносні засоби.

В окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветирацетаму= при одночасному застосуванні осмотичного проносного засобу макроголу з перораль= ним леветирацетамом. Тому не слід приймати макрогол перорально протягом однієї години до та протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь.

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залеж= ить від їжі, але швидкість всмоктування дещо знижена у разі прийому разом з їжею. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

= ;

Особливості застосування.

Ниркова недостатність.

Пацієнти із нирковою недостатністю можуть по= требувати корекції дози леветирацетаму. У пацієнтів із тяжкими порушеннями печінкової функції рекомендується провести оцінку функції нирок до призначення препара= ту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гостре ураження ниро= к.

Застосування леветирацетаму дуже рідко супроводжувалося гострим ураженн= ям нирок, час до виникнення якого коливався від декількох днів до декількох місяців.

Загальний аналіз кро= ві.

Були описані рідкі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія і панцитопенія) у зв’язку із застосуванням леветирацетаму, як правило, на початку лікування. Рекомендуєт= ься проводити повний аналіз крові пацієнтам, у яких спостерігається значна слабкість, гарячка, рецидивні інфекції або порушення згортання крові (див. = розділ «Побічні реакції»).

Суїцид.

У пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у= т. ч. леветирацетамом), відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидальних думок та поведінки. Метааналіз результатів рандомізованих плацебо-контрольо= ваних досліджень протиепілептичних лікарських засобів показав деяке збільшення ри= зику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризи= ку не вивчений. У зв’язку з наявністю такого ризику стан пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії та/або суїцидальних думок та поведінки і п= ри необхідності коригувати лікування. Пацієнтів (або їхніх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/а= бо суїцидальних думок або поведінки своєму лікарю.

Незвична або агресивна поведінка.

Леветираце= там може спричинити психотичні симптоми та порушення поведінки, включаючи дратівливі= сть та агресивність. За пацієнтами, які приймають леветирацетам, слід спостеріг= ати щодо розвитку психічних ознак, що свідчать про важливі зміни настрою та/або особистості. При появі такої поведінки рекомендується адаптувати лікування = або поступово його відмінити. При необхідності відміни лікування див. інформаці= ю у розділі «Спосіб застосування та дози».

Загострення нападів.

Як і при застосуванні інших протиепілептичних лікарських засобів, застосування леветирацетаму може зрідка збільшити частоту або тяжкість нападу. Про цей парадоксальний ефект найчастіше повідомляли протягом першого місяця після початку застосування леветирацетаму або при підвищенні дози. Цей ефект був оборотним після припинення застосування лікарського засобу або при зменшенні дози. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися за консультацією до їхнього лікаря у разі загострення епілепсії. Наприклад, про недостатню ефективність= лікування або про загострення нападів повідомляли у пацієнтів з епілепсією, асоційова= ною з мутаціями альфа-субодиниці потенціалзалежних натрієвих каналів.

Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ).

Протягом постмаркетингового спостереження повідомляли про рідкі випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ. Леветирацетам слід застосовувати з обережністю пацієнт= ам з подовженням інтервалу QT, пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засо= би, що впливають на інтервал QT, та пацієнтам з відповідними наявними захворюваннями серця або електролітним дисбалансом.

Діти.

Наявні дані щодо пацієнтів дитячого віку не вказують на наявність вплив= у на ріст та статеве дозрівання. Але віддалені наслідки щодо можливостей навчанн= я, інтелекту, росту, ендокринних функцій, статевого дозрівання, репродуктивного потенціалу у дітей не вивчені.

Допоміжні речовини.

Препарат містить метилпарабен (E 218) і пропілпарабен (E 216), що можуть спричиняти алергічні прояви (можливо, відстрочені). Він також містить мальтит рідкий, тому пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що пов’язані з непереносимістю фруктози, застосу= вання цього лікарського засобу протипоказано.

= ;

Застосування у період вагітності або годування гру= ддю.

Жінки репродуктивного віку.

Спеціальні рекомендації слід надати жінкам репродуктивного віку. Лікува= ння леветирацетамом слід переглянути, якщо жінка планує вагітність. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів слід уникати раптової відміни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу судом, що може мати серйозні наслідки для жінки та ненародженої дитини. За можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома протиепілептичними засобами може бути пов’язане з вищим ризиком вроджених в= ад, ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність.<= /p>

Велика кількість постмаркетингових даних, одержаних від вагітних жін= ок, які застосовували леветирацетам (понад 1800 жінок, серед яких 1500 жінок застосовували препарат протягом 1-го триместру), не свідчить про підвищений ри= зик значних вроджених вад. Існує тільки обмежена кількість даних про розвиток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії препаратом Кеппра^® in utero. Однак існуючі епідеміологічні дослідження (близько 100 дітей) не свідчать про підвищений ризик розладів або затримки розвитку нерв= ової системи. Леветирацетам можна застосовувати протягом вагітності, якщо після ретельної оцінки це вважається клінічно необхідним. У такому разі рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Фізіологічні зміни п= ід час вагітності можуть впливати на концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження концентрацій леветирацетаму в плазмі кро= ві. Це зниження більш виражене у третьому триместрі (до 60 % вихідної концентра= ції перед вагітністю). Вагітним жінкам, які отримують лікування леветирацетамом, слід забезпечити належний клінічний супровід.

Годування груддю.

Леветирацетам проникає у грудне молоко людини. Тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати у період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.

Вплив на репродуктивну функцію.
Не виявлено впливу на репродуктивну функцію у дослідженнях на тваринах. Потенційний ризик для людини невідомий, оскільки немає доступних клінічних даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механізмами.

Леветирацетам незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Через можливу індивідуал= ьну чутливість деякі пацієнти можуть відчувати сонливість або інші симптоми, по= в’язані з впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або у процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними при заня= тті діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керува= нні автомобілем або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортними засобами та роботи з іншими механізмами доти, доки не буде встановлено, що їхня здатність займатися так= ою діяльністю не порушена.

= ;

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовувати внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Розчин оральний можна приймати після розведення у склянці води або пляшці для годування. Після перорального застосування може відчуватися гіркий присмак леветирацетаму.

Парціальні напади

Рекомендована доза для монотерапії (пацієнти віком від 16 років) та додаткової терапії є однаковою та зазначена нижче.

Усі показання

Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 рок= ів) з масою тіла від 50 кг

Початкова терапевтична доза становить по 500 мг 2 рази на добу. З цієї дози можна почи= нати у перший день лікування. Однак нижча початкова доза 250 мг 2 рази на добу м= оже бути застосована лікарем на основі оцінки зменшення частоти судом порівняно= з потенційними побічними ефектами. Ця доза може бути збільшена до 500 мг 2 ра= зи на добу через 2 тижні.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості добову дозу можна збільшити до 1500 мг 2 рази на добу. Дозу можна збільшувати чи зменшувати на 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні.

Підлітки (від 12 до 17 років) із масою тіла менше 50 кг та діти віком від 1 місяця

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування та форму випуску залежно від маси тіла, віку та дози. Інформацію щодо корекції дозув= ання залежно від маси тіла див. у розділі «Діти».

Припинення лікування<= /p>

У разі необхідності відміни лікування припинення прийому леветирацетаму рекомендує= ться проводити поступово (наприклад, дорослим та підліткам з масою тіла від 50 кг зменшувати дозу на 500 мг двічі на добу кожні 2–4 тижні; немовлятам віком в= ід 6 місяців, дітям та підліткам з масою тіла менше 50 кг слід зменшувати дозу не більше ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні; немовлятам віком до 6 місяців дозу слід зменшувати не більше ніж на 7 мг/кг двічі на добу кожні д= ва тижні).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку = (≥ 65 років)

Корекція дози пацієнтам літнього віку необхідна тільки у разі порушення функції нирок (див. розділ «Пацієнти з порушенням функції нирок» нижче).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Добову дозу леветирацетаму необхідно підбирати індивідуально.

Дорослим пацієнтам дозу препарату слід коригувати, як показано у таблиці 1 нижче. Для коригування дози необхідно визначити кліренс креатиніну пацієнта (КК) у мл/хв.

У дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг та більше КК в мл/хв можна розраху= вати за рівнем креатиніну у сироватці крові (мг/дл) за такою формулою:

[140 γ= 2; вік (у роках)] × маса тіла (кг)

КК (мл/хв) =3D -------------------------------------------------------------- × 0,85 (для жінок).

72 &ti= mes; креатинін сироватки крові (мг/дл)

Потім КК скоригувати відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

КК (мл/хв)

КК (мл/хв/1,73м^=
2) =3D --------------------------- ×1,73.

ППТ пацієнта (м²)

= ;

Таблиця 1<= o:p>

Рекомендації щодо корекції дози для дорослих пацієнтів та підлітків з масою тіла 50 кг та більше

із порушенням функції нирок

Ступінь тяжкості ниркової недостатності	Кліренс креатиніну, (мл/хв/1,73 м²)	Режим дозування
Нормальна функція = нирок	≥ 80	від 500 до 1500 мг= 2 рази на добу
Легкий ступінь	50–79	від 500 до 1000 мг= 2 рази на добу
Середній ступінь	30–49	від 250 до 750 мг = 2 рази на добу
Тяжкий ступінь	< 30<= o:p>	від 250 до 500 мг = 2 рази на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі⁽¹⁾)	–	від 500 до 1000 мг= 1 раз на добу⁽²⁾

⁽¹⁾У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну д= озу леветирацетаму 750 мг.

⁽²⁾Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 250–500 мг.

Для дітей з нирковою недостатністю дозу леветирацетаму необхідно коригу= вати відповідно до ниркової функції, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний з нирковою функцією. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні за участю дорослих пацієнтів з порушенням ниркової функції.

Для підлітків, дітей та немовлят КК у мл/хв/1,73 м²можна розрахувати за рівнем креатиніну у сироватці (мг/дл), застосовуючи таку фор= мулу (формула Шварца):

= ;

зріст (см) × ks

КК (мл/хв/1,73 м²) =3D --------------------------------- .<= o:p>

креати= нін сироватки крові (мг/дл)

= ;

У доношени= х немовлят віком до 1 року ks =3D 0,45; у дітей віком до 13 років та підлітків-дівчато= к ks&nbs= p;=3D 0,55; у підлітків-хлопців ks =3D 0,7.

Таблиця 2

Рекомендації щодо корекції дози для немовлят, дітей та підлітків з масою тіла менше 50 кг із порушенням функції нирок

Ступінь тяжкості ниркової недостатності	Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)	Доза та = частота застосування⁽¹⁾
Немовлят= а віком від 1 до < 6 місяців	Немовлят= а віком від 6 до 23 місяців, діти та підлітки з масою тіла менше 50 кг
Нормальна функція = нирок	≥ 80	7–21 мг/= кг (0,07–0,= 21 мл/кг) двічі на добу	10–30 мг= /кг (0,1–0,3 мл/кг) двічі на добу
Легкий ступінь	50–79	7–14 мг/= кг (0,07–0,= 14 мл/кг) двічі на добу	10–20 мг= /кг (0,1–0,2 мл/кг) двічі на добу
Середній ступінь	30–49	3,5–10,5= мг/кг (0,035–0= ,105 мл/кг) двічі на добу	5–15 мг/= кг (0,05–0,15 мл/кг) двічі на добу
Тяжкий ступінь	< 30<= o:p>	3,5–7 мг= /кг (0,035–0= ,07 мл/кг) двічі на добу	5–10 мг/= кг (0,05–0,1 мл/кг) двічі на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі)	–	7–14 мг/= кг (0,07–0,= 14 мл/кг) один раз на добу = ^{(2) (4)}	10–20 мг= /кг (0,1–0,2 мл/кг) один раз на добу ^{(3) (5)}

⁽¹⁾Для дозування до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки, слід застосовувати препарат Кеппра^®, розчин оральний.

⁽²⁾У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽⁴⁾ Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾ Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Корекція дози не потрібна для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатин= іну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому паціє= нтам із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв/1,73 м^{2
добову підтримувальну дозу рекомендовано зменшити на 50 %.}

Діти

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування= і форму випуску залежно від віку, маси тіла і дози.

Немовлятам та дітям віком до 6 років бажано застосовувати препарат Кеппра^® у формі розчину орального. Крім т= ого, наявні дозування таблеток не підходять для початкового лікування дітей з ма= сою тіла до 25 кг, для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки, або для застосування доз до 250 мг. У цих випадках слід застосовувати препарат Кепп= ра^® у формі розчину орального.

Монотерапія

Безпека та ефективність застосування препарату Кеппра^® як монотерапії дітям і підліткам до 16 років не встановлені.=

Дані відсутні.

Підлітки (віком 16–17 років) із масою тіла від 50 кг із парціальними нападами з вторинною генералізацією або без такої, у яких вперше діагностовано епілепс= ію

Див. вище розділ = «Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 років) з масою тіла від 50 кг».

Додаткова терапія для немовлят віком 6–23 місяці, дітей (2–11 рокі= в) та підлітків (12–17 років) з масою тіла менше 50 кг.

Початкова терапевтична доза становить 10 мг/кг двічі на добу.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг двічі на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 10 мг/= кг двічі на добу кожні два тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу п= ри усіх показаннях.

Дітям з масою тіла 50 кг та більше застосовувати ті самі дози, що і дорослим, для усіх показань.

Інформа= цію щодо застосування при усіх показаннях див. вище у розділі «Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 років) з масою тіла в= ід 50 кг».

Таблиця 3

Рекомендовані дози для немовлят віком від 6 місяців, дітей та підлітків

Маса тіла	Початкова доза – 10 мг/кг двічі на добу	Максимальна доза – 30 мг/кг двічі на добу
6 кг⁽¹⁾⁼	60 мг (0,6 мл) двічі на добу	180 мг (1,8 мл) двічі на добу
10 кг⁽¹⁾	100 мг (1 мл) двічі на добу=	300 мг (3 мл) двічі на добу=
15 кг⁽¹⁾	150 мг (1,5 мл) двічі на добу	450 мг (4,5 мл) двічі на добу
20 кг⁽¹⁾	200 мг (2 мл) двічі на добу=	600 мг (6 мл) двічі на добу=
25 кг	250 мг двічі на добу	750 мг двічі на добу
Від 50 кг⁽²⁾	500 мг двічі на добу	1500 мг двічі на добу

⁽¹⁾Дітям з масою тіла 25 кг або менше лікування слід розпочати препаратом Кеппра^®,100 мг/мл,розчином оральним.

⁽²⁾Дітям з масою тіла 50 кг та більше застосовувати ті самі дози, що і дорослим.

Додаткова терапія дл= я немовлят віком від 1 до < 6 місяців

Початкова терапевтична доза становить 7 мг/кг двічі на добу.=

Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 21 мг/кг двічі на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 7 мг/кг двічі на добу кожні два тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.<= o:p>

Немовлятам лікування слід розпочати препаратом = Кеппра^®,100 мг/мл, розчин= ом оральним.

Таблиця 4

Дози, рекомендовані для немовлят віком від 1 до 6 місяців

Маса тіл= а	Початков= а доза – 7 мг/кг двічі на= добу	Максимал= ьна доза – 21 мг/кг двічі на= добу
4 кг=	28 мг (0= ,3 мл) двічі на добу	84 мг (0= ,85 мл) двічі на добу
5 кг=	35 мг (0= ,35 мл) двічі на добу	105 мг (= 1,05 мл) двічі на добу
7 кг=	49 мг (0= ,5 мл) двічі на добу	147 мг (= 1,5 мл) двічі на добу

&n= bsp;

Метод застосування розчину орального

Дозування здійснювати за допомогою мірного шприца|шприц-машини|, що додається в упаковці.

Наявні три види упаковки|міст= кості|:

· флакон 300 мл із шприцом оральним = 10 мл (відповідає 1000 мг леветирацетаму) з ціною поділки 0,25 мл (відповідає 25 = мг) – для дітей віком від 4 років, підлітків і дорослих;

· флакон 150 мл із шприцом оральним = 3 мл| (відповідає 300 мг леветира= цетаму) з|із| ціною поділки 0,1 мл= | (відповідає 10 мг) – для немовлят і дітей молодшого віку від 6 місяців до < 4 років;

· флакон 150 мл із шприцом оральним = 1 мл (відповідає 100 мг леветирацетаму) з ціною поділки 0,05 мл (відповідає 5 мг= ) – для немовлят віком від 1 до < 6 місяців.

Відміряну дозу розводити у склянці води або в пляшці для годування.

Дозування розчину за допомогою мірного шприц= а|шприц-м= ашини|:

· <= /span>відкрити|відчиняти| флакон, натиснувши

· &nb= sp; відокремити перехід= ник від шприца (рис. 2); вставити перехідник у шийку флакона (рис. 3). Переконатися в тому, що він на= дійно закріплений;

· <= /span>вставити шприц|шприц-машин= у| у відкритий перехідник (рис. 4); перевернути|перевертати| флакон дном догори (рис. 5);<= /span>

· <= /span>наповнити шприц|шприц-маши= ну| розчином, потягнувши поршень до відмітки, що відповідає необхідній кількості розчину у мілілітрах (мл), призначеній лікарем|лікаркою| (рис. 5С);

· <= /span>перевернути

· <= /span>ввести

· <= /span>випити повністюпляшки = для годування;|= склянки|

· <= /span>закрити флакон пластиковим ковпачком;

· <= /span>промити шприц|шприц-машину= | водою (рис. 8).

Діти.

Препара= т Кеппра^®, розчин для орального застосування, можна призначати дітям віком від = 1 місяця. Лікар пров= одить підбір оптимальної лікарської форми, сили дії залежно від віку, маси тіла та дози. Препарат не рекомендований для застосування дітям віком до 1 місяця у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності такого застосуванн= я. Необхід= но мати на увазі, що не можна застосовувати препарат у формі таблеток для початково= го лікування дітей з масою тіла нижче 25 кг у разі призначення високих доз; пацієнтам, які не можуть ковтати таблетки; для застосування у дозах, нижче = 250 мг; у таких випадках необхідно застосовувати у формі розчину для перорально= го застосування.

Безпека застосування препарату як монотерапії для дітей та підлітків віком до 16 ро= ків не встановлена.

Передозува= ння.

Симптоми.

При передозуванні препарату Кеппра^{®
спостерігалися сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригніч=
ення
свідомості, кома.}

Лікування.

У разі гострого передозування необхідно промити шлунок або викликати блювання. Специфічного антидота леветирацетаму немає. При необхідності пров= одити симптоматичне лікування, у т. ч. з використанням гемодіалізу (виводиться 60= % леветирацетаму та 74 % основного м= етаболіту).

= ;

Побічні ре= акції.

Найчастіше повідомлялося про такі побічні ре= акції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, підвищена втомлюваність і запаморочення. Профіль побічних явищ, що наводиться, ґрунтується на узагальнюючому аналізі даних плацебо-контрольованих клінічних випробувань, у яких загалом взяли участь 3416 пацієнтів, які отримували леветирацетам. Ці дані доповнюю= ться використанням леветирацетаму у відповідних розширених відкритих дослідження= х, а також постмаркетинговим досвідом. Профіль безпеки леветирацетаму, як правил= о, схожий у різних вікових групах (дорослі і діти) при застосуванні за різними встановленими показаннями при епілепсії.

Побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях (стосовно дорослих, підлітків, дітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингово= го періоду, перераховані в наступній таблиці за класами систем органів з визна= ченням їхньої частоти. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000) і дуже рідко (< 1= /10000).

&n= bsp;

&n= bsp;

&n= bsp;

&n= bsp;

&n= bsp;

&n= bsp;

Таблиця= 5

Класи систем ор= ганів за MedDRA

Частота побічних реакцій

дуже часто

(≥ 1/10)

часто

(≥ 1/100

До < 1/10)

нечасто

(≥ 1/1000

до < 1/100)

рідко

(≥ 1/10000

до < 1/1000)

дуже рідко

(< 1/10000)

Інфекції та інвазії

Назофарингіт

Інфекції

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія,

лейкопенія

Нейтропенія, панцитопенія,

агранулоцитоз

Розлади з боку імунної системи

Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), гіперчутливість (включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію)<= o:p>

Розлади харчування та обміну речовин

Анорексія

Збільшення маси тіла, зменшення маси тіла

Гіпонатріємія

Психічні розлади

Депресія, ворожість/

агресивність,

тривожність, безсоння,
нервозність/

дратівливість

Спроби самогубства,
суїцидальні думки,
психотичні розлади,
аномальна поведінка,
галюцинації, гнів,
сплутаність свідомості,
панічні атаки, емоційна лабільність/

зміни настрою, збудження<= o:p>

Суїцид, розлади особистості, аномальне мислення, делірій

Обсесивно-компульси-вний розлад**

Розлади з боку нервової системи

Сонливість, головний біль

Судоми, порушення рівноваги, запаморочення,

летаргія, тремор

Амнезія, порушення пам’яті, атаксія, порушення координації,

парестезія, розлади уваги

Гіперкінезія, дискінезія, хореоатетоз, порушення ходи, енцефалопатія, посилення судом, злоякісний нейролептичний синдром<= o:p>

Розлади з боку органів зору

Диплопія, розмитість зору

Р= озлади з боку органів слуху та рівноваги

Вертиго

П= орушення з боку серця

Подовження інтервалу QT на ЕКГ

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Кашель

Шлунково-кишкові розлади

Діарея, диспепсія, нудота, блювання, біль у животі<= /p>

Панкреатит

Г= епатобіліарні розлади

Відхилення від = норми результатів печінкових проб

Гепатит, печінкова недостатність

Розлади з боку нирок і се= човидільної системи

Гостре ураження= нирок

Р= озлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипання

Екзема, свербіж, алопеція

Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема

Розлади з боку скелетної мускулатури та сполучної тканини<= /span>

Міалгія, м’язова слабкість

Рабдоміоліз і підвищення рівня креатинфосфокіна-зи в крові*<= o:p>

Загальні розлади

Астенія/

стомлюваність

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Травми

* Поширеність значущо вища у японців порівняно з пацієнтами не японсько= го походження.

** Під час постмаркетингового нагляду дуже рідкісні випадки розвитку обсесивно-компульсивних розладів (ОКР) спостеріга= ли у пацієнтів з ОКР або психічними порушеннями в анамнезі.

Опис окремих побічн= их реакцій.

Ризик анорексії зростає при одночасному застосуванні леветирацетаму з топіраматом.
При проявах алопеції = у деяких випадках відзначалося відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму.

При проявах панцитопенії у деяких випадках спостерігалося пригнічення кісткового мозку.=

Випадки енцефалопатії звичайно виникали на початку лікування (від декіл= ькох днів до кількох місяців) і були оборотними після припинення лікування.=

Діти.

Загалом 190 пацієнтів віком від 1 місяця до 4 років отримували лікування леветирацетамом у ході плацебо-контрольованих та відкритих додаткових досліджень. 60 із цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у ході плацебо-контрольованих досліджень. Загалом 645 пацієнтів віком 4–16 років о= тримували лікування леветирацетамом у ході плацебо-контрольованих і відкритих додатко= вих досліджень. 233 з цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у ході плацебо-контрольованих досліджень. В обох зазначених вікових групах ці дані доповнені даними щодо застосування леветирацетаму у післяреєстраційний пері= од.

Крім того, у ході післяреєстраційного дослідження безпеки лікування препаратом отримувало 101 немовля віком до 12 місяців. Нових даних з безпеки щодо застосування леветирацетаму немовлятам з епілепсією віком до 12 місяці= в отримано не було.

Профіль побічних реакцій леветирацетаму загалом схожий у різних вікових групах та при всіх затверджених показаннях при епілепсії. Результати щодо безпеки застосування препарату дітям, отримані у ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень, відповідали профілю безпеки леветирацетаму у дорослих, окрім побічних реакцій з боку поведінки та психіки, які у дітей були більш частими, ніж у дорослих. У дітей та підлітків віком від 4 до 16 років блюва= ння (дуже часто, 11,2 %), збудженість (часто, 3,4 %), зміна настрою (часто, 2,1= %), афективна лабільність (часто, 1,7 %), агресія (часто, 8,2 %), аномальна поведінка (часто, 5,6 %) і летаргія (часто, 3,9 %) спостерігалися з більшою= частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі з безпеки. У немовлят і дітей віком від 1 місяця до 4 років дратівливість (дуже часто, 11,7 %) та порушення координації (часто, 3,3 %) спостерігалися з більшою частотою, ніж= в інших вікових групах або у загальному профілі безпеки.

У подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з безпеки для ді= тей, яке проводилося з метою довести не нижчу ефективність препарату, оцінювали вплив леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей в= іком від 4 до 16 років з парціальними нападами. Препарат Кеппра^® не відрізнявся (не був менш ефективним) від плацебо щодо зміни від вихідного р= івня уваги і пам’яті за шкалою Leiter-R, сумарного показника перевірки пам’яті у популяції відповідно до протоколу. Результати, пов’язані з поведінковими та емоційними функціями, вказували на погіршення у пацієнтів, яких лікували леветирацетамом, агресивної поведінки, що визначалась стандартизовано і систематично та з використанням валідизованих засобів (СВСL – Achenbach Chi= ld Behavior Checklist – Контрольний список дитячої поведінки Ахенбаха). Однак у пацієнтів, які отримували леветирацетам у ході довгострокового відкритого дослідження подальшого спостереження, у середньому не спостеріга= лося погіршення поведінкових та емоційних функцій, зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідний рівень.

Повідомлення п= ро підозрювані побічні реакції

Повідомлення п= ро побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua».<= o:p>

<= /p>
Термін при= датності. 3 роки.

Після перш= ого відкриття упаковки: 7 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступно= му для дітей місці.

= ;

Упаковка.

По 300 мл у флаконі; по 1 флакону з мірним пластиковим шприцом у пачці з картону з маркуванням українською мовою.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

НекстФарма= САС, Франція /

NextРharma= SAS, France.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

17 Роуте де Меулан, 78520 Лімау, <= /span>Франція = /

17 Route de Meulan, 78520 Limay, <= /span>France.

Заявник.

ЮСБ Фарма = С.А., Бельгія /

UCB Рharma= S.A., Belgium.

Місцезнаходження заявника.

Алле де ля Решерш= 60, В-1070 Брюссель - Бельгія /

Allee de la Reche= rche 60, B-1070 Bruxelles - Belgium.

Класи систем ор= ганів за MedDRA	Частота побічних реакцій
дуже часто (≥ 1/10)	часто (≥ 1/100 До < 1/10)	нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100)	рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000)	дуже рідко (< 1/10000)
Інфекції та інвазії	Назофарингіт			Інфекції
Розлади з боку крові та лімфатичної системи			Тромбоцитопенія, лейкопенія	Нейтропенія, панцитопенія, агранулоцитоз
Розлади з боку імунної системи				Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), гіперчутливість (включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію)<= o:p>
Розлади харчування та обміну речовин		Анорексія	Збільшення маси тіла, зменшення маси тіла	Гіпонатріємія
Психічні розлади		Депресія, ворожість/ агресивність, тривожність, безсоння, нервозність/ дратівливість	Спроби самогубства, суїцидальні думки, психотичні розлади, аномальна поведінка, галюцинації, гнів, сплутаність свідомості, панічні атаки, емоційна лабільність/ зміни настрою, збудження<= o:p>	Суїцид, розлади особистості, аномальне мислення, делірій	Обсесивно-компульси-вний розлад**
Розлади з боку нервової системи	Сонливість, головний біль	Судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор	Амнезія, порушення пам’яті, атаксія, порушення координації, парестезія, розлади уваги	Гіперкінезія, дискінезія, хореоатетоз, порушення ходи, енцефалопатія, посилення судом, злоякісний нейролептичний синдром<= o:p>
Розлади з боку органів зору			Диплопія, розмитість зору
Р= озлади з боку органів слуху та рівноваги		Вертиго
П= орушення з боку серця				Подовження інтервалу QT на ЕКГ
Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння		Кашель
Шлунково-кишкові розлади		Діарея, диспепсія, нудота, блювання, біль у животі<= /p>		Панкреатит
Г= епатобіліарні розлади			Відхилення від = норми результатів печінкових проб	Гепатит, печінкова недостатність
Розлади з боку нирок і се= човидільної системи				Гостре ураження= нирок
Р= озлади з боку шкіри та підшкірної клітковини		Висипання	Екзема, свербіж, алопеція	Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема
Розлади з боку скелетної мускулатури та сполучної тканини<= /span>			Міалгія, м’язова слабкість	Рабдоміоліз і підвищення рівня креатинфосфокіна-зи в крові*<= o:p>
Загальні розлади		Астенія/ стомлюваність
Травми, отруєння та процедурні ускладнення			Травми