MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB0900.66EAB770" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DB0900.66EAB770 Content-Location: file:///C:/6809ECD4/UA196660101_29E4.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ВІСУТІН=

(VISUTIN)

 

 

Склад:

ді= 102;ча речовина: sunitinib;

1 капсула містить сунітінібу малату, екві= 074;алентно сунітінібу 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг, 50 мг; = допоміжні речовини: целюл= 086;за мікрокристk= 2;лічна, повідон, нат= 088;ію кроскармелl= 6;за, магнію стеарат.=

 

Лі= 082;арська форма. Капсули тверді.

Ос= 085;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

ка= 087;сули по 12,5 мг: тв&#= 1077;рда желатинова капсула розміром № 4 з корпусом та кришечкою = помар = 72;нчевого кольору, з нанесеним білим кольором написом «= SNB= » та написом «12,5» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевl= 6;го кольору;=

ка= 087;сули по 25 мг: = тверда жk= 7;латинова капсула розміром № 3 <= /span>з корпусом помаранчев&= #1086;го кольору та кришечкою карамельноk= 5;о (світло-кори= 095;невого) кольору, з нанесеним білим кольором на = 87;исом «SNB» т= 072; написом «25» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевl= 6;го кольору;

ка= 087;сули по 37,5 мг: тверда желати= нова капсула розміром № 2 <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>з корпусом та кришечкою = 78;овтого кольору, з нанесеним чорним коль = 86;ром написом «SNB» т= 072; написом «37,5» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевl= 6;го кольору;

капсули по 50 мг: тверда желати= нова капсула розміром № 1 (подовжена) = з корпусом та кришечкою карамельно&= #1075;о (світло-кори= 095;невого) кольору, з нанесеним чорним кольором написом «SNB» т= 072; написом «50» на корпусі, капсула містить порошок помаранчевl= 6;го кольору.

 

Фармакотер= апевтична група.

Антинеопла&= #1089;тичні засоби, інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Код АТХ L01X Е04.

 

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

Фа= 088;макодинамі&= #1082;а.

Механіз = 84; дії.

Сунітін = 10;б – це невелик= 072; молекула, як= 072; інгібує множинні рецепторні тирозинкінk= 2;зи (РТК), з яких деякі пов’язані з ростом пухлин, пато= 083;огічним ангіогенезl= 6;м і метастати = 95;ним прогресуваl= 5;ням раку. Сунітініб оцінювали з = 72; його інгібіторнl= 6;ю активністю щодо різних кіназ (>80 кіназ) і визначали я = 82; тромбоцитаl= 8;ний інгібітор рецепторів фактора рос = 90;у (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судин = 85;ого ендотелію (VEGFR1, VE= GFR2 і VEGFR3), рецептора фактора сто = 74;бурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінk= 2;зи-3 (FLT3), рецептора колонієстиl= 4;улюючого фактора тип = 91; 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофіm= 5;ного фактора глі = 72;льної клітинної лінії (RET). Інгібуваннn= 3; активності цих РТК сунітінібоl= 4; було продем = 86;нстровано в біохімічниm= 3; і клітинних = 072;налізах, а інгібуваннn= 3; функції – в аналізі про = 83;іферації клітин. Основний метаболіт д = 77;монструє аналогічну ефективнісm= 0;ь порівняно з = 10; сунітінібоl= 4; у біохімічниm= 3; і клітинних аналізах. Сунітініб інгібував фосфорилювk= 2;ння багатьох РТ = 50; (PDGFRb, VEGFR2, = KIT) у пухлинних ксенотрансl= 7;лантатах, що експресу = 02;ть цілі РТК in vivo, та демонструвk= 2;в інгібуваннn= 3; росту пухли = 85;и або регресі = 11; пухлини та/або інгібував м = 77;тастази в деяких експерименm= 0;альних моделях рак = 91;. Суніm= 0;ініб проде = 84;онстрував властивістn= 0; інгібувати ріст клітин пухлини, що експресуютn= 0; нерегульовk= 2;ні цільові РТК (PD= GFR, RET або KIT) in v= itro, та інгібувати PDGF= Rb- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ка.

Фармако = 82;інетика сунітінібу та малату су= 085;ітінібу була оцінен = 72; у 135 здорових добровольцo= 0;в та у 266 пацієнтів з = 10; солідними пухлинами.

Максима = 83;ьна концентрацo= 0;я сунітінібу = 74; плазмі кров = 10; (Cmax) у цілому спостерігаn= 8;ться протягом 6–12 годин (час до досягнення Cmax [Tmax]) після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Харчування не впливає н= 072; біодоступнo= 0;сть сунітінібу. Сунітініб можна приймати незалежно в = 10;д вживання їж = 10;.

Зв’язув = 72;ння сунітінібу та його первинного активного метаболіту = 79; білком плазми кров = 10; людини in vitro становило 95 % та 90 % відповідно без концент = 88;аційної залежності = 74; межах 100–4000 нг/мл. Очевид&#= 1085;ий об’єм розподілу (Vd/F) для сунітінібу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг площа п= ;ід фармакокінk= 7;тичною кривою «концентраm= 4;ія-час» (AUC) і Cmax збільшуютьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі (від 0,5 до 2 разів більш = 10;, ніж відповідні показники у разі застосуванl= 5;я затвердженl= 6;ї рекомендовk= 2;ної добової доз = 80; 50 мг).

Сунітін = 10;б метаболізуn= 8;ться насамперед = 92;ерментом цитохрому Р450 CYP3A4 з отриманням первинного активного метаболіту, який потім метаболізуn= 8;ться CYP3A4. Первинний акти&= #1074;ний метаболіт становить від 23 % до 37 % ві = 76; загальної експозиції. Виведення здійснюєтьl= 9;я насамперед = 79; фекаліями. У мас-балансо = 74;ому дослідженнo= 0; в людини [14C]с&= #1091;нітінібу 61 % введеної дози виведено із = 092;екаліями, а 16 % – нирками. Сунітініб т = 72; його первин = 85;ий активний метаболіт були основн = 80;ми сполуками, пов’язанимl= 0; з лікарськимl= 0; засобами, виявленими = 91; плазмі кров = 10;, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивl= 5;ості в об’єднани = 93; зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, ал= 077; зазвичай не = 074; плазмі кров = 10;. Загальний пероральниl= 1; кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/годину, а міжіндивідm= 1;альні коливання становили 40 %. Після прийому одноразовоo= 1; пероральноo= 1; дози у здорових добровольцo= 0;в кінцевий пе = 88;іод напіввиведk= 7;ння сунітінібу та його перв= 080;нного активного метаболіту становив приблизно 40‑60 годин та 80‑110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі сунітінібу спостерігаl= 3;ося 3‑4 -кратне накопиченнn= 3;, тоді як накопиченнn= 3; основного метаболіту R= 11; 7–10-кратне. Рівноважні концентрацo= 0;ї сунітінібу та його первинного активного метаболіту досягаютьсn= 3; протягом 10‑14 днів. Станом на 14-й день комбінованk= 2; концентрацo= 0;я в плазмі крові сунітінібу та його акти= 074;ного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих змін у фармакокінk= 7;тиці сунітінібу або первинного активного м = 77;таболіту не спостерігаl= 3;ося при повторн = 86;му щоденному прийомі або при повторн = 80;х циклах у схемах дозування. Фармакокінk= 7;тика була схожою = 091; здорових добровольцo= 0;в та у популяцій пацієнтів і = 79; солідними п = 91;хлинами, які брали участь у дослідженнo= 0;, у тому числі пацієнтів і = 79; гастроінтеl= 9;тинальною стромальноn= 2; пухлиною (ГІСП) і нирко&= #1074;оклітинною карциномою (НКК).

Фармакокін&= #1077;тика в особливих груп пацієн = 90;ів.

Популяц = 10;йний фармакокінk= 7;тичний аналіз демо = 75;рафічних даних вказу = 08; на відсутні = 89;ть клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкол = 86;гів (ECOG) на фармакокінk= 7;тику сунітінібу або первинн = 86;го активного метаболіту.

Застосу&= #1074;ання дітям. Фармако&= #1082;інетика сунітінібу не була оцін= 077;на у дітей.

Пацієнт&= #1080; з = нирк&= #1086;вою недостатніl= 9;тю. Клінічн = 86; значущих відмінностk= 7;й у фармакокі = 85;етиці сунітінібу або його активного м = 77;таболіту у пацієнтів = 079; легкою (CLcr 50‑80 мл/хв), середньою (CLcr<= /sub> 30‑50 мл/хв), або тяжкою легкою (CLcr < 30 мл/хв), нирковою недостатніl= 9;тю, які не переб= 091;вали на діалізі, порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок (CLcr > 80  = 84;л/хв) не передбачалl= 6;сь та не спостерігаl= 3;ось. Незважаючи на те, що сунітініб н = 77; виводився з = 72; допомогою гемодіалізm= 1;, системна експозиція сунітінібу на 47 % нижча у п= ;ацієнтів із термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті (ТСНН) при гемодіалізo= 0; порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок.

Пе= 095;інкова недостатніl= 9;ть. Сунітін = 10;б та його первинний метаболіт п = 77;реважно метаболізуn= 2;ться печінкою. Системні експозиції після застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози сунітінібу були подібними у = 087;ацієнтів з легкою екзокринноn= 2; (клас A за клас= ифікацією Чайлда-П’ю) або помірно = 02; (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) печінковою = 85;едостатніс&#= 1090;ю порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки. Застосуванl= 5;я сунтінібу хворим із тяжким (клас С за класифі= 082;ацією Чайлда-П’ю) порушенням функції печ = 10;нки не досліджуваl= 3;ось.

Е&= #1083;ектрофізіо= ;логія серцn= 3;.

Сунітін = 10;б може викликати дозозалежнk= 7; подовження інтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлуночковиm= 3; аритмій, вкл= 102;чаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Кліl= 5;ічні дослідженнn= 3;.

Гасm= 0;роінтестин= 072;льна стромальна пухлина (ГІСП).

Дослідж = 77;ння 1.

Дослідж = 77;ння 1 (NCT#00075218) являло собою міжнародне = 88;андомізова&#= 1085;е подвійне сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; у 2 групах препарату сунітініб у пацієнтів і = 79; ГІСП, у яких спостерігаl= 3;ось прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час попередньоk= 5;о лікування іматинібу мезилатом (іматинібом) або які не переносили іматиніб. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогресуваl= 5;ня пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували сунітініб плюс найкра = 97;у підтримуючm= 1; терапію, порівняно з = 087;ацієнтами, які отримували плацебо плю = 89; найкращу підтримуючm= 1; терапію. Інш= 110; цілі включа = 83;и виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня хвороби (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загальну виживаністn= 0; (ЗВ). Пацієнти були рандомізовk= 2;ні (2:1) для отримання або 50 мг суніт= інібу, або плацебо перорально 1 раз на добу за графіком 4/2 до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або вилучення з дослідженнn= 3; з іншої прич= 080;ни.

У сунітінібу була статистичнl= 6; значуща пер = 77;вага над плацебо при ЧДП, що відповідає = 87;ервинній кінцевій точці. Результати ефективносm= 0;і наведено у таблиці 1.

Таблиця 1

Результ = 72;ти ефективносm= 0;і при ГІСП у дослідженнo= 0; 1 (фаза подвійного сліпого лікування)=

Парамет&#= 1088; ефективнос= 090;і

Сунітін&#= 1110;б (N=3D207)

Плацебо (N=3D105)

p-значенн= я (логрангови&#= 1081; критерій)

ВР

(95 % ДІ)

Ч&#= 1072;с до прогресува= 085;ня пухлиниa [м= 077;діанне значення,

т&#= 1080;жнів (95 % ДІ)]

27,3

(16,0; 32,1)

6,4

(4,4; 10,0)

< 0,0001*

0,33

(0,23; 0,47)

В&#= 1080;живаність без прогресува= 085;няb [медіанне значення,

т&#= 1080;жнів (95 % ДІ)]

24,1

(11,1; 28,3)

6,0

(4,4; 9,9)

< 0,0001

0,33

(0,24; 0,47)

О&#= 1073;’єктивна частота відповіді (ОЧВ) [%, (95 % ДІ)]=

6,8

(3,7; 11,1)

0

0,006c

 

*Порівня= ння вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,00417 (критерій достроковоk= 5;о припинення дослідженнn= 3; О’Браєна-Фл = 77;мінга).

Скороче&= #1085;ня: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ГІСП – гастр= 086;інтестинал&= #1100;на стромальна пухлина; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ОЧВ – об’єктивна частота відповіді.=

a Час від рандомізацo= 0;ї до прогресуваl= 5;ня; летальні наслідки до задокументl= 6;ваного прогресуваl= 5;ня були цензурованo= 0; під час оста= 085;ньої рентгеногрk= 2;фічної оцінки.

b Час від рандомізацo= 0;ї до прогресуваl= 5;ня або летального наслідку через будь-яку при= 095;ину.

c Критері= 081; хі-квадрат Пірсона.

 =

Дослідж = 77;ння 2.

Дослідж = 77;ння 2 було відкритим багатоцентl= 8;овим дослідженнn= 3;м однієї груп = 80; (група збіль= 096;ення дози), проведеним за участю пацієнтів і = 79; ГІСП після прогресуваl= 5;ня при прийомі або з непереносиl= 4;істю іматинібу. Після ідент = 80;фікації рекомендовk= 2;ного режиму (50 мг 1 раз на добу за графіком 4/2= ) 55 пацієнтів у цьому дослідженнo= 0; отримували сунітініб у дозі 50 мг за графіком лікування 4/2. ОЧВ спостер = 10;галась у 5 з 55 пацієнтів (9,1 % ЧВ, 95 % ДІ: 3,0 %, 20,0 %).

Нирково = 82;літинна карцинома (НКК).

= НКК без попередньоk= 5;о лікування.=

Дослідж = 77;ння 3 (NCT#00083889) було багатоцентl= 8;овим міжнародниl= 4; рандомізовk= 2;ним дослідженнn= 3;м, у процесі якого порів = 85;ювали монотерапіn= 2; сунітінібоl= 4; із інтерфер = 86;ном-a ІФН‑a у пацієнтів із НКК без попередньоk= 5;о лікування. Мета полягала в тому, щоб порівняти В = 41;П у пацієнтів, які отримували сунітініб, і в пацієнтів, які отримували ІФН-a. Інші кінцеві точки включали ОЧ = 42;, ЗВ та безпек= 091;. 750 пацієнтів було рандомізовk= 2;но (1:1) для отримаl= 5;ня або 50 мг сунітінібу 1 раз на добу за графіком 4/2, або ІФН‑a підшкірно у дозі 9 мільйо&#= 1085;ів міжнародниm= 3; одиниць (ММО) 3 рази на тиждень. Пацієнти отримували лікування д = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виходу з дослідженнn= 3;. Спостерігаl= 3;ася статистичнl= 6; значуща перевага сунітінібу над ІФН-= a в кінцевій точці ВБП (див. таблицю 2= ). У попереднь = 86; визначених факторах стратифікаm= 4;ії, таких як лактатдегіk= 6;рогеназа (ЛДГ) (>1,5 ВМН (веl= 8;хня межа норми) порівняно з ≤1,5 ВМН), функцo= 0;ональний статус ECOG (0 або 1) та попередн = 03; нефректоміn= 3; (так або ні), відношення ризиків показало перевагу сунітінібу над ІФН-= a. ОЧВ була вищою у груп= 110; сунітін= іб (див. таблицю 2= ).

Таблиця 2

Результати ефективносm= 0;і при НКК без попередньоk= 5;о лікування (проміжний аналіз), отри&#= 1084;ані у дослідженнo= 0; 3.

Парамет&#= 1088; ефективнос= 090;і

Сунітін&#= 1110;б (N=3D375)

ІФН-a (N=3D375)

p‑значен&= #1085;я (логрангови&#= 1081; критерій)

ВР (95 % ДІ)

Виживан&#= 1110;сть без прогресува= 085;няa

[медіанн&= #1077; значення, тижнів (95 % ДІ= )]

47,3

(42,6; 50,7)

22,0

(16,4; 24,0)

< 0,000001b

0,415

(0,320; 0,539)

Об’єкти&#= 1074;на частота відповідіa

[%, (95 % ДІ)]

27,5

(23,0; 32,3)

5,3

(3,3; 8,1)

< 0,001c

НЗ

Ск= 086;рочення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР – відношенн = 03; ризиків; N – кількість пацієнтів; І= 060;Н-α – інтерферон- = 72;льфа; НЗ – не застосовуєm= 0;ься; НКК – нирковокліm= 0;инна карцинома.=

a    Оцінюється сліпою радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю; знімки 90 пацієнтів н = 77; були прочитані н = 72; момент аналізу.

b    Порівняння вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,0042 (критерій попередньоk= 5;о припинення дослідженнn= 3; О’Брайєна-Ф = 83;емінга).

c    Критерій хі-квадрат Пірсона.

 

Рефракт = 77;рна до цитокіну НКК.

Застосу = 74;ання сунітінібу як монотерапіo= 1; при рефрактернo= 0;й до цитокіну НКК було дос= 083;іджено у двох багатоцентl= 8;ових дослідженнn= 3;х з однією групою. У всіх пацієнтів, залучених д = 86; цих досліджень, попередня цитокінова терапія виявилась неуспішною. = 059; дослідженнo= 0; 4 (NCT#00077974) неефективнo= 0;сть попередньоo= 1; цитокіново&#= 1111; терапії ґрунтувалаl= 9;я на рентгено = 75;рафічних ознаках прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, визначених критеріями оцінки відповіді при солідни = 93; пухлинах (RECIST) або критері = 03;ми Всесвітньоo= 1; організаціo= 1; охорони здоров’я (ВООЗ) протягом 9 місяців після завершення 1 &#= 1090;ерапії цитокінами (ІФН-a, інтерлейкіl= 5;-2, ІФН-a плюс інтерлейкіl= 5;-2; пацієнти, як= 110; одержували тільки ІФН-a, повинні бул = 80; отримувати лікування щонайменше 28 днів). У дослідженнo= 0; 5 (NCT#00054886) неефективнo= 0;сть попередньоo= 1; терапії цитокінами визначаласn= 3; як прогресуваl= 5;ня хвороби або неприйнятнk= 2; токсичністn= 0;, пов’язана з лікуванням. Кінцевою точкою для обох досліджень = 73;ула ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також бул&= #1072; оцінена. 106 пацієнтів були включені в дослідженнn= 3; 4, а 63 пацієнти R= 11; в дослідженнn= 3; 5. Пацієнти отримували 50 мг сунітінібу за графіком 4/2= .

Д = 72;ні ОЧВ та ТВ у дослідженнn= 3;х 4 та 5 наведено= у таблиці 3. У дослідженнo= 0; 4 виявлено 36 ЧВ, оцінени&#= 1093; центральноn= 2; радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю для ОЧВ 34,0 % (95 % ДІ: 25,0 %, 43,8 %). У дослідженнo= 0; 5 виявлено 23 ЧВ, оцінених дослідникаl= 4;и для ОЧВ 36,5 % (95 % ДІ: 24,7 %, 49,6 %). Більшість (> 90 %) об’єктивниm= 3; відповідей на хворобу спостерігаl= 3;ись протягом перших 4 циклів; остання зареєстровk= 2;на відповідь спостерігаl= 3;ася в циклі 10. Дані ТВ у дослідженнo= 0; 4 є передчасниl= 4;и, оскільки ли = 96;е 9 із 36 пацієнтів (25 %), які відповіли н = 72; лікування, зазнали прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або померли під час відбору даних.

Табl= 3;иця 3

Резу&= #1083;ьтати ефективносm= 0;і при цитокінрефl= 8;акторній НКК, отриман= 110; у дослідженнn= 3;х 4 та 5.<= /p>

Парамет&#= 1088; ефективнос= 090;і

Дослідж&#= 1077;ння 4

(N=3D106)

Дослідж&#= 1077;ння 5

(N=3D63)

Об’єкти&#= 1074;на частота відповіді [%, (95 % ДІ)]

34,0a (25,0; 43,8)=

36,5b (24,7; 49,6)=

Тривалі&#= 1089;ть відповіді [медіанне значення, ти&= #1078;нів (95 % ДІ)]

НД* (42,0, *)

54b (34,3; 70,1)

* Дані не достовірні для визначення верхньої межі ДІ.

Скороче = 85;ня: ДІ – довірчи= 081; інтервал; N – кількість пацієнтів; Н= 044; – не досягнуто; НКК – нирков= 086;-клітинна карцинома.=

a Оцінюється всліпу радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю.

b Оцінюється дослідникаl= 4;и.

 

Ад’ю&= #1074;антна терапія НКК

У схемі ад’ювантноo= 1; терапії сунітініб д = 86;сліджували у S-TRAC (NCT#00375674), багатоцентl= 8;овому міжнародноl= 4;у рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю пацієнтів з високим ризиком рец = 80;диву НКК після нефректоміo= 1;. Пацієнти по = 74;инні були мати світлоклітl= 0;нну гістологію прозорих клітин і високий ризик рецид = 80;ву, який визначався як пухлини ≥ Т3 та/або N+. 615 пацієнтів було рандомізовk= 2;но у співвідно = 96;енні 1:1 для отримання або 50 мг лікарськогl= 6; засобу сунітініб 1 раз на добу за графіком 4/2, або плацебо. Пацієнти отримували = 83;ікування протягом 9 циклів (приблизно 1 рік) або до рецидиву захворюванl= 5;я, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або відкликаннn= 3; згоди на уча= 089;ть у дослідженнo= 0;.

Основни = 84; критерієм оцінки ефективносm= 0;і була ВБЗ у пацієнтів, які отримували сунітініб, порівняно з плацебо, згідно з незалежною центральноn= 2; оцінкою в сліпому режимі (НЦОС). Загальна виживаністn= 0; була додатковою кінцевою точкою.

Статист = 80;чно достовірне поліпшення ВБЗ спостер = 10;галося у пацієнтів, які приймал = 80; сунітініб, порівняно з плацебо (див. таблицю 4). Попередньо визначені аналізи підгрупи пр = 77;дставлено в таблиці 5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані про виживання н = 77; були достов = 10;рними, причому показник смертності = 91; пацієнтів становив 141 із= 615 (23 %).

Таблиця 4

Резу&= #1083;ьтати ВБЗ, оцінені у НЦОС при ад’ювантніl= 1; терапії НКК (популяція пацієнтів, яким призначене лікування) у ході S-TRAC.

Показник

Сунітініб<= /o:p>

(N=3D309)

Плацебо

(N=3D306)

p-значенняa

ВРa (95 % ДІ)

Меді= ;анне значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]

6,8 (5,8, НД)

5,6 (3,8; 6,6)

0,03

0,76

(0,59; 0,98)

Випа= ;дки ВБЗ

113 (36,6 %)

144 (47,1 %)

 

Част= ;ота ВБЗ за 5 років= ;

59,3 %

51,3 %

 

a P-з&#= 1085;ачення на основі логранговоk= 5;о критерію, стратифікоk= 4;аного за прогностичl= 5;ою групою інтегрованl= 6;ї системи стадій Каліфорнійl= 9;ького університеm= 0;у штату Лос-Анджеле = 89; (UISS); ВР базується н = 72; моделі пропорційнl= 6;го ризику Кокс = 72;, стратифікоk= 4;аній за прогност = 80;чною групою UISS. Скорочення: НЦОС – незалежна центральна оцінка в сліпому режимі; ДІ – д&= #1086;вірчий інтервал; ВБ= 047; – виживаністn= 0; без захворю = 74;ання; ВР – відношення ризиків; N – кі= лькість пацієнтів; НКК – нирковокліm= 0;инна карцинома.=

Табl= 3;иця 5

= ВБЗ за характерисm= 0;иками захворюванl= 5;я на вихідном = 91; рівні

Кільl= 2;ість випадків/вс&#= 1100;ого n/N

Медіk= 2;нне значення ВБЗ

[рокі = 74; (95 % ДІ)]

ВРa (95&nb= sp;% ДІ)

Сунітініб<= /o:p>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Ref458424973'>Плац= ;ебо

<= span style=3D'mso-bookmark:_Ref458424973'>Суні= ;тініб=

<= span style=3D'mso-bookmark:_Ref458424973'>Плац= ;ебо

<= span style=3D'mso-bookmark:_Ref458424973'> 

T3 Середняb=

35/115

46/112

НД

(5,2, НД)

6,4

(4,7, НД)

0,82

(0,53; 1,28)

T3 Високаc<= /span>

63/165

79/166

6,8

(5,0, НД)

5,3

(2,9, НД)

0,77

(0,55; 1,07)

T4/Вузлова формаd<= /span>

15/29

19/28

3,5

(1,2, НД)

1,7

(0,4; 3,0)

0,62

(0,31; 1,23)

С= 082;орочення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВБ= 047; – виживаніс = 90;ь без захворюванl= 5;я; ВР – відноше= 085;ня ризиків; N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД – не досягнуто.=

a ВР на основі моделі пропорційнl= 6;го ризику Кокс = 72;.

b <= /sup>T3 Середня:= T3, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня зло = 03;кісності за Фурманом, функціоналn= 0;ний статус за ECOG 0 або T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісносm= 0;і за Фурманом 1, функціоналn= 0;ний статус за ECOG >1= .

c <= /sup>T3 Висока: T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісносm= 0;і за Фурманом = >2, функціоналn= 0;ний статус за ECOG >1= .

d <= /sup>T4/Вузлова форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступ = 77;ня злоякісносm= 0;і за Фурманом, будь-який фу= 085;кціональни&= #1081; статус за ECOG або будь-яки= 081; T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісносm= 0;і за Фурманом, будь-який функціоналn= 0;ний статус за ECOG.<= /span>

 

Н&= #1077;йроендокри= ;нні пухлини підшлунковl= 6;ї залози

Дослідж = 77;ння 6 (NCT#00428597) являло собою багатоцентl= 8;ове міжнародне рандомізовk= 2;не подвійне сл = 10;пе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; монотерапі&#= 1111; сунітінібоl= 4; за участю пацієнтів з неоперабелn= 0;ною (нейроендок = 88;инною пухлиною підшлунковl= 6;ї залози (НППЗ). Пацієнти повинні бул = 80; мати документалn= 0;но підтверджеl= 5;е за критеріями RECI= ST прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я за останні 12 місяців; вон= 080; були рандомізовk= 2;ні (1:1) для отримання або 37,5 мг суніm= 0;інібу (N=3D86), або плацеб&= #1086; (N=3D85) 1 раз на добу без планово = 75;о періоду перерви у лі= 082;уванні. Основна мет = 72; полягала у порівнянні ВБП пацієнтів, які отримували сунітініб, з ВБП пацієнтів, які отримували плацебо. Інш= 110; кінцеві точки включали ЗВ, ОЧВ та безпе= 082;у. У дослідженнo= 0; було дозволено застосуванl= 5;я аналогів соматостатl= 0;ну. Як рекоменд= ;овано Комітетом незалежногl= 6; моніторингm= 1; даних, дослідженнn= 3; було припинено д = 86;строково до попередньо визначеногl= 6; проміжного аналізу. Це могло призвести д = 86; переоцінки величини ефекту ВБП. Клінічно зн = 72;чуще поліпшення після застосуванl= 5;я сунітінібу порівняно з плацебо при ВБП було помічено як дослідникоl= 4;, так і при незалежній оцінці. Відношення ризиків та користі сунітінібу спостерігаl= 3;ося в усіх підгрупах характерисm= 0;ик на вихідном = 91; рівні. Дані ЗВ не були достовірниl= 4;и на момент аналізу. У групі сунітінібу було 9 леталь&#= 1085;их наслідків, у групі плацебо – 21 ле= тальний наслідок. Зафіксованl= 6; статистич = 85;о значущу різницю в ОЧВ, що вказувало н = 72; перевагу сунітінібу порівняно з плацебо. Рез= 091;льтати ефективносm= 0;і наведено у таблиці 6.

Таб= 083;иця 6

Результ = 72;ти ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; 6 НППЗ

Парамет&#= 1088; ефективнос= 090;і

С&#= 1091;нітініб (N=3D86)

П&#= 1083;ацебо

(N=3D85)<= o:p>

p‑значен&= #1085;я

ВР

(95 % ДІ)

Виживан&#= 1110;сть без прогресува= 085;ня

[медіанн&= #1077; значення, місяців (95 % Дg= 0;)]

10,2

(7,4; 16,9)

5,4

(3,4; 6,0)

0,000146a

0,427

(0,271; 0,673)

Об’єктивна частота відповіді [%, (95 % ДІ)]

9,3

(3,2; 15,4)

0

0,0066b

НЗ

Скороче&= #1085;ня: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР – відношенн = 03; ризиків; N – кількість пацієнтів; Н= 047; – не застосовуєm= 0;ься; НППЗ – нейроендокl= 8;инна пухлина підшлунковl= 6;ї залози.

a Двобічний нестратифіl= 2;ований логранговиl= 1; критерій.=

b Точний критерій Фішера.

 

Кл= 110;нічні характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Гастроі&= #1085;тестинальн= ;а стромальна пухлина (ГІСП)

Лікування гастроінтеl= 9;тинальної стромальноo= 1; пухлини після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або при непереносиl= 4;ості іматинібу мезилату.

Прогрес&= #1091;юча нирковокліm= 0;инна карцинома (Н= 050;К)

Лі= кування прогресуючl= 6;ї нирковокліm= 0;инної карциноми.=

Ад’юван&= #1090;на терапія нирковокліm= 0;инної карциноми (НКК)

Ад= ’ювантна терапія дорослих пацієнтів і = 79; високим ризиком рецидивуючl= 6;ї НКК після не= 092;ректомії.

Прогрес&= #1091;ючі нейроендокl= 8;инні пухлини під = 96;лункової залози (НППЗ)

Лі= кування прогресуючl= 0;х, добре диференційl= 6;ваних нейроендокl= 8;инних пухлин підшлунковl= 6;ї залози у пацієнтів з неоперабелn= 0;ним, місцево розповсюджk= 7;ним або метастатичl= 5;им захворюванl= 5;ям.

 

Протипо = 82;азання.

Підвище = 85;а чутливість до сунітінібу або до будь-якого з компонентіk= 4; лікарськогl= 6; засобу.

 

Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Сильні інгібітори Сильні інгібітори CYP3= A4, такі як кетоконазоl= 3;, можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі кров = 10;. Рекомендуєm= 0;ься вибір альте = 88;нативного супутнього лікарськогl= 6; засобу з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; ферментів. Одночасне з = 72;стосування сунітінібу із сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 кетоконазоl= 3;ом призводило до збільшен = 85;я на 49 % та 51 % комбінованl= 0;х (сунітініб+п= 077;рвинний активний метаболіт) значень Cmax та AUC0-= ¥ відповідно після одноразовоk= 5;о прийому сун = 10;тінібу у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я сунітінібу разом із сил= 100;ними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, із кетокона = 79;олом, ітраконазоl= 3;ом, еритроміциl= 5;ом, кларитроміm= 4;ином, атазанавірl= 6;м, індинавіроl= 4;, нефазодоноl= 4;, нелфінавірl= 6;м, ритонавіроl= 4;, сайкінавір&= #1086;м, телітроміцl= 0;ном, вориконазоl= 3;ом) може збільшити концентрацo= 0;ю сунітінібу. Сік грейпфрута також може збільшити к = 86;нцентрацію сунітінібу = 74; плазмі кров = 10;. Необхіднісm= 0;ь зниження дози лікарськогl= 6; засобу Вісутін слі = 76; враховуватl= 0; при застосу = 74;анні його разом і= 079; сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (д= ив. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Сильні індуктори = CYP3A4.

Індукто = 88;и CYP3A4, такі як рифампін, можуть зниж = 91;вати концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі кров = 10;. Рекомендуєm= 0;ься вибір альтернатиk= 4;ного супутнього лікарськогl= 6; засобу з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; індукуваннn= 3; ферментів. Одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін разом із сил= 100;ним індуктором CYP3= A4 рифампіном призводило = 76;о зменшення н = 72; 23 % та 46 % комбінованl= 0;х (сунітініб+п= 077;рвинний активний метаболіт) значень Cmax та AUC0-= ¥ відповідно після застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози лікарськогl= 6; засобу Вісутін у зд= 086;рових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін разом з індукторамl= 0; CYP3A4 (наприклад, із дексаметазl= 6;ном, фенітоїном, карбамазепo= 0;ном, рифампіном, рифабутиноl= 4;, рифапентинl= 6;м, фенобарбітk= 2;лом, препаратамl= 0; звіробою) може знизит = 80; концентрацo= 0;ю сунітінібу. Препарати звіробою можуть призвести д = 86; непередбачm= 1;ваного зниження концентрацo= 0;ї сунітінібу = 91; плазмі кров = 10;. Пацієнти, як= 110; отримують Вісутін, не повинні одночасно приймати препарати звіробою. Збільшення дози лікарськогl= 6; засобу Вісутін слі = 76; розглядати, коли його необхідно застосовувk= 2;ти разом з індукторамl= 0; CYP3A4 (д= ив. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Д&= #1086;слідження in vitro інгібіції і стимуляції CYP.=

Дослідж = 77;ння in vitro показали, що сунітініб н = 77; індукує та н= 077; інгібує основні ферменти CYP. Дослідженнn= 3; in vitro в мікросомах печінки та гепатоцитаm= 3; активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B= 6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітініб і його первинний активний ме = 90;аболіт не мають жодних клінічно значущих лікарських взаємодій і = 79; препаратамl= 0;, які можуть бути метаболізоk= 4;ані цими фермен = 90;ами.

Лікарсь = 82;і засоби, що подовжують інтервал QT.

Сунітін = 10;б може подовжуватl= 0; інтервал QT. У пацієнтів, які потребують лікування препаратамl= 0;, що подовжують інтервал QT, слід частіше контролюваm= 0;и інтервал QT за допомогою ЕКГ.

 

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

Гепатот = 86;ксичність.

Сунітін = 10;б може викликати тяжку гепатотоксl= 0;чність, що призводить до печінкової недостатноl= 9;ті або летального наслідку. Із загальної когорти вивчення безпеки у ˂ 1 % пацієнтів спостерігаl= 3;ась печінкова недостатніl= 9;ть у клінічних дослідженнn= 3;х. До симптомі = 74; печінкової недостатноl= 9;ті належать жовтяниця, підвищення рівня трансамінаk= 9; і/або гіпербілірm= 1;бінемія у поєднанні = 079; енцефалопаm= 0;ією, коагулопатo= 0;єю та/або нирко= 074;ою недостатніl= 9;тю. Необхідно контролюваm= 0;и показники функції печінки (аланінамін = 86;трансфераз&#= 1091; [АЛТ], аспарта&= #1090;амінотранс= ;феразу [АСТ] та білірубін) перед початком лікування, протягом кожного цик = 83;у лікування т = 72; відповідно до клінічни = 93; показань. Потрібно перервати застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін при побічних реакціях 3 або 4 ступеня з боку печінки, пов= 217;язаних із лікарським засобом, та припинити його застосуванl= 5;я, якщо вони не проходять. Н= 077; слід знову починати застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін, якщ= 086; у пацієнтів спостерігаn= 2;ться серйозні зміни в анал= 110;зах функції печінки або симптоми печінкової недостатноl= 9;ті.

Безпеку застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу пацієнтам і = 79; рівнем АЛТ або АСТ, що у >2,5 раза перевищує ВМН, або за наявності метастаз у печінку – у >5,0 разів перевищує ВМН, не встан&#= 1086;влено.

Панкреа = 90;ит.

У пацієнтів і = 79; різними солідними пухлинами при застосуванl= 5;і сунітінібу спостерігаl= 3;и підвищення активності ліпази та ам= 110;лази в сироватці крові. Підвищення активності ліпази було тимчасовим та зазвичай = 085;е супроводжуk= 4;алося симптомами панкреатитm= 1; в осіб із різними солідними пухлинами (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»).

Повідом = 83;яли про серйозн = 10; явища з боку підшлунковl= 6;ї залози, деяк= 110; з них призводили = 76;о летального наслідку. За наявності симптомів панкреатитm= 1; пацієнтам слід відмін = 80;ти сунітініб т = 72; розпочати відповідне підтримуючk= 7; лікування.=

Серцево-= 089;удинні захворюванl= 5;я.

Слід припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін за наявності клінічних п = 88;оявів застійної серцевої недостатноl= 9;ті (ЗСН). Потрібно перервати застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін і/аб= 086; зменшити до = 79;у пацієнтам без клінічних ознак ЗСН, у яких фракці = 03; викиду на >20 %, але на <50 % нижча за вих= 110;дне значення аб = 86; нижча за нижню межу норми, якщо вихідне значення фракції не отримано.

У пацієнтів без факторі = 74; ризику для серця слід враховуватl= 0; оцінку фракції викиду на вихідному рівні. Слід ретельно стежити за наявністю клінічних симптомів ЗСН у пацієн= 090;ів при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Вісутін. Також необхідно враховуватl= 0; вихідне значення та періодичну оцінку фрак = 94;ії викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) при зас&= #1090;осуванні цим пацієнтам лікарськогl= 6; засобу Вісутін.

Повідом = 83;ялося про випадки серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;, включаючи серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з них були леталь = 85;ими.

У 3 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N=3D7527) при ГІСП, прогресуючo= 0;й НКК, як ад’ювантну терапію НКК та НППЗ, спостерігаl= 3;ася серцева недостатніl= 9;ть; у 71 % пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю повідомлялl= 6;ся про видужан = 85;я. Летальна серцева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ась у <1 % пацієнтів.=

У дослідженнo= 0; ад’ювантноo= 1; терапії НКК = 091; 11 пацієнтів у кожній груп = 10; спостерігаl= 3;ося зниження фракції викиду лівого шлуночка, що відповідалl= 6; критеріям CTCAE для ступеня 2 (ФВЛШ 40–50 % та зниження на 10–19 % порівняно з вихідним рівнем). У жодного з пацієнтів н = 77; спостерігаl= 3;ося зниження фракції викиду ступеня 3–4. Фр= акції викиду у трьох пацієнтів у групі суніт = 10;нібу та 2 пацієнтів у групі плацебо не п= 086;вернулися до ≥50 % або до вихідного рівня на момент останнього вимірюваннn= 3;. У жодного пацієнта, який отримував с = 91;нітініб, не було діагностовk= 2;но застійної серцевої недостатноl= 9;ті (ЗСН).

Пацієнт = 80;, у яких протягом 12 місяців до застосуванl= 5;я сунітінібу спостерігаl= 3;ися серцеві захворюванl= 5;я, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/не = 89;табільну стенокардіn= 2;), шунтування коронарних/ = 87;ериферични&#= 1093; артерій, симптоматиm= 5;на ЗСН, гостре порушення мозкового кровообігу або транзит = 86;рний ішемічний напад чи тромбоембоl= 3;ія легеневої артерії, бул= 080; виключені з клінічних досліджень сунітінібу. Пацієнти, яким застос = 86;вували антрацикліl= 5; або промене = 74;у терапію серця в анамнезі, також були виключені з деяких досліджень. Невідомо, чи можуть пацієнти з цими супутн = 10;ми захворюванl= 5;ями зазнавати підвищеногl= 6; ризику розвитку дисфункції лівого шлун = 86;чка, пов’язаної зі застосуванl= 5;ям лікарськогl= 6; засобу.

Необхід = 85;о розглянути можливість моніторингm= 1; ФВЛШ на початку лікування т = 72; періодично надалі за клінічними показаннямl= 0;. Ретельно стежити за наявністю у пацієнтів к = 83;інічних ознак та симптомів ЗСН. Слід припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу паці = 08;нтам, у яких спостерігаn= 2;ться клінічні прояви ЗСН. Необхідно перервати застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу і/або зменшити до = 79;у пацієнтам без клінічних ознак ЗСН, у яких фракці = 03; викиду більше ніж н= 072; 20 %, але менше ніж на 50 % нижча від початковогl= 6; рівня або ни= 078;ча нижньої меж = 10; норми, якщо вихідне значення ракції вики = 76;у не отримано.

Подовже = 85;ня інтервалу QT та пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Сунітін = 10;б може викликати дозозалежнk= 7; подовження інтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлуночковиm= 3; аритмій, вкл= 102;чаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует» спостерігаl= 3;ась у <0,1 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли сунітініб. Сл= 110;д контролюваm= 0;и стан пацієнтів, у яких підвищ = 77;ний ризик подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів і = 79; наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймаю = 90;ь антиаритміm= 5;ні лікарські засоби, або п&#= 1072;цієнтів із відповідноn= 2; попередньоn= 2; серцевою недостатніl= 9;тю, брадикардіn= 8;ю або порушен = 85;ями електролітl= 5;ого балансу. При застосуванl= 5;і сунітінібу слід розглянути = 84;ожливість періодичноk= 5;о моніторингm= 1; електрокарk= 6;іограми та електролітo= 0;в (наприклад, магній, калій) протягом лікування. Частіше конролюватl= 0; інтервал QT пр. одночасномm= 1; застосуванl= 5;і сунітінібу із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 або препаратамl= 0;, які мають ві= 076;омий ефект подовження інтервалу QT. Розглянути можливість зниження дози лікарськогl= 6; засобу Вісутін (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Вз&#= 1072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

А&= #1088;теріальна гіпертензіn= 3;.

Потрібн = 86; контролюваm= 0;и наявність у пацієнтів проявів артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; та за необхідносm= 0;і проводити стандартну = 72;нтигіперте&#= 1085;зивну терапію. У разі тяжкої = 075;іпертензії рекомендуєm= 0;ься тимчасове п = 88;ипинення застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін, док= 080; гіпертензіn= 3; не буде конт= 088;ольованою.

У 29 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N=3D7527) при ГІСП, поширеній НКК, як ад’ювантну = 90;ерапію НКК і НППЗ, спостерігаl= 3;ась артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;. У 7 % пацієнтів спостерігаl= 3;ася гіпертензіn= 3; ступеня 3, а у 0,2&nb= sp;% пацієнтів - гіпертензіn= 3; ступеня 4. Піk= 6;вищена чут = 83;ивість/ангі&= #1086;невротични= ;й набряк.

Якщо у результаті підвищеної чутливості = 74;иникає ангіоневроm= 0;ичний набряк, лікування сунітінібоl= 4; потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (див. розділ «Побічні реакції»).

Судомні напади.

У клінічних дослідженнn= 3;х сунітінібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я були отримані повідомленl= 5;я про судомні = 085;апади. Пацієнти, як= 110; мають судомні напади і симптоми синдрому зворотної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії, такі як артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи коркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензіn= 8;ю. Рекомендуєm= 0;ься тимчасове припинення застосуванl= 5;я сунітінібу; після купіруваннn= 3; нападу, за рішенням лікаря, лікування с = 91;нітінібом можна поновити (див. розділ «Побічні реакції»).

Гемораг = 10;чні прояви та перфорація внутрішніх органів.

Гемораг = 10;чні прояви, про які повідомлялl= 0; після реєстрації (деякі з них були летальними), включали кровотечі ШКТ, дихальних шляхів, пухлин, сечовивіднl= 0;х шляхів та мозкові кро = 74;овиливи. У 30 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N=3D7527) при ГІСП, поширеній НКК, як ад’ювантну терапію НКК = 110; НППЗ, спостерігаl= 3;ися геморагічнo= 0; прояви, а у 4,2 % пацієнтів с = 87;остерігали&#= 1089;я прояви ступеня 3 або 4. Найчастішоn= 2; геморагічнl= 6;ю побічною реакцією бу = 83;а носова кровотеча, а шлунково-ки = 96;кові кровотечі були найпоширенo= 0;шим проявом ступеня ≥3.

У пацієнтів, які отримували сунітініб, спостерігаl= 3;ися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Кровотечі можуть виникати раптово, а у р&= #1072;зі наявності легеневих пухлин можуть проя = 74;лятися як тяжке і небезпечне для життя кровохаркаl= 5;ня або легеневий крововилив. У клінічних випробуванl= 5;ях спостерігаl= 3;ись випадки легеневої кровотечі (деякі з них були летальними); вони були зареєстровk= 2;ні у післяреєстl= 8;аційний період у пацієнтів, які отримували сунітініб при метаста = 90;ичній НКК, ГІСП і метастатичl= 5;ому ракові леге = 85;ів. Сунітініб н = 77; затвердженl= 0;й для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; раком легенів. Клінічна оцінка геморагічнl= 0;х проявів повинна включати серію кліні = 95;них аналізів крові та фізикальниm= 3; оглядів.

У пацієнтів з інтраабдомo= 0;нальними злоякіснимl= 0; утвореннямl= 0;, які отримували сунітініб, було зареєстровk= 2;но серйозні, іноді летал = 00;ні шлунково-ки = 96;кові ускладненнn= 3;, включаючи шлунково-ки = 96;кову перфорацію.

Слід включити серію клінічних аналізів кр = 86;ві та фізикальниm= 3; оглядів в клінічну оц = 10;нку випадків кровотечі.=

Синдром лізису пухлини (СЛП).<= o:p>

Випадки СЛП, іноді летальні, спостерігаl= 3;ися у клінічних випробуванl= 5;ях та під час пі&#= 1089;ляреєстрац= ійного застосуванl= 5;я, переважно в пацієнтів і = 79; НКК або ГІСП, які отримув = 72;ли сунітініб. Загалом ризик СЛП існує для па= 094;ієнтів, які мають високе пухлинне навантаженl= 5;я до початку лікування. Слід ретель = 85;о контролюваm= 0;и стан таких пацієнтів і = 087;роводити лікування відповідно до клінічни = 93; показань.=

Аневриз = 84;и та артеріальнk= 2; диссекція.=

Застосу = 74;ання інгібіторіk= 4; шляху судинного ендотеліалn= 0;ного фактора росту паціє = 85;там з гіпертонієn= 2; або без неї може сприят = 80; формуванню аневризм та/або артеріальнl= 0;х дирекцій. Перед початком прийому сунітінібу слід ретельно розглянути цей ризик у п&#= 1072;цієнтів з такими факторами ризику, як гіпертонія або аневризма аорти в анамнезі.=

Тромбот = 80;чна мікроангіоl= 7;атія (ТМА).

ТМА, включаючи тромботичнm= 1; тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру та гемолітичнl= 0;й уремічний с = 80;ндром, що іноді призводила до ниркової = 085;едостатнос&= #1090;і або летального наслідку, сп= 086;стерігалас&= #1103; в клінічних дослідженнn= 3;х та в постреєстрk= 2;ційний період застосуванl= 5;я сунітінібу як монотерапіo= 1; та у комбіна= 094;ії з бевацизумаk= 3;ом. Сунітініб н = 77; схвалений для застосуванl= 5;я в комбінаці = 11; з бевацизум = 72;бом. Слід припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін пацієнтам, у яких розвин = 91;лася ТМА. Спостерігаl= 3;ося зникнення ефектів ТМА після припинення лікування сунітінібоl= 4;.

Протеїн = 91;рія.

Спостер = 10;галася протеїнуріn= 3; та нефротич = 85;ий синдром. Деякі із цих випадків призводили до ниркової недостатноl= 9;ті та летально = 75;о наслідку. Слід спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнтів щодо розвитку аб = 86; погіршення = 87;ротеїнурії. Необхідно проводити вихідний і періодичниl= 1; аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюваннn= 3;м рівня білка = 074; добовій сеч = 10; відповідно до клінічни = 93; показань. Слід перервати застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін і зменшувати дозу до досягнення рівня білка = 074; добовій сеч = 10; ≥3 грамів. Потрібно припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісу = 90;ін пацієнтам і = 79; нефротичниl= 4; синдромом або повторними епізодами рівня білка = 074; сечі ≥3 грамів, незважаючи на зниження дози. Безпек= 072; продовженнn= 3; терапії лікарським = 79;асобом Вісутін для пацієнтів і = 79; помірною та тяжкою протеїнуріn= 8;ю систематичl= 5;о не оцінювал = 72;ся.

Шкір&= #1085;а токсичністn= 0;.

Були повідомленl= 5;я про серйозн = 10; шкірні реак = 94;ії, включаючи випадки мультиформl= 5;ої еритеми (МЕ), синдрому Стівенса-Дж = 86;нсона (ССД) та токсичного епідермальl= 5;ого некролізу (Т= 045;Н), деякі з них були летальними. Якщо виника = 02;ть симптоми МЕ, ССД або ТЕН (наприклад, п&#= 1088;огресуючий висип на шкірі, часто з пухирями або ураженням слизової оболонки), слід припин = 80;ти лікування сунітінібоl= 4;. Якщо існує підозра на діагноз ССД або ТЕН, лікування сунітінібоl= 4; не відновлюваm= 0;и.

Некроти = 95;ний фасцит, у тому числі летальні ви = 87;адки, був зареєстровk= 2;ний у пацієнтів, які отримували сунітініб, включаючи ділянку промежини т = 72; формування свищів. Слід припин= ;ити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін пацієнтам, у яких розвиваєтьl= 9;я некротичниl= 1; фасцит.

Синдром зворотної задньої лейкоенцеаl= 3;опатії.

Пов&= #1110;домлялось про випадки синдрому зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії (СЗЗЛ) у ˂ 1 % пацієнтів, деякі з яких були летальними. = 059; пацієнтів може спостерігаm= 0;ись гіпертонія, головни біл = 00;, зниження активності, порушення мислення та втрата зору, включаючи коркову сліпоту. Для підтверджеl= 5;ня діагнозу необхідне проведення магнітно-ре = 79;онансної томографії. Необхідно призупинитl= 0; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу до ку= 087;ірування стану. Безпека повторного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу пацієнтам з = 057;ЗЗЛ невідома.=

Дисфунк = 94;ія щитовидної залози.

Рекомен = 76;овано лабораторнo= 0; вимірюваннn= 3; функції щитовидної залози на вихідному р = 10;вні; пацієнти з гіпотиреозl= 6;м або гіперти = 88;еозом мають отримувати лікування відповідно до стандартноo= 1; медичної практики до початку застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін. За станом усіх пацієнтів необхідно уважно спостерігаm= 0;и на наявніст = 00; симптомів дисфункції щитовидної залози, вклю= 095;аючи гіпотиреоз, гіпертиреоk= 9; і тиреоїдит, на початку т= 072; протягом лікування сунітінібоl= 4;. Пацієнти з ознаками, як= 110; свідчать пр = 86; дисфункцію щитовидної залози, мают= 100; проходити лабораторнl= 0;й моніторинг функції щитовидної залози та отримувати лікування відповідно до стандарт = 85;ої медичної практики. У разі необхідносm= 0;і розпочинатl= 0; та/або коригувати терапію при дисфункції щитовидної залози.

Випадки гіпертиреоk= 9;у (деякі з них супроводжуn= 2;ться гіпотиреозl= 6;м) були зареєстровk= 2;ні у клінічних випробуванl= 5;ях та в післяре= 108;страційний період.

Гіпоглі = 82;емія.

Сунітін = 10;б може викликати симптоматиm= 5;ну гіпоглікемo= 0;ю, яка може призвести д = 86; втрати свідомості або вимагат = 80; госпіталізk= 2;ції. Гіпоглікемo= 0;я виникала у клінічних дослідженнn= 3;х у 2 % пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування поширених НКК (дослідж= 077;ння 3) і ГІСП (дослідженн = 03; 1), і приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували сунітініб для лікуван = 85;я НППЗ (дослідженн = 03; 6). У дослідженнo= 0; ад’ювантноo= 1; терапії НКК = 091; пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування сунітінібоl= 4;, гіпоглікемo= 0;я не спостерігаl= 3;ася. У разі застосуванl= 5;я сунітінібу при НППЗ у всіх пацієнтів і = 79; гіпоглікемo= 0;єю аномалій у гомеостазі глюкози не спостерігаl= 3;ось. Зниження рівня глюко = 79;и в крові може бути більши = 84; у пацієнтів із цукровим діабетом може бути сильнішим. С= 083;ід регулярно перевіряти рівень глюкози в кр= 086;ві на початку лікування, регулярно під час і після припинення лікування сунітінібоl= 4;. Також потрібно вирішити питання щод = 86; необхідносm= 0;і коригуваннn= 3; дози антиді = 72;бетичних препаратів для мінімізаціo= 1; ризику гіпоглікемo= 0;ї.

Остеоне = 82;роз щелепи (ОНЩ).

О&= #1089;теонекроз щелепи ОН= 065; спостерігаk= 4;ся у клінічних випробуванl= 5;ях та в післяреєстl= 8;аційний період у пац= 110;єнтів, які отримували сунітініб. Одночасний вплив інших факторів ризику, таки= 093; як застосув = 72;ння бісфосфонаm= 0;ів або захворю = 74;ання зубів/інваз = 80;вні стоматологo= 0;чні процедури, може збільшити ризик ОНЩ. Слід розгля = 85;ути можливість профілактиm= 5;ного стоматологo= 0;чного огляду та лікування перед засто = 89;уванням лікарськогl= 6; засобу Вісутін. Пацієнтам необхідно надати рекомендацo= 0;ї стосовно належної гігієни ротової пор = 86;жнини. Призупинитl= 0;, якщо це можливо, застосуванl= 5;я сунітінібу принаймні з = 72; 3 тижні до запланованl= 6;ї стоматологo= 0;чної операції аб = 86; інвазивних стоматологo= 0;чних процедур. За можл&= #1080;вості уникати інвазивних стоматологo= 0;чних процедур пі = 76; час лікування сунітінібоl= 4;, особливо пацієнтам, які отримують в = 85;утрішньове&#= 1085;ну терапію бісфосфонаm= 0;ами. Припинити ліку&= #1074;ання сунітінібоl= 4; у разі розвитку ОН = 65; до його повного загоєння.

Погірше = 85;ня  = ;ран.

При лікуванні сунітінібоl= 4; спостерігаl= 3;ися випадки погіршення загоєння ра = 85; (див. розділ «Побічні реакції»). Перед плановим хі = 88;ургічним втручанням слід принаймні з = 72; 3 тижні призупинитl= 0; застосуванl= 5;я Вісутну. Не слід застосовувk= 2;ти лікарський засіб прина = 81;мні протягом 2 тижнів післ = 03; великого хі = 88;ургічного втручання т = 72; адекватногl= 6; загоєння рани. Безпек= 072; відновленнn= 3; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін після усуне = 85;ня ускладнень загоєння рани встано = 74;лена не була.

Е&= #1084;бріонально= ;-фетальна токсичністn= 0;.

З огляду на результати досліджень на тваринах = 110; механізму дії сунітінібу даний лікар = 89;ький засіб може спричинити шкоду плоду при застосуванl= 5;і вагітним жінкам. Введ= 077;ння сунітінібу вагітним самицям щурів і крол= 110;в протягом періоду органогенеk= 9;у призвело до тератогеннl= 6;сті, приблизно у 5,5 та 0,3 раза більшої за AUC, при рекомендовk= 2;них добових дозах (РДД) 50 мг/добу відповідно. Слід попере = 76;ити вагітних жінок про потенційниl= 1; ризик для плода. Жінка= 084; репродуктиk= 4;ного віку рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування сунітінібоl= 4; і протягом 4 тижнів післ = 03; прийому останньої дози (див. розділи «Фармакодиl= 5;аміка» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

З&= #1072;стосування дітям.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін у дітей не встановленo= 0;. Засm= 0;осування пацієнтам літнього віку.

Із 825 пацієнтів і = 79; ГІСП або метастатичl= 5;ою НКК, які отримували сунітініб у клінічних д = 86;слідженнях, 277 пацієнтів (34&nbs= p;%) були віком від 65 років. У дослідженнo= 0; НППЗ 22 пацієнти (27 %), які отримув = 72;ли сунітініб, були віком від 65 років. Жодних загальних відмінностk= 7;й щодо безпек = 80; та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу між молодшими т = 72; старшими па = 94;ієнтами не спостерігаl= 3;ося. Серед 158 пацієнтів віком від 65 років, які отримували сунітініб /плацебо як ад’ювантну терапію НКК, співвідношk= 7;ння ризиків для виживаностo= 0; без ознак захворюванl= 5;я становило 0,59 (95&nb= sp;% ДІ: 0,36; 0,95). Серед хворих віко = 84; від 65 років, як= ;і отримували сунітініб/п = 83;ацебо як ад’ювант = 85;у терапію НКК, у 50 пацієнтів (16 %) групи ліка= ;рського засобу сунітініб спостерігаl= 3;ася побічна реакція 3–4 ступеня порівняно з 15&= nbsp;пацієнтами (5 %) групи плацебо.

П&= #1077;чінкова недостатніl= 9;ть.

При застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Вісу = 90;ін пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції печ = 10;нки класу A або B за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю н= 077; потрібне коригуваннn= 3; початкової = 76;ози. Сунітініб т = 72; його первинний метаболіт метаболізуn= 2;ться переважно печінкою. Си= 089;темні експ&#= 1086;зиції після одноразовоo= 1; дози сунітінібу були подібними у пацієнтів і = 79; легким або середнім ступенем порушення ф = 91;нкції печінки (кла= 089; A і B за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки. Не досліджуваl= 3;ось застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін хворим із тяжкими (кла= 089; C за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) порушеннямl= 0; функції печінки. Із досліджень за участю хворих на ра= 082; були виключені пацієнти з А= 051;Т або АСТ >2,5×ВМ= 053; або при зумовленосm= 0;і метастазамl= 0; в печінку - >5,0×ВМН.

Н&= #1080;ркова недостатніl= 9;ть.

При застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Вісу = 90;ін пацієнтам без діалізу із легкими (CLcr 50&#= 8209;80 мл/хв), помірними (CLcr 30–<50 мл/хв) або тяжкими (CLcr <30 мl= 3;/хв) порушеннямl= 0; функції нирок не потрібне коригуваннn= 3; початкової дози (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»). У пацієнтів із ТСНН при гемодіалізo= 0; не потрібно коригувати початкову дозу. Проте порівняно і = 79; пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок експозиція сунітінібу на 47 % нижча у пацієнтів і = 79; ТСНН при гемодіалізo= 0;. Тому наступ= ;ні дози можуть бути поступово збільшені д = 86; 2 разів з урахуванняl= 4; безпеки та переносимоl= 9;ті.

Гіпе&= #1088;амоніємічн= ;а енцефалопаm= 0;ія

При застосуванl= 5;і сунітінібу спостерігаl= 3;ася гіперамоніn= 8;мічна енцефалопаm= 0;ія (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвиваєтьl= 9;я незрозумілl= 6;го характеру летаргія аб = 86; зміни психічного стану, реком= 077;ндовано вимірюваннn= 3; концентрацo= 0;ї рівня аміак = 91; в крові та  відповіднk= 7; клінічне лікування.=

Ва= 078;лива інформація про допоміжні речовини.=

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (= 23 мг) натрію в 1 капсулі, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосуван= ;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітні&= #1089;ть

Інформа = 94;ія щодо ризикі = 74;.

З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах і механізму д = 10;ї сунітініб може спричинити шкоду плоду при застосуванl= 5;і вагітним жінкам (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Не існує жодних дани = 93; щодо вагітних жінок для інформуванl= 5;я про ризик, пов’язаний із лікарським засобом. У дослідженнo= 0; розвитку та репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах пероральне = 79;астосуванн&#= 1103; сунітінібу = 91; вагітних самиць щурі = 74; та кролів протягом органогенеk= 9;у призвело до тератогеннl= 0;х ефектів (ембріональ = 85;их, черепно-лиц = 77;вих і скелетних вад розвитку), які були відповідно = 91; 5,5 і 0,3 раза більшими в порівнянні = 79; такими при комбінованo= 0;й AUC (комбінован = 72; системна експозиція сунітінібу плюс його активного метаболіту) = 091; пацієнтів які отримували рекомендовk= 2;ну дозу 50 мг. Слід попере= ;дити вагітних жінок та жінок репро = 76;уктивного віку про потенційну небезпеку для плода.

Очікуваний фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидн= 103; для зазначе = 85;их груп невідомий. Усі вагітні мають фонов = 80;й ризик появи вроджених вад розвитк = 91;, викидня або інших несприятлиk= 4;их наслідків. П= 088;оте, за оцінками, фоновий ризик основних вр = 86;джених вад у загальній популяції у Сполучених Штатах Америки (США) становить 2–4 %, а викидня – 15–20 % від клінічно визнаних вагітностеl= 1;.

Період годування груддю.

Немає інформації про наявність сунітінібу та його метаболітіk= 4; у грудному молоці люди = 85;и. Сунітініб т = 72; його метаболіти виділялися = 74; молоко щурі = 74; у концентрацo= 0;ях до 12 разів вищих, ніж у плазмі кров = 10;. Чере = 79; потенційну можливість серйозних п = 86;бічних реакцій у грудних дітей внаслідок застосуванl= 5;я сунітінібу жінці, яка годує грудд = 02;, не рекомендовk= 2;но годувати груддю під час застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін і щонайменше протягом 4 тижнів післ = 03; прийому останньої дози.

Тесm= 0;ування під час вагітності.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; пройти тест на вагітність перед початком застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутін.

Конm= 0;рацепція.

Жінl= 2;и. Слід порадити жінкам репродуктиk= 4;ного віку використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування сунітінібоl= 4; і принаймні протягом 4 тижнів післ = 03; прийому останньої дози.<= /o:p>

Чолl= 6;віки. З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах слід поради = 90;и пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам репродуктиk= 4;ного віку застосовувk= 2;ти ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування сунітінібоl= 4; і протягом 7 тижнів післ = 03; прийому останньої дози.<= /o:p>

Безl= 7;ліддя.

З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах фертильнісm= 0;ь чоловіків і жінок може бути порушена вн = 72;слідок лікування сунітінібоl= 4;.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ліка= ;рський засіб має незначний вплив на зда= 090;ність керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з іншими механізмамl= 0;. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення реакції запаморочеl= 5;ня під час ліку= 074;ання сунітінібоl= 4;.

 

Спос= іб застосуванl= 5;я та дози.

Реко&= #1084;ендована доза при ГІС= 055; та прогресу = 02;чій НКК.

Реко= ;мендована доза лікарськогl= 6; засобу Вісу = 90;ін при ГІСП та прогресуючo= 0;й НКК станови = 90;ь 50 мг перорально 1 раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою у 2 = 090;ижні (графік 4/2) до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникнення неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Вісутін можна приймати незалежно в = 10;д вживання їж = 10;.

Р= 077;комендован&= #1072; доза при ад’ювантніl= 1; терапії НКК.

Рекомен = 76;ована доза лікарськогl= 6; засобу Вісу = 90;ін при ад’ювантніl= 1; терапії НКК становить 50 мг перорально 1 раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою у 2 т&= #1080;жні (графік 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 ти&= #1078;нів. Вісутін можна приймати незалежно в = 10;д вживання їж = 10;.

Реко&= #1084;ендована доза при НППЗ.

Реко= ;мендована доза лікарськогl= 6; засобу Вісу = 90;ін при НППЗ становить 37,5 мг перорально 1&nb= sp;раз на добу до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникнення неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Вісутін можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі.

Модифікаці= ;я дози.

Перерив = 72;ння та/або модифікаціn= 3; дози зі збіл= 100;шенням або зменшенням на 12,5 мг залежно від індивідуалn= 0;ної безпеки та переносимоl= 9;ті. Максимальнk= 2; доза, що застосовувk= 2;лась у дослідженнo= 0; НППЗ, становила 50 мг на добу. У д= ослідженні ад’ювантноo= 1; терапії НКК мінімальна застосовувk= 2;на доза становила 37,5 мг на добу.

Сильні інгібітори CYP3= A4.

Виберіть альтернатиk= 4;ний супутній препарат з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; ферментів. У разі якщо ни= 082;нути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутн із сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 не вдаєтьс = 03; слід розглянути можливість = 79;ниження дози лікарськогl= 6; засобу Вісутін до мінімальноo= 1; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій») 37,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою п = 77;рервою в 2 тижні (графік 4/2) при ГІСП і НКК або 25 мг перорально один раз на добу при НППЗ.

Сильні індуктори CYP3A4.

Ви= 073;еріть альтернатиk= 4;ний супутній препарат з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; індукуваннn= 3; ферментів. У разі якщо ни= 082;нути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Вісутн із сильним індуктором CYP3= A4 не вдається слід розглянути можливість = 87;ідвищення дози лікарськогl= 6; засобу Вісу = 90;ін до макисмальнl= 6;ї (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій») 87,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графі= 082; 4/2) при ГІСП і НКК або 62,5 мг перорально один раз на добу при НППЗ. Якщо доза збільшена, слід уважно стежити щод = 86; появи ознак побічних реакцій (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнт&= #1072;м із ТСНН, які перебуваютn= 0; на гемодіал = 10;зі, корекція початкової дози не потр= 110;бна. Однак, зважаючи на зменшену експозицію лікарськогl= 6; засобу у пацієнтів і = 79; ТСНН, порівн= 103;но з пацієнтам = 80; з нормально = 02; функцією нирок, наступні дози можуть бути поступ = 86;во збільшені н = 77; більше ніж у 2 рази на осно= 074;і даних з безпеки та переносимоl= 9;ті (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Щоб відкрити блістери, відірвіть від блістер = 72; разову дозу лікарськогl= 6; засобу по лі= 085;ії відриву. Потім відірвіть фольгу на бл= 110;стері та вийміть капсулу. Не тисніть на капсулу через фольг = 91;, оскільки це може пошкод = 80;ти капсулу.

 

=

 

Діти.

Б&= #1077;зпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарсь = 82;ого засобу Вісутін дітям не встановленo= 0;.

 

Пе= 088;едозування.=

Симптоми. Були повідомленl= 5;я про випадкове передозуваl= 5;ня. Ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки сунітінібу або ж без побічних реакцій. Зафіксованl= 6; навмисне передозуваl= 5;ня внаслідок прийому 1500 мг сунітінібу = 87;ри спробі самогубствk= 2; без побічно = 11; реакції. У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х смертність спостерігаl= 3;ася вже при введенні 5 добових доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) = 091; щурів. При цій дозі ознаки токсичностo= 0; включали порушення координаціo= 1; м’язів, трем= 090;іння голови, гіпоактивнo= 0;сть, виділення з очей, пілоерекціn= 2; та шлунково-= 082;ишкові розлади. Смертність = 10; аналогічні ознаки токсичностo= 0; спостерігаl= 3;ися при введенн = 10; менших доз протягом більш тривалого періоду.

Лі= 082;ування. Лікуван = 85;я передозуваl= 5;ня сунітінібоl= 4; повинно складатися із загальни = 93; підтримуючl= 0;х заходів. Специфічниl= 1; антидот при передозуваl= 5;ні лікарським засобом Вісутін від = 89;утній. Якщо існуют = 00; показання, виведення лікарськогl= 6; засобу, який не абсорбувавl= 9;я, повинно бут = 80; досягнуто шляхом блювання аб = 86; промивання шлунка.

 

По= 073;ічні реакції.

Найбіль = 96; важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям сунітінібу R= 11; це ниркова недостатніl= 9;ть, серцева недостатніl= 9;ть, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливl= 0; (наприклад, шлунково-ки = 96;кова кровотеча, крововиливl= 0; в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивіднl= 0;х шляхах або у мозок). До найпоширенo= 0;ших побічних реакцій будь-якого ступеня (що в&#= 1110;дзначалися у процесі досліджень за участю пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им нирковокліm= 0;инним раком, стром= 072;льними пухлинами травного тракту та прогресуючl= 0;ми НППЗ) належать зниження ап = 77;титу, зміни сприйняття смаку, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, стомлюваніl= 9;ть, розлади з бо= 082;у ШКТ (діарея, нудота, стоматит, диспепсія т = 72; блювання), знебарвленl= 5;я шкіри та синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії. Протягом подальшого лікування інтенсивніl= 9;ть цих симптомів може знижуватисn= 0;. Під час лікування може розвинутисn= 0; гіпотиреоз. До поширени = 93; побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку систем = 80; крові (наприклад, н&#= 1077;йтропенія, тромбоцитоl= 7;енія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були роз= 094;інені як можливо пов’язані і = 79; сунітінібоl= 4;, належать поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть, дисеміноваl= 5;е внутрішньоl= 9;удинне згортання, перитонеалn= 0;на кровотеча, недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, пневмотораl= 2;с, шок та рапто= 074;а смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомлялl= 0; у пацієнтів зі стромальниl= 4;и пухлинами травного тр = 72;кту, метастатичl= 5;ими НКК та прогресуючl= 0;ми НППЗ. Інформацію про ці побічні реакції бул = 86; взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за класами сис = 90;ем органів, частотою та ступенем тяжкості (зг= 110;дно з критеріям = 80; NCI-CTCAE). Перелік також включ = 72;є побічні реакції, які спостерігаl= 3;ися в рамках клінічних досліджень = 91; післяреєстl= 8;аційний період. У межах кожно = 11; групи часто = 90;и побічні реакції наведено у порядку зниження серйозностo= 0;. Частота виз= ;начається як дуже част= 086; (≥1/10), часто (від <= /span>³1/100 д = 86; <1/10), нечасто (від ³<= /span>1/1000 до <1/100), рідко (від ³<= /span>1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо встановити за наявною інформацієn= 2;).

По= 073;ічні реакц&#= 1110;ї, зареєстровk= 2;ні в процесі досліджень:

Ін= 092;екції та інвазії.

Ча= 089;то: вірусні інфекціїa, респіраторl= 5;і інфекційні захворюванl= 5;яb,*, абсцесс,*, грибкові інфекціїd, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, інфекції шк = 10;риe (у тому числі флегмона), сепсисf,*. Нечасто: нk= 7;кротичний фасциїт*, бактеріальl= 5;і інфекціїg.<= /o:p>

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи.

Ду= 078;е часто: не= 081;тропенія, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, лейк= 086;пенія.

Ча= 089;то: лімфопе = 85;ія.

Не= 095;асто: панцито = 87;енія.

Рі= 076;ко: тромбот = 80;чна мікроангіоl= 7;атіяh,*.<= /p>

З боку імунно = 11; системи.

Не= 095;асто: підвищена чутливість.

Рі= 076;ко: ангіоневроm= 0;ичний набряк.

З боку ендокринноo= 1; системи.

Ду= 078;е часто: гіпотиреоз.

Не= 095;асто: гіперти = 88;еоз.

Рі= 076;ко: тиреоїдит.<= /o:p>

З боку метаболізмm= 1; та травленн = 03;.

Ду= 078;е часто: зниження апетитуi.

Ча= 089;то: дегідратацo= 0;я, гіпоглікемo= 0;я.

Рі= 076;ко: синдром лізису пухлини*.

З боку психік = 80;.

Ду= 078;е часто: безсоння.=

Ча= 089;то: депресія.

З боку нервової системи.

Ду= 078;е часто: запаморочеl= 5;ня, головний біль, порушення с = 87;рийняття смакуj.

Ча= 089;то: периферичнk= 2; нейропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезo= 0;я.

Не= 095;асто: внутріш = 85;ьочерепний крововилив*, інсульт*, тра&#= 1085;зиторна ішемічна атака. Рідко: синд&= #1088;ом зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії*.

Неві&= #1076;омо: гіперамоні&= #1108;мічна енцефалопаm= 0;ія.

З боку органі = 74; зору.

Ча= 089;то: періорбітаl= 3;ьний набряк, набряк пові = 82;, посилена сльозотеча.

З боку серця.

Ча= 089;то: ішемія міокардаk,*, зниження фракції викидуl.

Не= 095;асто: застійн = 72; серцева недостатніl= 9;ть, інфаркт міо = 82;ардаm,*, серцева недостатніl= 9;ть*, кардіоміопk= 2;тія*, перикардіаl= 3;ьний випіт, подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі. Рідко= : недостатні= ;сть лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует».=

З боку с= 091;динної системи.

Ду= 078;е часто: артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;.

Ча= 089;то: тромбоз глибоких ве = 85;, припливи, гіперемія.=

Не= 095;асто: кровоте = 95;а з пухлини*.

Не= 074;ідомо: аневриз = 84;и та артеріальнk= 2; дирекція*.

З боку органі = 74; грудної клітки та середостінl= 5;я.

Ду= 078;е часто: задишка, носова кровотеча, кашель.

Ча= 089;то: емболія легеневої артерії*, плевральниl= 1; випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному н = 72;вантаженні, біль у роті та горліn (а також у горл= 110; та гортані), закладенісm= 0;ь носа, сухіст= 100; слизової носа.

Не= 095;асто: легенев = 72; кровотеча*, дихальна недостатніl= 9;ть*.

З боку травного тракту.

Ду= 078;е часто: oстом&= #1072;тит, біль у живот= 110;p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор. Часто: гаст= ;роезофагеа = 83;ьна рефлюксна хвороба, дис= 092;агія, шлунково-ки = 96;кова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт = 91; животі, рект= 072;льна геморагія, кровотеча з ясен, виразк= 080; у роті, прокталгія, хейліт, геморой, гло= 089;одинія, біль у роті, сухість у роті, метеор= 080;зм, дискомфорт = 91; роті, відрижка.=

Не= 095;асто: шлунков = 86;-кишкова (та кишкова) перфорація= q,*, панкреатит, анальна нориця, коліт**.

З боку печінк = 80; та жовчовивідl= 5;их шляхів.

Не= 095;асто: печінко = 74;а недостатніl= 9;ть*, холецистит= r,* порушення функції печінки.

Рі= 076;ко: гепатит.

З боку шкіри т= 072; підшкірних тканин.

Ду= 078;е часто: зміна кольору шкіриs, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, висипанняt, зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Ча= 089;то: лущення шкіри, шкірн= 110; реакціїu, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербі= 078;, гіперпігмеl= 5;тація шкіри, ураження шк = 10;ри, гіперкератl= 6;з, дерматит, ураження нігтівv. Рідко: мул= ьтиформна еритема*, синдром Стівенса–Дk= 8;онсона*, гангренознk= 2; піодермія, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз*.

З боку кістково-м’ = 03;зової системи та сполучних тканин.

Ду= 078;е часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

Ча= 089;то: кістков = 86;-м’язовий біль, м’язов= 110; спазми, міал= 075;ія, слабкість у м’язах.

Не= 095;асто: остеоне = 82;роз щелепи, нориця*.

Рі= 076;ко: рабдомі = 86;ліз*, міопатія.=

З боку н= 080;рок та сечовивіднl= 0;х шляхів.

Ча= 089;то: ниркова недостатніl= 9;ть*, гостра ниркова нед = 86;статність*, хроматурія, протеїнуріn= 3;. Нечасто: кро= ;вотеча із сечовивіднl= 0;х шляхів.

Рі= 076;ко: нефроти = 95;ний синдром.

За= 075;альні розлади та розлади у місці введе = 85;ня.

Ду= 078;е часто: запалення слизової оболонки, підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100;w (та загальна слабкість), набрякx (набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк), гарячка.

Ча= 089;то: біль у грудній клітці, біль, грипоподібl= 5;е захворюванl= 5;я, озноб.

Не= 095;асто: порушен = 85;я загоєння.

Ла= 073;ораторні дослідженнn= 3;.

Ча= 089;то: зниженн = 03; маси тіла, зниження кількості л = 77;йкоцитів, підвищення рівня ліпаз = 80;, зниження кількості тромбоцитіk= 4;, зниження рівня гемог = 83;обіну, підвищення рівня амілазиy, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня креатиніну = 74; крові, підви= 097;ення артеріальнl= 6;го тиску, підвищення = 88;івня сечової кислоти у крові. Нечасто: пі&= #1076;вищення рівня креатинфосm= 2;окінази у крові, підвищення рівня тиреотропнl= 6;го гормону в крові.

 

* Вк= 083;ючаючи летальні випадки.

Поєднан = 86; такі термін = 80;:

а Н= 072;зофарингіт та герпес ротової порожнини.=

b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія т = 72; інфекції дихальних шляхів. c Аб= ;сцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсц= 077;с ясен, абсцес печінки, абсцес підшлунковl= 6;ї залози, абсцес промежини, периректалn= 0;ний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба. d Кандидоз ротової порожнини і стравоходу.

е Целюліт та інфекції шкіри.

f Сепсис і септичний шок.

g Абсцес черевної порожнини, абдомінальl= 5;ий сепсис, дивертикулo= 0;т і остеомієліm= 0;.

h Тромботичнk= 2; мікроангіоl= 7;атія, тромботичнk= 2; тромбоцитоl= 7;енічна пурпура та гемолітико- = 91;ремічний синдром.

i Зниження апетиту та анорексія.=

j Зміни відчуття смаку, втрат= 072; відчуття см = 72;ку та порушенн = 03; відчуття смаку.

k Го= 089;трий коронарний синдром, стенокардіn= 3;, нестабільн&= #1072; стенокардіn= 3;, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.=

l Зм= 077;ншення/відх= илення від норми фракції вик = 80;ду.

m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомl= 5;ий інфаркт міокарда.=

n Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

o Стоматит і афтозний стоматит.=

p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх від = 76;ілах живота.

q Шлунково-ки = 96;кова та кишкова перфорація.

**Коліт та ішемічний коліт.

r Холецистит та акалькульоk= 9;ний холецистит.

s Жовтушністn= 0; шкіри, зміна кольору шкіри та пор= 091;шення пігментаціo= 1;.

t Псоріазопоk= 6;ібний дерматит, ексфоліатиk= 4;ні висипання, висипання, еритематозl= 5;і висипання, фолікулярнo= 0; висипання, генералізоk= 4;ані висипання, макулярні висипання, макулопапуl= 3;ьозні висипання, папульозні висипання і висипання з = 10; свербежем.=

u Шкірні реакції та захворюванl= 5;я шкіри.

v Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

w Втома та астенія.

x Набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк.

y Пі= 076;вищення рівня амілази.

 

Опис окремих побічних реакцій.

Ін= 092;екції та інвазії. Були отримані повідомленl= 5;я про випадки = 089;ерйозних інфекцій (на тлі нейтропеніo= 1; та без неї), у тому числі з летальним наслідком. П= 086;відомляли про випадки некротичноk= 5;о фасциїту, у тому числі очеревини, які в окреми= 093; випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи. Про зниження абсолютногl= 6; числа нейтрофіліk= 4; 3 і 4 ступеня тяжкості повідомлялl= 0; відповідно = 91; 10 % та 1,7 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 16&nbs= p;% та 1,6 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НКК та у 13 % та 2,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитіk= 4; 3 і 4 ступеня тяжкості спостерігаl= 3;и відповідно = 91; 3,7 % та 0,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 8,2&nb= sp;% та 1,1 % пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7 % та 1,2 % паці&#= 1108;нтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Повідом = 83;яли про кровотечі у 18 % пацієнтів, які отримували сунітініб у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, порівняно і = 79; 17 % пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо. У 39 % пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітініб для лікування раніше не лі= 082;ованої НКК, спостерігаl= 3;и кровотечі порівняно з 11 % пацієнтів, які отримували інтерферон-^= 5; (ІФН-α). У 17 (4,5 %) пацієнтів, які отримували = 89;унітініб, порівняно з 5 (1,7 %) пацієнтами, які отримув = 72;ли ІФН-α, спостерігаl= 3;и кровотечі 3 с&#= 1090;упеня або вище. У 26 % пацієнтів і = 79; тих, хто отри&#= 1084;ував сунітініб для лікування рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК, спостерігаl= 3;и кровотечі. Про кровоте = 95;і, за винятком епістаксисm= 1;, повідомлялl= 0; у 21,7 % пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ, порівняно з 9,85 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У клінічних дослідженнn= 3;х приблизно у 2 % пацієнтів із ГІСП спостерігаl= 3;и крововиливl= 0; з пухлини.

З боку імунно = 11; системи. Зафіксованl= 6; реакції підвищеної чутливості, = 091; тому числі ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку ендокринноo= 1; системи. Повідомлял&= #1080; про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозm= 1; у 7 пацієнті = 74; (4 %), які отримували сунітініб, у 2 дослідженнn= 3;х рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16 %), який отриму = 74;ав сунітініб, т= 072; у 3 пацієнтів (<1 %) у групі ІФ&#= 1053;-α у дослідженнo= 0; раніше не лікованої Н = 50;К.

Крім того, підвищення показників тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ) зафіксованl= 6; у 4 пацієнті = 74; із рефрактернl= 6;ю до цитокіну НКК (2 %). У цілоl= 4;у, 7 % пацієнтів з НКК мали або клінічн = 10;, або лабораторнo= 0; дані про гіпотиреоз, що розвинув = 89;я під час лікування. Набутий гіпотиреоз спостерігаk= 4;ся у 6,2 % пацієнтів і = 79; ГІСП, які отримували сунітініб, порівняно з 1 % у групі плацебо. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстровk= 2;ний у 6 пацієнтів (7,2 %), які отримували сунітініб, т= 072; в 1 пацієнта (1,2 %), який отримував плацебо. У двох дослідженнn= 3;х серед пацієнток і = 79; раком молочної залози проводили проспективl= 5;ий моніторинг функції щитовидної = 79;алози. Сунітініб н = 77; схвалений для лікуван = 85;я раку молочної залози. У 1 дослідженнo= 0; гіпотиреоз було зареєстровk= 2;но у 15 пацієнток = (13,6 %), які отримували сунітініб, т= 072; у 3 (2,9 %) пацієнт= 086;к, які отримували стандартне лікування. З= 073;ільшення рівня ТТГ в крові було зареєстровk= 2;но у 1 (0,9 %) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, т= 072; не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, які отримували стандартне лікування. Не повідомл= ;ялося про гіпертиреоk= 9; у пацієнток, які отримували сунітініб, і в 1 (1,0 %) пацієнт= 082;и, яка отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженнo= 0; гіпотиреоз спостерігаk= 4;ся у 31 (13 %) пацієнтки, яка отримувала = 89;унітініб, та у 2 (0,8 %) пацієнток, які отримували капецитабіl= 5;. Збільшення ТТГ в крові було зареєс = 90;ровано у 12 (5 %) пацієнток, які отримув = 72;ли сунітініб, т= 072; не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, які отримували капецитабіl= 5;. Гіпертиреоk= 9; спостерігаk= 4;ся у 4 (1,7 %) пацієнток, які отримув = 72;ли сунітініб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток, які отримув = 72;ли капецитабіl= 5;. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігаl= 3;ося у 3 (1,3 %) пацієнток, які отримув = 72;ли сунітініб, і не спостерігаl= 3;ося у пацієнток групи капецитабіl= 5;у. Підвищений = 88;івень Т4 спостерігаk= 4;ся у 2 (0,8 %) пацієнток, які отримув = 72;ли сунітініб, т= 072; в 1 (0,4 %) пацієнтки г = 88;упи капецитабіl= 5;у. Підвищений рівень Т3 спо&#= 1089;терігався у 1 (0,8 %) пацієнтки, яка отримувала = 89;унітініб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток = 075;рупи капецитабіl= 5;у. Усі реакції = 079; боку щитови = 76;ної залози були 1&#= 8209;2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Розла= ди метаболізмm= 1; та травленн = 03;. У пацієнтіk= 4; із НППЗ спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; виникнення гіпоглікемo= 0;ї порівняно з метастатичl= 5;ою НКК та стромальноn= 2; пухлиною ШК = 58;. Проте більшість і = 79; цих побічни = 93; реакцій, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень, вважалися н = 77; пов’язанимl= 0; з досліджув = 72;ним лікуванням.

З боку нервової системи. У клінічних дослідженнn= 3;х сунітінібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я було отримано небагато повідомленn= 0; (<1 %), деякі – з летальним наслідком, про пацієнт = 10;в зі судомним = 80; нападами та радіологічl= 5;ими даними про синдром зворотної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії. Судомні напади спостерігаl= 3;ися у пацієнтів за наявност = 10; або відсутн = 86;сті радіологічl= 5;их даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку серця. У клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про зменшення ФВЛШ на ≥20 % і нижче нижньої меж = 10; норми приблизно у 2 % пацієнтів із ГІСП, які отримували сунітініб, у 4 % пацієнтів із рефракте = 88;ною до цитокіну НКК та у 2 % пацієнтів і = 79; ГІСП, які отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючl= 0;ми і часто полі= 087;шуються під час продовженнn= 3; лікування. У дослідженнo= 0; раніше не лікованої НКК у 27 % пацієl= 5;тів, які отримували сунітініб, т= 072; у 15 % пацієнтів= ;, які отримували ІФН-α, спостерігаl= 3;и зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої меж = 10; норми. У двох пацієнтів (<1 %), які отримували сунітініб, було діагно = 89;товано ЗСН.

У пацієнтів з ГІСП зафіксованl= 6; серцеву нед = 86;статність, ЗСН або недостатніl= 9;ть лівого шлуночка: у 1,2 % – із групи застосуванl= 5;я сунітінібу, = 091; 1 % – із групи плацебо. В основному д = 86;слідженні фази 3 ГІСП (N=3D312) порушення функції серця з летальним наслідком, пов’язані з = 083;ікарським засобом, спостерігаl= 3;и у 1 % пацієнті&#= 1074; у кожній групі дослідженнn= 3; (у групах сун&#= 1110;тінібу та плацебо). У дослідженнo= 0; фази 2 серед пацієнтів і = 79; рефрактернl= 0;м до цитокіну НКК у 0,9 % хворих спостерігаl= 3;и летальний інфаркт міокарда, пов’язаний = 10;з лікарським засобом, а у дослідженнo= 0; фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6 % з групи ІФН-α та 0 % із групи сунітінібу мали поруше = 85;ня функції серця з летальним наслідком. У&nb= sp;дослідженн&#= 1110; фази 3 НППЗ 1 (1 = %) пацієнт, яки= 081; одержував сунітініб, мав летальн = 91; серцеву недостатніl= 9;ть, пов’язану з лікарським = 79;асобом.

Суди&= #1085;ні порушення.=

Гіпертензі&= #1103;.

У клінічних дослідженнn= 3;х дуже часто повідомлялl= 6;ся про гіпертензіn= 2;. Дозу сунітінібу зменшували або застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу тимчасово припиняли приблизно у 2,7 % пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;и гіпертензіn= 2;. У жодного з цих пацієнтів застосуванl= 5;я сунітінібу не було припинено остаточно. Серйозна гіпертензіn= 3; (систолічни = 81; тиск >200 мм рт. ст. або діастолічнl= 0;й тиск 110 мм рт. с = 90;.) спостерігаl= 3;ася у 4,7 % пацієнтів з = 10; солідними пухлинами. Гіпертензіn= 3; спостерігаl= 3;ася приблизно у 33,9 % пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які отримув = 72;ли ІФН-α. Серйозну гіпертензіn= 2; спостерігаl= 3;и у 12 % пацієнтів= ;, які раніше н= 077; отримували лікування, і у <1 % пацієнтів, які отримув = 72;ли ІФН-α. Гіпертензіn= 2; було зареєстровk= 2;но у 26,5 % пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ, порівняно з 4,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Про серйозну гі = 87;ертензію повідомлялl= 6;ся у 10 % пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб, т= 072; у 3 % пацієнті&#= 1074; із групи плацебо.

Венозна тромбоембоl= 3;ія.

У клінічних дослідженнn= 3;х ГІСП та НКК повідомлялl= 6;ся про реакції = 091; вигляді венозної тр = 86;мбоемболії, пов’язані з лікарським засобом, приблизно у 1,0 % пацієнтів зі солідним = 80; пухлинами, які отримували сунітініб.=

У дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП випадки венозної тр = 86;мбоемболії спостерігаl= 3;ися у 7 пацієнтів (3 %), які отримували сунітініб, т= 072; не спостері = 75;алися у жодного пацієнта з групи плаце = 73;о; 5 пацієнтів із 7 мали тромбоз глибоких ве = 85; (ТГВ) 3 ступеня та 2‑1-го ступеня або 2 ступеня. 4 з цих 7 пацієнтів = 10;з ГІСП припинили лікування після першо = 75;о випадку ТГВ. 13 пацієнтів (3 %), які отримували = 89;унітініб у дослідженнo= 0; фази 3 раніше не ліковано = 75;о НКК, та 4 пацієнти (2 %) з 2 досліджень = 88;ефрактерно&#= 1111; до цитокіну НКК повідомлялl= 0; про венозну тромбоембоl= 3;ію. 9 із цих пацієнтів мали емболі = 02; легеневої артерії: 1 пацієнт – 2 ступеня і 8 пацієнтів R= 11; 4 ступеня. 8 із цих пацієнт = 10;в мали ТГВ: 1 пацієнт – 1 ступеня, 2 пацієнти – 2 ступеня, 4 пацієнти – 3 ступеня та 1 пацієнт – 4 ступеня. 1 пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженнo= 0; рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК переривав терапію.

У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отри&#= 1084;ували ІФН-α, було зареєстровk= 2;но 6 (2 %) випадків венозної тромбоембоl= 3;ії: у 1 пацієнта (<1&n= bsp;%) спостерігаk= 4;ся ТГВ 3 ступеня, а у 5 пацієнт= 110;в (1 %) – емболія легеневої артерії 4 ступеня.

Повідом = 83;ялося про венозну тромбоембоl= 3;ію у 1 (1,2 %) пацієнт= 072; групи сунітінібу та у 5 (6,1 %) паці = 08;нтів групи плацебо у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. 2 з пацієнтів групи плацебо мал = 80; ТГВ: 1 пацієнт – 2 ступеня і 1 пацієнт – 3 ступеня.

У реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х ГІСП, НКК, НПП&= #1047; не повідомлялl= 6;ся про випадки = 079; летальним наслідком. Випадки з летальним наслідком спостерігаl= 3;ися в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Випадки тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії спостерігаl= 3;и приблизно у 3,1= % пацієнтів і = 79; ГІСП та приблизн = 86; у 1,2 % пацієнтіk= 4; з НКК, які отр&= #1080;мували сунітініб у дослідженнn= 3;х фази 3. У паці&#= 1108;нтів з НППЗ, які отримували сунітініб у дослідженнo= 0; фази 3, не повідомлялl= 6;ся про емболію легеневої артерії. Рідкі випад = 82;и з летальним наслідком спостерігаl= 3;и в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Пацієнт = 80; з емболією легеневої артерії про = 90;ягом попередніх 12 місяців бул = 80; виключені з клінічних досліджень сунітінібу.

У хворих, які отримували сунітініб у реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х фази 3, порушення з = 073;оку легень (задишка, плевральниl= 1; випіт, ембол= 110;я легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровk= 2;ні приблизно у 17,= 8 % пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,= 7 % пацієнтів і = 79; НКК і у 12 % паці = 08;нтів із НППЗ.

Приблиз = 85;о у 22,2 % пацієнтів і = 79; солідними пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнn= 3;х, спостерігаl= 3;и порушення з боку легень. З бок = 91; шлунково-ки = 96;кового тракту. Панк= ;реатит спостерігаk= 4;ся нечасто (<1 %) у пацієнтів, які отримували сунітініб для лікуван = 85;я ГІСП або НКК. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ не повідомлялl= 6;ся про панкреатит, пов’язаний із лікарським засобом (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»). Повідомлялl= 6;ся про шлунково-ки = 96;кові кровотечі з летальним наслідком у 0,9= 8 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП.

З боку печінк = 80; та жовчовивідl= 5;их шляхів. Повідомлялl= 0; про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, гепатит або печінкову недостатніl= 9;ть (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку шкіри т= 072; підшкірної тканини. Зафіксован&= #1086; випадки гангренознl= 6;ї піодермії, яка зазвича = 81; була оборотною після припи = 85;ення лікування сунітінібоl= 4; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку кістково-м’ = 03;зової системи та сполучних тканин. Повідомлялl= 0; про випадки міопатії та/або рабдо= 084;іолізу, деякі з них супроводжуk= 4;ались гострою нирковою недостатніl= 9;тю. Пацієнтам і = 79; симптомами м’язової токсичностo= 0; слід надавати допомогу згідно з діючими ста = 85;дартами медичної практики.=

Повідом = 83;яли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних = 79; некрозом та = 088;егресією пухлини, що у окремих випадках пр = 80;зводили до летального наслідку. У пацієнтів= ;, які отримували лікування сунітінібоl= 4;, були описан = 10; випадки розвитку ОН = 65;, переважно у разі наявності факторів ризику розв = 80;тку ОНЩ (зокрема вплив внутрішньоk= 4;енних бісфосфонаm= 0;ів та/або наявність в анамнезі захворюванn= 0; зубів, що потребувалl= 0; інвазивногl= 6; стоматологo= 0;чного втручання) (д&#= 1080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ла= 073;ораторні дослідженнn= 3;. Дані, отримані з доклінічниm= 3; досліджень (in vitro та in vivo) лікарськогl= 6; засобу у дозах, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ну дозу для людини, показали, що сунітініб може пригнічуваm= 0;и процес репо = 83;яризації потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільше = 85;ня інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спосте = 88;ігали у 0,5 %, а зміни відносно початкових значень більше ніж н= 072; 60 мсек спостерігаl= 3;и у 1,1 % із 450 пацієнтів з = 10; солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно = 79;начними змінами. Сунітініб у концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевтичl= 5;і, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригованиl= 1; за формулою Фредеріка).

Подовже = 85;ня інтервалу QTc вивчали у дослідженнo= 0; за участю 24 пацієнтів віком від 20 до 87 років зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями на пізніх стадіях. Результати цього дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували, що сунітіні = 73; впливав на інтервал QTc (визначаєть = 89;я як середня зміна, скоригованk= 2; за плацебо, >10 мсек з 90 % ДI, верхня межа >= ;15 мсек) при терапевтичl= 5;ій концентрацo= 0;ї (день 3) з використанl= 5;ям методу поправки на нульовий рівень протягом доби і при ко&#= 1085;центрації, що перевищу = 08; терапевтичl= 5;у (день 9), з використанl= 5;ям обох методі = 74; поправки на нульовий рівень. Жоде= 085; пацієнт не мав інтервалу QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігаk= 4;ся у день 3 через = 24 години післ = 03; отримання дози (тобто при терапев = 90;ичній концентрацo= 0;ї у плазмі крові, очіку= 074;аній після рекомендовk= 2;ної початкової дози 50 мг) з використанl= 5;ям методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клініч= 085;е значення цього висновку незрозумілk= 7;.

За результатаl= 4;и комплексноo= 1; оцінки сері = 81;них ЕКГ у періоди, що відповідаюm= 0;ь терапевтичl= 5;им або вищим за терапевтичl= 5;і концентрацo= 0;ї лікарськогl= 6; засобу, у жодного пац = 10;єнта у популяції, що підлягає оцінці, або у &= #1088;андомізова= ;них пацієнтів (ITT) не спостерігаl= 3;ося подовження інтервалу QTc, яке б вважал= 086;ся тяжким (тобт= 086; ≥3 ступеня за Загальними термінологo= 0;чними критеріями для побічни = 93; явищ [CTCAE], версія 3.0). При терапев= ;тичних концентрацo= 0;ях у плазмі крові максимальнk= 2; середня різниця відносно початковогl= 6; значення ін = 90;ервалу QTcF (кориговано = 75;о за формулою Фредеріка) становила 9 мсек (90 % ДІ: 15,1 мсек). При концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевт = 80;чну, максимальнk= 2; середня різниця від = 85;осно початковогl= 6; значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90 % ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксk= 2;цин (400 мг), який використовm= 1;вали як позитивний контроль, показав максимальнm= 1; середню різницю відносно початковогl= 6; значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден пацієнт не зазнав впли = 74;у на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Довгострок&#= 1086;ва безпека під час лікування НКК.

Довгост = 88;окову безпеку сунітінібу = 91; пацієнтів з НКК аналізувалl= 0; у 9 завершених клінічних дослідженнn= 3;х, проведених = 91; режимах тер = 72;пії першої ліні = 11;, рефрактернl= 6;го до бевацизу = 84;абу та рефрактернl= 6;го до цитокіну = 083;ікування у 5739 пацієнтів= ;, з яких 807 (14 %) отримували лікування від 2 до 6 років= ;. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітінібоl= 4;, більшість побічних явищ, пов’язаних = 10;з лікарським засобом, спочатку розвивалисn= 3; у перші 6 місяців - 1 рік, а потім залишалися стабільнимl= 0; або їх частота зменшувалаl= 9;я з часом, за винятком гіпотиреозm= 1;, який поступово прогресуваk= 4; з часом, а нові випадк = 80; виникали протягом 6-річного періоду. Три= 074;але лікування сунітінібоl= 4; не було пов’= 103;зане з новими типами побічних явищ, пов’яз= 072;них із лікарським засобом.

Діти.

Було проведено фазу І дослідженнn= 3; щодо перора = 83;ьного застосуванl= 5;я сунітінібу = 79; підвищенняl= 4; дози за участю 35 пацієнтів, 30 з яких – пацієнти дитячого віку (вік від 3 до 17 років) та 5 = 211; молоді дорослі пацієнти (віком від 18 до= ; 21 року), з рефрактернl= 0;ми солідними пухлинами, більшість і = 79; яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. У всіх учасників дослідженнn= 3; відзначали побічні реа = 82;ції, а у пацієнтів, які попередньо застосовувk= 2;ли антрацикліl= 5;и або отримували опроміненнn= 3; ділянки серця, більшість реакцій бул = 80; тяжкими (ступінь токсичностo= 0; ≥3) та включал&= #1080; кардіотоксl= 0;чність. Найбільш частими побічними реакціями були токсичні пр = 86;яви з боку шлунково-ки = 96;кового тракту, нейт= 088;опенія, підвищена втомлюваніl= 9;ть, підвищення рівня АЛТ. Ризик виникнення побічних реакцій на лікарський засіб з боку серця вияви = 74;ся вищим у дітей, які попередньо отримували опроміненнn= 3; ділянки серця та зас= 090;осовували антрацикліl= 5;и, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Для цієї групи пацієнтів н = 77; було встано = 74;лено максимальнm= 1; переносиму дозу сунітінібу = 91; зв’язку з то= 082;сичністю, яка обмежує дозу (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»). Для групи пацієнтів, яким попередньо не застосовувk= 2;ли антрацикліl= 5;и або які не отримували опроміненнn= 3; ділянки серця, було встановленl= 6; максимальнm= 1; переносимо дозу.

Ад’ю&= #1074;антна терапія НКК.

Безп&= #1077;ка застосуванl= 5;я сунітінібу оцінюваласn= 0; у S-TRAC, рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0;, в якому пацієнти, як= 110; перенесли нефректоміn= 2; при НКК, отримували сунітініб п = 86; 50 мг на добу (N=3D306) за графіком 4/2 або плацебо (N=3D304). Медіанна тривалість лікування становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13‑14,9) для сунітінібу = 10; 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна лікарськогl= 6; засобу чере = 79; побічну реакцію відбулася у 28 % пацієнтів, які отримували сунітініб, т= 072; у 6 % пацієнті&#= 1074;, які отримували плацебо. Побічні реакції, які призводять до відміни лікарськогl= 6; засобу у > 2 % пацієнтів, включають д = 86;лонно-підош&= #1086;вний синдром і втому/астен = 10;ю. Перериваннn= 3; у застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу спостерігаl= 3;ись у 54 %, а зменшення д = 86;зи – у 46 % пацієнтів, які отримували сунітініб.=

У таблиці 7 узагальненl= 6; побічні реакції у хо= 076;і у S-TRAC.

Таблиця = 7

Побічні реакції, про які повідомлялl= 0; у S-TRAC у ≥ 10 % пацієнтів і = 79; НКК, які отримували сунітініб, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймал = 80; плацебо* у S-TRAC.

Побічна реакція

Ад’юван&#= 1090;на терапія НКК

Сунітін&#= 1110;б (N=3D306)

Плацебо (N=3D304)

Всі ступені, %

Ступінь 3= ‑4, %

Всі ступені, %

Ступінь 3= ‑4, %

Будь-яка побічна реакція

99

60

88

15

З боку Ш&= #1050;Т.

Мукозит/стl= 6;матитb

Діарея

Нудота

Диспепсія<= /o:p>

Біль у животіc<= /p>

Блювання

Запор

 

61

57

34

27

25

19

12

 

6

4

2

1

2

2

0

 

15

22

15

7

9

7

11

 

0

< 1

0

0

< 1

0

0

Сист= ;емні.

Втома/астеl= 5;ія

Локалізова= ;ний набрякa =

Гарячка

 

57

18

12

 

8

< 1

< 1

 

34

< 1

6

 

2

0

0

З боку шкіри.<= /i>

Долонно-піk= 6;ошовний синдром

Зміни кольору волосся

Висипанняe=

Знебарвлен= ;ня шкіри/ пожовтіння шкіри

Сухість шкіри

 

 

50

22

24

 

18

14

 

 

16

0

2

 

0

0

 

 

10

2

12

 

1

6

 

 

<1

0

0

 

0

0

З боку серця.

Артеріальн= ;а гіпертензі= 103;d

Набряк/перl= 0;ферійний набряк

 

39

10

 

8

< 1

 

14

7

 

1

0

З боку нервової системи.<= /p>

Зміна смакових відчуттівf

Головний біль

 

38

19

 

<1

<1

 

6

12

 

0

0

З боку ендок&= #1088;инної системи.<= /p>

Гіпотиреоз= ;/підвищений ТТГ

 

24

 

<1

 

4

 

0

Кровотеча<= /o:p>

Випадки кровотечі, всі місцяg

 

24

 

<1

 

5

 

<1

Метаболізм= ;/харчування

Анорексія/k= 9;ниження апетиту

 

19

 

<1

 

5

 

0

З боку кістково-м’&#= 1103;зової системи.<= /p>

Біль у кінцівках

Артралгія<= /o:p>

 

 

15

11

 

 

<1

<1

 

 

7

10

 

 

0

0

* Загаль= ;ні критерії термінологo= 0;ї для побічни = 93; реакцій (CTCAE), версія 3.0.

С= 082;орочення: ПР – побічні реакції; N – кількість пацієнтів; НКК – нирково-клі = 90;инна карцинома.=

a  В= ключає локалізоваl= 5;ий набряк, набряк обли = 95;чя, повік, ділянки навколо оче = 81;, припухлістn= 0; обличчя та очей.

b  В= ключає запалення слизової оболонки, аф= 090;озну виразку стоматиту, виразку ротової пор = 86;жнини, язика, біль у ротоглотці та у ротовій порожнині.=

c  В= ключає біль у животі, біль внизу живот = 72; та біль у верхній частині живота.

d  В= ключає гіпертензіn= 2;, підвищення артеріальнl= 6;го тиску, систолічноk= 5;о артеріальнl= 6;го тиску, діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску та гіпертонічl= 5;ий криз.

e  В= ключає дерматит, псоріазопоk= 6;ібний дерматит, висипання з лущеннями, висипання н = 72; статевих органах, висипання, еритематозl= 5;е висипання, фолікулярнk= 7; висипання, генералізоk= 4;ане висипання, макулярне висипання, м= 072;кулопапуль&= #1086;зні висипання, папульозні = 74;исипання та висипанн = 03; зі свербеже = 84;.

f  В= ключає агевзію, гіпогевзію та дисгевзі = 02;.

g В = 82;лючає епістаксис, кровотечу з ясен, ректал= 100;ну кровотечу, відхаркуваl= 5;ня кров’ю, анал= 100;ну кровотечу, кровотечу з верхньої ча = 89;тини ШКТ, гематурію.=

 

Побічні реакції 4 ступеня у пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітініб, включали долонно-під = 86;шовний синдром (1 %), втому (<1 %), біль у живот= 110; (<1 %), стоматит (<1 %) та пірексію (<1 %). Побічні реа = 82;ції 4 ступеня у пацієнтів, які отримували плацебо, включали астенію (<1 %) т= 072; артеріальнm= 1; гіпертензі&#= 1102; (<1 %).

Зміни у лабораторнl= 0;х показниках ступеня 3–4, що виникли у ≥2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітініб, включали нейтропеніn= 2; (13 %), тромбоцит= ;опенію (5 %), лейкопенію (3 %), лімфопенію (3&n= bsp;%), підвищену АЛТ (2 %), підвищену АСТ (2 %), гіперглікеl= 4;ію (2 %) та гіперкалієl= 4;ію (2 %).

 

Пові&= #1076;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Повідомлен&= #1085;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжуваm= 0;и моніторинг співвідношk= 7;ння «користь/ри = 79;ик» для відповідноk= 5;о лікарськогl= 6; засобу. Медичним працівникаl= 4; необхідно повідомлятl= 0; про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції через національнm= 1; систему пов = 10;домлень.

 

Те= 088;мін придатностo= 0;. 2 роки.=

 

Умови зберігання.

Не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. = 047;берігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковк = 72;. По 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці або по 10 капсул у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

 

Категор = 10;я відпуску. За рецептом.=

 

Виро&= #1073;ники.=

Сінтон Хіспанія, С. Л.=

та

Сінm= 0;он БВ.

 

М = 10;сцезнаходж&#= 1077;ння виробників та адреси мі= 089;ця провадженнn= 3; їх діяльності.

Вул. К/Кастелло, n= 086;1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія

та

Мікровег 22, Ніймеген, 6545 Сi= 2;, Нідерланди.

------=_NextPart_01DB0900.66EAB770 Content-Location: file:///C:/6809ECD4/UA196660101_29E4.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DB0900.66EAB770 Content-Location: file:///C:/6809ECD4/UA196660101_29E4.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB0900.66EAB770 Content-Location: file:///C:/6809ECD4/UA196660101_29E4.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAVMAAAB5CAIAAAALaVXHAAAAAXNSR0IArs4c6QAAAAlwSFlzAAAS dAAAEnQB3mYfeAAATSVJREFUeF7tnQdAVWXfwEFUcG8ciIobB+49ceUoc6QNM7Vs76HV+zbe961s 11fuzLKy1MxRuXPvLThwIyooIC7Avb7fc55zzj13cLlwBxe8J9ML94zn/J//nv537tzx8x0+CPgg cJdBIN9d9r6+1/VBwAcBAQH/DGS+TxHw4YcPAnkMAv7G9/HJ/Dy2u77X8UHAIQj4KN8hMPlO8kEg j0HAR/l5bEN9r+ODgEMQ8FG+Q2DyneSDQB6DgI/y89iG+l7HBwGHIOCjfIfA5DvJB4E8BgEf5eex DfW9jg8CDkHAR/kOgcl3kg8CeQwCPsrPYxvqex0fBByCgCtz+G7evHn58uWrV6/evn3boYfnlZPy 5ctXqFChwoULBwQEZPWdbty4IYF2txVQ5MsXULgwYCuUDaBdv3790qVL/H23AS1//vwCZIUKgXJZ xTQSdo2XuIby2YCEhIS//vp79+7opKSk6zduZLgsCoT8zVbgJ0uGLH6pXM9t/W39Puvv7N4rChYs WKlixebNm3ft1q1KaKiDD+Pt9u/fv3LFil1RUSkpKTdv3XLwwjxwGhhQMDAQWDVt2qx3715ly5Z1 8KVu3bq1Z8/eZcuW7tmz52JqKj86eGEeOA2gIV0qV67cvn37bt26FS9ePIsv5WrKT09P/+uvv379 9bdKlSo1b96sQYMGRYsWtUnJLHTXzp01atQoXqKEvujk5ORz587VrVvX4jVu3rixZfOWyqGhVatW yehuWXxzt5wOAQOBqF27duzYcfbs2eHDh/fs2ZMdsv+wCxcuzJgx4++//65evXqLFi3q1KmDzuCW 9XnnTe/cYdOjo6N37Nh55crlJ0c+2aVrlwIFCthfLPxx/Pjx27Ztq1WrVssWLavXqB5UqJB3vp87 VnXn9u3ExMR9+/Zt3LixSJEiTzzxRIcOHbIi/F1K+deuXft+6tRlS5fef//9vXr1KleuHAqJndfe uWsX4rFChQr6OceOxV25eqVeeLj1VSDHpk2bWrZoUS442B2gdOE9sXQSTycuWrJ4wd9/A4qhQ4ei CGR0/4sXL06ePHnz5s2PPPxIp86dSpcuExCQDeXNhcvPmVuhroPKv/zyS1RU1JAhQ/r27WsHj9El vx07NvboUYDWvkP7kiVL5gp90OWQheLi4uKmT59+4ODB5559tlOnTg4TvxnlB/znP//J9uIQd/8s +2fWrFlDhjz68MMPo35kugiIGbuObdMfmpSUGBgYVKpUKetlYM+UL19++44dxYoVg8lle53uuxAh zxvJFy9eonijRo141vz584ODg1FtMnou+tHq1ateeumlnr16oh/ly2du/rhvuTl6Z8EcExMPHzoM DecvWEC6RUqUKIGVlHImZe7cufXr1zeKBONi8YZMmTJl+/bt77//n3bt23HtXUL2165dT0iIP3Tw 4PkLFyCHwMBAJCvGEVZSclISunbTpk1Lly7t2Ma6jvKTz5z56uuvO7RvP2TII5mqanJxFy5cxP9X poxprUeOHA0OLicMBFtHUFAQX6FIly1brlChIMfe0BNnXblyJS7u+KRJk9BKunfvLh8J/deuXfvk yZNLly7t3bu3TZjAsMeO/Rb5Zl/EeeIdPPuMRYsWffrZZ6tXr165auXaNWuq16hRPjgYAgZKdWrX OXLkCJK/TZs2ILf1utDwZ8+ePXzECJAtU+ni2ddy49Pgdz///PPYseM2bNiwfPnyjRs31a8XXkqh c+gCk2fdunUw01YtWzrmJXVdlW50VNTFCxd69eptc7dsgsRCvuGhSb+Ubl+eI/aRBlu2bMEB7kYw Z/HWMTExn3/+OaBH+zJeypb06dMH51N0VLT1LeF6cAoEXZcuXe4eDJZwQFDf3/f+9957D2UHoP05 fz6YLb8qVbrUfffeu3fv3uPHj9vcB+CMIdmxQ4e7RNTrQIDOhw8f9t///nfkyJFxccc2bNiohzOQ /L179cZXknDqVBaRV5FS2bhGXsIK8K8i4kJDK2f7JvjGYFeZ+sOqVq1ao3r1bdu267iS7Se66kI4 7iuvviLVe4ujSpUqtWrWjN6zG/3W4iswfufOnfXq1cMb6qqV5Jb7wOzQDRs3btyqVavQ0FC0P6Nn vl79+tiA+/cfsPk6yHyMAqORmFve2pl1og0NHDAAt1F4eHjFipUEpRQxuYFhgs1bNL916/ahw4ez 8ZTsUz7iCw4dEhJi36Vnf037YmLgIBlFZXnEsbg4IrfcpGatmkFBgbt27fKSEC62fe1atYrZiqxg j1WqFJIQn2BN+fi08OqHhYU5A7RsbLNXXYKX9+DBg02bNjGqinB/7NUzycnWySAgAF79atWqedVb eGwxBL9eeOGFt956s2LFih3am2k9sMJSpUqeTUnJxmKyT/k8DJ5dIH+BbCtg7Cg7nc/ff/WaNQh/ i9VD4YcOHTqw/4AkEp6CgL1+/UZsbGw23tOTl8CbCwUFXb58yZpJATEcBFmPxHpy+W58FgAhKPXD 1KnwPiJBRnuH/eWwydZR9GAHmSqGblx3jt4aQdKla9du3bsnJyXj4zSCCEyDOrKX1OAU5TsDkNSL qevXr2/ZsmXHjh3RjVetWg2R6/ye18OAgdN36RKpSwbiZE2aNI6J2Y9H3ZlH5+C1UsFxzB+Tg8u0 92j2CIlN4lZW18eL7969e8yYMeXKlnvjjTfKlCmT1TvcnecT2Bo8aNDzzz8fWrUKMjJ7dG4NOrdQ PgIc5LAW4zwevElOTsJBsGnzJsV6qQjjxzCOjOyMGrx27doTyrFm7VpUZVJcLHyH+AJbt261c+eu y4oJkIMHFvuZM2dwOqLAE6ZCkufgYjzz6NS0NOztjz/+mBwkO9kKGS1m5cqVH3zwARvav38/xDim IqDzzMo9/xRSNkjQ5G9nHg12rVixAlJC4T+wfz8JI0Q9s61iW6zELZQPWkC3a9euO3ky3sLWhfFf unyZ7Sf9CILXV0PorlXrVqSy8ZJEdwLy5WvWrJnNkAE+XqLle/fty1mDH+YFHsfs23f06NF33nmH tJycXY8zGGb/Wt4rLS2N2MrHY8a8++67hJcGDhzoeL6tvDmSat3adbBI2OW4ceOBGNAjIuW+ZefI ncH28+fPL1v2zyeffLp8xQrHY142VwtnJDfk38rxyaefEtXu06e3qxRGd1E+cTjEOHGI5ctXsN86 VbDusGphRASszTaYGSoALlyCungs7excgwb109LS4+Pjc2R35UMJN5C89Oabb7799tuPPvooPMtV zDgHX8r60ampqaSLvPba66+++io0T3HRiBEjGjZsmNWXRbMb/OBgqP31119/6umnOEhzzksKPzSP kCe/4+mnn3nnnX+npaWiohPidWY30fNHv/kmAO/YqdOIYcO/+uor0MyZGxqvdQvlywfgmWjXrl2r Vi0Jfa9bv/7UqdOo+kiP/PkzKWgjnw9OQWqHhRQF7QiJcQfYB7fdvXsPv3EVILJ6H1QP1JbOykEG ZZ6M0mGWv/jii1988UV0dBT6OdTLyw4YMCCrsOJ8OAWxTAkueVB24p15mVl6O8V6TV64cOFbb739 8ssv//rrr0i70NAqeOPJQ8nSraxPBmihlSuTEjbkkUf63NvH+Rt6iPJ5DLgCGePDQ0LuP7B/wYIF 6MZlymRSmIW7EsI+Ghtr1AYp4CGHCVemRBf+Jo+AuzkJXN/lOgTgsxYRNXLsEMuyghgsxCEPCmaU bXkXQhIzfubMmaNGjSKna+3aNej5GDVg5uMjRpDu4SqAAHnoKKtKVqZPd6PM15+NiK5apUqXyEiy OIoWLUZM/uSJk/ZdlNgCFOpERUefP3+B+4CRW7duo9InomFDGQoCEBQFpqScBdyZvqTvhIwgAFUn JiZFR+9etHgxRURffvnlH3/8gd9ealtFixUjX0OiHRrcM888U9t12mYe2BQgE3s0FpWW+LSEGIb9 wAceoBzDVda4+6DkCcqXqwd7cOl169a1bt06x0+cWL1qNQlb0j1u8/XI66hfr/7WrVuIEVAVg2Jv YUsD9+DywafznJfIfZtNPAJIHjt2jLAwFTLYja+88sqoUW/873///emnn6j9xFJFiOF+I8WYkzmH NHsMclQ2Msmw3Vwuedz3sh64M3Z4r969+Fs+C4REvX3owYe8n+zFaj0AIOMj0OQxV9q3b0fiIRnA oNqaNWuI9xw4cABHAOoTdA4HlUeJEsXLliv3zz//kOpHob412pUuVeqCT+ZnsIVIIYxzIilUwhGN IxQHqb/33vtvvfUWyfPfffdd9O7d5IC1bNUK0334sOFPCc/b08OGDQeDJ0yYQJ+VefPm9e7d58kn nxw9atSjQ4Y4WJTlYYzKwcfhup43bz4BXYJZ0hp6/PHHy5bNHXkK2e/Jg7pO6UW98HrPPvesk8Un UDtuEgpe8Yhi05AXKLfzxg013ou2jzJ1+/Yt0hWJC1DxIrkAmL1i+YruPbp7FZfFzTtxwsTjJ47j ykZJNqImOUgADW8tPVVcjrKQuqiASk8/ffo00XJiHwcPHTqVkMCPgItix3LlyqK9ExUlLIxKVaBA fpsj1M+eO/vLzz+jGvS9r++rr73qpIPawdcEaCgg4XXDrdGJRI9+/fp98sknrVu3dvBuHjgNyfT5 Z5+tWLmyR/ceFUMqLV60iEAPmWkeeLT+CNYwevRoYmFElxx4rutq9Rx4mEOn4DRSWtM0p6gDR3m7 dm3ln0jt6Nq1Kx70Nm3agryIL/J8Tp44IXKHCxQoXrIEhXEOPSbvngRnxA//f19/DR4QMENdnzp1 Kg5Rvzt+1G8LoT36zeeee442CnAcvC14TAIDhZjChFeseOPhFxQYhJ9F5BrmD/Cp9zaxBlOIhiJk 1GEBvfTySw89+CCNA8hAyUUo5mltP1PQmOGg4WzMBBrXINBKligRWLDgnr37SPi9lJ6OuoHkhws4 fuS9BqEyb2rlqlX0OCHW+NBDDz/55FPUdT700ENdu3QlV7J8+WCKBZDe+fMXUDx2Zn8k/Uv/Mf9H RUehL7Rr1x7Lf+myZZlumZeccOjQYdwTrNl4ICcwJG0e5MbFKZqRzQNFCZ8I/mMbx7nzVA3PmTMH Bz4tsXDmA1hyTLxK8cx0U7xC2890lfIEgvmQNwl8qH/UJJ8+dfrChfN4+NLT0pFODt6E08qWKYvo Q6dw0kjJ6Ik5ou0DkO+//z6yc+fSpUTnhjv8pxzS52zU6rUsCf0U9WR5Drbr+PHjmjdvcU/Pnmiw O3ZsJ2QF73C38Hde20fqRkXZKOXMl1FDZAAgopUKlCz2UjEt7UgIfFHkj8NMOYAMxB9SuXLtWrWp K8EP7bHiIme0/dxE+fgCG0ZE4NVjm9iVy5evEPBftGghUSha2SlILtFcRXX1B+W3OvrzA3UBKSln 6HZgs7recQ7iVZTPYmiLlnL2XMcOhq414sUtKF8nfA1UGuYDJZImZs6aCVSHPTYMtwCMlSAfNIn5 QEW985CxcwfnKR97B1HcuFFjtBeF1Yn/b928JTpBqy+tckHJ4/jd9evXpAtJskpxjQawGzduXr16 xcA31Y/8fvHiRfhr2rRtW6mi2mSB+BQcEzXh1q2b+PkeeOABTConU3cdgbYzlJ/9PnxAYvHixRje 1NW4WyAABTAjZv/+BvXr6/F8HKq4qdC4SG9u27YNvsY6devg/6O1E3/XqiX+Nx01OWqIv2rW5Fti CphqbvIYgUzbt20nToHbwsIfjh8YoDVp0gS/hiNbm6VzIE7aluUvkB+wyB1RTSfxr/JZ+Uux67Wv tA/KuX7oUZB63773AzdOo7MtOWTEVsjhZc3ZqNJxfP0AbcmSJZTxWaMTdEWsETWNhtN2bkiEmFw6 2n6gFRJpI3OEv5DJVLATwuB/8U+JEsoPJfivZMkSZUqTVkayEn/J/2gTp/4PYleogD/E9B8/4hlN T0+jxhQsGvzggzVqVCddj4PdJKM5IiKCcnmyy8hYA0tpxOhWiAEK7Fx2h33n0Q6A2vs8fA4s2o99 BfDWphRYDughMx3XxUABgdAS1+UH8QSFDMRnqJEj7/W3J+RBuJQuYDdv3MRsD+A/iyNAUP31G9cv Xkw9czYlOeUMliy2El0PgBAEBu3BFhtFROBSEYlj+fKB7Y89NgxZSrNXL/ePQI1lSpc+cPCAhcdS 23eJEXQ71bmd8RvxW/0b5QwFbRRWqXNOZCwdFgODgnr27FVEdEk3E3k4qps0bvLEEyPvuacnrOrT Tz6FYzqC2zlyjtd5+DKCApTPvtr8FmYN1hrkmL71cmvEH6X/n/oHbTYx8TR9C3ME4m59KLwfObVj 5w7elVcWpK9QsOACCtLjs4pPOEXrVJIj6YdF5+DE5GR8BKdOn6bxweHDRzp3jixUWIxw4VrJOci8 6hwZiRyjD6Q3Ez9utvYdOsh0OokMGmWaWIEqAHRSNqhCmi6ksQBdYdKRyI9aksMczZs1V2wfXXUy GwehFJW06t9/wN59e4mwyI5SXnjkGsoHghmNVbiYlirUKo3IVeGvSn2T0Nf2329fzD5UPSwxL9wP J5cEHO655x4I++IFlCDhwJe5t4ro8hdZPWfPYhwpxq168BmlMS09HZd40aJFaHqlXqK4//mPqEqn jp3Cw+tRiAbeO7lCt17etm3bIoWLpKWn6dJcGyllQg5J/IpaKDVBzQ4y2Uaa7Nclv3IJ0oVSZbRF noINL4EqtQKLlwKApJYj+dGhgKpbXznbN881lA9Ht9nqg7TzY0dj8fBZma4mTq9sjvojgo4er2hr etJltmHnnRdSNUh1AxkmvDNKu5D8SHxEvp8/ZY4ZCW1UqpMnT2CqJiUnJyYl4xhTLhLX8zdG86BB D4D048dP4EzvfHFWxQqRtLROMBh36r7rTg9T/oLBJlQQxKjsS4PRqEf6MRKG+lHyI9Cq5E00steY gAEuwA3/caNGjX///XfvbEPgOcpHxMA1McjpsZWYlISCGR+fIP8kJJwCOqAULlNMI9xg1r0r8Tkd PRpLtwNie4RnKZOg8gf7k5YY1auHBak8WGPhykYaWLfJyKdkMH++gJYtW3gt+jq/MIRSxUoV0d5V Wa8Jfzu6+rHY2IIFA6tUqco5mAHsB+4AoShoof7ixYo/MPABtmnKlO+9pwOyBawQD6TTMHgP/NFV PFUHNFP+NTmgUrxO+CbiN+MEilDfu3cPQWU8nfkD8muOANWNqrEVS7UfFzIo7Z1i372UDxqhW0Lt YOHSpcs2bNwI3TJaA1onXVfLkTh35kwydubx4ydIroCeN2/eQhMiGpvs3rOHM+EFHNyKJD9czTCI xYuXzJk7d9WqVQT2wuvWRXpTYKqwecUZozNvs/2VzMBv546dderWDXODa915inXVHXBoN2vadNPm zTcR3Yrslge5UDYfwR4dOXqkStUqsjUoPBrbCtNfqckPUFJ8xOW1ateiQGUlM0BXrHBVNzhXvbK8 D3tPaABP27Wr10w6oPGTTQs/I5+frgj4+SONwGH8/sSOVFXAgF3m8t/0TuhfpEsvW7bMC8HlbFSP SAgGMywWXMFnBFkqffQYMxNPThURDvxJ9A8rXboUzic6bRLtJDYjR+uRWKb8Kc9nuvEAJhwn2JnV qlUlIhJSqRL0jHYwbdpPGzesB/TxJ0+Ci6VKils1a9qkStWqt27fwqZFQSXVnEofsLNAQa0XsHTn madogM0LFvz99NNPsQzX4pzxbjkV1TOugW5ZBOdj9seEVa2GzwkcBjgY9xcuXrTod8JVSPLd0dFo CsamwDdu3iQSXqJ4MfiFlJ/cgRhXwQIF6T+BI921EX7no3ry9QlwsOvJyWfKVygv5bbGEwRnULiD ZBH67/VP+gnSAaCyEuWjPxUQq1atBEQREQ11255Tbt+5bdT1Nc+iuhV8FRgUiGeUFlVguMtRLiej etASKZNEOOmKSYf5q1euIoGrVAklmI6IJpOUxBJS7kEUNDFrX4hNWEhQ4mEGtxDpsAhKRGnhgu7E j5UqVQSVE06dPhp7jA2Wc9QZP0Z/yJMJCWiqyCzVQpMbr7J8WsHdJNzN0F4XtjRy+V666oaAqE3b NiQ4whkVmhWu+tIlS9rcBfg0ctJiPBsMAscKzn8p8KXbD88WNRQMxpo2bZrXtj9HQ8QqvHNbQwNp kmvS3sLhL79QxbgIAmkfNWuBfyHvw4cPYQ2BxroRwYWk7jANGeMfXqOfrt9QMpfKIZURa2hJFrOY XLXR2b6Ps9o+ZAkjJGUlMrIzI7Tr1Qsnq0GWgsEClETx/A4SvM132LJl67WrV1GZNPr1B4Kxx44h piB4o/jiM6pH8pmUK1euGsw1Tfv3809NTdu1a2enzp1tTu/MNgS99kLiF61btSLx8eZNlHahs+cv UCCkYkULnR+gxZ88gVYaFGQ5kRo5TFIgipVK+so/hQsXeuShh3EW0snjSs51Q7MDdnKN0QHp2aIS oULammPPItpnssxVKaFfI11GyrXoPnSUICMIlUcNF5LmnJz824zf8N7TRRpl3hBHhKZMKA9Lbdyo 0cYNG0ny8ypUcZby8XbgUAUh3PFWMG/CSMyrRMOUFHz1+rUjR2MpzpMpl9YH+g/fag4YMw5A3h43 vKdHj9xVWeEMYKkkwxyjA4okXQz+csHlQkIqoQDot8ULg7pUJbSKTQYtAn5paZJxaC6DABjxo48O xc/6y/TpXjXsUL4UZmPnTp2ptzH5e80EuRTysr+VKu+NDn9VP9C9A0pMBH8Tdqkc3Q1DJDz03eRJ 3KR1mzbH4+IQQrrPT72jSZPwq1+/AdwTb7RXZUO4hWKdQVbjtTj8zp8/p0xcFZsI4IgIgKbWlqp+ FV9dEVk9Ji1f7uCVq1eid0dTPu3wyGFXvURO3gflHCsJoYTerjv5cLJw6JKf1ibE8OSEVpuHkiUl AvvqH4UF1AuviwmGrrty5So725EjL09PhMjOnQ8dOkh/B82jr0fvNcLUiV4NyBt5g4iA6ufxgeQI 3Ew4njDagcaaNWuJ1dHv4L777mvapCkGZlJiku46lK+ssxU+kiXB1EAoX5iiXnN4L+UD6x07dnbv 1h2dQm7D+YsXUOYzxTMYhL5vuscFnp2UmIj6YFOyec12uH4hGF+klOGIwf0hU/pQoMKqVSVKImsK kI00creT3YB2JZRlJadPTQjMF8BNqP8luM2Y5337Yly/bufuyORJ6FNof4quKMlSZjHqh6RP09fK R8O3phARcWgcWFTjEaKb9fusv//+i7ym/v3740aFY/L3nr17qezTyF1kTxrvDOCIBeIUYGyUc6/l yqu9l/JRJq9duxqmpZTx0ngTreP81sBQfNGm6I0MzVCnjbZGyMeVwMsN98K06dihIyESLFXpp+NP gfz56YnaoF49ClnQqooULZpRYRkYXLxYMXojaKa+VsmfLx/5goMHD8aF/tVXX3rbvDM8/HXq1I7a FaWTt+T4BuqW9GlG6iof0JN+lLOxKok6U7RLghDtzOLi4oY8+mjPnj0pxeVrBigiz1H+zwtXqBnB m3gMzbNDQ9GzKNYizuolWOOllI/cRkw1b9asIFE6ZXcuX7mCypqpwBebUaiQ3EKQXFp6qWmpDHKE AO7OjtFFixXFBUtWH54qbH0OEdvPH1C6VMn69cKJ3lUoX0EP3el4CQQ5DcuWxnLGfD41sU/5FZUU zJNgX3744Qevqk5BnencuTMrVHxvmlw3J36NKZhp5jrxSh6BviNaxSlpi/iJGBlA/RJ1+KrfGhwL CKCDGOeQWqZp+TqTMXkTCxYoQEIfDCI+/qSP8u1BgDYpEDmaqgJ/AUHC9Y5U14GsCnnL3VbzM+HW /NimjRd1cfPw9lNDiluOlpvwQrUKTzj8xMxfZjAT6KwXHl45pBItTwnHQDaoAMWLFwurWjW8Tm2w VjXxtfCebvNzh5o1atCcl6jVwgULvceDxXbj3bx2/QYZojqFS0Qyud50RmAp+dXNIdOMUPw33367 dcsWkGro0MdwbVACrKbuSsT086OulwTTzVs2Mz1ZWhaqdaE9TfkxH2XjmFTMKfKSrB5vlPnE7UjR wxtH4y3JetkKB6cvFi1ShCRzo6JFwJ/QILau/epuD5Oihx8HPROHhz6pbjIV7/rnIwLKEVyuXMXy 5evWrtO0UeOWzZq2atG8ZfNmTRs1wh0Aa1C0BCWBX00H1J384k4YDi2aNadD5u+zZxNBzFQp89iL I5YT4k+O+XjMd1OmbNy0CVlC43Yab+gefcm/DEJeTV4kl3Tj5s0TJk388KMPFyxcQCQPiiXHqWrV KvQy03iHKWwkZkA2b5aWmipHXKu8xcRmVLOfOzRt1owu5l4S3vNGyk9KSg4sGEjCn9wVWUqRKcZw JghKQwVayprUO38/Mgpx70V2jnR3m4RMV5izJyCsGFlP08hr16+rmTn5/Ik2gayi6kHx2GNbYStR eV44qBA+PBsV/sbIvqI8KM2RLlUPC+MiBJqDDNozoGjWvAU2CPXF33zz7edffPHV119/P3XqwsWL KblDdT/EIYpuD9PxZdOmzQsWLqSd2bfjxk6YOGHe3LlpqWndu/d49plnH3xwsBLMk2xC0eiV/DD9 4CNpqHXq1GWEHO5Sk3FhVDb8/OBEEQ0jcBZGRXmFn8/rKB9dSLQZqVwZ/coE3Xz+jtBtML7Wkoqa oOpvYp+279hOjjBVaJ7BNq99CmyRJEiqnmg7qabyBwRg5IORBQMDpVRXBLvyQfXk6+l7JgeftPl5 TTHmcFfUzFmzJk6evGPnTlpQ0fPTq3ry0xWvb9++bdu0JX2TtBPmhVCMzKT2yd9N/ujjMf/78IMP xJ8PP/3002k/TaP0i956JIkOGjRo1BujGDHQq2dPahlw8eFXRpxwGAheqvIqG+BLVFQ68xG60zwL WvMjVfsX/8B8a9aqtWL5cm8o2vc6yieTVHTXatNakq/OW/FC2yF+EJNGSujzoo5KPQTLxTeD66VH j3sIXHktTXpsYVjvSLAVK1ZiwUqa5jc04RFtJI3CXC/xMdG7+B64UsCXmJS4eu2aqT9OGz9xInUB sNQ3lKNfv/uphuA0j71Opg+iHISiEo6hjw69lC5qkIYPGzZh3LiZM2b8NO3H76dMIQ1x0sSJ/Plu 8uSPPxoz6o03Bg8a3LZ1G0L3eEAl9il9OkXVg6h01lBLV0V1BCUxlL4ghJAYVWbwJ5jpBoCQmXFx J45TTZjp4t19ghftk3xVuKZoES0tfMNRpEjhihXKW6ffcYqY2xMcXK1KVRizpmEpct/PjwgqJi4V BO6GY265P6VQ9KCb/N13W7duJXuPgpx/vf0WhQya/q/135e9fBQWwKthIJxOTFqxatUPP/748/Tp p5OSGHnKmN2nn36aOcIEtGXOhbcBgRWxMJqIM9PtxRdeOHs2RYy+XLcOEUKBGHIiNCSkcqWQShUq ErnEzOH3ShsyVVxL3ZE7wAUQ+3qYQLUlLdyF+fKRq0f5Gf05ydjR7FNN/1RNVn+KRDGL1qxZneOw 8i7Kx0wiMtyhvegeay7yBR5Wp4ivSqiI82lIBiPAC1i7Zs3qYdWCgtQ2KbqqIEODuLVp1JfjgPaS BYDH9/bpQ7HN2//618uvvDrtp59PnUpkbTLQryr8ah8uf1J3jxw9OnvOnG++Hfvz9F9I80V7YnTs yCeewHNOdYZX6fY2IVw3PBwvJuObSJ5/9513KbkZN27cl4Tljx8XRAlfM9R0mSS6/K0isJn4BFhI 1JHeO/33qhtfq+vjX9wlDLpHY507b65IfFRZg6buKz6/YkWKUkANWp45k5KzKOFFlA9kcb2Q84Di pLJKU6hV/AKWXJNRPE2b1atblw802sX/3KBeeLmyZZVCVMNFyhYdjT1K4hQ9W70fQT2JBFAsw3ZQ lOgqxyDNUaNHv/b665jruLuIqrALdOzasXPX9Om/QiELFiwsVar0sGHD0ISHDHkkolEEjm4vFO8Z ARAjsWvXLqSEgRFly5R+fPiIl158icFh7777LsEI/H9miqWmmxvqPQTd4m++fUvQvoUeamaOKt9h yXft2o3kkdVrVovuICZ71RRMpFqUsr9VK1fmbBDUiyifXh0E3rt26aKlSZjMJR2AUDitlIk8I+RR 1Yg5K/VCxh1ROS3yCoUWPdYd/a09SagufxbA6tBBlDxzZzRYmurTLmX8+PE01f/oozF4v5Uw2Ea6 JgwZMuTFl1687757w8Kq4XD1KhveQbCAMKQYM46dTDBeHMWQ9LBXXno5IqIR7XG/+OJLqFSrt9FF PigkUUohVyWdiXNUStbOMsv0084GRNXCqjVv0YLo3TYlyCfVfFUsKQoDDWMh/lVrVmNtOfgW7jjN iyifVjxAij7oinqk80gT2AzgU7bFIrRiIn9xg7MpZ6nGJ1FfadXgO8wggE3LDEZq2uRvgRzclhxe stCZXM4EPoZb9u7dG93YY+Ni3LdD+C+pVkTOSwRBTpDU9Pjw4aNHjT53/tz7//3v5ClTGDRgCsUr uCXJnn+xgujcjzYkepDJ3B0VZpI1SPVfi/X5+eNjbtWqNf6UOXPnwFYMbQKUe5I6XbAgMzDp4su3 7nvrTO/sLZSvjElYsGXrVnz7AhdNclwa/KYCayF5FD5qSMPQWK64TlZf+u2KjoJJ43/KjZIq021z /gS0oYcfeQTnHDlOI0c++c0334wbO/bVV1/p2Kkjv5QwzBsHLbRIUty9W2/LKV4Otx0BvH//69+P PDKECpF/v/vujJkzaWSiEqpAIlWTBH+wQBUuibZv+ELXCqRsMnjx0UPbd+hYq2atX3/7Ff+iqYRM k/3k8BNiJP0hB9t1eAvlEw4hp4J+W0x0oBzaSp5rbhJNsBscM6oqYNIISPK/fJmEKibDo6flDfR1 +Vsg5HH1ff7Z52PGjHniiccpJkM5UkLWee2AdBnQTGKyEamkcCHds3u3roQksX2W/fPPhx999M/y 5XjmVfmvSRx6z7z22uv47ZUQvkF519VMk4NAfutHNhQNqXCpzJ07j6RpcUP5haJhwXeaNWtOvJlh 5zkFbq+gfIwoJpPKGQnUM3EoBpLGIRWGqqv2Jt5q4LK60JeKAM6qMykpVPjmJdnlchRhDmSDhg1Q hvN8qxLGql25eu1obKxOqpqM9iMrqUJw+aGPPvraa68FB5f/cdq0999//+8FC5hEoun2oiCvWNEi wots8tMpJKzZBEapI7kDR+EiRbr36AG/+OmnaSizIihoqBSmMx8hlJUrVrp8Wx28Yc5TPkSOK44m HDLlG/3nt99+YzqiyZgy06QMe6fZAYZfCUoHxPQ5Jguwfv16DkLBd1rehoAYpnbzBtn7BOXNsUVV 06F/GuZ17NiRTMTg8hWYz/e/D/436/ffqcmVnbak39gg73VNU/1G/UoWiWkH/hS6v+FNnD3793+W /0OOoKp3+PmjgzSMaLhq9aqcqnHMecpHM1+8ZAnwRdWUqaOUNPz444+4ZNCF+EzLPbKdU1LO4gvl wBZgVgyHcLrQX5bhpjdvYkpxB/7mIHi7d+++zp07u6QmF36EGULcIWdjMHmbMt39dlA+7ox9e/fJ /kK6iNb1fz5Qkog7kwnCpOL17tMHRR3//Ldjx9JsDwSgM4c8Wf3boJBK0jcq87LKRFHu/VH7W7Vu zbhNrHqmldJRSn4Fr2kU0YgUiV1KEwHPH8523XZ+li6kC3U1b96cvYlo1KhJU4L0jWAApPRERUVB /Fu3bD1xMn7Tls308qYD/959+wAWXVC2btvGj7s4KTo69ljclq1bmNixb38M6ZOpqRcJQbtkig4s mXnb8+bNJyZM1pcjvm5v6LqtYxJs8eiRo5Qw5ogNL9mlIzaXq7puZ0RCdGFDga8ZVj0oMMhEmQZH JiKHyB+J/UJRL1ykarVqVOCBioQ8cQEgS+jwTD5oUKEgLEptDLfS1t3QEVKk+ooVyInc6pxy7kw6 MPV+OLOw7Yn5y2HHZJQj2Jh0AOZnb+S2M1236T1gs5Wl7f6WRrAiY1966SVmVz/73LNO+s/lGowr ke5QfiPFOJ/l1BTtNwKuen8ehD+fZZUYPbxYDM4qnLFOroq78WgqfBmfCoaQa8Bt6cHUrl172rDa YdIsZuKEicdPHP/ggw/Q94xnws4A2ogRI8gv8gCbB1xkQ48dO5Zhe/TPMbbT98DT2Ze5c+fiWkeL hmTsPxGgEUqky4U1OuFyowr4k08+cWbqOaBYvnxFSnJyn969QQwlG1/FOvFJORhGEL1nr67c4Qdp 07oVjIuWfhQgMwMG7IL7I8DJCmUId0BAfgUhlSwf/hGap0RY9VB+Ur6kZujWLXZ/7do1l9LTaRLD AW4w8emnn37+4IP/4WHNxo7gGhs9ejQxQmK0DlxuFq/JeW1f17iMNSNS8xdlZAULgjRwRLYBecvf SHJsJIhQzD1XDoicnSD4zEGuLr4Ttsd5smdhKPmLFi3s3r0bBP/4408Q7qa+46OPPiRw4FXlqBnt OnWoP/7wY/Ww6jeu30BtoVDHAfxwzSmQBFCiReeECRNmzZrF0BvX3De7d0FskPdFdg3krdviOu5J 5Z1McNkSQj4E04AiH5CNJm5wJYIgKJKQ6/z58yZNmog3asuWzdQvYW1K8W50BBgj/NJNAEISLiX9 OSys+pKlS2hbzGS5GtVrBBYsuGbt2gwEcHbf1oHrvILyHVhnDpwiXY/wFHQzeBCNGYYNfezJkSOZ Nv/WW2999NFHu3bu9GbjH9cIyEovyhdffIHEW7zTU6f+gMvKM0iGikTR+1NPPUUy1ezZsz/7/DPR BjtHD0Yz4SFiWINqrlunhPj704wEOSOXiVZL2YJctoIAVenJA0infv/9yCefRORQ8PvN//0ff+Cq 27fvUJp/XJHglUa+5lAweRYQXW3btbv//n7kDpFDgYcLC3eblsbiSfDkvJ3vybfN0rPo8P333wva tm2ja+xsIFwgvF44OgXeBCb/URcABiAojCqGN9j5F85fGDtuLIODX3j+edFMJiCAoWXgNOp3yRIl 6brvEp0oI3hivtKXOjy8Lg1U6eRP4wqGIGLikhKD3LN5lbvtfB4qq+6gPea6ScrU/9OXhHYZkD+A pr2SgFkVM+OYzI3GKfkFcCOlj7YxmB7kiaEOFChQEHOAPyQLRUXtIi+ItLQLFy/ghKbjEZ2/Fd+z sAqUNAFx4HuWFc2kmTJSFuaCQ5HB21nCT052xs73Ub5taGN2Llq0qFzZchYT+Ng2ircI0jLIBY6A +5e6KyRJtapVA7XxYTlO+aipM2fNhDGNeuN1OsMK/4gfget8YDzlNzQ+uXb9GhLMTcSfejEV5YLx myTJCSd2QD6GJ4aGVtmwYT0VWZRR4BW29vl5gPLZaSxHvDY0HZS9HmwSP1YljndhFCi+J7wVFJCy PKhfFoZJkY4WgPkJDmCVMhMSxsoULXgEyv+J48dRFo4eOUI0Yf/+GEbIHmNW8TH+i8X7g9oVF3eM PlFsE9whOSkJAsZixxeTVS/sXUH5vCSmtceq7tgcRqB26NCRYI8N3kD9VmAgxNOkSVN4BLREzAZC gnODCjlL+cgWBDuZUU89OZIxGxbkTSNdlk1iCUFTkNWRTkdZEkRgMIoSGExzPvlo6UEuXaY0vJKO QPPnz8eaZg0W6UOeoXxW8tdff8O4GTci38ua+Fk25fpgWvqlS9KLTM9iJjiePp1IUBknX3p6GsoU 6t4BJP3hw4QDuCSoUCESRnE50ekEA4eqB5QCMkpI4GegLs4CZhKjTdy6eVNoE8IxKOBC82JES9Wq 1Qgc4p+ioCBL0M77lC991AT5ixUtVja4XEbToLMENTsnixagc+bgZ2bir36akkdoeUD/KLT16tcD FehviV8ARQ4MIBMJLKHXtQWrAm/IUMSR66YKQuiH4dlTpkzpec89/fv3k85nC8Me2UXbPMKjWLzM NOZHV8EN//Wyf5bhVqTg0ppHIyHpP0s6Br0rgAOFA0a+4xnKZ78w4uB6bIHOEy2IX1fIye2V8kbC Rwxuu3gRpy8sgAx/apmR2EZHDxfijKZ/TIXywSgXYEJwuWAMnBrVw1B/aA1E1WCzZs0wEJSjOf8R OGQljAZA0uCXoaVXlsS+M5SfOzx8oAt2I9EdGkjOnDGTpppudVPByHkWfUCkXqcmaciSLKsDRo4M GTBgwEMPPQwyfTRmzBdffIGu5ypyytJ9oDoKbxo2aEgumh15TnxkYP/+mP1Tp05lCEeWHpHRyYpD dAs56j26d1ei0zYCw3jX+/frhzBEK5k8abLny1TZTHoQw3TQjFS3m55tq/+sfMA4EvMIwukEEWas UDYG7XS7XTFqmF9QqkZYGCaVHFsu76dErETzYkgabohKWIiUACxD5cCxj/HIdsAJmCiFj9Ale+HI TXIB5QNrdGmYIs6qZ556MqRSRQTytB+nwbwdecOsngOPh7mQwgH6OlaxJnYZ1xFN1x8bNpxObzh4 8PRm9bnOn88U86//7//wOL704gs4Hc1uaJW1wdt1QzRHRuKapmeZ85x0X0zM6jVru0Z2kVVSWqzc 8rXgR7QApnc9vSvefe89ZQS1Rw+8sxTtkgCmZ9mq9Z1qdx3LqrvKISFNybZr2IB+EPT5wLRXPIXi EK2Kg4L4ZZXQygwsqlWjht62RKF6Q86f8pEaIVWW6F8qp5EahEbAFqxatdr5jXAQmrmA8qHwhQsX kfqC4gTetG3TZvADDxDPJxdy/p9/oiO5EFhwGRI2KKJ0oDm/DQUAQVG7dh2Ef9NmTR3cAFedhoFN fAnd9NlnnrHZkkDPV9GfCMbXrlWr3/33r1+3fvHiJaL+PLsHe4QBD7vEe5fpPXguBvDw4SMY5vnx xx/v3LnLk8MneDrNWgnsi3VKAjU2ejBPz5dyGyKHvGlPQjOohvXqRzSoT9JIAzoZMHMnvG6tmjVI 0RPOf0HZipw3a+Nv0iXkg/THGX7wK1qkKLYATlCP5VzkAsrH03bx4oU+vftI0xHY0a6rR/du9/bu jdP1559/IWLkDNYaMTU9LX327D9IJRY5npkcIr8QBYFey5evXMYJpDMgZqd6Plvu91mzCJuRalKn dm2sEi151MY7KB4m9feQQd06dTp17EgsCqc35ndmb23je65iF7gPfERitvGQDzPjzkodZs2aNR55 5BH6UpEZtXataFadjUdn4xIejWmNqX+OBsSagDdQo3pLQzReVQ5g6wh5ZD7OJlyA/CEnGuXdrPuo ckd5C43itYI+td7UMM9P/kY91Q/KJ42fZOFsvFQ2LvF2ykfJpxUcnlKC0sbXA6zkPw8aOLB3z54Y 1RMmTNy4cZOTeXVQMk3X6eKAwSa3zgZAFYwgE/PcufMEZuITEmhES1/aUwmn8PqkpcsJ3x5ta4H/ +c8//6SxxOuvvdaGHlssW00YVzJUFU+yfcyoXDlk8KAHiDv98sv0rM7GRNcgjwUpinMByEgKN7EW 9Qc1mV18YVgMDXBhVbSm+vKrL5nM57E2Fdhlffr0uX7tmiROQ3GdRq1CeBsL8S1OUb0/Fr1h1KYw uow3u0j9QeKG/ljF0JAP86e7LH5f5oJ4Bg5eTfmAAB2SJPnIyEijMDHpT/7+mGEDBwxo1rQJgVOa SRMdyTb9E6ehkJOsbHuB7juijjgxMQmJQS9qHY/J0uC51IRwyErsbLDhbFzCAkgoIEmOWe7E8JBL Nm8ioki3b8MjqGzkg8IMzNgBQeyBA/qXLVNm0qTJqO4O5iZyQ/LYkJ9oDbLluUm8W3EbiyfKk/Fy sXK6LVMYi96RDQhk4xIENS62efPn61RvEr0G/V8nfukI0DFQp1sjdzCo8ZKylUskizCQun4fiw+c ybwT/HwM//FMuw6vpnzcP4TKYM/G6Jr1TuNviWjYsO+999KWe9HCRfirsyq45D0hITL/wX7DI0wE LLcQXKfnh5jQZiVIJXUR3aW8z4WuB/uYDZZMmDhRzHgdOhQHslSsLS5hMaz54OEjlKNE79m9N2b/ ifh4VHSLgB/Oqnbt2rZu1XLy5O8ogHSEojZs3BgTs7937162YlFS2zBbDD9il5FHhNKkf4NhRfiz X7/+JMM58lCXnANG4Uu/du26UeRrJGoiV63q3iRrdC5gzAE0iXmdyPV7WUl+NV6kWPlSrdQvB/3K lC6zcuUqR6bFOwkH76V8qIvWCHj1unaJlELYvhjF+deubdtBgx6oEhqK6khXL3zsjkMH1R1GQ3aX 2SWmwmv14ecvXiBjz85tQW7RPiBbBrPjq5VnQvaUD4RUrPT8c89lVJJM5Gzbjp07dkXRYZ6JQyln zxHGO3jo8NYdOyltRj0xev7oHklyO7kA69dvWLpkqX3tCXCtW7uudetWShxBDJzOiN/xeyCCNUQu Wxwh2ZPxTK1EsyBYK5ULMXMuIgKjI6sQyPb59OEIDa0sjWrVCS/ktBi7Lg8ThZtV4li6AzVlwPIq VdhrdzOQt3yC7BZp4hhSQSCDoF379mvXrQUbs/1qDl7ovZSPyb0/JmZA//5kgOh7o1pIGb8cgotw Me5Aoqc//PAjhZmgfqYSWEndmUvFsf1GvXBihnlnejdRmel+fxXOSFKbyAB9/oXnLZLhdTmLM2Jf zH5yToSGrwlZSeq88vETJ2KVnjNGcIJ/NWpUj+zcaV/MvqVLl6HC2AT2sbi4sWPHUVjOqFnlhAxd CQztxF996vTp1NQ02UNFwgfmyMLOpJy5cUvkyUnacBBrnT+tSNEipDzQbpgiWhl909VyK5venPTN YgHqqk0qgemT4SuTXa9+bZTz2v3ESWhteB9TL16kzNH5d7R/By+lfPCSoB2Jja1btXLEZjZaTbBT kqi6dO58T48eJ04cx/lHXYR95//+AweYlI7L0D7u4cD3gBrm4JZTMU67CGoHa1SvbkUzgsxJFD1w 6CD55xmxKlTuk/EJkJ/FE7kbuUn39+27e8/ucWPHpVsRP5Q8edIkNAmc25mSK64PNA3Zf8XiQdA/ gRHYEyUtDr61q04TQY26dSmVxV+jE75RBBuJU9c2bTkDJc9SzAKT907HR0VTVRiLwSlgUvJNX0uh j9+6XDnmAlEP4u6pm95I+cgE8uDxtzHVNNOODka/kRELYZ84/2jDEBnZmcbmX331Vcy+GJteU3Rz aq0pomAmj7JjGtO3Mi/ITs1U4LsKNe3fBxAtXrK4aZPGslmF6lE3kBa/STh9mpxi+wvmPifiKR0R xfOK08/k+SNxrU6t2tSiU5KM7033+WECTJo0CccevnFrjUA2o9EXj2CnOZodf6Ewji5dkt2WPXzg X7h54yYjtFV9w+iUM8MDgxw3OPzlb2VTCf104e230BkUjNKYi5lXwdzFoDIL/mnXth0qUpSbu3R5 I+Xjn/tz/nxaHRMiVtmjOVKALojfs+fOHYs7fujwkaOxx4irgWRotBbYw66Qo06mWuPGTWiHQHca ikYszNdNmzbJSvu9e/dmItI9p41mQgVXLl+hZymzXPQUXY3CVQggTvHqOcKnIDzZGVIcMvqmNasR dSYB+ekhxewdSB3gwDr/oiJnwQI+cxq1K5Z6vh6+vyNKXHF2SleCnfeRnhHlhh6lfSaF49Fk09VR mSaxbK79a4QvtQDp89M1ArliwynSwDcxC/0r069t+/xMt6HIh0oemnO6VcH0OsoHXfDn4/55YODA jJre4anaFR29Myr68NGjeIzwG1EMyY806kOD1TbDtENkqjaKaIj8JzvglVdepqAFN5M8DYvz1+nT ZQI5cybhJnawj0qhTJVbzyAvuUMQIROEdULVSVeSHnBwxCXBmeA9RWkWy5a0qnRAKsqOHDx44MMP PyRrALczA6dhnfIEaQgofgMb782FkLQj3EdvpuYZ6Onk2rlzJEUy2HCSLNVgu1H7N5C1Ts3q72yQ t5TvZsRv4hG68LdkDRJRTbpB0SKFUeXoa5KUlOw+gHgd5RMcRqTQtATfq/raBkkLMuGU2r13H5Fz ozDh9/i6cFbvP3jQqNIbE6rwfpNeStOIX375hfHPzE6nxnLhokUY+RI7iQVQQW2EtZrKLXZP/AcH IYvLfZvh+J3hiUh73sWOO93BmLwgfmHF2Hg4CXayKwlPQXpjMY0Z8xEJC/qpxs/ScWi8CxvkoNQS uQbu94lav2GFCuVXr15DGahRRps0c0Wbz0iEWwTzjbJdi+Or5oDZVwZOYOQq+kwpyQIaNmhAJujK lSsc30THkUee6V2Uz3uSscebE1gyT0pRqZ+wFLq9VDWtxRSX05w77sRJm/SA5k/oCPsfjCTbnzGy //rX28h/3blNiFu1+ky31l03YgEEn2AfmTa0EGmeWlpLVvfDwfNxf1AHjufSZuAN2LDuTNepiz6K yGw+F06n9yMSFtb167BXI2yxyxwR6Q6+lOdPA9MIZNC1Gcwx2dkGqW0kTnPuYNL8jcq/co68yOQt MioLJtFuONXyEjoClirVqFFjYqt4SdwEFu+ifALUy5f/07tXb/PQrlSGSJ67HnfiuK5q2oQIW5iU nEwAyea3+PwYESu/wtvM4/Aj6rjLB1Lf6aBkB9YlihfHoW3nBDaUWFGmjkkntxP+1aNHj527du1Q ItKqvDVwQ2oHSSt3xDaBQRQprAh2qwR7VBx6ndpZKs5RK6mu+gmFVKG1TYBDCMY6M8o+dBJQmV6O GkibTSIgJvpUaVLFOiMdGxV89feKOmh1aBdZBgRNfEEyB4NH0PQcbkliRZs2rckOj46OyvQVsneC QxuTvVtn9SrQaMaMGXRrodetTZRl3jMlDZneFhmenHJGpKiaHwK9AgIaN2pkRxjSEQ1r384jEPvB weUoyLG+ibw/GQFwB0dILtMXsX8Cs8PockMXR/LtdLVFf2eWJ7vNZfqUEsWK0UNKnKbQrImPoOMU KIDwsXMHtCSMZOMJWoK+uJXoVBNUyJE14EBRyrE86+JT1k3kmPRHGUKzIGCNOFUBbubZM5xqM89P z/fVEnj9ZSIDPFpp9nEd0GHg8Fx8TERJcbUw2BdHFe26UEiRXmlp6ehcJKQ4aDFlutEWJ3gR5SOB 6dPW7/5+dLmUq7RAGmJIjkBB8TlfIoHEJizCw+tZ9MA3noY2S/BPdfZmQDYQfwWov2xZyraU5uBq 3wUxoUXpxumZMXXkoowcOZJ8zy++/HIl1Ypq6xhVgwF0NBGkqNEO4UlWRUmyzR4e3AjJg4fPGoxc KNtNyElHtrP3lIK84sWKZmp0cBq9KrLUiyarWG7nfN6d3iqiLzgA1DRwqUNJWlUSjRnuIKY5EVEC N0RDrkt0zU/nEj7g7MBDRNNO2vXQ0+XAQTIkD1PAtWHjJtppUw5M/z2SU34ldPzbDPrzzZw164cf f5z2008HDh6YPeePsePHjZ8wgRYJS5YsJTWL32/dtpXT8D5Up5NXiDrp3IWvLG/lRR04ieEfPHDg 5ZdfpnTBpqgidOdg9TLCqny5YJsUGFgwEP5iM4CMik6P7dS0VELZ1EvbHHuiq2vKlMViKPbUupB0 KSQ9zduE/0/UqxFyg0m5uxsXDyXTiUYuIC54SfGCCCdrB59ZElrS1Wu2e91DkzQOraioBjbNdZCf WUbUkHBLciLLlCkLx4NTVKtarR5l6hGNeCjXyqEmin/PUmhDV9dvEPhXG1rZZCJ0OixVUnCobdu2 klRL1YoFtxINRWfOpEGDA00TskMgMB3uH1IpBGmBAsUQJ4Y18S6Uh0dF74YmCW0CYfCTAHChwoW/ mzKFOQJLli0DQzZu2vzHnD+IRl1MSyUIv2jxYtqc3bx5q0DBgnv27GaWFjwStYJsXOQZB+nhREzI SactF3XK4fXqUV7J1A1S95o3b3bvvff27duXInHGRnTt2qV7t26tWra0I0ic6cblFTN25HYxRIV0 rk8++VhICcl1tUMJMd/Zf4CqE4e6XIHxtE9AgZQ6P9dKHym3IV3s088+ZQulTgFq0jYTEwNdgF2B lkgtpZVdXNxxukfQiq8oQk8itYbZmlFt+rUq9NSzRJzsr7/+RDJ4ZsYOD6LQjToFMGbYY4+RfifJ WIot4mpk2iYmJRuz6HhxmFvlSpXKB4s2uLrQlm+pSzx61yxfsYI6PLpoodFAIUh6mbsitVlk/rr1 6+lOOXDgABJjVMo3gIuPmAM4AkUfaysDTMKf2DU7RRxg/PjxrVq2ctOMHTssAdygSIml0m1j7Zo1 gYFBFB23adt2y+bNsG+EAUl1xIN5Z2rDcKwi2+m5i3zC3ctVKAJK6X5BTlDKNIWVJFmhxDH5WZcZ 2WFOGVzjzIwdL5L5GzZsBJOsjXxdil25fNWR7BRAXLJEcbIgFVhbag/8Dq8eJf0iNbh1a1hsr549 GZhFVwk2EhRkC9lsJADRPpQuKTkF383QZNa+0P5lmz0j8yU+sGZ0foKg8+fNO3L4SLWwMLUVl4J5 ikRlElQJ2r+JPnB0jypVEk9n1dDK/N6OLQDvw4gAOLT6gCHKOCIHwl/pMydIX/JNRDpqVJmyZcUI UytTHR7BQ+EaUm3WDWR+g8KEtFc6W4i0H1KGckTmsyS4PCoMzVSpRGBYVZPGTWCgyGFFMtcEeihH VatUQenAVKRKokTJkrysBIjorBcUJFt08TeHHAyrH0b3gQvJnls5I/O9yM5HBTp+PM52WwLF5AZ/ 7ZjoJi1XmYeRkXlJpiqq/nPPPvef994f+cQTaMsoq+ydkQYw3kHovvfd17JFi6hdu1DhjsUdI+ht s4JAzQERj1czt5WVZO5acyESgH9I5nfffQ/R+sEHHzLygQwleX+IDURErtIBtnHDhk0bN6KlVKWK FZQ6KLNF6gKfq5DS6zasBzh05tbvY3PBRDrQV+lWihpF9Z7oJm1VtMcCIB4aKPJcODIuEnKQ6FFb upSQ9soiXQiM7NwKaMCGWAwf0OHzuzkom50luvoaL6L8iEYRKK5UzuhYq76sDHf6KQpqSCZzMoVX qXjxcmXKZCTNCN7SCgacxtzKuBZIPBHeAY8fOHAgLvR169YjAE/Gx2dUhKc/zgFvuqv3ULtfkyaN 33nn3/R1+eyzz5Yu+8d+axfVZrG1FtgHzC60cmgDpnTYXaxC5AJQaOnkSlBEhIEgUwyMfETeA/qX vajRraTtkIOwctce5J77ehHlk2BPrj4JdqjZNlOX0BvRC5AYGclzyA8DjMEFNgdy8C3a0YEDBynS yih3xYKAhUJboCBNmgcPGoQLj3axmzdvybQMJgd3H/i89tprdHH/+Zef/5g7F9+YupgMhKpC/4pq oKnpsDaczOXKBdPpFPe9xbtY509JtQLdv3r1MEynzVs2M8Yjk7aIOS7ic3CHvObRXkT5yAEGFaLP M69+0eIlNrPTaBEf0bABZqp1EAgqJZCOl4426TbBC06vWr0aGx6DzeYJGtmr/xq1BswBxNqggQ+g lSxZsoSef1euXsnQSPaopm/5KpjxEP/DDz+Mv/q7Kd+LKlQtVK+6Ka1eXqV+JYcfjx2nt2/XNqNx RraVBSWGB1MeOGAgZP/77N9NzTytmI50P2p/eQ0p3GUL8SLKB/Kgzvvvv4+LZerU70e/+Rb1YSap pW0MZhg+9xbNmkHApUuXwu2M/U9zpfrh4Y0bReDbsyRIjQ6xXWOPxnZo387BxDJrTEBZpUM97eJT Uy8uWrSYUK3trjWCwkQ2qPUd0FbgWSJ07M4DEDH2G0gy4PHTzz47TE97A/llpOdD9mhbBKXoa6AO 3tHDGMpqcXQTKSDzhIPyPnoVWAtvNCO2D3cYU/3i4xP04r+MGvboi9G5T0aAyfQEd0I0D97bKcpH SoMBckKYqw7Cxc8888zbb7+Nr3TsuHFffPElfnIL7RHigebr1a3TJCKiKTMKIiLq160bQkaKIf9c c6iqLRMI5qGF4s8361qle+XF2eob3L4jin/IoCJDg6iJRbIwCakwGjJnCTsTSGc0Aj0/id8aX5+w MCXDeBmtI7FyDOPZlBRXgSuj+yCx27Vr98aoUVj7jN9gDEZGqU36Hcg/gdU+OHiwdctwaJ42Xspc yFiKI4+fPEl9NM5/FAqL3Cp4AZNjIH4c4Gj+ZGcZKFYLe9pYtAi7Ev/DCrPmmKiBwI3m/O4GWq67 PwPdwVUSJbOx8uxH9dgh8IC0B8YVuXYwI1jLaMEOHTrABYj0ME7jTPIZhpUhT4w+cxYghxaJ4llD BotNKFCWezQ2Foltys8x2fQazVNPnpZG9hU1cJTrkstNPxl+A/FQo8ej9DsjulkM7QNwZDNPitmp CEm9QU1aatqaNasp/yQfw8IlwTMRqnTCw4p293RQnkXYgsIPRm799fdfcBxCU/p6tJi/+k5EOteu W9+ieXNldrCI8OsOd+LVdM6jix5hEWUgtDj4AE8kqxLg4FshzG8Cu6L5U3nBE5cuW1q8uMhysnbN WOgLZBzhIOzZ8x6iaBY7yA6T0AaoYSh2wpDZwP7cfkls7FFsT4bw4t9x4F3MlFCnKJ/UjIULFpDu 4o7kKgiDkBKdpHEGb9y0kTkQIBnpqMInb6VI2+/YBaYuWryIgKw1Vunw4hwIMuHUKZgo2G36/a1b 5MCh5RKutWBwPJRoGb505B65XiR+oVCQiLr/wP7t27Y99dRT1rPiIYCr164ye5dh6USMHdgtZ0+B 7MjwoR6BjhpYGbhRdY6jEr/fHYa9/zFnLg4UylcU2JqUOMBCuz5ku02fK3fgnhz6VCnjcnG7hIVV R/LT8IvZtRYakFFR5OZ0wj11KmHo0KE2WyGy/s1btjCLQo7u8h1AAKxjPCHJbw8++GBGnSzMAeUi yuemqIVIvEMHD+JMdiTSntUNAwsxrQmqoVqj8CP86UyI0CbYLmJCxtsZ9HbrpzA0ls6zXSMjNaS3 tMDBYLCTWRkZBe2AMjV8JOpaexbhCOXLMzK1SlJSIhY1xi25XzWq1xj84GAbHEpxgzEmELWiZctW 7hb7EhTAEO2DNJPff59NRQP5KsZSwitXrtIQIbRKqHWiKGChRoppIvZtbCifqj6cr9ZmP+oALhii oYcPH6kcWlmDnkWe753ExEQaJaDlRUZG2kxWhR2sXLGCVHlSazItBMgqmuXG89kRWqR9//33PXv2 JCHNMVXIdZQvZkiHhc2dMxeTr0njxm4qTeWtEClsOYYrwmfGbzN27NoJEVYKCbHUpW3lz6ApIGPJ x0L15VZKGpnlXmOWHz9x0n4sShRv3LxJir6EsoWWQccOpqCDoDNm/AYTfOONUUyqt4lSQKlsmbLz 5s9LOXMGGesZ4kdbYTx7rVo1p/86nVR8UlBJTGR5QIPQPa4NBuBar4T3PZkQb+1ktX4vjACqGGzS JEoQKuGphITDhw4jsYV00sS9dO/Rc2HWrN9x64waNdpmgRCPQ9ej4IKIL3yBxedUeY/38Ig9u/d8 +ulnhKlQLR2mO9dRPoBgcmtw+WD4MQEzZo2Rp8E6HONAWQYjdAUBI/9PnjixYOFCSinAJCZh2a+N 27RlC6VUXSK72JEVZJ5j1We6IPJPsTXwI4rotwJGSf9oCri79+zZQ7o+Zu2rr75CNqgdIODFwP/H +CA0JrwD8DVlbq97g4Hcn+diZQC3pcuWoTdRzLd+wwZ07PvuvdemyoaZwzQhRzqIQ8CwEgjSxiCd O+Tw5MMQJTV7+/ZtYiBd8WIshtuiw7OYuXPnQNhUaun5gjY3gngBV86YMfPIYcFBZPKsu4GWKUp4 +ARlvlPiokWLaIIaUjmEeWqOjDDVFmmuJWegyGXBXc8WonhMmzYNTxKNqzFf3c2S0fpooUEZM6+N mw2VUl+uWqqiiDPxl58fKfqkrJM4qr6//sKGiLLixnMo0kYTC3J7TPit1LQjG1FG0tPSkKsjRozA m5CpRsolDO0FaFRxoYzgEcj0ElchWUJ8PH5ZnojwRFkrWwbmWUpkHptBRgAPZzv5fNZ9Ta1XAk6R /Sr2XSvy16Ct1/wL/kh3fQr3KlUKgRegYdFw5urVK6hyWKoQdqZkzCW0o8ZmOXs2BT0C+vcY0FwF fCfvA/fEF0vjGaJL/fv3A3OyckNXU758Nruyb18MRY5Ee9zXPCwr7+m5c/FsI69wpDGqMUthjsuX Lsfsj2HSy+lTp+82oFHRDOtBiaPVbJYImLIL1Cs6kYleYC6NKHsOY7L7JEynmrVqUU6CDpUloCkP dA/l6+8irOUsaAzZhYFXXecvCuayvSJkrYiK32VAIxDrjG54dwJNaXBmmVLtMOK5mfIdXofvRB8E fBDwJATMKN+pHD5Prtr3LB8EfBBwIQR8lO9CYPpu5YNAroGAj/JzzVb5FuqDgAsh4KN8FwLTdysf BHINBHyUn2u2yrdQHwRcCAEf5bsQmL5b+SCQayCQUdftXPMCvoX6IOCDQDYg4JP52QCa7xIfBHI9 BHyUn+u30PcCPghkAwI+ys8G0HyX+CCQ6yHgo/xcv4W+F/BBIBsQ+H8el7Kr5ebavAAAAABJRU5E rkJggk== ------=_NextPart_01DB0900.66EAB770 Content-Location: file:///C:/6809ECD4/UA196660101_29E4.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01DB0900.66EAB770 Content-Location: file:///C:/6809ECD4/UA196660101_29E4.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB0900.66EAB770--