ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГІДРОФЕРОЛ

(HIDROFEROL)

Склад:

діючі речовини: кальцифедіол моногідрат;

1 капсула м’яка містить кальцифедіолу могогідрату 0,266
мг;

допоміжні речовини: етанол безводний, тригліцериди
середнього ланцюга  (Miglyol 812 N); оболонка капсули:  желатин, гліцерин, сорбіт (Е-420), титану діоксид (Е-171), «Жовтий захід» FCF (Е-110), вода очищена.

Лікарська форма. Капсули
м’які.

Основні фізико-хімічні властивості: м’які желатинові оранжеві капсули з поздовжнім з’єднанням. Розміри
(мм): довжина 15,5 ± 0,5 і діаметр 9,2 ± 0,4

Фармакотерапевтична група. Вітамін D та його аналоги. Кальцифедіол.

Код АТХ A11CC06.

Фармакологічні властивості

Механізм дії

Вітамін D має
дві основні форми: D2 (ергокальциферол) та D3
(холекальциферол). Вітамін D3 синтезується в шкірі під впливом
сонячного світла (ультрафіолетового випромінювання), а також надходить із їжею.
Щоб набути активності, вітамін D3 має пройти двоетапний
метаболічний процес: перший етап відбувається в мікросомальній фракції печінки,
де вітамін D гідроксилюється в положенні 25 (25-гідроксихолекальциферол
або кальцифедіол); другий етап відбувається в нирках, де завдяки активності
ферменту 25-гідроксихолекальциферол-1-гідроксилази утворюється
1,25-дигідроксихолекальциферол або кальцитріол; перетворення на
1,25-дигідроксихолекальциферол регулюється його власною концентрацією, паратиреоїдним
гормоном (ПТГ) та концентрацією кальцію і фосфату в сироватці. Існують інші
метаболіти з невідомою функцією. 1,25-дигідроксихолекальциферол транспортується
з нирок у тканини-мішені (кишківник, кістки та, можливо, в нирки й
паращитоподібну залозу) шляхом зв’язування зі специфічними білками плазми.

Фармакодинаміка

Вітамін D збільшує всмоктування кальцію та фосфору в кишківнику,
покращує нормальне формування та мінералізацію кісток і діє на трьох рівнях.

Кишківник: вітамін
D посилює всмоктування кальцію та фосфору в тонкій кишці.

Кістки: кальцитріол
посилює формування кісток унаслідок підвищення рівня кальцію та фосфатів і
стимулює дію остеобластів.

Нирки: кальцитріол
посилює канальцеву реабсорбцію кальцію.

Паращитоподібні
залози: вітамін D інгібує секрецію паратиреоїдного гормону.

Клінічна ефективність та
безпека

Ефективність і
безпеку м’яких капсул кальцифедіолу моногідрату по 0,266 мг було оцінено в
рандомізованому, подвійно сліпому клінічному випробуванні за участі жінок у
постменопаузі з рівнем 25(OH)D у крові < 50 нмоль/л. Було рандомізовано
303 учасниці; 298 із них утворили вибірку усіх рандомізованих пацієнтів згідно
з призначеним лікуванням (ITT-популяція). Пацієнтки приймали кальцифедіол
моногідрат у дозі 0,266 мг/міс (N = 200) або холекальциферол (N = 98) у дозі 625 мкг/міс
(25000 МО). У групі кальцифедіолу 98 пацієнток отримували лікування протягом
4 місяців; інші пацієнтки (N = 102) та група холекальциферолу отримували лікування
протягом 12 місяців.

За 1 місяць у
13,5 % пацієнток у групі кальцифедіолу моногідрату рівень 25(OH)D
перевищував 30 нг/мл (75 нмоль/л), а за 4 місяці цей відсоток
збільшився до 35 %. Найвищі рівні 25(OH)D в крові в групі кальцифедіолу
моногідрату було досягнуто за 4 місяці лікування, що свідчить про некумулятивний
ефект.

У наведеній нижче
таблиці показано збільшення концентрації 25(OH)D в крові в порівнянні з
вихідним рівнем у нг/мл у вигляді середніх значень (стандартне відхилення [СВ]).

Кальцифедіол, 266 мкг

Холекальциферол, 625 мкг

Вихідний рівень

12,8
(3,9)

13,2
(3,7)

Збільшення в порівнянні з вихідним рівнем:

1 місяць

9,7 (6,7)

5,1 (3,5)

4 місяці

14, 9
(8,1)

9,9 (5,7)

12 місяців

11,4
(7,4)

9,2 (6,1)

*Результати показані як середнє значення (СВ).

Фармакокінетика

Всмоктування. Кальцифедіол
добре всмоктується в кишківнику.

Після перорального
застосування кальцифедіолу максимальна концентрація 25-ОН-холекальциферолу в
сироватці крові досягається приблизно за 5,5 годин.

Розподіл. Кальцифедіол має високий ступінь зв'язування з білками плазми крові
(>98%).

Він зберігається в
жировій тканині та м’язах протягом тривалого часу. Накопичення в жировій
тканині менш значуще, ніж у вітаміну D, через його нижчу розчинність у
ліпідах.

Метаболізм і біотрансформація. Вироблення
кальцитріолу з кальцифедіолу каталізується ферментом 1-альфа-гідроксилазою,
CYP27B1, локалізованим у нирках та у всіх тканинах, чутливих до
вітаміну D. CYP24A1, локалізований у цих тканинах, катаболізує як
кальцифедіол, так і кальцитріол до неактивних метаболітів.

Виведення. Період напіввиведення кальцифедіолу (t1/2) становить 18 днів. Кальцифедіол і його метаболіти виводяться переважно з жовчю та калом, і
лише невелика кількість виводиться з сечею.

Доклінічні дані про безпеку

У доклінічних
дослідженнях ефекти спостерігалися лише за впливів, які перевищували
максимальні впливи в людини, що свідчить про невелике значення для клінічного
застосування.

Високі дози
вітаміну D (що в 4–15 разів перевищують рекомендовану дозу для людини)
виявилися тератогенними для тварин, але досліджень за участі людей проведено
мало. Вітамін D може зумовлювати гіперкальціємію у вагітних жінок, що може
призвести до синдрому надклапанного стенозу гирла аорти, ретинопатії та
розумової відсталості в немовлят і новонароджених

Клінічні характеристики

Показання

Застосовувати для лікування
дефіциту вітаміну D (тобто рівні 25(OH)D в крові < 25 нмоль/л) в
дорослих.

Для профілактики
дефіциту вітаміну D в дорослих з виявленими ризиками, наприклад у пацієнтів
із синдромом мальабсорбції, синдромом мінеральних і кісткових порушень (розладів),
що пов’язані з ХХН (хронічною хворобою нирок) або іншими виявленими ризиками.

Застосовувати як
допоміжний засіб для специфічного лікування остеопорозу в пацієнтів з дефіцитом
вітаміну D або з ризиком дефіциту вітаміну D.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до діючої речовини
або будь-якої допоміжної речовини.

- Гіперкальціємія (кальцій у сироватці >
10,5 мг/дл) або гіперкальціурія.

- Кальцієвий літіаз.

- Гіпервітаміноз D.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій

- Фенітоїн,
фенобарбітал, примідон та
інші індуктори ферментів: індуктори ферментів можуть знижувати концентрацію
кальцифедіолу в плазмі та інгібувати його дію, індукуючи його метаболізм у
печінці. З цієї причини зазвичай рекомендується контролювати рівень 25-OH-D в
плазмі, коли кальцифедіол вводять із протиепілептичними препаратами, які є
індукторами CYP3A4.

- Серцеві глікозиди: кальцифедіол
здатний спричиняти гіперглікемію, яка, своєю чергою, може посилювати інотропні
ефекти дигоксину та його токсичність, зумовлюючи серцеві аритмії.

- Такі
препарати, як холестирамін, колестипол або орлістат, знижують всмоктування
кальцифедіолу, що може призвести до зниження його ефекту. Рекомендований
інтервал між введенням цих препаратів і препаратів вітаміну D становить не
менше ніж 2 години.

- Парафін та
мінеральна олія: через ліпорозчинність кальцифедіолу цей препарат може
розчинятися в парафіні, що може знижувати всмоктування в кишківнику.
Рекомендується використовувати інші типи проносних засобів або принаймні
витримувати певний часовий інтервал.

- Тіазидні діуретики: одночасне
застосування тіазидного діуретика (гідрохлортіазиду) з препаратами
вітаміну D пацієнтами з гіпопаратиреозом може призвести до
гіперкальціємії, яка може бути тимчасовою або потребувати переривання лікування
аналогом вітаміну D.

- Певні
антибіотики, такі як пеніцилін, неоміцин та хлорамфенікол,
можуть збільшувати всмоктування кальцію.

- Препарати, що зв’язуються
з фосфатами, такі як солі магнію: оскільки вітамін D впливає на
транспортування фосфатів у кишківнику, нирках і кістках, може виникнути
гіпермагніємія. Дози препаратів, що зв’язуються з фосфатами, потрібно
коригувати залежно від концентрації фосфату в сироватці.

- Верапаміл: у
певних дослідженнях показано потенційне інгібування антиангінальної дії верапамілу
внаслідок антагонізму його дії з кальцифедіолом.

- Вітамін D: потрібно
уникати одночасного застосування будь-яких аналогів вітаміну D, оскільки
можуть виникнути адитивні ефекти та гіперкальціємія.

- Препарати кальцію: потрібно
уникати безконтрольного застосування додаткових препаратів, які містять
кальцій.

- Кортикостероїди пригнічують
дію препаратів — аналогів вітаміну D, таких як кальцифедіол.

- Їжа та напої: потрібно
уникати харчових продуктів і напоїв, збагачених вітаміном D, оскільки
можуть виникнути адитивні ефекти.

Особливості застосування

Пацієнти із гіперкальціємією
та гіперфосфатемією

Для отримання
належної клінічної відповіді на пероральне введення кальцифедіолу моногідрату
також потрібне відповідне споживання кальцію з їжею. Отже, для контролю
терапевтичних ефектів, крім 25(OH)D, потрібно контролювати такі параметри:
кальцій, фосфор і лужну фосфатазу в сироватці крові, а також кальцій і фосфор у
добовій сечі. Зниження рівня лужної фосфатази в сироватці крові зазвичай
передує виникненню гіперкальціємії. Після того як параметри стабілізуються і
пацієнт перейде на підтримувальну терапію, потрібно регулярно проводити
вищезгадані аналізи, особливо на рівні 25(OH)D та кальцію в сироватці.

Пацієнти із нирковою
недостатністю

Застосовувати з
обережністю. Застосування цього лікарського засобу пацієнтам з хронічним
захворюванням нирок має супроводжуватися періодичним контролем рівня кальцію та
фосфору в сироватці крові й профілактикою гіперкальціємії. Перетворення діючої
речовини на кальцитріол відбувається в нирках; отже, в разі тяжкої ниркової
недостатності (кліренс креатиніну менше ніж 30 мл/хв) може спостерігатися дуже
значне зниження фармакологічної дії.

Пацієнти із серцевою
недостатністю

Потрібна особлива
обережність. Треба постійно контролювати рівень кальцію в сироватці крові
пацієнта, особливо в пацієнтів, які приймають препарати наперстянки, оскільки
можуть виникнути гіперкальціємія та аритмії. На початку лікування
рекомендується проводити дослідження показників двічі на тиждень.

Пацієнти з гіпопаратиреозом

1-альфа-гідроксилаза
активується паратиреоїдним гормоном. Як наслідок, у разі недостатності
паращитоподібних залоз активність кальцифедіолу може знижуватися.

Пацієнти з каменями в нирках

Потрібно
контролювати кальціємію, оскільки вітамін D підвищує всмоктування кальцію
та може погіршувати ситуацію. Для цих пацієнтів препарати вітаміну D
потрібно призначати лише в разі, якщо користь перевищує ризик.

Тривало знерухомлені пацієнти

Для тривало
знерухомлених пацієнтів може бути потрібним зниження дози, щоб уникнути
гіперкальціємії.

Саркоїдоз, туберкульоз або
інші гранулематозні захворювання

Призначати з
обережністю, оскільки ці стани спричиняють більшу чутливість до дії
вітаміну D, а також збільшення ризику побічних реакцій при дозах, що нижчі
за рекомендовану дозу. У таких пацієнтів необхідно контролювати концентрацію
кальцію в сироватці крові та сечі.

Вплив на результати
лабораторних досліджень

Кальцифедіол може
впливати на результати визначення холестерину (за реакцією Златкіса — Зака), що
спричиняє хибнопідвищений рівень холестерину в сироватці крові.

Застереження щодо допоміжних речовин

1 м’яка капсула
містить 5 мг спирту (етанолу). Кількість спирту в одній капсулі цього лікарського
засобу еквівалентна менш ніж 1 мл пива або 1 мл вина. Така мала кількість
спирту не має жодних помітних ефектів.

1 м’яка капсула
містить 22 мг сорбіту.

Цей лікарський
засіб містить барвник «Жовтий захід» FCF (Е-110), який може спричиняти алергічні реакції.

Міжнародні одиниці
(МО) не слід використовувати для визначення дози кальцифедіолу, оскільки це
може призвести до передозування. Натомість потрібно дотримуватися рекомендацій
з дозування в розділі «Спосіб застосування та дози».

Застосування у період вагітності або годування
груддю

Вагітність. Контрольовані
дослідження кальцифедіолу у вагітних не проводились.

Дослідження,
проведені на тваринах, продемонстрували токсичність для репродуктивної системи.

Лікарський засіб Гідроферол
не застосовувати
під час вагітності.

Грудне годування. Кальцифедіол
проникає в грудне молоко.

Неможливо виключити
ризик для новонароджених/немовлят. Застосування матір’ю високих доз
кальцифедіолу може призвести до підвищення рівня кальцитріолу в молоці та
спричинити гіперкальціємію в немовлят.

Лікарський засіб Гідроферол не застосовувати
в період грудного годування.

Фертильність. Дані щодо впливу лікарського
засобу на фертильність людини відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при
керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Кальцифедіол
не впливає або майже не впливає на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дози

Лікування дефіциту
вітаміну D та профілактика дефіциту вітаміну D в пацієнтів з
виявленим ризиком: по одній капсулі 1 раз на місяць.

Як допоміжний засіб
для специфічного лікування остеопорозу: по одній капсулі 1 раз на місяць.

Для певних
пацієнтів можуть бути потрібні вищі дози після лабораторної перевірки ступеня
дефіциту вітаміну D. У цих випадках максимальна доза не повинна
перевищувати однієї капсули на тиждень. Щойно рівні 25(OH)D в плазмі крові
стабілізуються в межах бажаного діапазону, лікування потрібно припинити або
зменшити частоту введення.

Гідроферол не призначений
для щоденного застосування.

Доза, частота та
тривалість лікування визначаються лікарем з огляду на рівень 25(OH)D в плазмі,
стан пацієнта й інші обставини, такі як ожиріння, синдром мальабсорбції,
лікування кортикостероїдами. Гідроферол рекомендується, якщо перевага надається
тимчасовому введенню.

Концентрацію
25(OH)D в сироватці крові потрібно контролювати після початку лікування,
зазвичай за 3–4 місяці.

Активність цього
лікарського засобу інколи виражають у міжнародних одиницях. Ці одиниці не
взаємозамінні з одиницями, які використовують для вираження активності препаратів
холекальциферолу (вітаміну D3).

Пацієнти із нирковою недостатністю

Застосування
Гідроферолу пацієнтам із хронічним захворюванням нирок має супроводжуватися
періодичним контролем рівня кальцію та фосфору в сироватці крові й
профілактикою гіперкальціємії.

Пацієнти похилого віку

Загалом, різниці в
ефективності лікування між пацієнтами похилого віку і молодшими пацієнтами не
спостерігалося.

Спосіб застосування

Лікарський засіб
Гідроферол, капсули м’які, призначений для перорального застосування.

Діти. Безпека та ефективність Гідроферолу в дітей і підлітків (віком до 18
років) ще не встановлені. Дані відсутні. Застосовувати цей лікарський засіб
дітям не рекомендується.

Передозування

Симптоми

Застосування
вітаміну D у високих дозах або протягом тривалого часу може спричинити
гіперкальціємію, гіперкальціурію, гіперфосфатемію та ниркову недостатність.
Можуть з’явитися такі ранні симптоми передозування, як слабкість,
втомлюваність, сонливість, головний біль, анорексія, сухість у роті, металевий
присмак у роті, нудота, блювання, спазми в животі, поліурія, полідипсія,
ноктурія, закреп або діарея, запаморочення, шум у вухах, атаксія, висип,
артеріальна гіпотензія (особливо у дітей), болі в м’язах або кістках і
дратівливість.

До пізніх симптомів
гіперкальціємії належать: нежить, свербіж, зниження лібідо, нефрокальциноз,
ниркова недостатність, остеопороз у дорослих, затримка росту в дітей,
схуднення, анемія, кон’юнктивіт з кальцинозом, світлобоязнь, панкреатит,
підвищення рівня азоту сечовини крові, альбумінурія, гіперхолестеринемія,
підвищення рівня трансаміназ (сироваткова глутамінова оксалоацетинова
трансаміназа і сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа),
гіпертермія, генералізований судинний кальциноз, судоми, кальциноз м’яких
тканин. У поодиноких випадках у пацієнтів може розвинутись артеріальна
гіпертензія або психотичні симптоми; рівень лужної фосфатази в сироватці може
знижуватись; електролітний дисбаланс разом із помірним ацидозом може призвести
до серцевої аритмії.

У найтяжчих
випадках, коли рівень кальцію в сироватці перевищує 3 ммоль/л, можуть виникнути
непритомність, метаболічний ацидоз і кома. Хоча симптоми передозування зазвичай
оборотні, передозування може призвести до ниркової або серцевої недостатності.

Вважається, що
рівні 25-ОН-холекальциферолу в сироватці понад 375 нмоль/л можуть бути пов’язані
з підвищеною частотою побічних реакцій.

Для цього виду
передозування характерне підвищення вмісту кальцію, фосфатів, альбумінів та
азоту сечовини в крові, а також холестерину та трансаміназ крові.

Лікування

Лікування
передозування кальцифедіолу:

1.       Припинити застосування кальцифедіолу та будь-яких препаратів кальцію.

2.
Дотримуватися
дієти з низьким вмістом кальцію. Для збільшення екскреції кальцію доцільно
вводити великі об’єми рідини як перорально, так і парентерально. У разі потреби
ввести кортикостероїди та індукувати форсований діурез петльовими діуретиками,
такими як фуросемід.

3.
Якщо приймання
їжі відбулося протягом попередніх 2 годин, рекомендується випорожнення
шлунка та примусове блювання. Якщо вітамін D вже пройшов через шлунок,
можна ввести проносний засіб (парафін або мінеральну олію). Якщо вітамін D
вже всмоктався, можна провести гемодіаліз або перитонеальний діаліз з діалізним
розчином, що не містить кальцію.

Гіперкальціємія,
спричинена тривалим застосуванням кальцифедіолу, зберігається приблизно
протягом 4 тижнів після припинення лікування. Ознаки та симптоми
гіперкальціємії зазвичай оборотні. Однак метастатичний кальциноз може
спричинити серйозну ниркову або серцеву недостатність та смерть.

Побічні  реакції

За частотою побічні
реакції класифікуються таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від
≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100),
рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10000),
частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Побічні реакції на
вітамін D пов’язані з підвищенням рівня кальцію в разі надмірного
споживання вітаміну D, тобто пов’язані з передозуванням або тривалим
лікуванням. Дози аналогів вітаміну D, що спричиняють гіпервітаміноз,
значно коливаються у різних людей. Побічні реакції, пов’язані з підвищенням
рівня кальцію в крові, можуть виникати на початку лікування або на пізнішому
етапі (див. розділ «Передозування»).

З боку імунної системи:

Частота невідома: реакції
гіперчутливості (такі як анафілаксія, ангіоневротичний набряк, задишка, висип,
локальний набряк / місцева припухлість та еритема).

З боку шлунково-кишкового
тракту:

Частота невідома: гіперкальціємія
та гіперкальціурія.

Повідомлення про підозрювані
побічні реакції

Повідомлення про підозрювані
побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають велике значення. Це
дає змогу продовжити контролювати співвідношення користь/ризик лікарського
засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні
реакції через національну систему звітності.

Повідомлення про побічні реакції після
реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення
користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та
фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам
слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності
ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з
фармаконагляду за посиланням: https:aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній
упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.  По 5  капсул м’яких у блістері,
по 1 блістеру в коробці з картону.

Категорія відпуску. За
рецептом.

Виробник. Фаес Фарма, С.А., Іспанія

Місцезнаходження виробника та його адреса місця
провадження діяльності. Максімо Агірре, 14, 48940
Лейоа (Біская), Іспанія