ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосу= вання|вживанню| лікарського засобу

ФЛУКОНАЗОЛ-ЗДОРОВ’Я<= /span>

(FLUCONAZOL= E-ZDOROVYE)

Склад:

діюча речовина: флуконазол;=

1 капсула містить флуконазолу 50 мг або 100 мг, а= бо 150 мг;

допоміжні речовини: л<= /span>актоза, моногідрат; крохмаль картопляний; повідон; кальцію стеарат;= об= олонка капсули містить чорнила чорні (у разі нанесення торгового знаку підприємств= а – ЗТ; містять шелак Glaze 45 % розчин в етанолі, залі= за оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь, аміаку р= озчин концентрований) (всі дозування), титану діоксид (Е 171), желатин (дозування= 50 мг) або титану діоксид (Е 171), еритрозин (Е 127), хіноліновий жовтий (Е 104), желатин (дозування 100 мг) або ді= амантовий синій (E 133), хіноліновий жовтий (E 104), жовтий захід FCF (Е 110), титану діоксид (<= /span>Е 171), желатин (дозування 150 мг).

<= /o:p>

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желат= инові капсули з непрозорими корпусом і кришкою білого кольору (дозування 50 мг) а= бо жовтого кольору (дозування 100 мг), або зеленого кольору (дозування 150 мг)= . На капсулі допускається наносити товарний знак підприємства – ЗT. Вміст капсул= – порошок білого з жовтуватим відтінком кольору. Допускається наявність агломератів часток порошку.=

Фармакотерапевтична група. Протигрибк= ові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02А С01.

Механізм дії. Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р= 450 (CYP), що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового е= ргостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відпо= відати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.=

Застосування флуконазолу у д= озі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків та на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200‒400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на ріве= нь ендогенних стероїдів або у відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі. <= /p>
Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, т= оді як C. krusei та С. auris є до нього резистентними.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides= brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей. Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою= флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою –= кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу м= інімальну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.<= o:p>

Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida мають численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентр= ацію проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та у клінічній практиці. Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції Candida spp.,= іншими, ніж C. аlbican= s, видами, що часто мають знижену чутливість (C. g= labrata) або є резистентними до флуконазолу (наприклад, = C. krusei,= C. auris). Для лікування таких інфекцій слід застосо= вувати альтернативні протигрибкові засоби.

Контрольні т= очки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості = до антимікробних засобів).

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, що не пов’язані із певним видом,= які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної<= /span>/фармакодинамічної інформації і не залежать від розпод= ілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрац= ією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються= з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

Протигрибковий засіб

Контрольні точки, пов’язані з певним видом

S ≤ / R >

Контрольні точки, не пов’язані з певним видомa

S ≤ / R >

<= /p>

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

<= /p>

Флуконазол

2/4

IE

--

2/4

2/4

2/4

S =3D чутливий;=

R =3D резистент= ний;

а – контрольні = точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинаміч= ної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Їх досліджували лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;

-- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терап= ії;

IE – доказів щодо того, чи є даний вид = метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика. <= /span>

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні. =

Абсорбція. Флуконазол добре всмоктуєть= ся при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентра= ція у плазмі крові досягається через 0,5‒1,5 години після прийому препарату натщесерце. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4‒5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звича= йну добову дозу.

Розподіл. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рі= дини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11‒12 %)= .

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флукон= азолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.=

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується= незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екск= ретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помір= ним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Екскреція. Т_½ флуконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % застосованої дози виявляється у сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорці= йний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий Т_½ препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.=

Ниркова недостатність. У паціє= нтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість к= лубочкової фільтрації < 20 мл/хв) Т_½ збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно змен= шити дозу флуконазолу. Флуконаз= ол видаляється шляхом гемодіалізу, меншою мірою – шляхом = інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Лактація. Флуконазол проникає в грудне молоко.

Діти. Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкггод/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній період напі= ввиведення флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 т= а 18 годинами; об’єм розподілу ста= новив 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення= з плазми крові, що становив приблизно 24 години, був після разового застосува= ння флуконазолу.

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетики у пацієн= тів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

По= казання.*

Лікування таких грибкових інфекцій у дорослих як (див. розділ «Ф= армакодинаміка»):

– криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);

– кокцидіоїдомікоз (див. розділ «Особливості застосуван= ня»);

– інвазивні кандидози;=

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія<= /span>, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних про= тезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії;

– вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, коли місцева терапія є недоречною;

– кандидозний баланіт, коли= місцева терапія є недоречною;

– дермат= омікози, включаючи мікоз стоп, мік= оз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли системна терапія є доречною;

– дерматофітний оніхомікоз,= коли застосування інших лікарських засобів є недоречним.

Профілактика таких захворювань у дорослих:

– рециди= в криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризико= м його розвитку;

– рециди= в кандидозу ротоглотки або стравоходу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з високим ризиком його розвитку;

– знижен= ня частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік);

– профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнти = при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинам= іка»).

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсу= лу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Препарат= застосовувати дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інва= зивних кандидозів, криптококового= менінгіту та для профілактики кандидозних інфек= цій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримую= чу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів = культуральних та інших лабораторних досліджень. Після отримання результатів антибактеріал= ьну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання. <= /span>

Гіперчутливість до будь-яких компонентів препарату/інших азольних сполук. Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багатора= зово у дозах 400 мг/добу та вище. Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).<= /span>

Вз= аємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування = флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця,= у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахіка= рдію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг= флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане.

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричин= ених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські за= соби одночасно з терфенадином, були проведені дослід= ження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу= у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг аб= о вище з терфенадином протипоказане. При застосуванні = флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночас= но з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуко= назолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду = або хінідину. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пі= рует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подо= вження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікар= дія типу «пірует»), як наслідок мож= лива раптова серцева смерть. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі к= рові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подо= вження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікар= дія типу «пірует»), як наслідок можлива раптова серцева смерть. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інте= рвалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати= разом з аміодароном, особливо у разі призначення висо= кої дози флуконазолу (800 мг).
Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на ф= луконазол. Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні не мають одночасний прийом їжі, циметидин, антациди, а та= кож променева терапія усієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу= та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало Т_½ флуконаз= олу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують риф= ампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазол= у.

Гідрохлоротіазид: одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримува= ли флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одноча= сно отримують сечогінні засоби.=

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є помірним інгібітором CYP2C9 та CYP= 3A4. Також флуконазол є потужним інгібітором ізоферм= енту CYP2С19. Окрім зафіксованих та описаних взаємодій, які наведені нижче, існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших спо= лук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2С19 та CYP3A4, п= ри одночасному застосуванні їх із флуконазолом. То= му застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. У зв’язку з тривалим Т= _½ флуконазолу його пригнічув= альна дія на ферменти зберігається протягом 4‒5 діб.

Альфентаніл: одночасне застосування флуконазолу= у дозі 400 мг та альфентанілу у дозі 20&nb= sp;мкг/кг супроводжується двократним збільшенням показни= ка AUC₁₀ (можливо, через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність у коригуванні дози альфентанілу.

Амітри= птилін, нортриптилін: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman"'>флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень після її початку. У разі необхідності слід відкоригувати доз= у амітриптиліну чи нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції= C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neof= ormans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибк= ових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кровотеч (= гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелена) на тлі подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варф= арину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбінови= й час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або <= span class=3DSpellE>інданедіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни= короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посиле= ння психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконаз= олу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5&nbs= p;мг перорально призводило до підвищення AUC та Т_&fra=
c12; у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування= флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 4,4 та 2,3 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman"'>раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнт= а.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метабо= лізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30 %. Існує р= изик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедип= ін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуко= назолу (200 мг на добу) і целекоксибу (200= мг) C_max_{та
AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та
134 % відповідно. При одночасному застосуванні це=
лекоксибу
та флуконазолу може бути необхідним зменшення д=
ози целекоксибу вдвічі.}

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфам= іду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, але слід враховувати ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.<= /o:p>

Фентаніл: повідомляли про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію= між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призводи= ти до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бу= ти необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів= ГМГ‑КoA‑редуктази, що <= span class=3DSpellE>метаболізуються CYP3A4 (аторваст= атин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флуваста= тин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при підозрі або виявленні міоп= атії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припин= ити.

Олапариб<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>: помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендуєтьс= я. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу слід обмежувати дозами 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори= (наприклад, циклоспорин, е= веролімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасно= му застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/доб= у та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за у= мови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.=

Еверолімус: флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концент= рацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічен= ня метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одно= часно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус: флуконаз= ол може підвищувати концентрації такр= олімусу у сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом C= YP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такрол= імусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефро= токсичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування = слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.=

Лозартан: флуконазол пригнічує перетв= орення лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74). Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тис= ку у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флу= коназолом C_max та AUC флу= рбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармаколо= гічно активного ізомеру S–(+)-ібупрофену підвищувалис= я на 15 % та 82 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), що мета= болізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичн= их проявів, пов’язаних із НПЗП. Може потребуватися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метабо= лізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосува= ння 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AU= C₂₄ фенітоїну на 75 % та = С_minна 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів сл= ід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії ф= енітоїну.

Преднізон: повідомляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону<= /span> розвинулася гостра недостатність кори <= /i>надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, = з метою попередження розвитку недостатно= сті кори надниркових залоз п= ісля припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концент= рацію рифабутину у сироватці крові, що призводить до збільш= ення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки увеїту. При застосува= нні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної = дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та = C_maxсакві= навіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP= 3A4 та через інгібування P-глікоп= ротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути = більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози сакв= інавіру.

Похідні сульфонілсечовини: одночасне застосування флуконазолу= з пероральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування їх Т_{½.
Рекомендується проводити частий контроль цукру у крові та відповідним чином
знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при
одночасному застосуванні з флуконазолом.}

Теофілін: застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі кр= ові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або = які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Тофацитиніб: вплив тофацитинібу= зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять= до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад ф= луконазол). Тому рекомендовано зменшити дозу тофацитинібу д= о 5 мг 1 раз на добу в комбінація= х з цими препаратами. =

Алкалоїди барвінку: флуконазол, імовірно через = інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концен= трації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкрист= ину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку, що зник піс= ля відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.<= /span>

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу= перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконаз= олу перорально (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призвело до підвищен= ня С_maxта AU= C_τ вориконазолу у середньому до 57 % (90 = ;% ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу усуває такий ефект. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження = щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазол= ом.

Зидовудин: флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудин= у на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його перорально= му застосуванні. Т_½ зидовудину б= ув також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комб= інацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину= .

Азитроміцин: при одночасному пероральному разовому застосуванні азитроміцину та флуконазолу у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні= флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та= левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначе= них дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Івакафтор: су= путнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідно= сті, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як= флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження доз= и івакафтору до 150 мг один раз на добу.

Ос= обливості застосування.

Дерматофітія. Відомо, що при застосуванні флуконазолу для лікування дермат= офітії у дітей останній не перевищує гризеофульвін за ефективністю, і загальний показник ефективності становить менше 20 %. = Тому флуконазолне слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування крипто= кокозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекоме= ндацій щодо дозового режиму для лікування таких захвор= ювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як = паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового ре= жиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз. Дослідження показали збіль= шення поширеності інфекцій іншими видами Candida, крім C. albicans. Вони часто стійкі за с= воєю природою (наприклад, C. krusei та C. = auris) або виявляють знижену сприйнятливість до <= span class=3DSpellE>флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть вимагати альтернативної протигрибкової терапії = до= датково після неефективності = по= передньої терапії. Тому лікарям, які пр= изначають лікування, рекомендується брати до уваги поширеність резистентності до різних видів Candida до флуконазолу.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надни= ркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу,= хоча спостерігається рідко. Недостатність над-нирков= их залоз, повʼязана з одночасним лікуванням <= span class=3DSpellE>преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив флу= коназолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна= система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випа= дків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні наслідки, головним чи= ном у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флукона= золу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниц= я). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі і = флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтерва= л QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (Ikr= ). Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад <= span class=3DSpellE>аміодарону) може посилюватися у результаті пригнічення ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомляли про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової= тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу<= /span>. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєдн= анні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазолслід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4, протипоказане.

Галофантрин. Галофант= рин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних д= озах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомляли про розвиток таких ексфоліативних ш= кірних реакцій як синдром Стівенса–Джонсона та синдром= Лайєлла. Пацієнти, хворі на СНІД, більш схильні до ро= звитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипи, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипи на шкірі, за його станом потрібно ре= тельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних ви= сипів або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Повідомл= ялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомляли= про розвиток анафілактичних реакцій.

CYP. Флуконазол є помірним інгібітором ферменту CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієн= тів, які одночасно застосовують флуконазол та препар= ати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за ст= аном пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;let= ter-spacing: -.2pt'>

Препарат містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлена непереносим= ість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.<= /span>

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки з репродуктивним потенціалом.

Перед початком лікування пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Після застосування одноразов= ої дози слід витримати період виведення флуконазолу тривалістю приблизно 1 тиждень (що відповідає 5–6 періодам напіввиведення) до настання вагітності (див. розділ «Фармакокінетика»).
При більш тривалих курсах лікування жінкам з репродуктивним потенціалом слід розглянути можливість застосування контрацепції протягом усього періоду лікування та протягом 1 т= ижня після прийому останньої дози.

Вагітніст= ь.

Обсерваційні дослідження свідчать про підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом І та/або ІІ триместру вагітності, порівняно із жінками, які не приймали флуконазол або отримували місцеві азоли у той самий період.

Дані кількох тисяч жінок, які отримували сукупну дозу ≤ 150 мг флуконазолу у І триместрі вагітності, не свідчать про збільшення загального ризику ви= никнення вад розвитку у плода. В одному великому обсерваційному = когортному дослідженні вплив перорального застосуванн= я флуконазолу у І триместрі вагітності асоціювався з невеликим підвищенням ризику розвитку порушень з боку опорно-рухового апара= ту, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1000 жінок, які отримували сукупн= у те= рапевтичну дозу ≤450 мг порівняно з жінками, які отримували місцеві азоли, і приблизно 4 додаткові випадки на 1000= жінок, які отримували кумулятивні дози понад 450 мг. В<= /span>ідносний ризик становив 1,29 (95 % ДІ від 1,05 до 1,58) = для перорального прийому флуконазолу в дозі 150 мг = та 1,98 (95 % ДІ від 1,23 до 3,17) для доз понад 450 мг.<= /span>

Наявні епідеміологічні дослідження щодо розвитку вад сер= ця при застосуванні флуконазолу у період вагітності дають суперечливі результати. Однак, мета-аналіз 5 обсерваційних досліджень= , що включали кілька тисяч вагітних жінок, які отримували ф= луконазол протягом І триместру вагітності, виявив підвищення ризику розвитку вад серц= я у 1,8-2 рази порівняно з тим, коли флуконазол не застосовували та/або використовували місцеві азоли.

У звітах про випадки описано вроджені вади розвитку у немовлят, матері яких отримували високі дози (від 400 до 800 мг/добу) флуконазолу у період вагітності протягом 3 місяців або більше при лікуванні кокцидіоїдомікозу. Вроджені вади, які спостерігалися у цих дітей, включали брахіцефалію, дисплазію вушних раковин, надмірне збільшення переднь= ого тім’ячка, викривлення стегна та променево-плечо= вий синостоз. Причинно-наслідковий зв’язок між застосуван= ням флуконазолу та вродженими вадами не встановлений.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та коро= ткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітност= і, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тр= ивалі курси лікування флуконазолом у період вагітност= і, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю.<= /span>

Годування груддю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації, подіб= ної до рівня у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що ста= новить 200 мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу. С= лід оцінити користь годування груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у препараті і будь-які потенційні побічні ефекти препарату або основного захворювання матері для дитини, яка отримує грудне вигодовування.

Фертильність.

Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

Зд= атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими меха= нізмами.

Дослідже= нь впливу флуконазолуна здатність керу= вати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.=

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовувати перорально. Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийо= му їжі.

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінальног= о кандидозу достатньо разового застосування препарату. = При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Доросл= им.

Криптококоз.

– Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у перший день. Підтримувальна доза – 200‒400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікув= ання зазвичай становить щонайменше 6‒8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 = ;мг.

– Підтримуваль= на терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг 1 раз на добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдомікоз. Рекомендована доза становить 200‒400 = мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 11‒24 місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у пе= рший день. Підтримувальна доза – 400 мг 1 раз на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії після отримання негативних результатів пос= іву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії становить 2 тижні.

Кандид= оз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотк= и: навантажувальна доза становить 200‒400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100‒200 мг 1 раз на добу. Тривалість лікув= ання становить 7‑21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидоз стравоходу: навантажувальна до= за становить 200‒400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100‒200 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить = 14‑30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200‒400 мг 1 раз на добу протягом 7‑21 дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефі= цитом тривалість лікування може бути збільшена.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекоменд= ована доза становить 50 мг 1 раз на добу протягом 14 днів.<= o:p>

– Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50‒100 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить д= о 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжк= ості та виду інфекції або при зниженні імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які ма= ють високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотк= и, кандидоз стравоходу: рекомендована доза станови= ть
100‒200 мг 1 раз на добу або 200 мг 3 рази на тиждень.= Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із приг= ніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. = Рекомендована доза становить 200‒400 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Геніта= льні кандидози.

– Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг одноразово.

– Лікування та профілактика рецидивних вагінальних кандидозів (4 або більше рецидивів захворювання на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз у 3 дні. Усього слід застосувати 3 дози (1-й де= нь, 4-й день та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримувальну дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози.

– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 2‒4 тижні. Лікування м= ікозу стоп може тривати до 6 тижнів.

– Різнобарвний лишай: рекомендована= доза становить 300‒400 мг 1 раз на тиждень протягом 1‒3 тижнів або 50 мг на добу протягом 2‒4 тижнів.

– Дерматофітний оніхомікоз= : рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, поки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3‑6 місяців та 6‒12 місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною і залежить від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій фо= рма нігтя іноді залишається зміненою.

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони в= же здатні проковтнути капсулу, зазвичай у віці від 5 років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічн= ої та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 раз на добу.<= /o:p>

Дозування препарату для дітей із порушенням функцій нирок наведено нижче. Фармакокіне= тика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирков= ою недостатністю.

Діти віком від 12 років. Враховуючи масу тіла дитини та пубертатний розвиток ліка= рю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною = для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. При застосуванні доз 100, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям досягається порівнянна системна експозиція.

Ефективн= ість та безпека застосування флуконазолу для лікуван= ня генітальних кандидозів у = дітей не встановлені. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорос= лих.

Діти віком від 5 до 11 років. Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримувальна доза – 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати у перший день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6‒12 мг/кг 1 раз на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтриму= вальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг 1 раз на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілак= тика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3‒12 мг/кг 1 раз на добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Пацієнти літнього віку. Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).=

Пацієнти з нирковою недостатністю. Флуконазол виводиться з орг= анізму переважно з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригува= ти дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включа= ючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосув= ання препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50‒400 мг залежно від терапевтичних показань. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до нижченаведеної таблиці:

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Відсоток від рекомендованої до= зи

> 50

100 %

≤ 50 (без діалізу)

50 %

Регулярний діаліз

100 % після кожного діалізу

&nb= sp;

Пацієнти, які перебувають на регулярному гемодіалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.=

Пацієнти з порушенням функцій печінки. Флуконазол слід застосовува= ти з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щ= одо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони вже здатні проковтнути капсулу, зазвичай у віці від 5 років.

Передозування.

Симпто= ми: галюцинації та параноїдальна поведінка.

Лікування: симптоматичне (у тому числі промивання шлунка і підтримувальна терапія). Флуконазол виводиться в основному з сечею, тому форсований діурез може прискорити виве= дення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Побічні реакції.

Найчастіше (>1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня= аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужн= ої фосфатази крові, висипання.

З боку системи крові та лімфатичної системи: = анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, = нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади: зниження апетиту, гіпертригліцерид= емія, гіперхолестеринемія, гіпок= аліємія.

Психічні порушення: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи: головний біль, судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку, тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго.

З боку серця: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «піру= ет», подовження інтервалу QT.=

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні= розлади: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний<= /span> некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висипан= ня, свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення, синдром Лайєлла, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний<= /span> пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).=

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні розлади: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень= від норми результатів лабораторних аналізів порівнянні з такими у дорослих.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вищ= е 25 ^оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Капсули по 50 мг або 100 мг № 7, № 10 у блістері у коробці або по 150 мг №&= nbsp;1´2, № 1&ac= ute;3, № 3, № 7 у блістері у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ «КОРПОРАЦІЯ «ЗДОРОВ’Я».

Товариство з обмеженою відповідальністю «= ФАРМЕКС ГРУП».

= Мі= сцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Україна, 61013, Харківська = обл., місто Харків, вулиця Шевченка, будинок 22.

(ТОВАРИС= ТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ «КОРПОРАЦІЯ «ЗДОРОВ’Я»)

Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, ву= лиця Шевченка, будинок 100.

(Товариство з обмеженою відповідальністю «ФАРМЕКС ГРУП»)

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої до= зи
> 50	100 %
≤ 50 (без діалізу)	50 %
Регулярний діаліз	100 % після кожного діалізу