ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

Периндоприл
5/амлодипін 5 КРКA

Периндоприл 5/амлодипін 10 КРКA

Периндоприл 10/амлодипін 5 КРКA

Периндоприл 10/амлодипін 10 КРКA

(Perindopril 5/amlodipine 5 KRKA

Perindopril 5/amlodipine 10 KRKA

Perindopril 10/amlodipine 5 KRKA

Perindopril
10/amlodipine 10 KRKA)

Склад:

діючі речовини: периндоприлу аргінін та
амлодипін;

1 таблетка містить 5 мг периндоприлу аргініну (що
відповідає 3,395 мг периндоприлу) та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,935 мг
амлодипіну бесилату) або

5 мг периндоприлу аргініну (що відповідає 3,395 мг
периндоприлу) та 10 мг амлодипіну (що відповідає 13,87 мг амлодипіну бесилату),
або

10 мг периндоприлу аргініну (що відповідає 6,79 мг
периндоприлу) та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,935 мг амлодипіну бесилату), або

периндоприлу) та 10 мг амлодипіну (що відповідає 13,87 мг амлодипіну бесилату);

допоміжні речовини: кальцію
хлорид, гексагідрат; целюлоза мікрокристалічна; целюлоза мікрокристалічна (тип 112); натрію крохмальгліколят (тип А); натрію гідрокарбонат; кремнію діоксид
колоїдний водний; заліза оксид жовтий (Е 172)*; магнію стеарат.

*Міститься в дозах 5мг/5 мг, 10
мг/10 мг

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні
властивості:

5 мг/5 мг: світло-коричнювато-жовті,
круглі, двоопуклі таблетки, можуть бути з одиничними темними плямами, з
маркуванням S1 з одного боку таблетки;

5 мг/10 мг: білі або майже білі, овальні,
двоопуклі таблетки, з маркуванням S2 з одного боку таблетки;

10 мг/5 мг: білі або
майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, з маркуванням S3 з одного боку
таблетки;

10 мг/10 мг: світло-коричнювато-жовті, овальні,
двоопуклі таблетки, можуть бути з одиничними темними плямами, з рискою з одного
боку. Одна сторона риски позначена літерою S, а друга — цифрою 4.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори
АПФ, комбінації. Інгібітори АПФ та блокатори кальцієвих каналів. Периндоприл та
амлодипін.

Код
АТХ C09B B04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Периндоприл

Механізм
дії

Периндоприл
є інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Перетворювальний
фермент, або кіназа, є екзопептидазою, яка дає змогу перетворювати ангіотензин
I на ангіотензин II, а також спричиняє розпад вазодилататорного агента
брадикініну з утворенням неактивного гептапептиду. Гальмування активності АПФ
призводить до зменшення концентрації ангіотензину II у плазмі крові, що
супроводжується збільшенням активності реніну у плазмі (шляхом інгібування
негативної оцінки вивільнення реніну) і зменшенням секреції альдостерону.
Оскільки АПФ блокує брадикінін, гальмування активності цього ферменту
призводить до збільшення активності циркулювальної та локальної
калікреїн-кінінової системи і тим самим — до активації системи простагландинів.
Такий механізм сприяє дії інгібіторів АПФ щодо зниження артеріального тиску і
частково відповідає за появу деяких побічних ефектів (наприклад кашлю).

Периндоприл в організмі перетворюється на активний
метаболіт — периндоприлат. Інші метаболіти не демонструють гальмування
активності АПФ in vitro.

Клінічна ефективність та безпека

Артеріальна гіпертензія. Периндоприл
ефективно знижує систолічний і діастолічний артеріальний тиск при всіх ступенях
артеріальної гіпертензії: легкої, помірної та тяжкої.

Периндоприл зменшує
резистентність периферичних судин, що спричиняє зниження артеріального тиску. В
результаті периферичний кровотік збільшується, однак частота серцевих скорочень
не змінюється.

Нирковий кровотік, як правило,
зростає, але показник гломерулярної фільтрації не змінюється.

Максимальний
антигіпертензивний ефект розвивається через 4–6 годин після прийому однократної
дози і зберігається щонайменше 24 години: відношення Т/Р (ефективність перед
прийомом наступної дози/ максимальна ефективність) периндоприлу становить 87–100
%.

Артеріальний тиск знижується
швидко. У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація артеріального
тиску відбувається протягом місяця і зберігається тривалий час без виникнення
тахіфілаксії.

При припиненні прийому
периндоприлу ефекту відміни не виникає.

Периндоприл зменшує
гіпертрофію лівого шлуночка.

Периндоприл має
судинорозширювальні властивості, покращує еластичність великих артерій та
зменшує співвідношення товщини стінки до просвіту судини для малих судин.

Запобігання серцево-судинним
ускладненням у пацієнтів з документовано підтвердженою стабільною ішемічною
хворобою серця (ІХС). EUROPA — це міжнародне
мультицентрове рандомізоване подвійно сліпе плацебоконтрольоване клінічне
дослідження, яке тривало 4 роки. 12218 дорослих пацієнтів були рандомізовані на
групи: 6110 пацієнтів приймали 8 мг периндоприлу тертбутиламіну (що є
еквівалентним периндоприлу аргініну 10 мг) і 6108 пацієнтів приймали плацебо. У
дослідженні брали участь пацієнти з підтвердженою ішемічною хворобою серця та
без клінічно підтвердженої серцевої недостатності. Загалом 90 % пацієнтів
перенесли в анамнезі інфаркт міокарда та/або операцію з реваскуляризації.
Більшість пацієнтів у дослідженні отримувала периндоприл на додаток до
стандартної терапії дезагрегантами, гіполіпідемічними препаратами та
β-блокаторами.

Головними критеріями оцінки
ефективності була комбінована точка: серцево-судинна летальність, нелетальний
інфаркт міокарда та/або зупинка серця з подальшим успішним запуском.
Результатом терапії периндоприлу тертбутиламіном у дозі 8 мг (що є еквівалентним
периндоприлу аргініну 10 мг) один раз на день стало достовірне абсолютне
зменшення показника первинної кінцевої точки дослідження на 1,9 % (зменшення
відносного ризику на 20 %, 95 % ДІ (довірчий інтервал) [9,4; 28,6] — p < 0,001).

Амлодипін

Механізм дії

Амлодипін є інгібітором потоку іонів кальцію, що належить
до групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст
іонів кальцію) і блокує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин гладких
м’язів міокарда та судин.

Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений
прямою релаксаційною дією на гладку мускулатуру судин. Точний механізм, за
допомогою якого амлодипін зменшує прояви стенокардії, повністю не визначено,
але амлодипін зменшує загальну ішемію навантаження завдяки таким діям:

-
Амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний
периферичний опір (постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень не
змінюється, зниження навантаження на серце зменшує споживання енергії міокардом
та його потребу у кисні.

-
Амлодипін також частково сприяє розширенню головних коронарних артерій та
коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така
дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну
стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну
один раз на добу забезпечує клінічно виражене зниження артеріального тиску
протягом 24 годин як у положенні пацієнта лежачи, так і в положенні стоячи.
Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої гіпотензії.

У пацієнтів зі стенокардією прийом амлодипіну один раз на
день збільшує загальний час фізичного навантаження, час до виникнення нападу
стенокардії і час до виникнення депресії сегменту ST на 1 мм, знижує частоту
нападів стенокардії та зменшує потребу у застосуванні нітрогліцерину.

З прийомом амлодипіну не пов’язані жодні негативні
метаболічні прояви або зміни рівня ліпідів у плазмі крові, тому його можна
застосовувати пацієнтам з астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Ішемічна хвороба серця. Ефективність амлодипіну у
запобіганні клінічним явищам у пацієнтів з ІХС було оцінено у незалежному
мультицентровому рандомізованому подвійно сліпому плацебоконтрольованому
дослідженні з участю 1997 пацієнтів — Порівняння амлодипіну до еналаприлу щодо
обмеження випадків тромбозу (CAMELOT). Протягом 2 років 663 пацієнти
приймали амлодипін у дозі 5–10 мг, 673 пацієнти приймали еналаприл у дозі
10–20 мг і 655 пацієнтів приймали плацебо на додаток до стандартної
терапії статинами, β-блокаторами, діуретиками та аспірином. Основні
результати з ефективності наведено у таблиці нижче. Результати свідчать про те,
що лікування амлодипіном було пов’язано з меншою кількістю випадків
госпіталізації з приводу стенокардії та операцій реваскуляризації у пацієнтів з
ІХС.

Кількість випадків значних
клінічних результатів у дослідженні CAMELOT

Частота
кардіоваскулярних явищ, кількість (%)

Амлодипін
vs плацебо

Результати

Амлодипін

Плацебо

Еналаприл

Відносний
ризик (95 % ДІ)

р
значення

Первинна кінцева точка

Небажані кардіоваскулярні явища

110
(16,6)

151
(23,1)

136
(20,0)

0,69 (0,54–0,88)

0,003

Окремі складові

Коронарна реваскуляризація

Госпіталізації з приводу
стенокардії

Нелетальний інфаркт міокарда

Інсульт або транзиторна
ішемічна атака

Кардіоваскулярна летальність

Госпіталізації з приводу
застійної серцевої недостатності

Зупинка серця з подальшим
запуском

Вперше виявлені захворювання
периферичних судин

78
(11,8)

51
(17,7)

14
(2,1)

6
(0,9)

5
(0,8)

3
(0,5)

0

5
(0,8)

103
(15,7)

84
(12,8)

19
(2,9)

12
(1,8)

2
(0,3)

5
(0,8)

4
(0,6)

2
(0,3)

95
(14,1)

86
(12,8)

11
(1,6)

8
(1,2)

5
(0,7)

4
(0,6)

1
(0,1)

8
(1,2)

0,73
(0,54–0,98)

0,58
(0,41–0,82)

0,73
(0,37–1,46)

0,50
(0,19–1,32)

2,46
(0,48–12,7)

0,59
(0,14–2,47)

̶

2,6
(0,5–13,4)

0,03

0,002

0,37

0,15

0,27

0,46

0,04

0,24

Серцева недостатність. Дослідження гемодинаміки та
клінічні дослідження з контролем навантаження з участю пацієнтів із серцевою
недостатністю функціонального класу II–IV за визначенням NYHA [Нью-Йоркська
кардіологічна асоціація] показали, що амлодипін не призводив до клінічного
погіршення за результатами показників переносності фізичних навантажень,
фракцією викиду лівого шлуночка та клінічною симптоматикою.

Метою плацебоконтрольованого дослідження PRAISE була
оцінка впливу амлодипіну на пацієнтів із серцевою недостатністю функціонального
класу III–IV за NYHA, які приймали дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ.
Дослідження показало, що застосування амлодипіну не підвищило захворюваності/летальності
або підвищення ризику захворюваності/летальності, пов’язаних із серцевою
недостатністю.

PRAISE-2 — довготривале плацебоконтрольоване дослідження.
Мета дослідження — оцінити вплив амлодипіну на пацієнтів із серцевою
недостатністю функціонального класу III–IV за NYHA, без клінічних симптомів або
об’єктивних даних, які підтверджують або лежать в основі ішемічної хвороби.
Пацієнти, які брали участь у дослідженні, тривалий час приймали інгібітори АПФ,
препарати дигіталісу та діуретики. Дослідження показало, що амлодипін не
впливає на загальну кардіоваскулярну летальність. У рамках дослідження прийом
амлодипіну асоціювався із підвищенням кількості повідомлень про набряк легенів.

ALLHAT — дослідження різних типів
лікування для попередження серцевих нападів. Рандомізоване подвійно сліпе дослідження
захворюваності/летальності ALLHAT (Антигіпертензивне та гіполіпідемічне
лікування для профілактики серцевих нападів) проводилося у пацієнтів з легкою і
помірною артеріальною гіпертензією для порівняння сучасних терапевтичних
засобів: амлодипіну у дозі 2,5–10 мг/день (блокатор кальцієвих каналів)
або лізиноприлу у дозі 10–40 мг/день (інгібітор АПФ) як терапії першої лінії і тіазидного
діуретика хлорталідону у дозі 12,5–25 мг/день.

У дослідженні брали участь 33357 пацієнтів з артеріальною
гіпертензією віком від 55 років, які спостерігалися в середньому протягом 4,9
року. Пацієнти мали хоча б один додатковий кардіоваскулярний фактор ризику, у
тому числі: попередній інфаркт міокарда або
інсульт > 6 місяців до включення у дослідження або
підтвердження іншого атеросклеротичного серцево-судинного захворювання (загалом
51,5 %), діабет ІІ типу (36,1 %), дисліпідемію ЛВЩ (ліпопротеїди високої
щільності) < 35 мг/дл (11,6 %), гіпертрофію лівого шлуночка, що була
встановлена на електрокардіограмі або під час ехокардіографії (20,9 %), паління
(21,9 %).

Первинна кінцева точка дослідження була комбінованою і
складалася з летальних ускладнень ІХС або нелетального інфаркту міокарда.
Статистично достовірної різниці за показниками первинної кінцевої точки між
терапією на основі амлодипіну і терапією на основі хлорталідону не виявлено:
відносний ризик 0,98, 95 % ДІ (0,90–1,07) р = 0,65. Щодо вторинних кінцевих
точок, то частота виникнення серцевої недостатності (складова комбінованої
серцево-судинної кінцевої точки) була достовірно вищою у групі, що приймала амлодипін,
порівняно з групою, що приймала хлорталідон (10,2 % проти 7,7 %, відносний
ризик 1,38, 95 % ДІ [1,25–1,52] p < 0,001). Однак не було відзначено
достовірної різниці у летальності з будь-яких причин між терапією на основі
амлодипіну і терапією на основі хлорталідону (відносний ризик 0,96, 95 % ДІ
[0,89–1,02] р = 0,20).

Властивості,
спільні для периндоприлу й амлодипіну

Дослідження захворюваності та
летальності ASCOT-BLPA (Англо-скандинавське дослідження кардіоваскулярних
наслідків — антигіпертензивна гілка) було проведено з участю 19257
пацієнтів віком від 40 до 79 років з гіпертензією та наявністю щонайменше 3 із
нижченаведених кардіоваскулярних факторів ризику: гіпертрофія лівого шлуночка
(виявлена за даними ЕКГ або ехокардіографії), інші відхилення, виявлені на
електрокардіограмі, цукровий діабет ІІ типу, захворювання периферичних артерій,
перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака, чоловіча стать, вік від 55
років, мікроальбумінурія або протеїнурія, паління, співвідношення рівня
загального холестерину плазми і холестерину ліпопротеїдів високої щільності
(ЛВЩ) 6 і більше, раннє виникнення ІХС у сімейному анамнезі.

Основною метою дослідження було
оцінити та порівняти довготривалі впливи двох режимів антигіпертензивної
терапії на комбіновану кінцеву точку — нелетальний інфаркт міокарда (включаючи
безсимптомний інфаркт міокарда) та летальні ускладнення ІХС, — а саме вплив
терапії амлодипіном у комбінації з периндоприлом, який додавався у разі
необхідності зниження тиску, порівняно з терапією атенололом у комбінації з
діуретиком бендрофлуметіазидом, що додавався у разі необхідності зниження
тиску.

У кінці дослідження більшість
пацієнтів (78 %, 14974 з 19242) отримували щонайменше два антигіпертензивні засоби і лише 15 % (1401 з
9634) та 9 % (857 з 9608) отримували монотерапію амлодипіном та атенололом
відповідно.

Дослідження було достроково
припинено в середньому через 5,5 року спостережень за рішенням Ради з
моніторингу даних з безпеки (Data Safety Monitoring Board — DSMB),
оскільки спостерігалася значно вища летальність у групі, де застосовувалась
терапія на основі атенололу, порівняно з групою застосування амлодипіну.

За
результатами дослідження відзначалося недостовірне зниження первинної кінцевої
точки, що складалася з нелетального інфаркту міокарда (включаючи безсимптомний інфаркт міокарда)
та летальних ускладнень ішемічної хвороби серця (ІХС) на 10 % у групі
пацієнтів, які застосовували комбінацію амлодипін/периндоприл, порівняно з групою
атенолол/бендрофлуметіазид. Однак спостерігалося достовірне зниження всіх
показників вторинних кінцевих точок (за винятком летальної та нелетальної
серцевої недостатності) у групі пацієнтів, які отримували амлодипін/периндоприл.

Кінцеві точки:

Вторинні кінцеві точки

Зниження відносного ризику

95 % ДІ

р

Нелетальний
інфаркт міокарда (крім безсимптомного) + летальна ІХС

13 %

0,76–1,00

0,0458

Загальна
коронарна кінцева точка

13 %

0,79–0,96

0,007

Коронарні
явища та втручання

16 %

0,78–0,90

< 0,0001

Летальність
з усіх причин

11 %

0,81–0,99

0,0247

Серцево-судинна летальність

24 %

0,65–0,90

0,0010

Летальний
та нелетальний інсульт

23 %

0,66–0,89

0,0003

Летальна
та нелетальна серцева недостатність

16 %

0,66–1,05

0,1257

Фармакокінетика.

Швидкість та ступінь всмоктування периндоприлу та
амлодипіну як монопрепаратів і у складі фіксованої комбінації
Периндоприл/амлодипін КРКA достовірно не відрізняються.

Периндоприл

Абсорбція

Після перорального прийому периндоприл швидко
всмоктується, максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1
години. Період напіввиведення периндоприлу з плазми крові становить 1 годину.

Периндоприл є проліками. 27 % від загальної
кількості прийнятого периндоприлу досягає кровотоку у вигляді активного
метаболіту — периндоприлату. Крім активного метаболіту периндоприлату, препарат
утворює 5 метаболітів, які є неактивними. Максимальна концентрація
периндоприлату у плазмі крові досягається через 3–4 години після прийому.

Прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у
периндоприлат, отже зменшується його біодоступність, тому добову дозу
периндоприлу аргініну рекомендується приймати одноразово вранці перед їдою.

Розподіл

Відзначається лінійна залежність між дозою периндоприлу і
його концентрацією у плазмі крові. Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату
становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми
становить 20 %, головним чином з ангіотензинперетворювальним ферментом,
але цей показник є дозозалежним.

Виведення

Периндоприлат виводиться із сечею. Період остаточного
напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стадія
рівноважної концентрації у плазмі крові настає через 4 дні від початку
лікування.

Виведення периндоприлату уповільнюється у пацієнтів
літнього віку, а також у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»). Тому звичайне медичне спостереження буде
включати ретельний моніторинг рівня креатиніну та калію.

Печінкова недостатність

Діалізний кліренс периндоприлату — 70 мл/хв.

Кінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз
печінки: печінковий кліренс периндоприлу зменшується вдвічі. Однак кількість
периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно
коригувати дозу (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування
та дози»).

Амлодипін

Абсорбція, розподіл, зв’язування з білками плазми

Після перорального прийому терапевтичних доз амлодипіну
він добре всмоктується і досягає максимальної концентрації у крові через 6–12
годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Об’єм
розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro продемонстрували, що приблизно 97,5 % циркулюючого в крові
амлодипіну зв’язується з білками плазми.

Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Біотрансформація/виведення

Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно
35–50 годин, що дає змогу призначати препарат один раз на добу.

Амлодипін головним чином метаболізується у печінці з
утворенням неактивних метаболітів. 60 % метаболітів виводиться із сечею та 10 %
— у незміненому вигляді.

Пацієнти літнього віку

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у
плазмі крові у хворих літнього віку та молодших пацієнтів є однаковим. У
пацієнтів літнього віку відзначається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну
і, відповідно, збільшення показників AUC та періоду напіввиведення. Підвищення
показників AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою
недостатністю відповідало віковим особливостям досліджуваних пацієнтів.

Печінкова недостатність

Існує дуже обмежена кількість клінічних даних щодо застосування
амлодипіну пацієнтам із порушенням функції печінки. У пацієнтів із печінковою
недостатністю кліренс амлодипіну знижується — це призводить до подовження
періоду напіввиведення та підвищення показника AUC приблизно на 40–60 %.

Клінічні характеристики.

Показання.

Артеріальна гіпертензія та/або
ішемічна хвороба серця (якщо необхідне лікування периндоприлом та амлодипіном).

Протипоказання.

Протипоказання, пов’язані з периндоприлом:

–
підвищена чутливість до периндоприлу
або до будь-яких інших інгібіторів АПФ;

–      ангіоневротичний набряк в анамнезі після застосування будь-яких інгібіторів
АПФ;

–
уроджений або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;

–
вагітність або планування вагітності
(див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності
або годування груддю»);

–
одночасне застосування з препаратами, що містять
діючу речовину аліскірен, пацієнтам, хворим на цукровий діабет, або пацієнтам з
нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації
< 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

–
супутнє застосування з комбінацією
сакубітрил/валсартан. Терапію периндоприлом не застосовувати раніше, ніж через 36 годин після
прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»);

–
екстракорпоральні методи лікування, що
призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

–
значний двосторонній стеноз ниркової артерії або
стеноз артерії до єдиної нирки, що функціонує (див. розділ «Особливості
застосування»).

Протипоказання, пов’язані з амлодипіном:

–      тяжка артеріальна
гіпотензія;

–
підвищена чутливість до діючої речовини або до похідних дигідропіридину;

–      шок, включаючи кардіогенний шок;

–      обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад стеноз аорти тяжкого
ступеня);

–      нестабільна стенокардія;

–
серцева
недостатність після гострого інфаркту міокарда з нестабільною гемодинамікою.

Протипоказання, пов’язані з препаратом Периндоприл/амлодипін КРКА:

–
усі вищезазначені
протипоказання, пов’язані з периндоприлом і амлодипіном;

-
підвищена чутливість до будь-якої допоміжної речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій.

Взаємодії, пов’язані з периндоприлом

Дані клінічних досліджень
свідчать, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)
шляхом одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину
ІІ або аліскірену асоціюється з більш високою частотою побічних реакцій, таких
як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру
ниркову недостатність), порівняно із застосуванням одного препарату, що впливає
на РААС (див. розділи «Протипоказання» і
«Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що підвищують ризик розвитку ангіоневротичного набряку

Одночасне
застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане,
оскільки це підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Розпочинати
застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після
прийому останньої дози периндоприлу. Терапію периндоприлом слід розпочинати не
раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану
(див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад
сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та гліптинами (наприклад
лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вільдагліптином) підвищує ризик
розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські
засоби, що спричиняють гіперкаліємію

Рівень калію в сироватці крові
зазвичай залишається у межах норми, але у деяких пацієнтів, які застосовують
лікарський засіб Периндоприл/амлодипін КРКА, може виникнути гіперкаліємія. Деякі
лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити
гіперкаліємію, а саме: аліскірен, солі калію (наприклад спіронолактон,
триамтерен або амілорид), калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ,
антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби
(НПЗЗ), гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус,
триметоприм та
котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки триметоприм діє як
калійзберігаючий діуретик, подібно до амілориду. Одночасний прийом
вказаних лікарських засобів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії. Тому одночасне застосування
лікарського засобу Периндоприл/амлодипін КРКА з вищезазначеними препаратами не
рекомендовано. Якщо одночасне застосування цих речовин є необхідним, їх слід
застосовувати з обережністю та проводити ретельний моніторинг рівня калію у
сироватці крові.

Одночасне застосування
протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Аліскірен. У пацієнтів, хворих на цукровий
діабет, або пацієнтів з порушеною функцією нирок ризик виникнення
гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і
летальності підвищується.

Екстракорпоральні методи лікування. Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до
контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або
гемофільтрація із використанням певних мембран із високою гідравлічною
проникністю (наприклад поліакрилонітрилових) та аферез ліпопротеїдів низької
щільності із застосуванням декстрану сульфату, підвищують ризик розвитку
анафілактоїдних реакцій тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»). У разі
необхідності проведення такого лікування слід розглянути можливість
використання діалізної мембрани іншого типу або застосування іншого класу
антигіпертензивних засобів.

Не рекомендується одночасне
застосування (див.
розділ «Особливості застосування»)

Аліскірен.
У будь-яких інших пацієнтів, як і у хворих на цукровий діабет або пацієнтів
з порушеною функцією нирок, ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції
нирок та кардіоваскулярної захворюваності і летальності підвищується.

За опублікованими даними відомо,
що у пацієнтів зі встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або
цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів
ангіотензину супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної
гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (у тому
числі гострої ниркової недостатності) порівняно з монотерапією препаратами, що
впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Подвійна блокада (тобто
комбінація інгібітору АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) може бути
застосована в індивідуальних випадках з ретельним контролем функції нирок,
рівня калію та артеріального тиску.

Естрамустин. Існує ризик збільшення частоти
виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Калійзберігаючі діуретики
(наприклад триамтерен, амілорид та інші), солі калію.
Ризик виникнення гіперкаліємії (можливо, летальної), особливо у пацієнтів з
нирковою недостатністю (адитивний гіперкаліємічний ефект). Зазначені препарати
не рекомендовані для одночасного застосування з периндоприлом (див. розділ
«Особливості застосування»). Однак якщо одночасне призначення цих речовин є необхідним,
їх слід застосовувати з обережністю та проводити частий контроль калію плазми
крові. Щодо застосування спіронолактону при серцевій недостатності див. розділ
«Препарати, одночасне призначення з якими потребує особливої уваги» нижче.

Літій. Одночасний
прийом літію й інгібіторів АПФ не рекомендується через можливість оборотного
збільшення концентрації літію у сироватці крові та, відповідно, підвищення його
токсичності (тяжкої нейротоксичності). Однак якщо необхідність такої комбінації
є обґрунтованою, рекомендується контролювати концентрацію літію у сироватці
крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати, одночасне призначення
з якими потребує особливої уваги

Цукрознижувальні засоби (інсулін,
пероральні цукрознижувальні засоби). Епідеміологічні дослідження припускають, що одночасне
застосування інгібіторів АПФ і цукрознижувальних засобів (інсулін, пероральні
цукрознижувальні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту
з ризиком розвитку гіпоглікемії. Найчастіше цей феномен може виникати у перші
тижні комбінованого лікування та у разі ниркової недостатності.

Діуретики. У
пацієнтів, які приймають діуретики, особливо у тих, у кого порушений
водно-електролітний баланс, можливе надмірне зниження артеріального тиску після
початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту
знижується у разі відміни діуретика, підвищення об’єму циркулюючої крові або
споживання солі перед початком терапії периндоприлом, яку слід розпочинати з
низьких доз з поступовим підвищенням.

-
При артеріальній гіпертензії,
коли попередньо призначений діуретик міг спричинити недостатність
води/електролітів, його необхідно відмінити перед початком лікування
інгібітором АПФ (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом)
або призначити інгібітор АПФ у низькій дозі з поступовим її підвищенням.

-
При застійній серцевій недостатності
на тлі прийому діуретика прийом інгібітору
АПФ слід розпочинати з мінімальної дози, можливо після зниження дози діуретика.
У кожному разі необхідно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну)
протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Калійзберігаючі діуретики
(еплеренон, спіронолактон). Особливої уваги потребує одночасне застосування еплеренону або
спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50 мг на добу з низькими дозами
інгібітору АПФ. У разі недотримання рекомендацій щодо призначення такої
комбінації існує ризик виникнення гіперкаліємії (можливо, летальної) під час
лікування пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ–ІV класу за NYHA та фракцією
викиду < 40 %, які раніше лікувалися інгібітором АПФ та петльовим
діуретиком. Перед призначенням такої комбінації слід упевнитися у відсутності
гіперкаліємії та порушення функції нирок. Рекомендовано проводити ретельний
моніторинг каліємії та креатинінемії щотижнево під час першого місяця лікування
і щомісячно надалі.

Нестероїдні протизапальні
лікарські засоби (НПЗЗ), у тому числі ацетилсаліцилова кислота ≥ 3 г на
добу. Можливе послаблення антигіпертензивного ефекту під час одночасного
застосування інгібіторів АПФ з НПЗЗ, такими як: ацетилсаліцилова кислота у
протизапальних дозах, інгібітори ЦОГ‑2, неселективні НПЗЗ. Одночасне
застосування інгібіторів
АПФ і НПЗЗ підвищує ризик погіршення функції нирок, у тому числі гострої
ниркової недостатності, підвищення рівня калію у плазмі крові, особливо у
пацієнтів із порушенням функції нирок в анамнезі. Таку комбінацію слід
призначати з обережністю, зокрема пацієнтам літнього віку. У пацієнтів необхідно
відновити водний баланс та контролювати функцію нирок на початку лікування
такою комбінацією і періодично впродовж лікування.

Препарати, одночасне призначення з якими потребує уваги

Симпатоміметики можуть послаблювати
антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Золото. При одночасному застосуванні
інгібіторів АПФ, включаючи периндоприл, і ін’єкційних препаратів золота (натрію
ауротіомалат) рідко можуть виникнути реакції, подібні до тих, що виникають при
застосуванні нітратів (почервоніння обличчя, припливи, нудота, блювання та
гіпотензія).

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Не рекомендується одночасне
застосування

Дантролен (інфузія). В експериментальних дослідженнях
після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно спостерігалися
фібриляція шлуночків серця з летальним наслідком та кардіоваскулярний колапс у
поєднанні з гіперкаліємією. З огляду на можливість виникнення гіперкаліємії
рекомендовано уникати одночасного призначення антагоністів кальцію, таких як
амлодипін, пацієнтам зі злоякісною гіпертермією та пацієнтам, у яких
припускається наявність злоякісної гіпертермії.

Препарати, одночасне застосування
з якими потребує особливої обережності

Індуктори CYP3A4. При одночасному застосуванні з
індукторами CYP3A4 концентрація амлодипіну у плазмі крові може змінюватись.
Тому під час та після одночасного застосування з індукторами CYP3A4 слід
контролювати артеріальний тиск та проводити корекцію дози, зокрема у разі застосування
з індукторами сильної дії CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, звіробій [hypericum perforatum]).

Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування
амлодипіну з високоактивними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами
протеаз, азольними протигрибковими засобами,
макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапамілом або
дилтіаземом) може викликати підвищення концентрації амлодипіну. Клінічний прояв
вищезазначених фармакокінетичних змін може бути більшим у пацієнтів літнього
віку. У таких випадках необхідно проводити клінічний моніторинг та коригувати
дозу. Існує підвищений ризик виникнення гіпотензії у пацієнтів, які приймають
кларитроміцин у комбінації з амлодипіном. Таким пацієнтам рекомендоване
ретельне спостереження.

Препарати, одночасне призначення з якими потребує уваги

При застосуванні амлодипіну з іншими лікарськими засобами
з антигіпертензивними властивостями можливий адитивний антигіпертензивний
ефект.

Такролімус. У разі одночасного призначення з
амлодипіном існує ризик підвищення рівня такролімусу в крові. Для уникнення
токсичного впливу такролімусу потрібно контролювати його рівень у крові та у
разі необхідності підбирати його дозу пацієнтам, яким додається амлодипін.

Інгібітори механістичної мішені
рапаміцину (mTOR). Такі інгібітори mTOR, як сиролімус, темсиролімус та еверолімус, є
субстратами CYP3A. Амлодипін належить до інгібіторів CYP3A слабкої дії. При
одночасному застосуванні з інгібіторами mTOR амлодипін може збільшувати
концентрацію інгібіторів mTOR.

Циклоспорин. Дослідження взаємодії
циклоспорину й амлодипіну за участю здорових добровольців або інших людей не
проводилися. Виняток становлять пацієнти після трансплантації нирки, у яких
спостерігалися коливання концентрації циклоспорину з підвищенням в середньому від 0 % до 40 %. Пацієнтам після
трансплантації нирки, які приймають амлодипін і циклоспорин, слід контролювати
рівень циклоспорину у крові та у разі необхідності знизити дозу циклоспорину.

Симвастатин. Застосування амлодипіну в дозі,
кратній 10 мг, у комбінації з 80 мг симвастатину призвело до
77 %-го збільшення концентрації симвастатину порівняно з його прийомом у
монотерапії. Пацієнтам слід обмежити дозу симвастатину до 20 мг на добу.

Інші комбінації

У клінічних дослідженнях щодо взаємодій доведено, що
амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину.

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом із грейпфрутом або грейпфрутовим соком,
оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може збільшуватися, що призведе до
посилення гіпотензивного ефекту.

Взаємодії, пов’язані з фіксованою комбінацією Периндоприл/амлодипін КРКА

Препарати, одночасне застосування з якими потребує
особливої обережності

Баклофен посилює антигіпертензивний
ефект. Слід контролювати артеріальний тиск, а у разі необхідності — проводити
корекцію дози.

Препарати, одночасне призначення з якими потребує уваги

-
Антигіпертензивні засоби (такі як бета-блокатори) та вазодилататори:

Одночасне застосування цих
засобів може посилити гіпотензивний ефект периндоприлу та амлодипіну.

Одночасне застосування з
нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може
викликати подальше зниження артеріального тиску, тому їх слід призначати з
обережністю.

-
Кортикостероїди, тетракозактид послаблюють антигіпертензивний ефект (через
затримку води та солей кортикостероїдами).

-
Альфа-блокатори (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин)
посилюють антигіпертензивний ефект та підвищують ризик виникнення ортостатичної
гіпотензії.

-
Аміфостин може посилювати антигіпертензивний ефект амлодипіну.

-
Трициклічні антидепресанти / антипсихотропні засоби / анестетики
посилюють антигіпертензивний ефект та підвищують ризик виникнення ортостатичної
гіпотензії.

Особливості застосування.

Усі застереження щодо застосування периндоприлу і
амлодипіну стосуються також лікарського засобу Периндоприл/амлодипін КРКА.

Особливі
застереження щодо застосування периндоприлу

Підвищена
чутливість / ангіоневротичний набряк

Повідомлялося про рідкісні
випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, слизових
оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані у пацієнтів під час
застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу (див. розділ «Побічні реакції»). Ці реакції можуть виникнути
будь-коли під час лікування. У таких випадках необхідно терміново відмінити препарат і встановити відповідний
нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. В окремих випадках,
коли набряк розповсюджується лише на обличчя та губи, стан пацієнта зазвичай
покращується без лікування. Призначення антигістамінних препаратів може бути
корисним для зменшення симптомів.

Ангіоневротичний набряк,
пов’язаний із набряком гортані, може призвести до летального наслідку. У
випадках, коли набряк розповсюджується на язик, голосову щілину або гортань, що
спричиняє обструкцію дихальних шляхів, необхідне проведення невідкладної терапії,
яка може включати введення адреналіну та/або забезпечення прохідності дихальних
шляхів. Пацієнтам потрібен ретельний медичний нагляд до повного зникнення
симптомів, що виникли, та стабілізації стану.

Пацієнти, в анамнезі яких є ангіоневротичний
набряк, що не був пов’язаний із прийомом інгібітора АПФ, мають підвищений ризик
щодо виникнення ангіоневротичного набряку під час прийому інгібітора АПФ (див.
розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення
інтестинального ангіоневротичного набряку у пацієнтів під час лікування
інгібіторами АПФ. У таких пацієнтів виникав абдомінальний біль (з нудотою або
блюванням чи без них); у деяких випадках не спостерігалося попереднього
ангіоневротичного набряку обличчя і рівень С-1 естерази був у нормі. Діагноз
інтестинального ангіоневротичного набряку був установлений під час комп’ютерної
томографії черевної порожнини або ультразвукового дослідження, або під час
хірургічного втручання. Після відміни інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного
набряку зникали. Інтестинальний ангіоневротичний набряк необхідно виключити під
час проведення диференційного діагнозу у пацієнтів з абдомінальним болем, які
приймають інгібітори АПФ (див. розділ «Побічні реакції»).

Одночасне застосування
периндоприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик
ангіоневротичного набряку (див. розділ «Протипоказання»). Терапію
сакубітрилом/валсартаном слід розпочинати лише через 36 годин після прийому
останньої дози периндоприлу. Якщо лікування сакубітрилом/валсартаном припинено,
терапію периндоприлом не можна розпочинати раніше, ніж через 36 годин після
останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» і
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування
інгібіторів АПФ з інгібіторами нейтральної ендопептидази (НЕП) (наприклад
рацекадотрилом), інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом,
темсиролімусом) та гліптинами (наприклад лінагліптином, саксагліптином,
ситагліптином, вільдагліптином) підвищує ризик розвитку ангіоневротичного
набряку (наприклад набряку дихальних шляхів або язика, з порушенням функції
дихання або без) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»). Слід з обережністю розпочинати лікування рацекадотрилом,
інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та
гліптинами (наприклад лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином,
вільдагліптином) у пацієнтів, які вже застосовують інгібітори АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу
ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ)

Рідко у пацієнтів, які приймають
інгібітори АПФ, під час проведення плазмаферезу ЛНЩ з використанням
декстрансульфату можуть виникнути небезпечні для життя анафілактоїдні реакції.
Розвитку анафілактоїдних реакцій можна уникнути, якщо перед проведенням кожного
плазмаферезу тимчасово припиняти лікування інгібіторами АПФ.

Анафілактоїдні
реакції під час десенсибілізувальної терапії

У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, під час десенсибілізувального лікування
препаратами, що містять бджолину отруту, можуть виникати анафілактоїдні
реакції. Цих реакцій можна уникнути, якщо тимчасово припинити застосування
інгібітора АПФ, але реакції можуть виникнути знову при необережному проведенні
провокаційних проб.

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія

Серед пацієнтів, які приймають
інгібітори АПФ, було зареєстровано випадки нейтропенії/агранулоцитозу,
тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок за
відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід
призначати дуже обережно пацієнтам із колагенозами, під час терапії
імуносупресорами, алопуринолом або прокаїнамідом і при поєднанні цих обтяжливих
факторів, особливо на тлі порушення функції нирок. Іноді у вищезазначених
пацієнтів можуть розвиватися серйозні інфекції, які у поодиноких випадках не
відповідають на інтенсивну антибіотикотерапію. Якщо периндоприл призначати
таким пацієнтам, рекомендовано періодично контролювати кількість лейкоцитів
крові, а пацієнти повинні знати, що необхідно сповіщати про будь-який прояв
інфекційного захворювання (біль у горлі, пропасницю).

Реноваскулярна
гіпертензія

У пацієнтів із двостороннім
стенозом ниркової артерії або стенозом артерії до єдиної нирки, що функціонує при
лікуванні інгібіторами АПФ існує підвищений ризик гіпотензії та ниркової
недостатності (див. розділ «Протипоказання»). Лікування діуретиками може бути
сприятливим фактором. Втрата функції нирок може відбуватися лише при незначних
змінах креатиніну в сироватці крові навіть у пацієнтів з одностороннім стенозом
ниркової артерії.

Подвійна
блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Є дані, що одночасне застосування
інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує
ризик гіпотензії, гіперкаліємії та знижує функцію нирок (включаючи гостру
ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом комбінованого
використання інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або
аліскірену не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапія подвійною
блокадою вважається абсолютно необхідною, це має відбуватися лише під наглядом
фахівця і за умови частого ретельного контролю функції нирок, рівня
електролітів та артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і блокатори
рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам із
діабетичною нефропатією.

Первинний
альдостеронізм

Пацієнти з первинним
гіперальдостеронізмом, як правило, не реагують на антигіпертензивні препарати,
що діють через інгібування ренін-ангіотензинової системи. Тому використовувати
цей лікарський засіб не рекомендується.

Застереження
щодо застосування

Гіпотензія

Прийом інгібіторів АПФ може спричинити зниження
артеріального тиску. Симптоматична артеріальна гіпотензія спостерігається рідше
у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією і є більш вірогідною у
пацієнтів з гіповолемією, які приймають діуретики, дотримують дієти з
обмеженням кількості солі, у пацієнтів на діалізі, у пацієнтів з діареєю або
блюванням і у пацієнтів з тяжкою ренінозалежною артеріальною гіпертензією (див.
розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні
реакції»). У пацієнтів з високим ризиком розвитку симптоматичної гіпотензії під
час лікування препаратом слід ретельно контролювати артеріальний тиск, функцію
нирок і рівень калію в сироватці крові. Подібні рекомендації стосуються
пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярною хворобою, у яких
надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або
порушення мозкового кровообігу.

Якщо виникла артеріальна
гіпотензія пацієнту слід надати горизонтального положення та у разі
необхідності ввести внутрішньовенно 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію
хлориду. Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого
застосування препарату, який зазвичай можна застосовувати без будь-яких
перешкод після відновлення об’єму крові та підвищення артеріального тиску.

Стеноз аортального та мітрального клапанів / гіпертрофічна
кардіоміопатія

Як і інші інгібітори АПФ,
периндоприл слід призначати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального
клапана або обструкцією виходу з лівого шлуночка (аортальний стеноз або
гіпертрофічна кардіоміопатія).

Ниркова
недостатність

У разі ниркової
недостатності (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) початкову дозу периндоприлу
слід призначати відповідно до кліренсу креатиніну пацієнта (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»), а далі —
залежно від відповіді пацієнта на лікування. Моніторинг рівня калію та
креатиніну є звичайним заходом для таких пацієнтів (див. розділ «Побічні
реакції»).

У деяких пацієнтів із
двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки, які
отримували інгібітори АПФ, спостерігалося підвищення рівня сечовини крові та
креатиніну сироватки крові, яке зазвичай було оборотним після припинення терапії.
Таке підвищення особливо ймовірне у пацієнтів з нирковою недостатністю. Якщо
також присутня реноваскулярна гіпертензія, існує підвищений ризик тяжкої
гіпотензії та ниркової недостатності. У деяких пацієнтів з артеріальною
гіпертензією без явного захворювання судин нирок спостерігалося підвищення
рівня сечовини в крові та креатиніну в сироватці крові, зазвичай незначне і минуще,
особливо коли периндоприл застосовували одночасно з діуретиком. Це явище більш імовірне
у пацієнтів з уже наявною нирковою недостатністю.

Печінкова
недостатність

Відомі рідкі випадки, коли на тлі
прийому інгібітора АПФ розвивається синдром, що починається з холестатичної
жовтяниці та прогресує до швидкоплинного некрозу печінки, іноді — з летальним наслідком.
Механізм розвитку цього синдрому невідомий. Пацієнтам, у яких розвинулася
жовтяниця або значне підвищення печінкових ферментів на тлі прийому інгібітора
АПФ, необхідно припинити його прийом, пройти відповідне медичне обстеження і
отримати лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Расові
особливості

Інгібітори АПФ частіше
спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси,
ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, периндоприл менш
ефективно знижує артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів
інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові пацієнтів з
артеріальною гіпертензією з популяції негроїдної раси.

Кашель

Повідомляли про виникнення кашлю
на тлі терапії інгібіторами АПФ. За характеристиками кашель є непродуктивний,
стійкий та припиняється після відміни препарату. Під час проведення
диференційного діагнозу кашлю потрібно враховувати кашель, спричинений прийомом
інгібіторів АПФ.

Хірургічне
втручання / анестезія

Периндоприл може
блокувати вторинне утворення ангіотензину ІІ у відповідь на компенсаторне
вивільнення реніну у пацієнтів при хірургічному втручанні або під час
проведення анестезії препаратами, що спричиняють артеріальну гіпотензію.
Препарат слід відмінити за 1 день до хірургічного втручання. У разі виникнення
артеріальної гіпотензії, якщо вважається, що вона спричинена зазначеним
механізмом, стан хворого можна нормалізувати шляхом збільшення об’єму
циркулюючої крові.

Гіперкаліємія

У деяких пацієнтів, які приймали
інгібітори АПФ, включаючи периндоприл, спостерігалося підвищення рівня калію в
сироватці крові. Інгібітори АПФ можуть спричинити гіперкаліємію, оскільки вони
пригнічують вивільнення альдостерону. Ефект зазвичай незначний у пацієнтів з
нормальною функцією нирок. До факторів ризику розвитку гіперкаліємії належать
ниркова недостатність, погіршення функції нирок, вік пацієнта > 70 років,
цукровий діабет, супутні явища, зокрема дегідратація, гостра серцева
декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування калійзберігаючих
діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), добавок
калію або замінників солі, що містять калій; прийом інших препаратів, пов’язаних
із підвищенням рівня калію в сироватці крові (наприклад гепарину, котримоксазолу,
[триметоприм/сульфаметоксазол]), і особливо антагоністів альдостерону або
блокаторів рецепторів ангіотензину. Застосування добавок калію,
калійзберігаючих діуретиків або замінників солі, що містять калій, особливо у
пацієнтів з порушенням функції нирок, може призвести до значного підвищення
рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може викликати серйозні, іноді
фатальні аритмії. Слід з обережністю застосовувати калійзберігаючі діуретики та
блокатори рецепторів ангіотензину пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, а
також слід контролювати рівень калію в сироватці крові і функцію нирок. Якщо
одночасне застосування периндоприлу і будь-якого із зазначених вище препаратів
вважається доцільним, їх слід застосовувати з обережністю та часто контролювати
рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти
з цукровим діабетом

Пацієнтам із цукровим діабетом,
які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або отримують інсулін,
необхідно ретельно контролювати рівень глікемії протягом першого місяця терапії
інгібіторами АПФ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»).

Застереження щодо застосування амлодипіну

Безпека та ефективність амлодипіну при
гіпертонічному кризі не встановлені.

Застосування у пацієнтам із серцевою недостатністю

Слід з обережністю лікувати пацієнтів із
серцевою недостатністю.

У довгостроковому плацебоконтрольованому
дослідженні за участю пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю (клас III та
IV за класифікацією NYHA) частота виникнення набряку легенів була вищою в групі
лікування амлодипіном, ніж у групі плацебо (див. розділ «Фармакологічні
властивості»). Блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід
застосовувати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю,
оскільки вони підвищують ризик виникнення у майбутньому серцево-судинних ускладнень
і летального наслідку.

Печінкова недостатність

Період напіввиведення амлодипіну подовжується, а значення AUC вищі у
пацієнтів з порушенням функції печінки; рекомендації щодо дозування не
встановлені. Тому лікування амлодипіном слід розпочинати з нижньої межі
діапазону дозування та бути обережними як на початку лікування, так і при
збільшенні дози. Пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю може потребуватися
повільне титрування дози та ретельний моніторинг.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку слід з обережністю підвищувати дозу (див. розділи
«Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність

Таким пацієнтам можна застосовувати амлодипін у звичайних дозах. Зміни
концентрації амлодипіну в плазмі не корелюють зі ступенем порушення функції
нирок. Амлодипін не піддається діалізу.

Застереження щодо застосування фіксованої комбінації Периндоприл/амлодипін
КРКА

Взаємодії

Одночасне застосування лікарського засобу Периндоприл/амлодипін КРКА з
препаратами літію, калійзберігаючими діуретиками або харчовими добавками, що
містять калій, чи з дантроленом не рекомендується.

Натрій

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль
натрію (23 мг) на дозу, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності
або годування груддю.

Застосування
лікарського засобу Периндоприл/амлодипін КРКА у період вагітності протипоказане.

Лікарський
засіб Периндоприл/амлодипін КРКА не рекомендований у період годування груддю.
Тому слід прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення
застосування лікарського засобу, беручи до уваги важливість цієї терапії для
матері.

Вагітність

Периндоприл. Застосування
інгібіторів АПФ протипоказане у період вагітності.

Епідеміологічні
висновки щодо ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягомІ
триместру вагітності є неоднозначними; однак не можна виключати незначне
підвищення ризику. Пацієнток, які планують завагітніти, слід перевести на
альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки
застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування
інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати
альтернативну терапію.

Відомо, що
застосування інгібіторів АПФ під час ІІ і ІІІ триместру вагітності може
зумовити розвиток фетотоксичності (зниження функції нирок, олігогідрамніон,
ретардацію окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркову
недостатність, артеріальну гіпотензію, гіперкаліємію).

Якщо застосування
інгібіторів АПФ відбулося у ІІ триместрі вагітності, рекомендується провести
ультразвукове дослідження функції нирок ембріона та черепа ембріона.

Немовлят, матері яких приймали інгібітори АПФ, слід
ретельно перевіряти на предмет артеріальної гіпотензії, олігурії та
гіперкаліємії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо
під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування
необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до
застосування вагітним.

Амлодипін. Безпека застосування
амлодипіну під час вагітності не встановлена.

У
дослідженнях на тваринах при застосуванні високих доз спостерігалася
репродуктивна токсичність. Застосування під час вагітності рекомендовано лише
тоді, коли немає безпечнішої альтернативи та коли саме захворювання несе
більший ризик для матері і плода.

Період годування груддю

Периндоприл. Не рекомендовано застосування периндоприлу у період
годування груддю у зв’язку з відсутністю даних. Бажано призначити альтернативне
лікування із більш дослідженим профілем безпеки, особливо під час годування
новонародженого або недоношеного немовляти.

Амлодипін проникає у грудне молоко людини. Частку материнської
дози, яку отримує немовля, оцінювали міжквартильним діапазоном 3–7 %, максимум
15 %. Оскільки інформація щодо застосування лікарського засобу
Периндоприл/амлодипін КРКА під час годування груддю відсутня, препарат не
рекомендується застосовувати у цій період. Перевагу слід надавати лікарським
засобам, які мають кращі профілі безпеки під час годування груддю, особливо
новонароджених або недоношених дітей.

Вплив амлодипіну на
немовлят невідомий. Рішення щодо продовження/припинення годування груддю або
продовження/припинення терапії амлодипіном слід приймати з урахуванням користі
від годування груддю для дитини та користі від терапії амлодипіном для матері.

Фертильність

Периндоприл. Не було виявлено впливу на репродуктивну здатність або
фертильність.

Амлодипін. Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни в голівці
сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів.
Клінічних даних щодо можливого впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В
одному дослідженні на щурах було виявлено несприятливий вплив на фертильність
самців.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень
щодо впливу лікарського
засобу на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не
проводилося. Амлодипін може мати незначний або помірний вплив на здатність
керувати автомобілем або працювати з механізмами. Якщо пацієнти страждають від
запаморочення, головного болю, втоми або нудоти, здатність реагувати може бути
порушена. Рекомендується дотримуватися обережності, особливо на початку
лікування.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Починати лікування з 1 таблетки на добу одноразово, яку бажано прийняти
вранці перед вживанням їжі.

Застосування фіксованої комбінації не підходить для початкової терапії.

Діапазон дозування лікарського засобу дає
змогу гнучко підібрати співвідношення компонентів залежно від клінічних потреб.
Дозу слід підбирати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням показання
для застосування, перебігу захворювання та показників артеріального тиску.

Пацієнти з нирковою недостатністю і пацієнти літнього віку (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості
застосування»)

Виведення периндоприлату уповільнюється у пацієнтів літнього віку і пацієнтів
з нирковою недостатністю. Тому під час лікування необхідно проводити частий
контроль рівня креатиніну та калію.

Лікарський засіб Периндоприл/амлодипін КРКА можна призначати пацієнтам із
КК [кліренс креатиніну] ≥ 60 мл/хв. Периндоприл/амлодипін КРКА
протипоказаний пацієнтам із КК < 60 мл/хв у цій лікарській формі. Таким
пацієнтам рекомендується індивідуальний підбір доз периндоприлу та амлодипіну.

Зміна концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелює зі ступенем
тяжкості ниркової недостатності.

Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетика» і «Особливості застосування»)

Рекомендації щодо дозування для пацієнтів із
легкими і помірними порушеннями функції печінки не встановлені, тому підбирати
дозу треба обережно, починаючи із нижньої межі діапазону дозування (див.
розділи «Фармакокінетика» та
«Особливості застосування»). Щоб визначити
оптимальну початкову і підтримувальну дозу для пацієнтів із порушеннями функції
печінки, дозу слід індивідуально титрувати, використовуючи вільну комбінацію
амлодипіну і периндоприлу. Фармакокінетику амлодипіну при тяжких порушеннях функції
печінки не вивчали. Застосування амлодипіну для пацієнтів із вираженою
печінковою недостатністю слід починати з найменшої дози і повільно титрувати.

Діти.

Лікарський
засіб не рекомендується призначати дітям (віком до 18 років) через відсутність
досліджень у цій групі пацієнтів.

Передозування.

Інформація про передозування лікарського засобу Периндоприл/амлодипін КРКА
при застосуванні для лікування людей відсутня.

Дані
щодо свідомого передозування амлодипіну є обмеженими. Симптоми: з огляду на наявні
дані припускають, що прийом дуже великих доз може призвести до надмірної
периферичної вазодилатації та виникнення рефлекторної тахікардії. Повідомлялося
про виражену, можливо, тривалу системну гіпотензію та шок з летальним
наслідком.

Рідко
повідомлялося про некардіогенний набряк легенів як наслідок передозування
амлодипіну, який може проявлятися не відразу (через 24˗48 годин після
застосування) і потребувати штучної вентиляції легень. Ранні реанімаційні
заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого
викиду можуть бути провокаційними факторами.

Лікування:
клінічно виражена гіпотензія, викликана передозуванням амлодипіну, потребує
активної кардіоваскулярної допомоги, зокрема ретельного моніторингу функції
серця та респіраторної функції, надання пацієнту горизонтального положення з підійнятими
нижніми кінцівками, і потребує уважного стеження за об’ємом циркулюючої крові
та сечовиділенням.

Призначення
вазоконстриктора може бути корисним для відновлення тонусу судин та
артеріального тиску, якщо відсутні протипоказання. Внутрішньовенне введення
кальцію глюконату може допомогти усуненню наслідків блокади кальцієвих каналів.

У
деяких випадках є доцільним промивання шлунка. Дослідження за участю
добровольців продемонструвало, що прийом активованого вугілля через 2 години
після прийому 10 мг амлодипіну знижує швидкість абсорбції амлодипіну в
організмі. У системному кровообігу амлодипін має високий рівень зв’язування з
білками крові, тому призначення гемодіалізу не ефективне.

Інформація
про передозування периндоприлу є обмеженою. При передозуванні інгібіторів АПФ
можуть виникнути гіпотензія, циркуляторний шок, порушення електролітного
балансу, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, пальпітація,
брадикардія, запаморочення, тривога та кашель.

При
передозуванні рекомендується внутрішньовенне введення розчину хлориду натрію
0,9 %. При виникненні гіпотензії пацієнту необхідно надати горизонтального
положення. Слід розглянути можливість проведення інфузії з ангіотензином ІІ
та/або внутрішньовенного введення катехоламінів. Периндоприл може бути
виведений із системного кровообігу за допомогою гемодіалізу (див. розділ
«Особливості застосування»). При виникненні стійкої до лікування брадикардії
можливе застосовування штучного водія ритму. Необхідний ретельний моніторинг
основних показників життєдіяльності, рівня концентрації електролітів та
креатиніну у сироватці крові.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями,
про які повідомлялося при окремому застосуванні периндоприлу й амлодипіну, є:
набряки, сонливість, запаморочення, головний біль (особливо на початку
лікування), спотворення смаку (дисгевзія), парестезія, порушення зору
(включаючи двоїння), дзвін у вухах, вертиго, пальпітація, припливи, гіпотензія
(та пов’язані з нею симптоми), задишка, кашель, біль у животі, нудота,
блювання, диспепсія, зміна ритму дефекації, діарея, запор, свербіж, висип,
екзантема, набряк суглобів (набряк щиколоток), спазми м’язів, підвищена
втомлюваність, астенія.

Нижче зазначені побічні ефекти, які спостерігалися
при лікуванні периндоприлом або амлодипіном окремо, за системами органів відповідно до MedDRA
[Медичний словник для регуляторної діяльності] та частотою
виникнення: дуже часто (³ 1/10); часто (від ³ l/100 до < l/10); нечасто (³ від l/l000 до < l/100); рідко (³l/10000 до
<l/l000); дуже рідко (< l/10000);
невідомо (частоту не можна оцінити на підставі наявних
даних). У межах кожної групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку
зменшення проявів.

У більшості пацієнтів побічні явища бувають
незначними і тимчасовими.

Системи органів

Небажані реакції

Частота

Амлодипін

Периндоприл

Інфекції
та інвазії

Риніт

нечасто

дуже рідко

Кров та лімфатична система

Еозинофілія

-

нечасто*

Лейкопенія/нейтропенія1

дуже рідко

дуже рідко

Агранулоцитоз або панцитопенія1

-

дуже рідко

Тромбоцитопенія1

дуже рідко

дуже рідко

Гемолітична анемія у пацієнтів із вродженою
недостатністю ферменту G-6PDH1

-

дуже рідко

Імунна система

Гіперчутливість

дуже рідко

нечасто

Ендокринна система

Синдром неадекватної секреції антидіуретичного
гормону (СНСАГ)

-

рідко

Обмін речовин та метаболізм

Гіпоглікемія2

-

нечасто*

Гіперкаліємія, що зникає після відміни препарату1

-

нечасто*

Гіпонатріємія

-

нечасто*

Гіперглікемія

дуже рідко

-

Психіка

Безсоння

нечасто

нечасто

Зміни настрою (включаючи тривогу)

нечасто

нечасто

Депресія

нечасто

нечасто

Порушення сну

-

нечасто

Нервова
система

Сонливість (головним чином на початку лікування)

часто

-

Запаморочення (головним чином на початку лікування)

часто

часто

Головний біль (головним чином на початку
лікування)

часто

часто

Тремор

нечасто

-

Гіпестезія

нечасто

-

Парестезія

нечасто

часто

Гіпертонус

дуже рідко

-

Периферична нейропатія

дуже рідко

-

Дисгевзія

нечасто

-

Непритомність

-

часто

Сплутаність свідомості

рідко

дуже рідко

Порушення мозкового кровообігу, можливо вторинне через надмірну
артеріальну гіпотензію у пацієнтів з високим ризиком1

-

дуже рідко

Екстрапірамідний розлад (екстрапірамідний синдром)

невідомо

-

Органи зору

Порушення зору

часто

часто

Диплопія

часто

-

Органи слуху та рівноваги

Шум у вухах

нечасто

часто

Вертиго

-

часто

Серце

Пальпітація

часто

нечасто*

Тахікардія

-

нечасто*

Стенокардія1

дуже рідко

Інфаркт міокарда, можливо внаслідок вираженої артеріальної гіпотензії у пацієнтів
групи високого ризику1

дуже рідко

дуже рідко

Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь)

нечасто

дуже рідко

Судини

Гіпотензія (та пов’язані з нею симптоми)

нечасто

часто

Припливи

часто

рідко

Васкуліт

дуже рідко

нечасто*

Синдром Рейно

-

невідомо

Дихальна система

Задишка

часто

часто

Кашель

нечасто

часто

Бронхоспазм

-

нечасто

Еозинофільна пневмонія

-

дуже рідко

Травна система

Гіперплазія ясен

дуже рідко

-

Біль у животі

часто

часто

Нудота

часто

часто

Блювання

нечасто

часто

Диспепсія

нечасто

часто

Зміна ритму дефекації

часто

-

Сухість у роті

нечасто

нечасто

Діарея

-

часто

Запор

-

часто

Панкреатит

дуже рідко

дуже рідко

Гастрит

дуже рідко

-

Печінка та жовчовивідні шляхи

Гепатит, холестатична жовтяниця

дуже рідко

-

Підвищення рівнів печінкових ферментів (в
основному відповідає холестазу)

дуже рідко

-

Цитолітичний або холестатичний гепатит1

-

дуже рідко

Шкіра і підшкірна тканина

Набряк Квінке

дуже рідко

-

Ангіоневротичний набряк обличчя,
кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані1

дуже рідко

нечасто

Мультиформна еритема

дуже рідко

дуже рідко

Алопеція

нечасто

-

Пурпура

нечасто

-

Зміна кольору шкіри

нечасто

-

Підвищене потовиділення

нечасто

нечасто

Свербіж

Кропив'янка (див. розділ 4.4)

нечасто

часто

Висип, екзантема

нечасто

часто

Синдром Стівенса — Джонсона

дуже рідко

-

Пемфігоїд

-

нечасто*

Реакції фоточутливості

дуже рідко

нечасто*

Загострення псоріазу

-

рідко

Ексфоліативний дерматит

дуже рідко

-

Кропив’янка1

нечасто

-

Токсичний епідермальний некроліз

невідомо

-

Кістково-м’язовий апарат та сполучна тканина

Артралгія

нечасто

нечасто*

Набряк суглобів (набряк щиколоток)

часто

-

Міалгія

нечасто

нечасто*

Судоми м’язів

часто

часто

Біль у спині

нечасто

-

Нирки

та сечовивідні  шляхи

Порушення сечовипускання, ніктурія, підвищення
частоти сечовипускання

нечасто

-

Ниркова недостатність

-

нечасто

Гостра ниркова недостатність

-

рідко

Анурія/олігурія

-

рідко

Статеві органи і молочні залози

Еректильна дисфункція

нечасто

нечасто

Гінекомастія

нечасто

-

Загальний стан  та місце введення

Периферичний набряк

часто

-

Набряк

дуже часто

-

Втомлюваність

часто

-

Біль у грудях

нечасто

-

Астенія

часто

часто

Біль

нечасто

-

Нездужання

нечасто

нечасто*

Гіпертермія

-

нечасто*

Лабораторні показники

Збільшення маси тіла, зменшення маси тіла

нечасто

-

Підвищення рівня сечовини у крові

-

нечасто*

Підвищення рівня креатиніну в крові

-

нечасто*

Підвищення рівня білірубіну в крові

-

рідко

Підвищення рівня печінкових ферментів

--

рідко

Зниження рівня гемоглобіну
та гематокриту

-

невідомо

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Падіння

-

нечасто*

* Частоту побічних реакцій, які було виявлено на основі спонтанних
повідомлень, було розраховано за даними клінічних досліджень.

1
Див. розділ «Особливості застосування».

2
Див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування».

Звітування
про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні
реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу
проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього
лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або
їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних
побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через
Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:
https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці
для захисту від дії світла.

Лікарський засіб не потребує особливих температурних умов
зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3
або по 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник. КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново
место, Словенія / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.