ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засоб= у

ІТРАКОНАЗОЛ

(ITRACONAZOLE)<= /o:p>

<= /p>

Склад:

діюча речовина: itraconazole;

1 капсула містить ітраконазолу 100 мг (у вигляді кишковорозчинних пелет);

допоміжні речовини: цукор, гіпромелоза, еудрагіт (Е 100), поліетиленгліколь 20000;

склад капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індиготин (Е 132)= .

Ліка= рська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 0, з кришечкою блакитного кольору та корпусом біл= ого кольору, що містять гранули білого або майже білого кольору, сферичної форми.= =

Фармакотерапевтична = група.

Протигрибкові препарати для системного застосування. Код АТХ J02<= span lang=3DEN-US style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt; mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:UK'>A С02.

Фармакологічні власт= ивості.

Фармакод= инаміка.

Ітраконазол – похідне триазол= у, має широкий спектр дії. Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує синтез ергостеролу у клітинах грибків. Ергосте= рол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка, пригнічення його синтезу забезпечує протигрибковий ефект.

Стосовно ітраконазолу, гранич= ні значення були встановлені лише для Candida spp. <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-= fareast-language: UK'>Для поверхневих мікотичних інфекцій (CLSI M27-= A2, граничні значення не були встановлені за методологією EUCAST). Граничні значення CLSI наступні: чутливі ≤0,125; чутливі дозозалежні 0,25-0,5 та резистентні ≥1 мкг/мл. Граничні значення не були встановлені для міцеліальних грибків.

Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує ріст широкого спектра грибків, патогенних для людини у концентраціях зазвичай ≤1 мкг/мл. Вони включа= ють: дерматофіти (Trichophyton spp., Micr= osporum spp., Epidermophyton floccosum); дріжджі (Candida spp., включаючи C. albicans= , C. tropicalis, C. parapsilosis та C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включаючи H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; F= onsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei та інші різновиди дріжджів та грибків.

Candida krusei, Candida glabrata та Candida tropicalis загалом є найменш чутливими видами Candida, а деякі ізоляти демонструють резистентність до ітраконазолу in vitro.

Головними типами грибків, які= не пригнічуються ітраконазолом, є зигоміцети (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., та Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans та Scopulariopsis spp.

Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Механізми, що вже описані, включають надмірну експресію ERG11, який кодує
14α-деметилазу (фермент-мішень), точкові мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу та/або надмірної експресії переносника,= що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (а саме – видалення ітраконазолу з його мішені). Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася у межах різнов= иду Candida, однак резистентність до о= дного з представників класу не обов’язково означає наявність резистентності до ін= ших азолів. Повідомлялося про ітраконазол-резистентні штами Aspergillus<= /i> fumigatus.

Фармакокінетика.

Заг= альні фармакокінетичні характеристики.

Пік концентрації у плазмі крові після пероральн= ого застосування ітраконазолу досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол акумулюється у плазмі крові після ба= гаторазового застосування. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається впродо= вж 15 днів, зі значеннями С_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після застосування 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1= раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу загалом варіює від 16 до 28 годин після однократної дози та збільшується до 34-42 годин після застосування декількох доз. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові впродовж 7-14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній плазмовий кліренс ітраконазолу після внутрішньовенного застосування станови= ть 278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих доза= х кліренс ітраконазолу знижується.

Абс= орбція.

Ітраконазол швидко всмоктується після пероральн= ого застосування. Максимальні плазмові концентрації незміненого лікарського зас= обу після застосування капсул перорально досягаються впродовж 2-5 годин. Абсолютна біодоступність ітраконазолу становить 55 %. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при застосуванні= препарату одразу після вживання висококалорійної їжі.

Абсорбція капсул ітраконазолу знижена у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунка, пацієнтів, які застосов= ують препарати – супресори виділення шлункової кислоти (антагоністи                   Н₂-рецепторі= в, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією, спричиненою певними хворобами (див. розділи «Ос= обливості застосування» та «Взаємодія з і= ншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Абсорбція ітраконазолу н= атще у таких пацієнтів збільшується, якщо ітраконазол застосовувати з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, недієтичною колою). При застосуванні раз= ової дози 200 мг ітраконаз= олу натще з недієтичною колою після застосування ранітидину, антагоніста Н<= sub>2-рецепторів, абсорбція ітраконазолу була співставною до такої, що спостерігалася після <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>застосування= ітраконазолу окремо.

Концетрація ітраконазолу післ= я застосування= капсул є нижчою, ніж після застосування розчину орального у тій самій дозі (див. розділ= «Особливості застосування»). =

Розподіл

Більша частина ітраконазолу зв’язується з білка= ми плазми крові (99,8 %), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6 % д= ля гідроксиметаболіту). Також він має високу афінність до жирів. Лише 0,2 % ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’= єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його широкий розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2-3 рази вищі за концентрації у плазмі крові. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо у шкірі, в 4 рази перевищувало накопичення у плазмі крові. Концетрації у спинно-мозковій рідині значно нижчі, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинно-мозковій рідині.

Біотрансформація.

Ітраконазол значною мірою розщеплюється у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Згідно з дослідженнями in vitro, CYP3A4 – головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу. Головним метаболітом є гідрокси-ітраконазол, який має порівняну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Концентрації гідрокси-ітраконазолу у плазмі крові приблизно у 2 рази вищі, ніж концентра= ції ітраконазолу.

Виведення.

Приблизно 35 % ітраконазолу екскретується у виг= ляді неактивних метаболітів із сечею та близько 54 % – з калом упродовж 1 тижня після застосування дози розчину орального. Виведення ітраконазолу та активного метаболіту гідрокси-ітраконазолу нирками після внутрішньовенного введення становить менш ніж 1 % від дози. Виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 % до 18 %.

Осо= бливі категорії пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Ітраконазол переважно метаболізується у печінці. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсули 100 мг) було проведено сере= д 6 здорових та 12 хворих на цироз пацієнтів. Було виявлене статистично важливе зменшення середнього значення C_max (47 %) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37±= 17 проти 16±5 годин) у пацієнтів з цирозом проти здорових добровольців. Х= оча загальні концентрації ітраконазолу, на основі AUC, були співставними у обох групах. <= /span>

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу у пацієнтів, хворих на цироз.

Ниркова недостатність.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій нирок обмежені. Ф= армакокінетичне дослідження із застосуванням разової дози 200 мг ітраконазолу (4 капсу= ли по 50 мг) було проведене у 3 групах пацієнтів із порушеннями функцій нирок (уремія: n=3D7, гемодіаліз: n=3D7, тривалий амбулаторний перитонеальний діаліз: n=3D5). У пацієнтів з уремією з середнім значенн= ям кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м² концентрація на осн= ові AUC була дещо зниженою порівняно з параметрами здорових пацієнтів. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або тривалого амбу= латорного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (T_max, C_max, <= span lang=3DEN-US style=3D'mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:EN-U= S; mso-fareast-language:UK'>AUC_0-8_h). Плазмові концентрації проти часових профілів показали суттєву міжсуб’єктну варіабельність у всіх 3 групах.

Після одноразового внутрішньовенного введення середні значення кінцевого періоду напіввиведенн= я у пацієнтів з легкими (CrCl 50-79 мл/хв), помірними (CrCl 20-49 мл/хв) та тяжкими (CrCl ˂20 мл/хв.) порушеннями функцій нирок були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон значень 42-49 годин проти 48 годин у пацієн= тів із порушеннями функцій нирок та здорових добровольців відповідно). Загальні концентрації ітраконазолу на основі AUC були знижені у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функцій пе= чінки (на 30 % та 40 % відповідно) порівняно зі здоровими добровольцями.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Діаліз не має впливу на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідрокси-ітраконазолу.

Діти.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу дітям обмежені. Клінічні фармакокінетичні дослідж= ення з участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводили з застосуванням капсул ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози з застосуванням капсул та розчину орального варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування 1 а= бо 2 рази на добу. Внутрішньовенно вводили одноразову дозу 2,5 мг/кг у вигляді інфузії або 2,5 мг/кг у вигляді інфузій 1 або 2 рази на добу. Не було виявл= ено значної залежності AUC ітраконазолу, загального кліренсу від віку, проте був помічений слабкий зв’язок між віком, об’ємом розподілу, C_max та кінцевим виведенням. Уявний кліренс та об’єм розподілу були залежни= ми від маси тіла.

Клінічні характеристики.

Показання.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Вульвовагі= нальний кандидоз;

-&nb= sp; висівкопод= ібний лишай;

-&nb= sp; дерматомік= ози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), наприклад, дерматофітія сто= п, паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба, дерматофітія кистей рук;<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>

-&nb= sp; орофарингеальний кандидоз;

-&nb= sp; оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами;

-&nb= sp; гістоплазмоз;

-&nb= sp; системні мікози (у випадках, коли протигрибкова терапія першої лінії не може бути застосована або в разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами, що може бути зумовлено наявною патологією, нечутливістю патогенна або токсичністю препарату);
-&nb= sp; аспергильоз та кандидоз;

-&nb= sp; криптококоз (включно з криптококовим менінгітом): лікування імуноослабл= ених пацієнтів з криптококозом та усіх пацієнтів з криптококозом центральної нервової системи;

-&nb= sp; підтримувальна терапія у пацієнтів із СНІДом з метою запобігання рециди= ву наявної грибкової інфекції.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-= fareast-language: UK'>Ітраконазол також призначається для профілактики грибкової інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією у випадках, коли стандартна терапія є недостатньою.

Протипоказання.<= /i>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-= fareast-language: UK'>Капсули Ітраконазол протипоказані пацієнтам із відомою гіперчутливістю = до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-= fareast-language: UK'>Протипоказане одночасне застосування Ітраконазолу та субстратів = CYP3A4. Одночасне застосування може спричинити підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові, що може призвести до посилення або пролонгації терапевтичних і побічних реакцій та станів, що можуть потенційно загрожувати життю. Наприклад, збільшені концентрації цих лікарських засобів можуть призвести до подовження інтервал= у QТ та вентрикулярних тахіаритмій, включно з випадками тріпотіння-мерехтіння шлуночків, аритмії з потенціальним летальним наслідком. Дані лікарські засоби зазначені у розділ= і «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій».

<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-= fareast-language: UK'>Протипоказано застосування капсул Ітраконазол пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність, або застійною серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують жит= тю (див. розділ «Особливості застосува= ння»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-= fareast-language: UK'>Не слід застосовувати капсули Ітраконазол у період вагітності, за винят= ком лікування станів, що загрожують життю матері (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Ітраконазол переважно метаболізується цитохр= омом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітракон= азол у свою чергу також може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та                              P-глікопро= теїну. При одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами слід також керуватися інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів щ= одо інформації про шляхи метаболізму та можливу необхідність корекції доз. <= o:p>

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію ітраконазолу у плаз= мі крові

Лікарські засоби, які знижують кислотність шлунка (препарати, які нейтралізують кислоту, такі як алюмінію гідроксид, або супресори виділення кислоти, такі як антагоністи H₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи), впливають на абсорбцію ітраконазолу з капсул. Слід бути обережними при одночасному застосуванні нижчезазначених лікарських засобів та капсул ітраконазолу:

-      =     при одночасному застосуванні ітраконазолу та лікарських засобів, що знижують кислотність, капсули Ітраконазол слід застосовувати з напоями з підвищеною кислотністю, такими як недієтична кола= ;

-      =     лікарські засоби, що нейтралізують кислоту (наприк= лад, алюмінію гідроксид) слід застосовувати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після застосування капсул Ітраконазол;

-      =     слід контролювати рівень протигрибкової активності= та в разі необхідності збільшувати дозу ітраконазолу.

Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СY= РЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідрокси-ітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Дані лікарські за= соби включають:

-      =     антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;

-      =     протисудомні: карбамазепін (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;

-      =     противірусні: ефавіренц, невірапін.

Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазо= лом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків за 2 тижні до, протягом, та впродовж 2 тижнів після лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає над потенційним ризиком. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити у разі необхідності дозу ітраконазолу.

Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові

Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:

-   антибактер= іальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;

-   противірус= ні: ритонавір-посилений дарунавір, ритонавір-посилений фосампренавір, індинавір, ритонавір (також у підрозділі «Ліка= рські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»).

Ці препарати слід застосовува= ти з обережністю одночасно з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол=

Іт= раконазол та його основний метаболіт гідрокси-ітраконазол можуть пригнічувати метабол= ізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків = P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі крові. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникне= ння побічних реакцій. Протипоказане призначення ітраконазолу та ліків, що метаболізуються CYP3A4 та подовж= ують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритм= ій, включаючи випадки тріпотіння-мерехтіння шлуночків із летальним наслідком. П= ісля припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який ма= йже не виявляється у плазмі крові, упродовж від 7 до 14 днів залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів із цирозом печінки або у пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4, відміна препарату має бу= ти поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Су= путні лікарські засоби згруповані у наступні категорії

Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно а= бо раніше ніж через 2 тижні після закінчення лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли користь від лікування= переважає = можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом= . Таких паці= єнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симпто= мів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.
<= /p>
Приклади ліків, концентрація = яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом, наведені у табли= ці з відповідними рекомендаціями.

Клас лікарських =

засобів=

Протипоказано=

Не рекомендовано=

Застосовувати

з обережністю=

Альфа-блокатори=

Тамсулозин

Аналгетичні=

Левацетилметадол (левометадил), метадон

Фентаніл

Альфентаніл, бупренорфін (для внутрішньовенного та сублінгвального застосування), оксикодон

Антиаритмічні =

Дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин

Дигоксин

Антибактеріальні=

Рифабутин^а

Антикоагулянти та антитромбоцитарні

Ривароксабан

Кумарини, цилостаз= ол, дабігатран

Протисудомні<= /i>=

Карбамазепін^а

Протидіабетичні=

Репаглінід, саксагліптин

Антигельмінтні та протипротозойні

Галофантрин

Празиквантел

Антигістамінні=

Астемізол, мізоластин, терфенадин

Ебастин

Проти мігрені= =

Алкалоїди ріжків, а саме: дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін, метилергометрин (метилергоновін)

Елетриптан

Антинеопластичні=

Іринотекан

Дасатиніб, нілотиніб, трабектедин

Бортезоміб, бусуль= фан, доцетаксел, ерлотиніб, іксабепілон, лапатиніб, триметрексат, алкалоїди барвінку

Антипсихотичні, анксіолітичні та снодійно-седативні

Луразидон, мідазол= ам (для перорального застосування), пімозид, сертиндол, тріазолам=

Альпразолам, арипіпразол, бротизолам, буспірон, галоперидол, мідазолам (для внутрішньовенного введення), пероспірон, кветіапін, рамелтеон, рисперидон=

Противірусні<= /i>=

Маравірок, індинав= ір^b, ритонавір^b, саквінавір

Бета-блокатори=

Надолол

Блокатори кальцієвих каналів

Бепридил, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін

Інші дигідропіриди= ни, включно з верапамілом

Засоби, що впливають на серцево-судинну систе= му=

Івабрадин, ранолазин

Аліскірен

Діуретики= =

Еплеренон

Засоби, що впливають на шлунково-кишковий тра= кт=

Цизаприд

Апрепітант, домперидон

Імуносупресори=

Еверолімус

Будесонід, циклесо= нід, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднізолон, рапаміцин (відом= ий як сіролімус), такролімус, темсіролімус

Засоби, які регулюють рівень ліпідів=

Ловастатин, симвастатин

Аторвастатин

Засоби, які впливають на дихальну систему=

Сальметерол

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні та інші антидепресанти=

Ребоксетин

Засоби, які впливають на сечовидільну систему= =

Варденафіл

Фезотеродин, імідафенацин, силденафіл, соліфенацин, тадалафіл, толтеродин

Інші=

Колхіцин у пацієнт= ів

з порушеннями функ= цій нирок та печінки

Колхіцин

Алітретіноїн (для перорального застосування), цинакальцет, мозаваптан, толваптан=

^aТакож див. «Лікарсь= кі засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові».<= /i>

^b Та= кож див. «Лікарські засоби, які підвищують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».

Лікарські засоби, концентрацію яких знижує ітраконазол.

Одночасне застосування ітраконазолу з мелоксикамом знижує концентрацію останнього. Мелоксикам слід застосовув= ати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом та контролювати терапевтичну або побічну дію. Рекомендується коригувати дозу мелоксикаму.

Діти.

Дослідження щодо лікарської взаємодії проводили тільки з участю доро= слих добровольців.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-font-kern= ing: 1.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Особливості застосування.

Перехресна гіперчутливість.

Нем= ає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні ітраконазолу пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.<= o:p>

Вплив на серце.

У дослідженнях ітракона= золу для внутрішньовенного введення з участю здоро= вих добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції ви= киду лівого шлуночка; воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.

Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект, повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою = при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж серед повідомлень з меншою добов= ою дозою, отже, ризик серцевої недостатності може збільшуватися залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

Препарат не слід приймати пацієнтам з наявною застійною серцевою недостатністю або в анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризи= к. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори як важкість показання, режим дозування та тривалість лікування (загальна добова доза) та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, такі як обструктивні ураження легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності, лікування слід проводити з обережністю та контролювати симпт= оми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування ітраконазолу необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол мо= же пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ = «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку

При застосуванні ітраконазолу дуже рідко зустрічалися випадки тяжкої гепатотоксичності, включно з випадками гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. Здебільшо= го ці випадки спостерігались у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі,= що лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування, у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають ітраконазол. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення= до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. У разі наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження печінкової функції. Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності = від інших препаратів лікування розпочинати тільки за умови, що очікуваний резул= ьтат перевищує ризик пошкодження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг печінкових ферментів.

Зниження кислотності шлунка.

При зниженій кислотності шлун= ка абсорбція ітраконазол= у погіршується. Пацієнти, які одночасно з ітраконазолом застосовують препарати для зниження кислотності (такі як алюмінію гідроксид), мають дотримуватися щонайменше двогодинної перерви між прийомами цих лікарських засобів. Пацієнтам з ахлоргідрією, наприклад хворим на СНІД = або тим, які приймають Н₂-блокатори або інгібітори протонної помпи, рекомендується приймати ітраконазол з напоями типу кола.

Пацієнти літнього віку.<= /o:p>

Кл= інічні дані щодо застосування ітраконазолу пацієнтам літнього в= іку обмежені. Ітраконазол= не слід застосовувати пацієнтам літнього ві= ку, якщо тільки користь від застосування переважає потенційний ризик.

Порушення функції печінки.

Доступні обмежені дані щодо застосування перорально ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції печінки. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів.

Порушення функції нирок.=

Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку слід розглянути питання щодо коригування дози.

Втрата слуху.

Повідомлялося про випадки тимчасової або стійкої втрати слуху у пацієнтів, які приймали ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії ітраконазолом, однак у деяких пацієнтів вт= рата слуху є незворотною.

Пацієнти з імунною недостатністю.

У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад, пацієнти з нейтропенією, СНІДом або трансплантова= ними органами) пероральна біодоступність ітраконазолу може бути знижена.

Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожую= ть життю.

Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокі= нетика») ітраконазол не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних стан= ів, спричинених системними грибковими інфекціями.

Пацієнти, хворі на СНІД.

У пацієнтів, хворих на СНІД, = які лікували системну грибкову інфекцію, таку як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз чи криптококоз (менінгеальний або неменінгеальний), та у яких існує загроза рецидиву, лікар повинен оцінити необхідність підтримуючого лікування.

Нейропатія.

При виникненні нейропатії, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу, слід припинити лікування.

Розлади вуглеводного обміну.

Пацієнтам з рідкісними спадко= вими хворобами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози або сахаразо-ізомальтазною недостатністю не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Перехресна резистентність.

Якщо при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибів Candida, які спричиняють захв= орювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими= до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування ітраконазол= ом.

Потенціал взаємодії

Ітракон= азол може клінічно значуще взаємодіяти з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»). Ітраконазол слід застосовувати не раніше, ніж через два тижні після завершення лікування індукторами <= span lang=3DEN-US style=3D'mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:EN-U= S; mso-fareast-language:UK'>CYP3A4 (рифампіцином, рифабутином, фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном, екстрактом звіробою (Hipericum perforatum)). Застосування ітраконазолу одночасно з цими ліками може призвести до недостатньої терапевтичної концентрації ітраконазо= лу у плазмі крові, і, відповідно, до неефективності лікування.=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

= Вагітність<= /span>

Ітракон= азол не слід призначати вагітним, окрім випадків системних лейкозів, які загрожують життю, коли потенційна користь для матері перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).

У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність.

Дані щодо застосування ітраконазолу у період вагітності обмежені. Упродовж постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки аномалій розвитку. Ці випадки включали вади розви= тку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок із <= /span>ітраконазолом не був встановлений.

Епідеміологічні дані із вплив= у ітраконазолу у І триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його= для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшено= го ризику вад розвитку порівняно з жінками, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, = які приймають ітраконазол= , слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.<= /span>

Період годування груддю

Дуже незначні кількості ітрак= оназолу проникають у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зістав= ити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування ітраконазолом для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.=

= Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механіз= мами не проводили. Слід пам’ятати про можливість виникнення таких побічних реакц= ій як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків п= ід час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.<= /o:p>

Ітракон= азол застосовувати перорально одразу після їди для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Капсули слід ковтати цілими.

Схеми лікування дорослих для кожного показання наступні:

Показання для застосування<= o:p>

Доза

Тривалість

• Вульвовагінальний кандидо= з

200 мг 2 рази на добу<= /o:p>

1 день

• Висівкоподібний лишай

200 мг 1 раз на добу <= /o:p>

7 днів

• Паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба=

100 мг 1 раз на добу=

15 днів

200 мг 1 раз на добу

7 днів

• Дерматофітія стоп, дерматофітія кистей рук

100 мг 1 раз на добу

30 днів

• Орофарингеальні кандидози=

100 мг 1 раз на добу <= /o:p>

15 днів <= /p>

Слід збільшити дозу до 200 = мг 1 раз на добу впродовж 15 днів у пацієнтів із нейтропенією або СНІДом через порушення абсорбції препарату в цих пацієнтів.

• Оніхомікози (ураження нігтьових пластинок на пальцях ніг як з ураженням нігтів на руках, так і без нього)

200 мг 1 раз на добу

3 місяці<= /p>

Оптимальні клінічні та мікологічні ефекти досягаються через 1-4 тижні після закінчення лікування інфекцій шкіри, вульвовагінальних та орофарингеальних кандидозів, та чере= з
6-9 місяців після завершення лікування інфекції нігтьових пластинок. Це пов’язано з тим, що виведення ітраконазолу з тканин шкіри, нігтів і слизо= вих оболонок відбувається повільніше, ніж із плазми крові.<= /p>

Тривалість лікування системних грибкових уражень слід коригувати залежно від мікологічної та клінічної відповіді на терапію:

Системні мікози<= /span>

Показання для застосування<= o:p>

Дозування=

Примітки<= /p>

Аспергільоз

200 мг 1 раз на добу

Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у випад= ку інвазивного або дисемінованого захворювання

Кандидоз

100-200 мг 1 раз на добу

Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у випад= ку інвазивного або дисемінованого захворювання

Криптококоз (без ознак менінгіту)

200 мг 1 раз на добу

Криптококовий менінгіт

200 мг 2 рази на добу

Підтримувальна терапія (див. розділ «Особливості застосування»).

Гістоплазмоз

від 200 мг 1 раз на добу до 200 мг         2 рази на добу

Підтримувальне лікування пацієнтів зі СНІДом

200 мг 1 раз на добу

Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче.

Профілактика

у пацієнтів

з нейтропенією

200 мг 1 раз на добу

Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче.

¹ Тривалість лікування слід коригувати залежно від клінічної відповіді. Порушення абсорбції у пацієнтів із СНІДом та з нейтропенією може призвест= и до низької концентрації ітраконазолу в крові та зниження ефективності. У так= их випадках рекомендується моніторинг рівня ітраконазолу в крові та у разі необхідності збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу.<= /p>

Пацієнти літнього віку.

Застосування ітраконазолу пацієнтам літнього віку не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Біодоступність препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю, слід розглянути питання про коригування дози (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Ітраконазол переважно метаболізується у печінці. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу у пацієнтів із цирозом печінки дещо подовжений. Біодоступність при перорально= му застосуванні у пацієнтів із цирозом дещо зменшена. Слід розглянути питання = про коригування дози (див. розділ «Особ= ливості застосування»).

Діти.

Застосування ітраконазолу дітям не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

= Передозування.

Повідомлень про випадки передозування немає.

Лікування. Якщо трапилось випадкове передозування, слід вжити підтримувальних заходів. Протягом першої години після прийому внутрішньо сл= ід промити шлунок. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту нема= є.

<= /o:p>

Побічні реак= ції.

Най= частішими побічними реакціями були реакції з боку травної системи, дерматологічного та печінкового походження.

Всередині кожного класу частоти побічні реак= ції зазначені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/1= 00), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10000), невідомо= (не може бути встановлено з наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи:

рі= дко – лейкопенія;

не= відомо – нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи:

не= часто – гіперчутливість;

не= відомо – анафілактичні, анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, сироваткова хвороба.

З боку метаболізму:

не= відомо – гіпокаліємія, гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи:

не= часто – головний біль, запаморочення, парестезія;

рі= дко – гіпестезія;

невідомо – периферична нейропатія.

З боку органів зору:

рі= дко – порушення зору;

невідомо – помутніння зору, диплопія.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:
рі= дко – тиніт;

невідомо – тимчасова або стій= ка втрата слуху.

З боку серця:

не= відомо – застійна серцева недостатність.

З боку дихальної системи:

рі= дко – диспное;

невідомо – набряк легень.

З боку травної системи:

часто – біль у животі, нудота;=

нечасто – блювання, діарея, запо= р, диспепсія, дисгевзія, метеоризм;=

рі= дко – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

нечасто – гіпербілірубінемія, підвищення рів= ня аланінамінотранферази, аспартатамінотрансферази;

рі= дко – збільшення рівня печінкових ферментів;

невідомо – гостра печінкова недостатність, гепатит, гепатотоксичність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

ча= сто – висипання;

нечасто – кропив’янка, алопец= ія, свербіж;

невідомо – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, світлочутливість.

З боку м’язово-скелетної системи:

не= відомо – міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи:

рі= дко – полакіурія;

невідомо – нетримання сечі.

З боку репродуктивної системи= та молочних залоз:

не= часто – розлади менструального циклу;

не= відомо – еректильна дисфункція.

Загальні розлади:<= /span>

не= часто – набряки;

рідко – пірексія.<= /span>

Термін придатності.=

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від= світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

= По 4 капсули у блістері, по 1 блістеру у пачці з картону;

по 15 капсул у блістері, по 1 або 2 блісте= ри у пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом= .

Виробник.
TOB «Фарма Лайф»

Місцезнаходження виробника та адре= са місця провадження його діяльності.

Україна, 79040, м. Львів, вул. Д. Апостола, 2.

Заявник.

TOB «Фарма Лайф»

Місцезнаходження заявника.

Україна, 79040, м. Львів, вул. Д. Апостола, 2.

*Клас лікарських* = *засобів*=	*Протипоказано*=	*Не рекомендовано*=	*Застосовувати* *з обережністю*=
Альфа-блокатори=		Тамсулозин
Аналгетичні=	Левацетилметадол (левометадил), метадон	Фентаніл	Альфентаніл, бупренорфін (для внутрішньовенного та сублінгвального застосування), оксикодон
Антиаритмічні =	Дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин		Дигоксин
Антибактеріальні=		Рифабутин^а
Антикоагулянти та антитромбоцитарні		Ривароксабан	Кумарини, цилостаз= ол, дабігатран
Протисудомні<= /i>=		Карбамазепін^а
Протидіабетичні=			Репаглінід, саксагліптин
Антигельмінтні та протипротозойні	Галофантрин		Празиквантел
Антигістамінні=	Астемізол, мізоластин, терфенадин		Ебастин
Проти мігрені= =	Алкалоїди ріжків, а саме: дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін, метилергометрин (метилергоновін)		Елетриптан
Антинеопластичні=	Іринотекан	Дасатиніб, нілотиніб, трабектедин	Бортезоміб, бусуль= фан, доцетаксел, ерлотиніб, іксабепілон, лапатиніб, триметрексат, алкалоїди барвінку
Антипсихотичні, анксіолітичні та снодійно-седативні	Луразидон, мідазол= ам (для перорального застосування), пімозид, сертиндол, тріазолам=		Альпразолам, арипіпразол, бротизолам, буспірон, галоперидол, мідазолам (для внутрішньовенного введення), пероспірон, кветіапін, рамелтеон, рисперидон=
Противірусні<= /i>=			Маравірок, індинав= ір^b, ритонавір^b, саквінавір
Бета-блокатори=			Надолол
Блокатори кальцієвих каналів	Бепридил, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін		Інші дигідропіриди= ни, включно з верапамілом
Засоби, що впливають на серцево-судинну систе= му=	Івабрадин, ранолазин	Аліскірен
Діуретики= =	Еплеренон
Засоби, що впливають на шлунково-кишковий тра= кт=	Цизаприд		Апрепітант, домперидон
Імуносупресори=		Еверолімус	Будесонід, циклесо= нід, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднізолон, рапаміцин (відом= ий як сіролімус), такролімус, темсіролімус
Засоби, які регулюють рівень ліпідів=	Ловастатин, симвастатин		Аторвастатин
Засоби, які впливають на дихальну систему=		Сальметерол
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні та інші антидепресанти=			Ребоксетин
Засоби, які впливають на сечовидільну систему= =		Варденафіл	Фезотеродин, імідафенацин, силденафіл, соліфенацин, тадалафіл, толтеродин
Інші=	Колхіцин у пацієнт= ів з порушеннями функ= цій нирок та печінки	Колхіцин	Алітретіноїн (для перорального застосування), цинакальцет, мозаваптан, толваптан=

Показання для застосування<= o:p>	Доза	Тривалість
• Вульвовагінальний кандидо= з	200 мг 2 рази на добу<= /o:p>	1 день
• Висівкоподібний лишай	200 мг 1 раз на добу <= /o:p>	7 днів
• Паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба=	100 мг 1 раз на добу=	15 днів
200 мг 1 раз на добу	7 днів
• Дерматофітія стоп, дерматофітія кистей рук	100 мг 1 раз на добу	30 днів
• Орофарингеальні кандидози=	100 мг 1 раз на добу <= /o:p>	15 днів <= /p>
Слід збільшити дозу до 200 = мг 1 раз на добу впродовж 15 днів у пацієнтів із нейтропенією або СНІДом через порушення абсорбції препарату в цих пацієнтів.
• Оніхомікози (ураження нігтьових пластинок на пальцях ніг як з ураженням нігтів на руках, так і без нього)	200 мг 1 раз на добу	3 місяці<= /p>
Оптимальні клінічні та мікологічні ефекти досягаються через 1-4 тижні після закінчення лікування інфекцій шкіри, вульвовагінальних та орофарингеальних кандидозів, та чере= з 6-9 місяців після завершення лікування інфекції нігтьових пластинок. Це пов’язано з тим, що виведення ітраконазолу з тканин шкіри, нігтів і слизо= вих оболонок відбувається повільніше, ніж із плазми крові.<= /p>

Системні мікози<= /span>
Показання для застосування<= o:p>	Дозування=	Примітки<= /p>
Аспергільоз	200 мг 1 раз на добу	Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у випад= ку інвазивного або дисемінованого захворювання
Кандидоз	100-200 мг 1 раз на добу	Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у випад= ку інвазивного або дисемінованого захворювання
Криптококоз (без ознак менінгіту)	200 мг 1 раз на добу
Криптококовий менінгіт	200 мг 2 рази на добу	Підтримувальна терапія (див. розділ «Особливості застосування»).
Гістоплазмоз	від 200 мг 1 раз на добу до 200 мг 2 рази на добу
Підтримувальне лікування пацієнтів зі СНІДом	200 мг 1 раз на добу	Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче.
Профілактика у пацієнтів з нейтропенією	200 мг 1 раз на добу	Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче.
¹ Тривалість лікування слід коригувати залежно від клінічної відповіді. Порушення абсорбції у пацієнтів із СНІДом та з нейтропенією може призвест= и до низької концентрації ітраконазолу в крові та зниження ефективності. У так= их випадках рекомендується моніторинг рівня ітраконазолу в крові та у разі необхідності збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу.<= /p>