ІНСТРУКЦІЯ
для
медичного застосування лікарського засобу
АМПО=
МАЙ
(AMPOMY)
Склад:
діюча речовина: помалідомід (pomalidomide);
1 капсул=
а містить
1 мг або 2 мг, або 3 мг, або 4 мг помалідоміду;
допоміжні речовини: маніт (Е 421), крохмаль прежелатинізований, целюло=
за
мікрокристалічна, натрію стеарилфумарат, тверда желатинова капсула (желатин, титану діо=
ксид
(Е 171), чорне чорнило (SW-9008) (для 1 мг, 4 мг), заліза о=
ксид
червоний (Е 172) (для 3 мг), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорн=
ий
(Е 172) (для 2 мг)).
Лікарська форма. Капсули тверді.=
Основні фізико-хімічні властивості:
1 мг: тверді желатинові капсули розміром «5» з білою непрозорою кришкою та=
білим
непрозорим корпусом, з написом «H» на кришці та «Р1» – на корпусі, заповнені порошком від світло-жовтого до майже жовтого
кольору;
2 мг: тверді желатинові капсули розміром «4» з білою непрозорою кришкою та=
коричневим
непрозорим корпусом, з написом «H» на кришці та «Р2» – на корпусі, заповнені
порошком від світло-жовтого до майже жовтого коль=
ору;
3 мг: тверді желатинові капсули розміром «3» з білою непрозорою кришкою та=
рожевим
непрозорим корпусом, з написом «H» на кришці та «Р3» – на корпусі, заповнені
порошком від світло-жовтого до майже жовтого кольору;
4 мг: тверді желатинові капсули розміром «2» з білою непрозорою кришкою та
білим непрозорим корпусом, з написом «H» на кришці та «Р4» – на корпусі, заповнені по=
рошком
від світло-жовтого до майже жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Інші
імуносупресанти.
Код ATХ =
L04A
X06.
Фармакол=
огічні
властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Помалідомід
чинить пряму протимієломно-протипухлинну та імуномодулюючу дію і пригнічує
живлення стромальних клітин, які допомагають зростанню клітинам множинної
мієломи. Зокрема помалідомід пригнічує проліферацію та індукує апоптоз
пухлинних клітин гематопоетичних клітин. Крім того, помалідомід інгібує
проліферацію клітин множинної мієломи, резистентних до леналідоміду, та
синергезує з дексаметазоном як у чутливих до леналідоміду, так і в стійких =
до
леналідоміду клітин, щоб індукувати апоптоз пухлинних клітин. Помалідомід п=
осилює
клітинний імунітет, опосередкований Т-клітинами та природними кілерами (ПК)=
та
інгібує вироблення протизапальних цитокінів (наприклад, TNF-a та IL-6)
моноцитами. Помалідомід також інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адге=
зію
клітин ендотелію.
Помал=
ідомід
зв’язується безпосередньо з білком цереблона (CRBN), що є частиною комплексу
E3-лігази, який включає в себе білок, що зв’язує пошкодження
дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) (DDB1), Куллін 4 (CUL4) та регулятор
Куллін-1 (Roc1) і може пригнічувати аутоубіквітинування CRBN у комплексі. Л=
ігази
E3 убіквітину відповідають за поліубіквітинування різних субстратних білків=
і
можуть частково пояснити плейотропні клітинні ефекти, що спостерігаються при
лікуванні помалідомідом.
При наявності помалідомі=
ду in vitr=
o субстратні білки Aiolos
та Ikaros впливають на
убіквітинування та подальшу деградацію, що призводить до прямого цитотоксич=
ного
та імуномодулюючого ефекту. In vivo тера=
пія
помалідомідом призвела до зниження рівня Aiolos
у пацієнтів з рецидивуючою множинною мієломою, резистентною до леналідо=
міду.
Фармакокінетика.
Абсорбція.
Помалідомід
абсорбується з максимальною концентрацією у плазмі крові (Сmax), що
виникає між 2 та 3 годинами, принаймні 73 % препарату абсорбується піс=
ля
прийому разової пероральної дози. Площа під фармакокінетичною кривою «конце=
нтрація-час»
(AUC) помалідоміду збільшується приблизно лінійно та пропорційно дозі. Після
застосування декількох доз помалідомід має коефіцієнт накопичення від 27 до=
31
% на AUC.
Одночасне
застосування препарату з високожирною та висококалорійною їжею уповільнює
швидкість всмоктування, зменшуючи середній рівень Cmax у плазмі крові прибл=
изно
на 27 %, але має мінімальний вплив на загальний ступінь всмоктування п=
ри 8 %
зниженні середнього системного впливу. Тому помалідомід можна застосовувати,
незважаючи на вживання їжі.
Розподіл.
Помалідомід має середній
видимий об’єм розподілу (Vd/F) між 62 і
Метаболізм.
Помалідомід є основним
циркулюючим компонентом (приблизно 70 % радіоактивності плазми) in vivo=
у здорових добровольців, які отримували разову
пероральну дозу [14С] -помалідоміду (2 мг). Жодних метаболі=
тів
у плазмі крові з концентрацією >10 % щодо початкової або загальної
радіоактивності виявлено не було.
Переважаючими метаболічн=
ими
шляхами виділеної радіоактивності є гідроксилювання з подальшою глюкуроніда=
цією
або гідролізом. In vitro CYP1A2 і CYP3A4 були
визначені як основні ферменти, що беруть участь у CYP-опосередкованому
гідроксилюванні помалідоміду, з додатковими незначними внесками від CYP2C19=
та
CYP2D6. Помалідомід також є субстратом P-глікопротеїну (P-gp)<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";
background:white;mso-bidi-language:EN-US'> in vitro. Одночасне введення помалідоміду із сильним
інгібітором CYP3A4/5 і P-gp кетоконазолом або сильним індуктором CYP3A4/5
карбамазепіном клінічно не впливало на ефекти помалідоміду. Одночасне
застосування сильного інгібітора CYP1A2 фувоксаміну з помалідомідом при
наявності кетоконазолу збільшило середню експозицію помалідоміду на 107&nbs=
p;%
з 90 % ДІ [від 91 % до 124 %] порівняно з терапією помалідом=
ідом
і кетоконазолом. У другому дослідженні для оцінки впливу інгібітора CYP1A2 =
на
зміни обміну речовин одночасно застосовували фувоксамін та помалідомід, у
результаті чого було підвищено середню концентрацію помалідоміду в крові на=
125 %
з 90 % ДІ [від 98 % до 157 %] порівняно із застосуванням лише
помалідоміду. У разі необхідності одночасного застосування сильних інгібіто=
рів
CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацин, еноксацин і флувоксамін) разом із
помалідомідом слід зменшити дозу помалідоміду на 50 %. Застосування
помалідоміду пацієнтам, які палять, має клінічно значущий вплив на концентр=
ацію
помалідоміду в крові порівняно з впливом помалідоміду, який застосовували
пацієнти, які не палять, оскільки тютюн, як відомо, індукує ізоформи СУР1А2=
.
На підставі даних in vitr=
o помалідомід не є інгібітором або індуктором
ізоферментів цитохрому Р 450 і не пригнічує жодних транспортерів лікарських
засобів, які були вивчені. Клінічно важливих взаємодій лікарських засобів не
передбачається у випадку одночасного застосування помалідоміду із субстратами=
цього
шляху метаболізму.
Виведення
Середній
період напіввиведення помалідоміду становить приблизно 9,5 години у здорових
пацієнтів та приблизно 7,5 години у пацієнтів із множинною мієломою. Середн=
ій
загальний кліренс помалідоміду (CL/F) становить приблизно 7-10 л/годину.
Після
одноразового перорального застосування [14C] - помалідоміду (2 м=
г)
здоровим добровольцям приблизно 73 % та 15 % дози виводиться із с=
ечею
та фекаліями відповідно, приблизно 2 % та 8 % дози радіовуглецю
виводиться у вигляді помалідоміду із сечею та фекаліями відповідно.
До екскр=
еції
помалідомід інтенсивно метаболізується, при цьому метаболіти виводяться
головним чином із сечею. Три метаболіти, що переважають у сечі (утворені шл=
яхом
гідролізу або гідроксилювання з подальшим глюкуруванням), становлять прибли=
зно
23 %, 17 % та 12 % дози відповідно.
На
метаболіти, що залежать від CYP, припадає приблизно 43 % загальної
виведеної дози, тоді як незалежні від CYP гідролізовані метаболіти становля=
ть
25 %, а екскреція незміненого помалідоміду становить 10 % (2 =
;%
із сечею та 8 % із фекаліями).
Фармакокінетика
(ФК) в окремих популяціях.
На
підставі аналізу ФК у популяціях з використанням моделі з двома відділенням=
и,
здорові суб’єкти та пацієнти з множинною мієломою мали порівнянний видимий
кліренс (CL/F) та видимий центральний об’єм розподілу (V2/F). У
периферичних тканинах помалідомід переважно поглинався пухлинами з очевидним
периферичним кліренсом розподілу (Q/F) та видимим периферичним обʼємом
розподілу (V3/F) відповідно в 3,7 та 8 разів більше, ніж у здоро=
вих суб’єктів.
Педіатрична
популяція
Після
прийому одноразової пероральної дози помалідоміду у дітей та молодих людей з
рецидивуючою або прогресуючою первинною пухлиною головного мозку медіана T<=
sub>max становила
2‑4 години після введення дози і відповідала середнім геометричним
значенням Cmax (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2
(51,7 %) та 104 (18,3 %) нг/мл при дозах 1,9; 2,6 та 3,4 мг/=
м2 відповідно.
AUC0-24 та
AUC0-inf слідували
подібним тенденціям, загальна експозиція становила приблизно від 700 до 800=
год
• нг/мл при нижчих 2 дозах та приблизно 1200 год • нг/мл при високій дозі.
Оцінка періоду напіввиведення становила приблизно від 5 до 7 годи=
н.
Не було
чітких тенденцій, пов’язаних із розшаруванням за віком та вживанням стероїд=
ів
при мінімальній топологічній різниці (MTD).
Загалом
дані свідчать, що AUC збільшувалося майже пропорційно збільшенню дози
помалідоміду, тоді як збільшення Cmax, як правило, було менш
пропорційне.
Фармак=
окінетика
помалідоміду після перорального прийому у дозах від 1,9 мг/м2/до=
бу
до 3,4 мг/м2/добу визначали у 70 пацієнтів у віці від 4 до =
20
років у комплексному аналізі дослідження фази 1 та фази 2 при повторних або
прогресуючих дитячих пухлинах головного мозку. Профілі концентрації та часу
помалідоміду були адекватно описані за допомогою однокамерної ФК-моделі з
абсорбцією та елімінацією першого порядку. Помалідомід демонстрував лінійну=
та
інваріантну до часу фармакокінетичну модель з помірною мінливістю. Типові
значення CL/F, Vc/F, Ka, час затримки помалідоміду становили 3,94 л/го=
д;
43,0 л; 1,45 год та 0,454 год відповідно. Кінцевий період напіввиведення по=
малідоміду
становив 7,33 години. За винятком площі поверхні тіла (ППТ), жоден із
випробуваних коваріатів, включаючи вік та стать, не впливав на ФК помалідом=
іду.
Хоча ППТ було визначено як статистично значущий коваріат помалідоміду CL/F =
та
Vc/F, вплив ППТ на параметри впливу не вважався клінічно значущим.
Загало=
м суттєвої
різниці у ФК показниках помалідоміду між дітьми та дорослими немає.<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-=
family:
Calibri'>
Пацієнти
літнього віку.
На
підставі аналізів фармакокінетики у здорових добровольців та пацієнтів із
множинною мієломою не було виявлено значного впливу віку (19‑83 роки)=
на
кліренс помалідоміду. У клінічних дослідженнях не потрібно було коригу=
вати
дозу у пацієнтів літнього віку (> 65 років), які застосо=
вували
помалідомід.
Ниркова
недостатність
Популя=
ційний
фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетичні параметри помалідомід=
у не
зазнали значного впливу на пацієнтів із порушеннями функції нирок (що
визначається кліренсом креатиніну або оціненою швидкістю клубочкової фільтр=
ації
[ШКФ]) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCl ≥&nbs=
p;60
мл/хвилину). Середня нормалізована експозиція AUC помалідоміду становила 98=
,2 %
із 90 % довірчим інтервалом [77,4 % до 120,6 %] у пацієнтів з
помірною нирковою недостатністю (ШКФ ≥ 30 до ≤ 45&nbs=
p;мл/хв/1,73 м2)
порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня нормалізована
експозиція AUC помалідоміду становила 100,2 % із 90 % довірчим
інтервалом [79,7 % до 127,0 %] у пацієнтів із тяжкими порушеннями
функції нирок, які не потребують діалізу (CrCl < 30 або ШКФ <&nb=
sp;30
мл/хв/1,73 м2) порівняно з пацієнтами з нормальним функція
нирок. Середня нормалізована експозиція AUC помалідоміду зросла на 35,8&nbs=
p;%
із 90 % ДІ [7,5 % до 70,0 %] у пацієнтів із тяжкими порушенн=
ями
функції нирок, які потребують діалізу (CrCl < 30 мл/хв, що потребую=
ть
діалізу), порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середні зміни
експозиції помалідоміду в кожній із цих груп ниркової недостатності не мають
такої величини, яка вимагає коригування дози.
Порушення
функції печінки
Фармак=
окінетичні
параметри помірно змінювались у пацієнтів з порушеннями функції печінки
(визначені критеріями Чайлда-П’ю) порівняно зі здоровими суб’єктами.
Середня експозиція помалідоміду зросла на 51 % із 90 % довір=
чим
інтервалом [від 9 % до 110 %] у пацієнтів із легкою печінковою
недостатністю порівняно зі здоровими суб’єктами. Середній вплив помалідоміду
збільшився на 58 % із 90 % довірчим інтервалом [13 % до
119 %] у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю порівняно зі зд=
оровими
суб’єктами. Середній вплив помалідоміду збільшився на 72 % із 90 %
довірчим інтервалом [від 24 % до 138 %] у пацієнтів з важкими
порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими суб’єктами. Середнє
збільшення експозиції помалідоміду у кожній із цих груп не спричиняли поруш=
ень
такої величини, для якої потрібні корекції графіка або дози лікарського зас=
обу.
=
Клінічні характеристики.
Показанн=
я.
Помалідомід у комбінації=
з
бортезомібом та дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із
множинною мієломою (ММ), які раніше отримували не менше ніж один курс
лікування, що включав леналідомід.=
Помалідомід
у комбінації з дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із
рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою, які раніше пройшли не менше
двох курсів лікування леналідомідом та бортезомібом та у яких відзначається
прогресування захворювання на тлі останньої терапії.
Протипоказання.
•&nb= sp; Вагітність.<= o:p>
•&nb=
sp;
Жінки репрод=
уктивного
віку, якщо не виконані всі умови Програми із запобігання вагітності (див.
розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або
годування груддю»).
•&nb=
sp;
Пацієнти
чоловічої статі, які не в змозі виконувати необхідні контрацептивні заходи
(див. розділ «Особливості застосування»).
•&nb=
sp;
Підвищена
чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарат=
у (див. розділ «Склад»).
Особливі заходи безпеки.
=
Капсули
не можна відкривати або подрібнювати. При контакті порошку помалідоміду зі шкірою необхідно негайно і ретельно промити шкіру водою =
з
милом. Якщо помалідомід
потрапив на слизові оболонки, їх слід ретельно
промити водою.
Невикористаний препарат або відходи слід поверну=
ти
для безпечної утилізації згідно з місцевими вимогами.
Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.
Вплив
помалідоміду на інші лікарські засоби
Передбачається, що
помалідомід не спричинить клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між
лікарськими засобами шляхом інгібування або індукції цитохрому Р450 або
інгібування транспортера при одночасному застосуванні із субстратами цих
ферментів або транспортерами. Потенціал між такими лікарськими взаємодіями,
включаючи потенційний вплив помалідоміду на фармакокінетику комбінованих
оральних контрацептивів, клінічно не оцінювали.
Вплив інших
лікарських засобів на помалідомід
Помалідомід частково
метаболізується CYP1A2 та CYP3A4/5. Помалідомід також є субстратом
P-глікопротеїну (P-gp). Одночасне введення помалідоміду із сильним інгібіто=
ром
CYP3A4/5 і P-gp кетоконазолом або сильним індуктором CYP3A4/5 карбамазепіном
клінічно не впливало на ефекти помалідоміду. Одночасне застосування сильного
інгібітора CYP1A2 фувоксаміну з помалідомідом при наявності кетоконазолу
збільшило середню експозицію помалідоміду на 107 % з 90 % ДІ [від
91 % до 124 %] порівняно з терапією помалідомідом і кетоконазолом=
. У
другому дослідженні для оцінки впливу інгібітора CYP1A2 на зміни обміну реч=
овин
одночасно застосовували фувоксамін та помалідомід, у результаті чого було
підвищено середню концентрацію помалідоміду в крові на 125 % з 90 =
;%
ДІ [від 98 % до 157 %], порівняно із застосуванням лише помалідом=
іду.
У разі необхідності одночасного застосування сильних інгібіторів CYP1A2 (на=
приклад,
ципрофлоксацин, еноксацин і флувоксамін) разом із помалідомідом слід зменши=
ти
дозу помалідоміду на 50 %.
Дексаметазон=
Одночасне багаторазове
введення доз помалідоміду до 4 мг разом із дексаметазоном від 20 =
до
40 мг (який вважається слабким або помірним індуктором декількох ферме=
нтів
CYP, у тому числі CYP3A) пацієнтам із множинною мієломою не вплинуло на
фармакокінетику помалідоміду порівняно з введенням лише помалідоміду.
Вплив дексаметазону на
варфарин невідомий. Під час лікування рекомендується стежити за концентраці=
єю
варфарину в крові.
Інформацію про інші
лікарські засоби, що застосовуються в комбінації з капсулами помалідоміду, =
див.
у відповідних розділах інструкції.
Особливості
застосування.
Тератогенність
Помалідомід не слід прий=
мати
у період вагітності, оскільки він проявляє тератогенний ефект. Помалідомід
структурно пов’язаний із талідомідом. Талідомід - відомий лікарський засіб =
із
тератогенним для людини впливом, який спричиняє тяжкі вроджені вади. Було
встановлено, що помалідомід є тератогенним при введенні у період основного
органогенезу як для щурів, так і для кроликів.
Умови Програми профілакт=
ики
вагітності повинні бути виконані для всіх пацієнтів, якщо немає надійних
доказів того, що пацієнт не має репродуктивного потенціалу.
Критерії для=
жінок,
які не мають репродуктивного потенціалу
Жінки або партнери чолов=
ічої
статі вважаються такими, що не мають репродуктивного потенціалу, якщо вони
відповідають принаймні одному з нижчезазначених критеріїв:
•&nb=
sp;
Вік ≥ =
50
років та природна аменорея протягом ≥ 1 року (аменорея після тер=
апії
раку або під час грудного вигодовування не виключає репродуктивний вік).
•&nb=
sp;
Передчасне
згасання функції яєчників підтверджене фахівцем гінекологом.
•&nb=
sp;
Попередня
двобічна сальпінгооваріектомія або гістероектомія.
•&nb=
sp;
Генотип XY,
синдром Тернера, агенезія матки.
Консультуван=
ня
Жінкам, які мають репрод=
уктивний
потенціал, застосування помалідоміду протипоказано, якщо не виконано всі
наступні умови:
·
Жінка усвідо=
млює
очікуваний тератогенний ризик для ненародженої дитини.
·
Жінка усвідо=
млює
необхідність ефективної контрацепції, щонайменше за 4 тижні до початку
лікування, протягом усієї тривалості лікування та принаймні протягом 4-х ти=
жнів
після завершення терапії.
·
Навіть якщо у
жінки репродуктивного віку є аменорея, необхідно дотримуватися всіх порад щ=
одо
ефективної контрацепції.
·
Жінка повинна
бути здатною застосовувати ефективні засоби контрацепції.
·
Жінка
проінформована та усвідомлює можливі наслідки вагітності та необхідність
швидкої консультації у разі ризику вагітності.
·
Жінка усвідо=
млює
необхідність розпочати лікування якнайшвидше, як тільки помалідомід
відпускається за рецептом після негативного тесту на вагітність.
·
Жінка усвідо=
млює
необхідність та погоджується проходити тестування на вагітність принаймні к=
ожні
4 тижні, за винятком випадків, коли є підтвердження стерилізації фалопієвих
труб.
·
Жінка визнає=
, що
вона усвідомлює небезпеку та необхідність запобіжних заходів, пов’язаних
із застосуванням помалідоміду.
Лікар, який призначає
лікування, повинен забезпечити дотримання жінками репродуктивного віку таких
умов:
·
Пацієнтка
відповідає умовам Програми профілактики вагітності, включаючи підтвердження
того, що вона має достатній рівень усвідомлення необхідності даних дій.
·
Пацієнтка ви=
знає
вищезазначені умови.
Для
пацієнтів чоловічої статі, які приймають помалідомід, фармакокінетичні дані
показали, що лікарський засіб потрапляє у сім’яну рідину під час лікування.=
Як
запобіжний захід, а також враховуючи особливі групи населення з потенційно
тривалим періодом виведення лікарського засобу через порушення функції печі=
нки,
всі пацієнти чоловічої статі, які приймають помалідомід, повинні виконувати
такі умови:
·
Чоловік
усвідомлює очікуваний тератогенний ризик від статевої активності для вагітн=
ої
жінки або жінки репродуктивного потенціалу.
·
Чоловік
усвідомлює необхідність використання презерватива у разі статевої активност=
і з
вагітною жінкою або жінкою репродуктивного віку, не використовуючи ефективну
контрацепцію, протягом періоду лікування, під час перерви у терапії та прот=
ягом
7 днів після того, як терапія була перервана та/або припинена. Це стосується
також і чоловіків з вазектомією, які повинні використовувати презерватив, я=
кщо
вони вступають у статевий контакт із вагітною жінкою або жінкою, яка має ре=
продуктивний
потенціал, оскільки сім’яна рідина все ще може містити помалідомід у разі
відсутності сперматозоїдів.
·
Він усвідомл=
ює,
що у разі, якщо його партнерка завагітніє в той час, коли він приймає
помалідомід або через 7 днів після того, як він перестав приймати помалідом=
ід,
потрібно негайно повідомити про це свого лікуючого лікаря, також рекомендує=
ться
направити партнерку до спеціалізованого лікаря або спеціаліста, досвідченог=
о в
тератології, для надання оцінки та рекомендацій.
Контрацепція=
Жінки з репродуктивним
потенціалом повинні застосовувати принаймні один ефективний метод контрацеп=
ції
протягом щонайменше 4-х тижнів до терапії, під час терапії та принаймні
протягом 4-х тижнів після терапії помалідомідом, навіть у разі переривання
дози, якщо пацієнт не зобов’язується підтвердити абсолютне та тривале стрим=
ування
щомісяця. Якщо ефективна контрацепція не використовується, пацієнта необхід=
но
направити до відповідного кваліфікованого медичного працівника для отримання
консультацій щодо протизаплідних засобів, для того щоб розпочати контрацепц=
ію.
Приклади ефективних мето=
дів
контрацепції
·
Імплантат.
·
Внутрішньома=
ткова
система, що вивільняє левоноргестрел.
·
Депо
медроксипрогестерону ацетату.
·
Трубна
стерилізація.
· &nb=
sp;
Статевий акт
лише з партнером, якому провели вазектомію; вазектомія повинна бути
підтверджена двома негативними аналізами сім’яної рідини.
·&nb=
sp;
Таблетки, що
інгібують овуляцію з прогестероном (тобто дезогестрел).
Через підвищений ризик
венозної тромбоемболії у пацієнтів із множинною мієломою, які приймають
помалідомід та дексаметазон, застосування пероральних комбінованих таблеток=
для
контрацепції не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»). Якщо в даний час пацієнт застосовує
комбіновану оральну контрацепцію, пацієнту необхідно перейти до одного з
перелічених вище ефективних методів. Ризик венозної тромбоемболії зберігаєт=
ься
протягом 4-6 тижнів після припинення застосування комбінованих оральних
контрацептивів. Ефективність контрацептивних стероїдів може бути знижена під
час прийому препарату разом із дексаметазоном (див. розділ «Взаємодія з інш=
ими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Імплантати та
внутрішньоматкові системи, що вивільняють левоноргестрел, підвищують ризик
інфікування під час введення та під час нерегулярної вагінальної кровотечі.
Профілактичне застосування антибіотиків слід враховувати для пацієнтів з
нейтропенією.
Введення внутрішньоматко=
вих
систем, що вивільняють мідь, не рекомендується через потенційні ризики
інфікування під час введення та втрати крові протягом менструації, що може =
поставити
під загрозу пацієнтів із сильною нейтропенією або вираженою тромбоцитопеніє=
ю.
Діагностика
вагітності
Згідно з місцевою практи=
кою,
жінкам із репродуктивним потенціалом, як зазначено вище, необхідно проводити
медичні контрольовані тести на вагітність з мінімальною чутливістю 25 =
мМО/мл.
Дана вимога стосується також жінок із репродуктивним потенціалом, які
практикують абсолютне та постійне стримування. В ідеалі діагностика вагітно=
сті,
видача рецепта та відпуск лікарського засобу повинні проводитися в один і т=
ой
же день. Видача помалідоміду жінкам репродуктивного віку має відбутися прот=
ягом
7 днів після призначення даного лікарського засобу.
До початку лікування
Тест на вагітність під
наглядом лікаря слід проводити під час консультації, коли призначається пом=
алідомід,
або за 3 дні до візиту після того, як пацієнт використовував ефективні
протизаплідні засоби протягом щонайменше 4-х тижнів. Тест повинен підтверди=
ти,
що пацієнтка не вагітна перед початком терапії помалідомідом.
Спостереження та завершення лікування
Тест на вагітність під
наглядом лікаря слід повторювати щонайменше кожні 4 тижні, включаючи принай=
мні
4 тижні після закінчення лікування, за винятком випадків підтвердженої
стерилізації. Тест на вагітність слід проводити в день візиту до лікаря або=
за 3 дні
до відвідування лікаря.
Додаткові заходи безпеки
Пацієнтів слід
проінструктувати про те, що не можна давати цей лікарський засіб іншим особ=
ам
та про необхідність повернути невикористані капсули своєму фармацевту в кін=
ці
лікування.
Пацієнти, які застосовую=
ть
помалідомід, не повинні бути донорами крові, сім’яної рідини або сперматозо=
їдів
під час лікування (у тому числі під час переривання дози) і протягом 7 =
;днів
після припинення терапії помалідомідом.
Медичні працівники та до=
глядаючі
особи повинні носити одноразові рукавички під час роботи з блістером або
капсулами. Вагітні жінки або жінки, які підозрюють, що можуть бути вагітним=
и,
не повинні працювати з блістером або капсулами.
=
Навчальні матеріали, обмеження щодо призначення і
видачі
З мет=
ою
допомоги пацієнтам уникнути впливу помалідоміду на плід власник реєстраційн=
ого
посвідчення на цей лікарський засіб має надати медичному персоналу навчальні
матеріали з інформацією для підкріплення застереження щодо очікуваного
тератогенного впливу помалідоміду, рекомендувати контрацепцію перед початком
лікування і роз’ясняти необхідність проведення тестів на вагітність. Лікар =
має поінформувати
пацієнтів (чоловіків і жінок) про очікуваний тератогенний ризик і суворі за=
ходи
запобігання вагітності, як зазначено у Програмі запобігання вагітності, і
надавати пацієнтам відповідну навчальну брошуру для пацієнтів, картку паціє=
нта
та/або еквівалентний документ згідно з введеною національною системою карток
пацієнтів. Національну систему контрольованої видачі було введено у співроб=
ітництві
з кожним національним компетентним органом влади. Система контрольованої ви=
дачі
включає використання картки пацієнта та/або еквівалентного документа для
контролю призначення та/або видачі, а також збір детальних даних щодо
призначення з метою уважного спостереження за неналежним використанням у ме=
жах
національної території. В ідеалі тестування на вагітність, виписування реце=
пта
і отримання препарату повинні відбуватися в один день. Видача помалідомід
жінкам репродуктивного віку має відбуватися не пізніше 7 днів після признач=
ення
терапії та отримання негативного результату тесту на вагітність, виконаного=
у
присутності медика. Видача
лікарського засобу жінкам зі збереженою здатністю до дітонародження повинна
проводитися не більше ніж на 4 тижні лікування, всім іншим категоріям паціє=
нтів
– не більше ніж на 12 тижнів.
Гематологічні ускладнення
Найчастіше у пацієнтів
спостерігається нейтропенія, гематологічна побічна реакція 3-го або 4-го
ступеня з рецидивуючою/рефрактерною множинною мієломою, після чого виникає
анемія та тромбоцитопенія. Пацієнтів слід контролювати на наявність
гематологічних побічних реакцій, особливо на виникнення нейтропенії. Також
пацієнтів потрібно попередити про необхідність повідомляти про виникнення
епізодів гарячки в найкоротші терміни. Лікарі повинні спостерігати за
пацієнтами на предмет виникнення кровотеч, включаючи кровотечі з носа, особ=
ливо
при застосуванні супутніх лікарських засобів, які, як відомо, підвищують ри=
зик
виникнення кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»). Повний аналіз крові сл=
ід
робити на початку терапії, щотижня протягом перших 8 тижнів терапії та нада=
лі
щомісяця. Може знадобитися зміна дози (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»). Пацієнтам може знадобитися
підтримувальна терапія препаратами крові та/або факторами росту.
Тромбоемболічні ускладнення
У пацієнтів, які отримую=
ть
помалідомід у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном або в поєднанні з
дексаметазоном, можливе виникнення венозної тромбоемболії (переважно тромбоз
глибоких вен та легенева емболія) та артеріальних тромбоемболічних ускладне=
нь
(інфаркт міокарда та порушення мозкового кровообігу). Пацієнти з відомими
факторами ризику виникнення тромбоемболії, включаючи попередній тромбоз,
повинні перебувати під ретельним контролем. Слід вжити заходів, щоб
мінімізувати всі фактори ризику, які можна усунути (наприклад, куріння,
гіпертензія та гіперліпідемія). Пацієнти та лікарі мають бути уважними до о=
знак
та симптомів тромбоемболії. Пацієнти повинні звернутися за медичною допомог=
ою у
разі виникнення таких симптомів як задишка, біль у грудях, набряк руки або
ноги. Рекомендується застосування антикоагулянтної терапії (якщо вона не
протипоказана) (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, варфарин, гепарин або
клопідогрель), особливо у пацієнтів із додатковими факторами ризику
тромботичних ускладнень. Рішення про проведення профілактичних заходів пови=
нно
бути прийнято після ретельної оцінки окремих факторів ризику для пацієнта. У
клінічних дослідженнях пацієнти отримували для профілактики ацетилсаліцилов=
у кислоту
або альтернативну антитромботичну терапію. Застосування еритропоетичних зас=
обів
несе ризик виникнення тромботичних ускладнень, включаючи тромбоемболію. Тому
еритропоетичні засоби, а також інші засоби, які можуть підвищити ризик
виникнення тромбоемболічних ускладнень, слід застосовувати з обережністю.
Розлади щитовидної залози
Повідомляли про випадки
гіпотиреозу. Перед початком лікування необхідно здійснити контроль коморбід=
них
станів, що впливають на функцію щитовидної залози. Рекомендується проводити
моніторинг функції щитовидної залози до початку та під час лікування
помалідомідом.
Периферична нейропатія
Пацієнти, які мали переб=
іг
периферичної нейропатії ≥ 2 ступеня, були виключені з клінічних
досліджень із помалідомідом. Слід бути обережними при вирішенні питання щодо
призначення терапії помалідомідом таким пацієнтам.
Виражена серцева дисфункція
Пацієнти зі значною серц=
евою
дисфункцією (застійна серцева недостатність III або IV ступеня за
класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів; випадок інфаркту міокарда
протягом 12 місяців після початку дослідження; нестабільна або погано
контрольована стенокардія) були виключені з клінічних досліджень терапії
помалідомідом. Повідомляли про побічні реакції з боку серцевої системи,
включаючи застійну серцеву недостатність, набряк легень та фібриляцію
передсердь (див. розділ «Побічні реакції»), головним чином у пацієнтів із
наявними серцевими захворюваннями або серцевими факторами ризику. Слід
дотримуватися належної обережності при призначенні помалідоміду таким
пацієнтам, включаючи періодичний контроль за ознаками або симптомами
серцево-судинної системи.
Синдром лізису пухлин (СЛП)
Пацієнти, які мають
найбільший ризик виникнення синдрому лізису пухлини, це пацієнти з високим навантаженням на п=
ухлину
до початку лікування. У цьому випадку за пацієнтами слід ретельно спостеріг=
ати
та вживати відповідних запобіжних заходів при виникненні ризику.
Первинні злоякісні пухлини іншої локалізації (ПЗПІЛ)
Повідомлялося про виникн=
ення
інших первинних злоякісних новоутворень, таких як немеланомний рак шкіри, у
пацієнтів, які отримували помалідомід (див. розділ «Побічні реакції»). Ліка=
рі
повинні ретельно слідкувати за пацієнтами до та під час лікування,
використовуючи стандартне обстеження з виявлення онкологічних захворювань на
наявність інших первинних злоякісних новоутворень та розпочати лікування, як
зазначено.
Алергічні реакції та тяжкі шкірні реакції
Зафіксовано ангіоневроти=
чний
набряк та тяжкі дерматологічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона,
токсичний епідермальний некроліз та медикаментозну реакцію з еозинофілією і
системними симптомами після застосування помалідоміду (див. розділ «Побічні
реакції»). Пацієнти мають бути поінформовані про ознаки та симптоми цих реа=
кцій
їхнім лікарем та про те, що у разі виникнення будь-яких симптомів слід нега=
йно
звернутися до лікаря. Застосування помалідоміду необхідно припинити при
ексфоліативному або бульозному висипанні або при підозрі на синдром
Стівенса-Джонсона, токсичному епідермальному некролізі або лікарській реакц=
ії з
еозинофілією та системними симптомами. Не слід відновлювати терапію після
усунення реакцій. Пацієнти із серйозними алергічними реакціями на талідомід=
або
леналідомід в анамнезі були виключені з клінічних досліджень. Такі пацієнти
мають високий ризик виникнення реакцій гіперчутливості та не повинні прийма=
ти
помалідомід. При виникненні висипання 2-3-го ступеня слід розглянути відміну
лікарського засобу. Необхідно назавжди припинити терапію помалідомідом при
виникненні ангіоневротичного набряку.
Запаморочення та дезорієнтація
Після застосування
помалідоміду були зареєстровані випадки запаморочення та сплутаності
свідомості. Пацієнти повинні уникати станів, при яких запаморочення або
сплутаність свідомості можуть стати проблемою, та не застосовувати інших лі=
карських
засобів, які можуть спричинити запаморочення або сплутаність свідомості, без
консультації лікаря.
Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)
Після застосування
помалідоміду були зареєстровані випадки ІЗЛ та пов’язані з ним випадки,
включаючи пневмонію. Необхідно проводити ретельну оцінку хворих із гострим
початком або необґрунтованим погіршенням симптомів легеневих захворювань для
того, щоб виключити ІЗЛ. Терапію помалідомідом необхідно припинити на час
дослідження цих симптомів, і, якщо ІЗЛ буде підтверджено, розпочати відпові=
дне
лікування. Терапію помалідомідом слід відновити лише після ретельної оцінки
співвідношення користі та ризиків.
Порушення з боку печінки
У пацієнтів, які
застосовували помалідомід, спостерігалося помітне підвищення рівня аланінам=
інотрансферази
(АЛТ) та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). Також повідомляли про
випадки виникнення гепатиту, через що довелося припинити терапію помалідомі=
дом.
Рекомендовано постійно стежити за клінічними показниками роботи печінки
протягом перших 6 місяців лікування та після припинення терапії.
Інфекції
Про повторне виникнення =
гепатиту
В після терапії помалідомідом у поєднанні з дексаметазоном у пацієнтів, які
раніше були заражені вірусом гепатиту В (ВГВ), повідомляли рідко. Деякі з ц=
их
випадків спричинили гостру печінкову недостатність, через що довелося припи=
нити
терапію помалідомідом. Наявність вірусу гепатиту В слід встановити до почат=
ку
терапії помалідомідом. Пацієнтам, які мають позитивний тест на ВІЛ-інфекцію,
рекомендується проконсультуватися з лікарем, який має досвід у лікуванні
гепатиту В. Слід проявляти обережність при терапії помалідомідом у комбінац=
ії з
дексаметазоном для пацієнтів, які раніше мали вірус гепатиту В, включаючи
пацієнтів, які мають позитивний анти-HBc, але негативний HBsAg. Ці пацієнти
повинні проходити контроль на наявність ознак і симптомів активної форми ВГВ
протягом усієї терапії.
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)
Повідомляли про випадки
прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, включаючи летальні випадки,
при застосуванні помалідоміду. Повідомлялося про випадки ПМЛ у термін від
декількох місяців до декількох років після початку лікування помалідомідом.=
Як
правило, випадки реєструвалися у пацієнтів, які одночасно застосовували
дексаметазон або попередньо отримували лікування іншою імуносупресивною
хіміотерапією. Лікарі повинні регулярно спостерігати за пацієнтами та
враховувати ПМЛ при диференціальному діагнозі у пацієнтів з новими або
прогресуючими неврологічними симптомами, когнітивними або поведінковими
ознаками чи симптомами. Також пацієнтам слід рекомендувати інформувати свого
партнера або опікунів про своє лікування, оскільки вони можуть помітити
симптоми, про які пацієнт не знає.
Оцінка ПМЛ повинна
базуватися на неврологічному дослідженні, МРТ мозку та аналізі ліквору на Д=
НК
вірусу JC (JCV) методом ПЛР або біопсії мозку з тестуванням на JCV. Негатив=
на
ПЛР JCV не виключає ПМЛ. Якщо не вдається встановити альтернативний діагноз,
може бути необхідним додаткове спостереження та оцінка.
Якщо є підозра на ПМЛ,
подальше застосування слід призупинити, поки ПМЛ не буде виключено. Якщо ПМЛ
підтверджено, застосування помалідоміду слід припинити остаточно.
Вміст натрію
Цей лікарський засіб міс=
тить
менше 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу, тобто можна вважати, що даний
засіб вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування гру=
ддю.
Жінки
репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок
Жінки репродуктивного ві=
ку
повинні використовувати ефективні методи контрацепції. Якщо жінка завагітні=
ла
під час терапії помалідомідом, лікування необхідно припинити, а пацієнтку н=
аправити
до лікаря, який спеціалізується або досвідчений у тератології, для оцінки
ризиків для плода та надання порад. Якщо жінка завагітніла від чоловіка, як=
ий
застосовує помалідомід, рекомендується направити пацієнтку до лікаря, який
спеціалізується або досвідчений у тератології, для оцінки ризиків для плода=
та
надання порад. Помалідомід проникає у сім’яну рідину людини. Як запобіжний
захід всі пацієнти чоловічої статі, які приймають помалідомід, повинні
використовувати презервативи протягом усього періоду лікування, під час
переривання дози та протягом 7 днів після припинення лікування в тому випад=
ку,
якщо партнерка вагітна або репродуктивного віку і не застосовує інших видів
контрацепції (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).
Вагітність
Очікується тератогенний
ефект помалідоміду на організм людини. Помалідомід протипоказаний до
застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, за винятком
випадків, коли всі умови для запобігання вагітності виконані (див. розділи
«Протипоказання», «Особливості застосування»).
Годування гр=
уддю
Немає даних, які б
підтвердили проникнення лікарського засобу у грудне молоко людини. Помалідо=
мід
був виявлений у молоці щурів, що годують, після його введення. Через потенц=
ійну
можливість виникнення побічних реакцій від помалідоміду у дітей, які знаход=
яться
на грудному годуванні, необхідно прийняти рішення про припинення годування
груддю або терапії лікарським засобом, враховуючи користь грудного
вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.
Фертильність=
Було встановлено, що
помалідомід негативно впливає на фертильність і має тератогенний вплив на
тварин. Помалідомід проникав крізь плаценту та був виявлений у крові плода
після введення вагітним кроликам.
Здатність впливати на швидкість реакції при керува=
нні
автотранспортом або іншими механізмами.
Помалідомід має незначний
або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працюва=
ти з
іншими автоматизованими системами. Після застосування помалідоміду повідомл=
яли
про випадки виникнення стомлюваності, пригніченого рівня свідомості,
сплутаності свідомості та запаморочення. Якщо під час застосування терапії
помалідомідом виникають вказані побічні реакції, пацієнти мають бути
проінструктовані про те, що не слід керувати транспортним засобом, працюват=
и з
іншими автоматизованими системами або виконувати небезпечні завдання під час
лікування.
Лікування необхідно
розпочинати та контролювати під наглядом лікарів, які мають досвід лікування
множинної мієломи.
Застосування певної дози
продовжується або змінюється на підставі клінічних та лабораторних результа=
тів
(див. розділ «Особливості застосування»).
·&nb=
sp;
Помалідомід у комбінації=
з
бортезомібом і дексаметазоном
Рекомендована початкова =
доза
помалідоміду становить 4 мг
перорально 1 раз на день з 1-го по 14-й день із повторним циклом через 21 д=
ень.
Помалідомід застосовуват=
и у
комбінації з бортезомібом і дексаметазоном (див. таблицю 1). Початкова доза
бортезомібу становить 1,3 мг/м2, вводити внутрішньовенно або
підшкірно один раз на добу у дні, зазначені в таблиці 1. Рекомендована доза
дексаметазону становить 20 мг перорально 1 раз на добу у дні, зазначені в
таблиці 1.
Лікування помалідомідом у
поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном слід проводити до прогресування
захворювання або до появи токсичності.
Рекомендована
схема дозування препарату Ампомай
у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном
=
Таблиця=
1
|
Цикли 1-8<= o:p> |
День (з
21-денного циклу) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
12 |
13 |
14 |
15 |
16 |
17 |
18 |
19 |
20 |
21 |
|||||||||||||||||||||
|
Помалідомід (4 мг) |
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Бортезоміб (1,3 мг/м2) |
• |
|
|
• |
|
|
• |
|
• |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
Дексаметазон (20 мг)* |
• |
• |
|
• • |
|
|
• • |
|
• • |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Надалі цик=
л 9 |
День (з
21-денного циклу) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
12 |
13 |
14 |
15 |
16 |
17 |
18 |
19 |
20 |
21 |
|||||||||||||||||||||
|
Помалідомід (4 мг) |
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Бортезоміб (1,3 мг/м2) |
• |
|
|
|
|
|
|
• |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
Дексаметазон (20 мг)* |
• |
• |
|
|
|
|
|
• • |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
*Для
пацієнтів > 75 років (див. Особливі групи населення).
Зміна дози або припинення застосування помалідоміду
Для того, щоб розпочати
новий цикл помалідоміду, число нейтрофілів повинно становити ≥ 1=
х 109/л,
а кількість тромбоцитів повинна становити ≥ 50 х 109/=
л.
Інструкції щодо призупин=
ення
терапії або зменшення виникнення побічних реакцій, пов’язаних з помалідомід=
ом,
наведені в таблиці 2, а рівні дози визначені в таблиці 3.
Інструкція зі
зміни дозування помалідоміду∞
=
<=
/span>Таблиця
2
|
Т=
оксичність |
З=
міна
дозування |
|
Нейтропенія* АКН** < 0,5 × 10 |
Переривання лікування помалідомідом до завершення
циклу. Проводити ЗАК*** щотижня. |
|
Повернення рівня АКН** до ≥ 1 &t=
imes; 109/л |
Відновити лікування помалідомідом у дозі, нижчій=
від
попередньої на один рівень. |
|
Для кожного наступного зниження < 0,5&nb=
sp;× 109/л |
Переривання лікування помалідомідом. |
|
Повернення рівня АКН** до ≥ 1 ×=
109/л |
Відновити лікування помалідомідом у дозі, нижчій=
від
попередньої на один рівень. |
|
Тромбоцитопенія Вміст тромбоцитів < 25 × 10 |
Переривання лікування помалідомідом до завершення
циклу. Проводити загальний клінічний аналіз крові щотижня. |
|
Повернення рівня АКН** до ≥ 50 &=
times; 109/л |
Відновити лікування помалідомідом у дозі, нижчій=
від
попередньої на один рівень. |
|
Для кожного наступного зниження < 25 × 109/л |
Переривання лікування помалідомідом. |
|
Повернення рівня АКН** до ≥ 50 &=
times; 109/л |
Відновити лікування помалідомідом у дозі, нижчій=
від
попередньої на один рівень. |
|
Висипання Висипання 2-3-го ступеня |
Обміркувати зміну дозування або припинення
застосування помалідоміду. |
|
Висипання 4-го ступеня або пухирі (включаючи
ангіоневротичний набряк, ексфоліативні або бульозні висипання, або якщо
підозрюється синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз
(ТЕН) або лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRES=
S)) |
Назавжди припинити лікування. |
|
Інше Інші побічні реакції, пов’язані з помалідомідом
≥ 3-го ступеня |
Переривання лікування помалідомідом до завершення
циклу. У наступному циклі відновити лікування помалідомідом у дозі, нижчі=
й за
попередню на один рівень (побічні реакції повинні бути усунені або покращ=
ені
≤ 2-го рівня перед відновленням терапії). |
∞ Інструкції щодо зміни дози в цій таблиці застосовуються для помалідом=
іду у
поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном та для помалідоміду у поєднанні з
дексаметазоном.
*У випадку нейтропенії лікар повинен розглянути
питання про використання факторів росту.
**АКН - абсолютна кількість нейтрофілів.
***ЗАК - загальний клінічний аналіз крові.
Зниження дози помалідоміду∞
=
=
Таблиця
3
|
Р=
івень
дози |
П=
ероральна
доза помалідоміду |
|
Початкова =
доза |
4 мг<= o:p> |
|
Рівень доз=
и-1 |
3 мг<= o:p> |
|
Рівень доз=
и-2 |
2 мг<= o:p> |
|
Рівень доз=
и-3 |
1 мг<= o:p> |
∞ Інструкції щодо зміни дози в цій таблиці застосовуються для помалідом=
іду у
комбінації з бортезомібом і дексаметазоном та для помалідоміду у комбінації=
з
дексаметазоном.
Якщо побічні реакції
з’являються після зниження дози до 1 мг, то застосування лікарського
засобу необхідно припинити.
Сильні інгібітори CYP1A2
Якщо сильні інгібітори
CYP1A2, такі як ципрофлоксацин, еноксацин і флувоксамін, застосовувати разо=
м із
помалідомідом, необхідно зменшити дозу помалідоміду на 50 % (див. розділи
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»,
«Фармакокінетика»).
Корекція дози або припинення застосування бортезомібу
Для отримання інструкцій
щодо тимчасового припинення терапії або зменшення дози для бортезомібу ліка=
рі
повинні звернутися до відповідної інструкції для медичного застосування
лікарського засобу з діючою речовиною бортезоміб.
Корекція дози або припинення застосування дексаметазону<= o:p>
Інструкції щодо тимчасов=
ого
припинення терапії або зменшення дози для дексаметазону наведені в таблицях=
4
та 5 нижче. Однак рішення щодо тимчасового припинення терапії або відновлен=
ня
дози лікарського засобу приймаються на розсуд лікаря відповідно до засобу
відповідної інструкції для медичного застосування лікарського засобу.
Інструкція щодо зміни дозування
дексаметазону
=
Таблиця
4
|
Т=
оксичність |
З=
міна
дози |
|
Диспепсія 1-2-го ступеня |
Підтримувати дозу та лікуватися блокаторами H2-гістамінових рецепторів або аналогами. Зменшити=
на
один рівень дозу, якщо симптоми зберігаються. |
|
Диспепсія ≥ 3-го ступеня |
Тимчасово перервати терапію лікарським засобом, =
поки
симптоми не стануть контрольованими. Додати до терапії блокатори H2-гістамінових рецепторі=
в або аналоги та відновити дозу на один рівень ни=
жчий
від попередньої дози. |
|
Набряки > 3-го ступеня |
За необхідності додати до терапії діуретики та
зменшити дозу лікарського засобу на один рівень від попередньої. |
|
Дезорієнтація та зміни настрою ≥ 2-го ступеня |
Перервати терапію лікарським засобом, поки симпт=
оми
не будуть усунені. Відновити лікування у дозі, нижчій від попередньої на =
один
рівень. |
|
М’язова слабкість ≥ 2-го ступеня |
Перервати терапію лікарським засобом, поки симпт=
оми
м’язової слабкості стануть ≤ 1-го ступеня. Відновити лікування=
у
дозі, нижчій від попередньої на один рівень. |
|
Гіперглікемія ≥ 3-го ступеня |
Зменшити дозу лікарського засобу на один рівень.=
За
потреби додати до терапії інсулін або пероральні гіпоглікемічні засоби. |
|
Гострий панкреатит |
Виключити дексаметазон зі схеми лікування. |
|
Інші побічні реакції від дексаметазону ≥&n=
bsp;3-го
ступеня |
Припинити терапію дексаметазоном, допоки прояви
побічних реакцій не стануть ≤ 2 ступеня. Відновити лікування у
дозі, нижчій від попередньої на один рівень. |
Якщо відновлення від
токсичного ефекту триває понад 14 днів, доза дексаметазону буде відновлена =
на
один рівень нижче від попередньої дози.
Зниження дози дексаметазону=
Таблиця 5
|
Р=
івень
дози |
≤ 75 років Доза (цикли 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,=
12
із 21-денного циклу; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 із 21-денного циклу) |
&=
gt; 75
років Доза (цикли 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,=
12
із 21-денного циклу; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 із 21-денного циклу) |
|
Початкова =
доза |
20 мг=
|
10 мг=
|
|
Рівень доз=
и-1 |
12 мг=
|
6 мг<= o:p> |
|
Рівень доз=
и-2 |
8 мг<= o:p> |
4 мг<= o:p> |
Застосування дексаметазо=
ну
слід припинити, якщо пацієнт не може переносити дозу 8 мг у віці Ͱ=
4; 75
років або дозу 4 мг у віці > 75 років.
У разі відміни будь-яког=
о з
компонентів схеми лікування подаль=
ше
застосування решти лікарських засобів визначає лікар.
· Помалідомід =
у комбінації
з дексаметазоном
Рекомендована початкова =
доза
лікарського засобу Ампомай становить 4 мг,
застосовувати перорально од=
ин раз
на добу з 1-го по 21-й день із повторним циклом через 28 днів.
Рекомендована доза
дексаметазону становить 40 мг перорально один раз на добу на 1, 8, 15 =
та
22 день кожного 28-денного циклу лікування.
Лікування помалідомідом =
у комбінації
з дексаметазоном слід проводити до прогресування захворювання або до появи
токсичних ефектів.
Корекція дози або припинення застосування помалідоміду
Інструкції щодо тимчасов=
ого
припинення терапії або зменшення побічних реакцій, пов’язаних із помалідомі=
дом,
наведені в таблицях 2 та 3.
Корекція дози дексаметазону
Інструкції щодо зміни до=
зи
для зниження побічних реакцій, пов’язаних із дексаметазоном, наведені в таб=
лиці
4. Інструкції щодо зниження дози для зменшення побічних реакцій, пов’язаних=
із
дексаметазоном, наведені в таблиці 6. Однак рішення щодо припинення/відновл=
ення
дози приймаються на розсуд лікаря відповідно до поточної інструкції для
медичного застосування лікарського засобу.
Зниження дози дексаметазону
Таблиця 6
|
Р=
івень
дози |
&=
#8804; 75
років Д=
ень
1, 8, 15, 22 кожного 2=
8-денного
циклу |
&=
gt; 75
років Д=
ень
1, 8, 15, 22 кожного 2=
8-денного
циклу |
|
П=
очаткова
доза |
4=
0 мг |
2=
0 мг |
|
Р=
івень
дози-1 |
2=
0 мг |
1=
2 мг |
|
Р=
івень
дози-2 |
1=
0 мг |
8=
мг |
Застосування дексаметазо=
ну
слід припинити, якщо пацієнт не може переносити дозу 10 мг у віці X=
04; 75
років або дозу 8 мг у віці > 75 років.
Особливі групи населення
Пацієнти літнього віку
Коригування дози для пом=
алідоміду
не є необхідним.
· Помалідомід у комбінації з бортезомібом і
дексаметазоном.
Для пацієнтів > =
75
років початкова доза дексаметазону становить:
•&nb=
sp;
Доза з 1 по 8
цикл: по 10 мг один раз на добу у 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 та 12 дні кожного
•&nb=
sp;
Для 9 і
наступних циклів: по 10 мг один раз на добу у 1, 2, 8 і 9 дні кожного
21-денного циклу.
· Помалідомід у комбінації з
дексаметазоном
Коригування дози для помалідоміду не є
необхідним.
Для пацієнтів > =
75
років початкова доза дексаметазону становить:
•&nb=
sp;
По 20 мг один
раз на добу у 1, 8, 15 і 22 дні кожного 28-денного циклу.
Печінкова недостатність
Пацієнти із загальним
білірубіном у сироватці крові > 1,5 × ВМН (верхня межа норми) були
виключені з клінічних досліджень. Порушення функції печінки має незначний в=
плив
на фармакокінетику помалідоміду. Не потрібно коригувати початкову дозу
помалідоміду пацієнтам із порушеннями функції печінки, визначеними за
критеріями Чайлда-П’ю. Однак пацієнтів із порушеннями функції печінки слід
додатково контролювати щодо виникнення побічних реакцій, при необхідності
зменшувати дози або переривати терапію помалідомідом.
Ниркова недостатність
Коригування дози
помалідоміду для пацієнтів із порушеннями функції нирок не є необхідним. У =
дні,
коли пацієнти перебувають на гемодіалізі, дозу помалідоміду слід приймати п=
ісля
гемодіалізу.
Спосіб застосування
Пероральне застосування.=
Тверді капсули помалідом=
іду
слід приймати перорально в один і той же час щодня. Капсули не слід відкрив=
ати,
ламати або жувати. Капсули слід ковтати цілими, бажано запивати водою, з їж=
ею
або без неї. Якщо пацієнт забув прийняти дозу помалідоміду протягом одного =
дня,
то необхідно прийняти призначену дозу, як заплановано, наступного дня. Паці=
єнти
не повинні змінювати дозу, щоб компенсувати пропущену в попередні дні дозу.=
Рекоме=
ндується
натискати лише на один кінець капсули, щоб витягти її з блістера, тим самим
зменшуючи ризик деформації капсули або її розламування.
Діти.
Немає даних щодо
застосування помалідоміду дітям віком до 18 років для показання множинна
мієлома.
Передозування.
Вивчали застосування помалідоміду у дозі до 50 мг у
вигляді разової дози у здорових добровольців та дозі 10 мг декілька разів н=
а добу
у пацієнтів із множинною мієломою без виявлення серйозних побічних реакцій,
пов’язаних із передозуванням. У процесі досліджень встановлено, що помалідо=
мід
видаляється шляхом гемодіалізу.
У разі передозування рекомендується підтримувальна
терапія.
Побічні реакції.
Короткий опис профілю без=
пеки
· &nb=
sp;
Помалідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазо=
ном
Найчастіше були виявлені
порушення з боку системи крові та
лімфатичної системи: нейтропенія (54,0 %), тромбоцитопенія (39,9 =
%)
та анемія (32,0 %). Інші побічні реакції, про які найчастіше надходили
повідомлення включали периферичну сенсорну нейропатію (48,2 %), втомлю=
ваність
(38,8 %), діарея (38,1 %), запор (38,1 %) і периферичний наб=
ряк
(36,3 %). Найпоширенішими побічними реакціями 3-го або 4-го ступеня бу=
ли
реакції з боку системи крові та лімфатичної системи, включаючи нейтропенія =
(47,1 %),
тромбоцитопенія (28,1 %) та анемія (15,1 %). Найпоширенішою серйо=
зною
побічною реакцією, про яку повідомляли, була пневмонія (12,2 %). Інші
серйозні побічні реакції включали гарячку (4,3 %), інфекцію нижніх
дихальних шляхів (3,6 %), грип (3,6 %), легеневу емболію (3,2&nbs=
p;%),
миготлива аритмія (3,2 %) та гостре ураження нирок (2,9 %).
· &nb=
sp;
Помалідомід у комбінації з дексаметазоном
Найчастіше у клінічних
дослідженнях повідомляли про побічні реакції з боку системи крові та
лімфатичної системи, включаючи анемію (45,7 %), нейтропенію (45,3 =
;%)
та тромбоцитопенію (27 %); спостерігалися загальні розлади та місцеві
ускладнення у місці введення препарату, а саме: втома (28,3 %), гарячка
(21 %) та периферичний набряк (13 %); при інфекціях та інвазіях
виникала пневмонія (10,7 %). Про периферичну невропатію повідомляли у =
12,3 %
пацієнтів, про випадки венозної або тромботичної емболії – у 3,3 % пацієнтів. Найчастіше
повідомлялося про побічні реакції 3-го або 4-го ступеня з боку системи кров=
і та
лімфатичної системи, включаючи нейтропенію (41,7 %), анемію (27 %=
) та
тромбоцитопенію (20,7 %); при інфекціях та інвазіях, включаючи пневмон=
ію
(9 %); спостерігалися загальні розлади та місцеві ускладнення у місці
введення препарату, а саме: втома (4,7 %), гарячка (3 %) та
периферичний набряк (1,3 %). Найпоширенішою серйозною побічною реакціє=
ю,
про яку повідомляли, була пневмонія (9,3 %). Інші серйозні побічні реа=
кції
включали фебрильну нейтропенію (4,0 %), нейтропенію (2,0 %),
тромбоцитопенію (1,7 %) та реакції венозної або тромботичної емболії (=
1,7 %).
Побічні реакції зазвичай
виникають протягом перших 2-х циклів лікування помалідомідом.
Список побіч=
них
реакцій у вигляді таблиці
Побічні реакції, що
спостерігаються у пацієнтів, які отримували помалідомід у поєднанні з
бортезомібом та дексаметазоном, наведені в таблиці 7 за системою органних
класів (СОК), частотою всіх побічних реакцій та для побічних реакцій 3-го та
4-го ступеня.
Частоту побічних реакції
визначають відповідно до поточних значень: дуже часто (≥ 1/10);
часто (≥ 1/100 і < 1/10);
нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100).
Побічні реакції (ПР), зареєстр=
овані
у ході клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень
Таблиця 7
|
Комбінація лікування |
Помалідомід/ бортезоміб/дексаметазоном |
Помалідомід/ дексаметазоном |
|||
|
Системний органний клас/ переважний термін |
Всі |
3-4-й ступінь побічних
реакцій |
Всі побічні реакції |
3-4-й ступінь побічних реакцій |
|
|
Інфекції та інвазії |
|
|
|
|
|
|
Пневмонія |
Дуже часто |
Дуже часто |
- |
- |
|
|
Пневмонія (бактеріальної, вірусної та
грибкової інфекції, включаючи умовно-патогенні інфекції) |
-<= o:p> |
-=
|
Дуже часто |
Часто |
|
|
Бронхіт |
Дуже часто |
Часто |
Часто |
Нечасто |
|
|
Інфекція верхніх дихальних ш=
ляхів |
Дуже часто |
Часто |
Часто |
Часто |
|
|
Вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів |
Дуже часто |
- |
- |
- |
|
|
Сепсис |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Септичний шок |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Нейтропенічний сепсис |
-=
|
-=
|
Часто |
Часто |
|
|
Псевдомембранозний коліт |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Бронхопневмонія |
-=
|
-=
|
Часто |
Часто |
|
|
Інфекції дихальних шляхів |
Часто |
Часто |
Часто |
Часто |
|
|
Інфекції нижніх дихальних шляхів |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Легенева інфекція |
Часто |
Неча=
сто |
- |
- |
|
|
Грип |
Дуже часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Капілярний бронхіт |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Інфекції сечовивідних шляхів |
Дуже часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Назофарингіт |
-=
|
-=
|
Часто |
- |
|
|
Оперізувальний герпес |
-=
|
-=
|
Часто |
Нечасто |
|
|
Реактивація гепатиту В |
-=
|
-=
|
Частота невідома* |
Частота невідома* |
|
|
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворен=
ня
(включаючи кісти та поліпи) |
|||||
|
Базальноклітинна карцинома |
Часто |
Нечасто |
- |
- |
|
|
Базальноклітинний рак шкіри |
-=
|
-=
|
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Плоскоклітинний рак шкіри |
-=
|
-=
|
Нечасто |
Нечасто |
|
|
З боку системи крові та лімфатичної системи |
|||||
|
Нейтропенія |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
|
Тромбоцитопенія |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
|
Лейкопенія |
Дуже часто |
Часто |
Дуже часто |
Часто |
|
|
Анемія |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
|
Лімфопенія |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Панцитопенія |
-=
|
-=
|
Часто* |
Часто* |
|
|
З боку імунної системи |
|||||
|
Ангіоневротичний набряк |
-=
|
-=
|
Часто* |
Нечасто* |
|
|
Кропив’янка |
-=
|
-=
|
Часто* |
Нечасто* |
|
|
Анафілактична реакція |
Частота невідома* |
Частота невідома* |
- |
- |
|
|
Відторгнення при трансплантації паренхіматозних
органів |
Частота невідома* |
-=
|
- |
- |
|
|
З боку ендокринної системи |
|||||
|
Гіпотиреоз |
Нечасто*<= o:p> |
-=
|
- |
- |
|
|
Порушення обміну речовин та метаболізму |
|||||
|
Гіпокаліємія |
Дуже часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Гіперглікемія |
Дуже часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Гіпомагніємія |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Гіпокальціємія |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Гіпофосфатемія |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Гіперкаліємія |
Часто |
Часто |
Часто |
Часто |
|
|
Гіперкальціємія |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Гіпонатріємія |
-=
|
-=
|
Часто |
Часто |
|
|
Зниження апетиту |
-=
|
-=
|
Дуже часто |
Нечасто |
|
|
Гіперурикемія |
-=
|
-=
|
Часто* |
Часто* |
|
|
Синдром лізису пухлин |
-=
|
-=
|
Нечасто* |
Нечасто* |
|
|
Психічні розлади |
|||||
|
Безсоння |
Дуже часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Депресія |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Сплутаність свідомості |
-=
|
-=
|
Часто |
Часто |
|
|
З боку нервової системи |
|||||
|
Периферична сенсорна нейропатія |
Дуже часто |
Часто |
Часто |
Нечасто |
|
|
Запаморочення |
Дуже часто |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
|
|
Тремор |
Дуже часто |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
|
|
Синкопе |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Периферична сенсомоторна нейропатія |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Парестезія |
Часто |
- |
- |
- |
|
|
Дисгевзія |
Часто |
- |
- |
- |
|
|
Знижений рівень свідомості |
- |
-=
|
Часто |
Часто |
|
|
Внутрішньочерепні крововиливи |
- |
-=
|
Часто* |
Нечасто* |
|
|
Інсульт |
- |
-=
|
Нечасто* |
Нечасто* |
|
|
З боку органів зору |
|||||
|
Катаракта<= o:p> |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
З боку органів слуху та лабіринту |
|||||
|
Запаморочення<= o:p> |
- |
-=
|
Часто |
Часто |
|
|
З боку серця |
|||||
|
Миготлива аритмія |
Дуже часто |
Часто |
Часто* |
Часто* |
|
|
Серцева недостатність |
- |
-=
|
Часто* |
Часто* |
|
|
Інфаркт міокарда |
- |
-=
|
Часто* |
Нечасто* |
|
|
З боку судин |
|||||
|
Тромбоз глибоких вен |
Часто |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
|
|
Гіпотензія<= o:p> |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Гіпертензія<= o:p> |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
З боку дихальної системи, органів грудної клітки=
та
середостіння |
|||||
|
Задишка |
Дуже часто |
Часто |
Дуже часто |
Часто |
|
|
Кашель |
Дуже часто |
- |
Дуже часто |
Нечасто |
|
|
Легенева емболія |
Часто |
Часто |
Часто |
Нечасто |
|
|
Кровотеча з носа |
- |
-=
|
Часто* |
Нечасто* |
|
|
Інтерстиціальні захворювання легень (ІЗЛ) |
- |
-=
|
Часто* |
Нечасто* |
|
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
|||||
|
Діарея |
Дуже часто |
Часто |
Дуже часто |
Часто |
|
|
Блювання |
Дуже часто |
Часто |
Часто |
Часто |
|
|
Нудота |
Дуже часто |
Нечасто |
Дуже часто |
Нечасто |
|
|
Запор |
Дуже часто |
Часто |
Дуже часто |
Часто |
|
|
Біль у животі |
Дуже часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Біль у верхній частині живота |
Часто |
Нечасто |
- |
- |
|
|
Стоматит |
Часто |
Нечасто |
- |
- |
|
|
Сухість у роті |
Часто |
- |
- |
- |
|
|
Здуття живота |
Часто |
Нечасто |
- |
- |
|
|
Шлунково-кишкові кровотечі |
- |
-=
|
Часто |
Нечасто |
|
|
З боку печінки та жовчовивідних шляхів |
|||||
|
Гіпербілірубінемія |
- |
-=
|
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Гепатит |
- |
-=
|
Нечасто* |
- |
|
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини=
|
|||||
|
Висипання |
Дуже часто |
Часто |
Часто |
Часто |
|
|
Свербіж |
- |
-=
|
Часто |
- |
|
|
Медикаментозна реакція з еозинофілією та системн=
ими
симптомами |
- |
-=
|
Частота невідома* |
Частота невідома* |
|
|
Токсичний епідермальний некроліз |
- |
-=
|
Частота невідома* |
Частота невідома* |
|
|
Синдром Стівенса-Джонсона |
- |
-=
|
Частота невідома* |
Частота невідома* |
|
|
З боку опорно-рухової системи та сполучної ткани=
ни |
|||||
|
М’язова слабкість |
Дуже часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Біль у спині |
Дуже часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Біль у кістках |
Часто |
Нечасто |
Дуже часто |
Часто |
|
|
М’язові спазми |
Дуже часто |
-=
|
Дуже часто |
Нечасто |
|
|
З боку =
нирок
та сечовидільної системи |
|||||
|
Гостра ниркова недостатність |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Хронічна ниркова
недостатність |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Затримка сечовипускання |
Часто |
Часто |
Часто |
Нечасто |
|
|
Ниркова недостатність |
-=
|
-=
|
Часто |
Часто |
|
|
З боку органів репродуктивної системи та молочних
залоз |
|||||
|
Тазовий біль |
-=
|
-=
|
Часто |
Часто |
|
|
Загальніпорушення та п |
Втома |
Дуже часто |
Часто |
Дуже часто |
Часто |
|
Гарячка |
Дуже часто |
Часто |
Дуже часто |
Часто |
|
|
Периферичний набряк |
Дуже часто |
Часто |
Дуже часто |
Часто |
|
|
Біль у грудях некардіального походження |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Набряк |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Лабораторні та інструментальні дані |
|||||
|
Підвищення рівня АЛТ |
Часто |
Часто |
Часто |
Часто |
|
|
Зниження маси тіла |
Часто |
Часто |
- |
- |
|
|
Зменшення &nbs=
p; кількості нейтрофілів |
-=
|
-=
|
Часто |
Часто |
|
|
Зменшення кількості
лейкоцитів |
-=
|
-=
|
Часто |
Часто |
|
|
Зменшення кількості
тромбоцитів |
-=
|
-=
|
Часто |
Часто |
|
|
Підвищення рівня сечової кислоти у крові |
-=
|
-=
|
Часто* |
Нечасто* |
|
|
Травми, отруєння та процедурні ускладнення |
|||||
|
Падіння |
Часто |
Часто |
- |
- |
* Повідомлялося про ПР п=
ід час
постмаркетингового використання
Опис обраних побічних реакцій
Частота
побічних реакцій у цьому розділі була отримана під час клінічних досліджень у пацієнтів,
які отримували лікування помалідомідом у комбінації з бортезомібом і
дексаметазоном (Pom+Btz+Dex) або з дексаметазоном (Pom+Dex).
Тератогенність
Помалідомід структурно
пов’язаний із талідомідом. Талідомід – відомий лікарський засіб із тератоге=
нним
впливом на людину, який спричиняє тяжкі вроджені вади. Було встановлено, що
помалідомід є тератогенним при введенні у період основного органогенезу як =
для
щурів, так і для кроликів. Якщо помалідомід застосовувати у період вагітнос=
ті,
очікується тератогенний вплив лікарського засобу на людину (див. розділ
«Особливості застосування»).
Нейтропенія та тромбоцитопенія
Нейтропенія спостерігала=
ся у
54,0 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію помалідомідом з
бортезомібом і дексаметазоном (Pom+Btz+Dex) (з них 47,1 % 3-го або 4-го
ступеня). Нейтропенія призводила до переривання терапії помалідомідом у 0,7=
%
усіх пацієнтів і найчастіше була несерйозною.
Повідомляли про випадки
фебрильної нейтропенії у 3,2 % пацієнтів, які отримували комбінацію
(Pom+Btz+Dex) та у 6,7 % пацієнтів, які отримували - (Pom+Dex), з них у
1,8 % (Pom+Btz+Dex) і 4,0 % (Pom+Dex) пацієнтів, вважалася серйоз=
ною (див.
розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Тромбоцитопенія виникла =
у 39,9 %
пацієнтів, які отримували комбіновану терапію (Pom+Btz+Dex) та у 6,7 %
пацієнтів (Pom+Dex). Тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня виникла у 28,1&n=
bsp;%
(Pom+Btz+Dex) пацієнтів та у 20,7&=
nbsp;%
(Pom+Dex) пацієнтів, що призвело до переривання терапії помалідомідом у
0,7 % (Pom+Btz+Dex) пацієнтів та вважалася серйозною у 0,7 % (Pom=
+Btz+Dex)
і 1,7 % (Pom+Dex) пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та
«Спосіб застосування та дози»).=
Нейтропенія та
тромбоцитопенія виникали частіше протягом перших двох циклів лікування
помалідомідом у комбінації або з бортезомібом і дексаметазоном або з
дексаметазоном.
Інфекція
Інфекція була найпоширен=
ішим
негематологічним токсичним проявом.
Зараження інфекцією вини=
кало
у 83,1 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію (Pom+Btz+Dex) т=
а у 55,0 %
(Pom+Dex) пацієнтів (з них 34,9 % (Pom+Btz+Dex) і 24,0 % (Pom+Dex=
) пацієнтів
– 3-го або 4-го ступеня). Інфекції верхніх дихальних шляхів і пневмонія були
найчастішими проявами інфекцій. Летальні інфекції (5-й ступінь) траплялися у
4,0 % (Pom+Btz+Dex) і у 2,7 % (Pom+Dex) пацієнтів. Інфекції призв=
ели
до припинення терапії помалідомідом у 3,6 % (Pom+Btz+Dex) і у 2,0 =
;% (Pom+Dex)
пацієнтів.
Тромбоемболічні ускладнення
Профілактика
ацетилсаліциловою кислотою (та іншими антикоагулянтами для пацієнтів з висо=
ким
ризиком) була обов’язковою для всіх пацієнтів у клінічних дослідженнях.
Рекомендується антикоагуляційна терапія (якщо вона не протипоказана) (див.
розділ «Особливості застосування»).
Венозні тромбоемболічні
ускладнення траплялися у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію 12,2=
%
(Pom+Btz+Dex) та у 3,3 % (Pom+Dex) пацієнтів (з них 5,8 % (Pom+Btz+Dex) і 1=
,3 %
(Pom+Dex) пацієнтів – 3-го або 4-го ступеня). Венозне тромбоемболічне
ускладнення було зареєстровано як серйозну побічну реакцію в 4,7 % (Po=
m+Btz+Dex)
пацієнтів і у 1,7 % (Pom+Dex) пацієнтів, не було зафіксовано летальних реак=
цій,
виникнення венозного тромбоемболічного ускладнення асоціювали з припиненням
терапії помалідомідом до 2,2 % (Pom+Btz+Dex) пацієнтів.
Периферична нейропатія
• Помалідомід у поєднанні з
бортезомібом та дексаметазоном
Пацієнти з тривалою
периферичною нейропатією ≥ 2 ступеня із болем за 14 днів до
рандомізації були виключені з клінічних досліджень. Периферична нейропатія
спостерігалася у 55,4 % пацієнтів (з них 10,8 % 3-го ступеня;
0,7 % 4-го ступеня). Скориговані за тривалістю впливу показники були
порівнянними для різних груп лікування. Приблизно 30 % пацієнтів, які
зазнали периферичної нейропатії, мали в анамнезі нейропатію на початку
дослідження. Периферична нейропатія призвела до відміни бортезомібу приблиз=
но у
14,4 % пацієнтів, помалідоміду в 1,8 % та дексаметазону в 1,8 % і 8,9 =
;% відповідних
груп пацієнтів.
• Помалідомід у поєднанні з
дексаметазоном
Пацієнти з тривалою
периферичною нейропатією ≥ 2-го ступеня були виключені з клінічн=
их
досліджень. Периферична нейропатія спостерігалася у 12,3 % пацієнтів (з
них 1,0 % 3-го або 4-го ступеня). Ніяких серйозних реакцій периферичної
нейропатії не було зареєстровано, перервати терапію через периферичну
нейропатію довелося у 0,3 % пацієнтів (див. розділ «Особливості
застосування»).
Крововиливи
Повідомляли про геморагі=
чні
розлади після застосування помалідоміду, особливо у пацієнтів з такими
факторами ризику як застосування супутніх лікарських засобів, що підвищують
ризик виникнення кровотеч. Геморагічні ускладнення включали кровотечі з нос=
а,
внутрішньочерепні крововиливи та шлунково-кишкові кровотечі.
Алергічні реакції та тяжкі шкірні реакції
Повідомляли про
ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції та тяжкі шкірні реакції,
включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та ме=
дикаментозні
реакції з еозинофілією та системними симптомами після застосування
помалідоміду. Пацієнти зі сильними висипаннями в анамнезі, пов’язані із
застосуванням леналідоміду або талідоміду, не повинні отримувати терапію
помалідомідом (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти
Побічні реакції, =
про
які повідомляли у дітей (віком від 4 до 18 років) з рецидивуючими або
прогресуючими пухлинами головного мозку, відповідали відомому профілю безпе=
ки
помалідоміду у дорослих пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»=
).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після
реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити
моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського
засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім
законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн=
их
реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану
інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.u=
a.
Термін
придатності.
2 роки.<= o:p>
Умови зберігання.
=
Зберігати
в
оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігат=
и у
недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 7 капсул у блістері; по 3
блістери в картонній коробці або по 21 капсулі у контейнері; по 1 контейнеру в
картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецеп=
том.
Виробник.
Гетеро Лабз Лімітед/Hetero =
Labs
Limited.
Місц=
езнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Юніт-V, Блок-VВ, ТСІІС Формулейшн СЕЗ, Сі. № 439, 440, 441 і 458,
Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана,
Пін-509301, Індія /
Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No 439, 440, 441 & 4=
58,
Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana,
Pin-509301, India.