MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DAE1AD.71811E10" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DAE1AD.71811E10 Content-Location: file:///C:/68128A50/UA205180101_CA10.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУК&= #1062;ІЯ

д&= #1083;я медичного застосуванl= 5;я ліка = 88;ського засобу

 

Дазатин&= #1110;б-Тева

(Dasatinib-Teva)

 

діюча речовина: д = 72;затиніб (у вигляді дазатинібу моногідратm= 1;);

допомiжнi речовини: я&= #1076;ро: лактоза моногідрат, = 094;елюлоза мікрокристk= 2;лічна (тип 101), гідрок = 89;ипропілцел&#= 1102;лоза (тип Е), натрію кроскармелl= 6;за (тип А), целюло= за мікрокристk= 2;лічна (тип 102), магнію стеарат (E 572); пл= ;івкова оболонка: гіпромелозk= 2; 2910 (E 464), титану діоксид (E 171), тр&#= 1080;ацетин.

Лікарсь&= #1082;а форма. Табле&#= 1090;ки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

табле= 090;ки по 50 мг: оваль&#= 1085;і таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого д= 086; майже білог = 86; кольору зі с= 082;ошеними краями та тисненням «50» на одній стороні таблетки;=

табле= 090;ки по 70 мг: кругл&#= 1110; таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого д= 086; майже білог = 86; кольору зі с= 082;ошеними краями та тисненням «70» на одній стороні таблетки.

 

Ф&= #1072;рмакотерап= ;евтична група. Ант= инеопластиm= 5;ні засоби. Інгі= 073;ітори протеїнкінk= 2;зи. Дазатиніб.=

Код ATХ L01EA02.

 

Фармако&= #1083;огічні властивостo= 0;.

Фармk= 2;кодинаміка

'язуєтьс&= #1103; з активною т= 072; неактивною формами BCR-ABL-ен= 079;иму.

Механіk= 9;м дії

in vitro діє на клітинни = 93; лініях лейкозу, які представляn= 2;ть варіанти за = 93;ворювання як чутливог = 86;, так і резистентнl= 6;го до іматиніб = 91;. Ці доклінічні дослідженнn= 3; демонструюm= 0;ь, що дазатині = 73; може подолати ре = 79;истентніст&#= 1100; до іматиніб = 91;, яка пов'язан= 072; з гіперекспрk= 7;сією BCR-ABL, мутацією д&#= 1086;мену кінази BCR-ABL, активацією альтернатиk= 4;них сигнальних шляхів з уча= 089;тю кіназ сімейства SRC (LYN, H= CK), а також гіперекспрk= 7;сією гена множин = 85;ої лікарської резистентнl= 6;сті. Окрім того, дазатиніб і = 85;гібує сімейство к = 10;наз SRC у субнаномо= лярних концентрацo= 0;ях.

in vivo в окремих е&= #1082;сперимента= ;х з використанl= 5;ям мишачих моделей хро = 85;ічного мієлоїдногl= 6; лейкозу (ХМЛ) дазатиніб зупинив прогресуваl= 5;ня хронічного ХМЛ до бластного кризу та подовжив пе = 88;іод виживання у мишей із клі= 090;инними лініями пац = 10;єнтів з ХМЛ, вироще&#= 1085;ими в різних органах, включаючи центральну нервову систему (ЦНС).<= o:p>

Фарма= 082;окінетика

Абсорбm= 4;ія

cпричини&= #1083;о збільшення середньої AUC дазатинібу на 21 %. Спостережуk= 4;аний вплив їжі не &#= 1087;ризводив до клінічно значущих зм = 10;н експозиції. Варіабельнo= 0;сть експозиції дазатинібу більш виражена після прийому натщесерце (47&= nbsp;% КВ [коефіцієнт варіації]), ні&= #1078; після прийому з їжею з низьким вмістом жир = 91; (39 % КВ) або з високим вмістом жир = 91; (32 % КВ).

Розподo= 0;л

(93 %), що вказує на екстенси = 74;ний розподіл препарату в позасудиннl= 6;му просторі. Згідно з дослідженнn= 3;ми in vitro, зв'я= ;зування дазатинібу = 79; білками плазми кров = 10; у клінічно значущих концентрацo= 0;ях становило приблизно 96 %.<= /o:p>

Біотраl= 5;сформація

in vitro, вказуют= 100; на те, що метаболіти дазатинібу, = 096;видше за все, не відіграють великої рол = 10; в досліджув = 72;ній фармакологo= 0;чній дії препара = 90;у. Ізофермент CYP3= A4 є основним ферментом, відповідалn= 0;ним за метаболі = 79;м дазатинібу.

Елімінk= 2;ція

Порушеl= 5;ня функцій печінки і нирок

Діти<= /u>

max спостерігаl= 3;ося через 0,5–6 годин після прийому, а середній період напі = 74;виведення коливався в = 10;д 2 до 5 годин для всіх доз в усіх вікови = 93; групах. Фармакокінk= 7;тика дазатинібу показала пропорційнo= 0;сть дози, в дітей спостерігаl= 3;ося дозозалежнk= 7; збільшення експозиції. Не було істотної рі = 79;ниці у фармакокінk= 7;тиці дазатинібу між дітьми і &#= 1087;ідлітками. Нормалізовk= 2;ні для дози середні геометричнo= 0; Cmax, AUC (0–t) і AUC (inf) дазатинібу були подібними у дітей і підл= 110;тків при різних дозах. За результатаl= 4;и популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3;, очікується, що рекомендовk= 2;не дозування т = 72;блеток відповідно до маси тіла (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози») спр&#= 1080;чинятиме експозицію, подібну до е= 082;спозиції таблеток у дозі 60 мг/м2. Ці дані слід враховуватl= 0;, якщо планується = 87;ереведення пацієнтів з таблеток на порошок для оральної суспензії або навпаки.

 

Кліні= 095;ні характерисm= 0;ики.<= /span>

Пl= 6;казання. =

-         уперше діагностовk= 2;ним хронічним мієлоїдним = 83;ейкозом (ХМЛ) із філадельфіl= 1;ською хромосомою (Ph+) у хронічній фазі;

-         ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселераціo= 1; або бластні = 81; фазі при резистентнl= 6;сті або непереносиl= 4;ості попередньоo= 1; терапії, включаючи іматиніб;=

-         гострим Ph+ лімфобластl= 5;им лейкозом (ГЛЛ) та лімфа&= #1090;ичним бластним ХМ = 51; при резистентнl= 6;сті або непереносиl= 4;ості попередньоk= 5;о лікування.

-         уперше діагностовk= 2;ним Ph+ ХМЛ у хроні&= #1095;ній фазі або Ph+ ХМ&= #1051; у хронічній фазі при резистентнl= 6;сті або непереносиl= 4;ості попередньоo= 1; терапії, включаючи іматиніб;=

-         уперше діагностовk= 2;ним Ph+ ГЛЛ у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю.

П&= #1088;отипоказан= ;ня.

П&= #1110;двищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до інших компонентіk= 4; лікарськог&#= 1086; засобу.

&nb= sp;

О&= #1089;обливі заходи безпеки.

Т&= #1072;блетки складаютьсn= 3; з ядра і плів&#= 1082;ової оболонки, як= 072; запобігає в = 87;ливу діючої речовини на медичних працівникіk= 4;. Під час роботи з випадково подрібнениl= 4;и або розбитими т = 72;блетками рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати латексні аб = 86; нітрилові рукавички, щоб мініміз = 91;вати ризик потрапляннn= 3; препарату в організм через шкіру. &#= 1053;евикориста= ний лікарський засіб або відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно = 76;о законодавсm= 0;ва.

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Діюч = 10; речовини, як= 110; можуть збільшити концентрацo= 0;ю дазатинібу = 91; плазмі кров = 10;

Д&= #1086;слідження in vitro показали, що дазатиніб є субстратом ферменту CYP3A4. Одночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 79; лікарськимl= 0; засобами аб = 86; речовинами, які є потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, еритроміциl= 5;, кларитроміm= 4;ин, ритонавір, телітроміцl= 0;н, грейпфрутоk= 4;ий сік), може підвищити концентрацo= 0;ю дазатинібу = 91; плазмі кров = 10;. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, н= 077; рекомендуєm= 0;ься систематичl= 5;о приймати лікарські засоби, які є потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (див. розділ &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Н&= #1072; основі досліджень in vitro з'яс= 091;вали, що при клінічно значущих концентрацo= 0;ях зв'язування дазатинібу = 79; білками плазми кров = 10; становить п = 88;иблизно 96 %. Досліджень взаємодії дазатинібу = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; зв'язуються = 079; білками крові, не проводили. З= 076;атність дазатинібу витісняти інші препарати з = 10; зв'язування = 079; білками (і навпаки) та клінічне значення не = 74;ідомі.

Діюч = 10; речовини, як= 110; можуть зменшити концентрацo= 0;ю дазатинібу = 91; плазмі кров = 10;

К&= #1086;ли дазатиніб застосовувk= 2;ли після 8 днів щ&= #1086;денного прийому 600 мг рифампіцинm= 1;, потужного індуктора CYP3A4, AUC дазатинібу зменшилася на 82 %. Інші лікарські засоби —інд = 91;ктори CYP3A4 (наприклад, дексаметазl= 6;н, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л або рослинн = 10; засоби, які містять зві = 88;обій звичайний [Hypericum perforatum]), можуть тако = 78; посилити метаболізм та зменшити концентрацo= 0;ю дазатинібу = 91; плазмі кров = 10;. Тому одночасне застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP3= A4 із дазатинібоl= 4; не рекоменд = 91;ється.

П&= #1072;цієнтам, яким показаний рифампіцин або інші індуктори CYP3A4, потрібно застосовувk= 2;ти альтернатиk= 4;ні лікарські засоби, які меншою міро = 02; індукують цей фермент. Допускаєтьl= 9;я одночасне застосуванl= 5;я з дазатиніб = 86;м дексаметазl= 6;ну, слабкого індуктора CYP3A4. Прогнозуєтn= 0;ся, що AUC дазатинібу зменшиться приблизно н = 72; 25 % при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і дексаметазl= 6;ну, що, імовірно, не є клінічн= 086; значущим.=

Анта = 75;оністи H2-рецепторo= 0;в та інгібітори протонної п = 86;мпи

Д&= #1086;вготривале пригніченнn= 3; секреції соляної кислоти ант = 72;гоністами H2-рецепторo= 0;в або інгібітораl= 4;и протонної п = 86;мпи (наприклад, фамотидиноl= 4; та омепразолоl= 4;), ймовірно, зменшить ек = 89;позицію дазатинібу. = 059; здорових добровольцo= 0;в застосуванl= 5;я фамотидину за 10 годин до прийому однієї дози дазатинібу = 79;меншувало експозицію дазатинібу на 61 %. У дослідженнo= 0; за участю 14 здорових добровольцo= 0;в разова доза дазатинібу = 91; 100 мг через 22 г&= #1086;дини після чотирьох днів прийом = 91; омепразолу в дозі 40 мг у стані динамічної рівноваги знизила AUC дазатинібу на 43 %, а Cmax  дазат= инібу — на 42 %. Необхідно розглянути можливість застосуванl= 5;я антацидних засобів замість ант = 72;гоністів H2-рецепторo= 0;в або інгібіторіk= 4; протонної помпи для пацієнтів, які приймають дазатиніб (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Анта = 94;идні засоби

Д&= #1086;клінічні дані показують, щ= 086; розчинністn= 0; дазатинібу залежить ві = 76; pH. У здорових д= ;обровольці = 74; одночасне застосуванl= 5;я антацидних засобів у вигляді препаратів на основі магнію гідроксиду та алюмінію гідроксиду = 79; дазатинібоl= 4; зменшило AUC однієї дози дазатинібу на 55 %, а Cmax — на 58 %. Проте, коли антацидні засоби приймали за 2 години до застосуванl= 5;я  одніє= ї дози дазатинібу, важливих зм = 10;н у концентрацo= 0;ї та експозиції дазатинібу не спостерігаl= 3;ося. Таким чином, антацидні з = 72;соби можна приймати за 2 години до аб= 086; після застосуванl= 5;я дазатинібу (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Діюч = 10; речовини, концентрацo= 0;ю яких у плазм= 110; крові може змінювати дазатиніб =

О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я дазатинібу та субстрат = 91; CYP3A4 може збільшити е = 82;спозицію субстрату CYP3A4. = 059; дослідженнn= 3;х за участю зд= 086;рових добровольцo= 0;в одноразова доза 100 мг дазатинібу збільшила AUC та Cmax симвас&#= 1090;атину, відомого субстрата CYP3A4, на 20 % та 37 % від = 87;овідно. Не можна виключати, щ= 086; буде спостерігаm= 0;ися більший ефект після декількох доз дазатинібу. Тому пацієн = 90;ам, які приймають дазатиніб, необхідно з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти субстрати CYP3A4, які мають вузький терапевтичl= 5;ий індекс (напр= 080;клад, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хін= 110;дин, бепридил аб = 86; ергоалкалоo= 1;ди [ерготамін, дигідроергl= 6;тамін]). Результати досліджень in vitro свідчать пр = 86; існування потенційноk= 5;о ризику взаємодії з субстратамl= 0; CYP2C8, такими як глітазони.

Діти

Д&= #1086;слідження взаємодії препарату з іншими лікарськимl= 0; засобами проводили тільки у дорослих.

 

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Клін = 10;чно значущі взаємодії<= /span>

Д&= #1072;затиніб є субстрато = 84; та інгібітороl= 4; цитохрому P450 (CYP) = 3A4. Тому існує можливість взаємодії з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; застосовуюm= 0;ь одночасно з даним препаратом, які головни = 84; чином метаболізуn= 2;ться або модулюю = 90;ь активність CYP3= A4 (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 79; лікарськимl= 0; засобами аб = 86; речовинами R= 12; потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, еритроміциl= 5;, кларитроміm= 4;ин, ритонавір, телітроміцl= 0;н, грейпфрутоk= 4;ий сік), може підвищити е = 82;спозицію дазатинібу. Тому пацієнтам, які приймають д = 72;затиніб, одночасне застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4 не рекоменд = 86;ване (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 79; лікарськимl= 0; засобами — і= 085;дукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазl= 6;н, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, рифампіцин, фенобарбітk= 2;л або рослинн = 10; засоби, які містять звіробій зв = 80;чайний [Hypericum perforatum]), може значно зменшити експозицію дазатинібу, потенційно підвищуючи ризик неефе = 82;тивності лікування. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, потрібно призначати = 72;льтернатив&#= 1085;і лікарські засоби із ме= 085;шим потенціалоl= 4; індукції CYP3A4 (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 10; субстрату CYP3A4 може підвищити дію субстрату CYP3A4. Тому необхідно звертати увагу на застосуванl= 5;я дазатинібу одночасно з субстратамl= 0; CYP3A4 вузького терапевтичl= 5;ого діапазону, т= 072;кими як астемізо = 83;, терфенадин, цизаприд, пі= 084;озид, хінідин, бепридил аб = 86; ергоалкалоo= 1;ди (ерготамін, дигідроергl= 6;тамін) (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 81; антагоніст&= #1110;в H2-рецепторo= 0;в (наприклад, фамотидин), інгібіторіk= 4; протонної помпи (наприклад, омепразол) або препаратів на основі магнію гідрокс&= #1080;ду / алюмін= ію гідроксиду може зменшити ек = 89;позицію дазатинібу. Тому антаго = 85;істи H2-рецепторo= 0;в та інгібітори протонної помпи не рекомендовk= 2;но застосуватl= 0; одночасно, а препарати н = 72; основі магнію гідр = 86;ксиду / алю= 084;інію гідр = 86;ксиду потрібно за = 89;тосовувати за 2  години до або після застосуванl= 5;я дазатинібу (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Особ = 83;иві групи пацієнтів<= /span>

В&= #1080;ходячи з результатіk= 4; фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; одноразово&#= 1111; дози, пацієнти з порушеннямl= 0; функції печінки легкого, помірного або тяжкого ступеня можуть отримувати рекомендовk= 2;ну початкову дозу (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Беручи до уваги обмеж = 77;ння цього кліні = 95;ного дослідженнn= 3;, пацієнтам з порушеннямl= 0; функцій печ = 10;нки рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти дазатиніб з обережністn= 2;.

Важл = 80;ві побічні реакції=

Мієлосупре&= #1089;ія. Ліку= 074;ання дазатинібоl= 4; було пов'язане з анемією, нейтропеніn= 8;ю та тромбоци = 90;опенією. Такі реакці = 11; раніше та ча= 089;тіше виникають у пацієнтів і = 79; прогресуюч&= #1086;ю фазою ХМЛ аб= 086; Ph+ ГЛЛ, ніж у пацієнтів і = 79; хронічною фазою ХМЛ. До&#= 1088;ослим пацієнтам з = 087;рогресуючо&= #1102; фазою ХМЛ аб= 086; Ph+ ГЛЛ, які отримують монотерапіn= 2; дазатинібоl= 4;, необхідно проводити розгорнутиl= 1; аналіз крові щотижня протягом перших 2 міся&#= 1094;ів, а потім 1 раз на місяць аб= 086; відповідно до клінічни = 93; показань. Дорослим пацієнтам т = 72; дітям з хрон= 110;чною фазою ХМЛ по= 090;рібно проводити розгорнутиl= 1; аналіз кров = 10; кожні 2 тижні протягом 12 тижнів, а пот&#= 1110;м кожні 3 місяці або відповідно до клінічни = 93; показань. Пе= 076;іатричним пацієнтам з Ph+ ГЛЛ, які отри&#= 1084;ують дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю, перед початком кожного блоку хіміотерапo= 0;ї та за клінічними показаннямl= 0; слід провод = 80;ти повний аналіз кров = 10;. Під час консолідацo= 0;йних блоків хіміотерапo= 0;ї загальний аналіз кров = 10; слід провод = 80;ти кожні 2 дні до одужання
(див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «П&#= 1086;бічні реакції»). За&#= 1075;алом мієлосупреl= 9;ія є оборотною = 110; зазвичай долається шляхом тимч = 72;сового припинення застосуванl= 5;я дазатинібу або шляхом зменшення дози препарату.=

Кров = 86;теча. Сере= 076; пацієнтів і = 79; хронічною фазою ХМЛ (n =3D = 548) у 5 пацієнтів (1 %), які приймал = 80; дазатиніб, б= 091;ли кровотечі 3 а&#= 1073;о 4 ступеня. У кл= інічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів із прогресу = 02;чою фазою ХМЛ, які приймал = 80; рекомендовk= 2;ну дозу дазати = 85;ібу (n =3D 304), важкий крововилив = 91; ЦНС виникав у 1 % пацієнтів. Один випадо = 82;, пов'язаний і= 079; тромбоцитоl= 7;енією 4 ступеня за загальними критеріями токсичностo= 0; (CTC), був летальним.

Ш&= #1083;унково-кишl= 2;ові кровотечі 3 або 4 ступеня виникали у 6 % пацієнтів і = 79; прогресуюч&= #1086;ю фазою ХМЛ, як&#= 1110; загалом потребувалl= 0; призупиненl= 5;я лікування т = 72; переливаннn= 3; крові. Інші кровотечі 3  = 72;бо 4 ступеня виникли у 2 % пацієнтів і = 79; ХМЛ у прогре= 089;уючій фазі. Більшість побічних ре = 72;кцій у вигляді кровотеч у цих пацієнтів в = 086;сновному були пов'яза= 085;і з тромбоцитоl= 7;енією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Поб = 10;чні реакції»). До&#= 1076;аткове дослідженнn= 3; тромбоцитіk= 4; в умовах in vitro та in vivo свідчить, що лікуванн = 03; дазатинібоl= 4; має оборотн = 91; дію на активацію тромбоцитіk= 4;. Необхідно бути обережними, якщо пацієнти по = 74;инні приймати лікарські засоби, які знижують функцію тромбоцитіk= 4;, або антикоа = 75;улянти.

Затр = 80;мка рідини. Даза= 090;иніб пов'язаний і= 079; затримкою рідини. У III фазі клініч = 85;ого дослідженнn= 3; за участю паці = 08;нтів з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі затрим = 82;у рідини 3  або 4&= nbsp; ступеня бул = 86; виявлено у 13 пацієнтів (5 %) групи, яка лікувалася дазатинібоl= 4;, а також у 2  пацієнтів (1 %) групи, яка лікувалася іматинібом = 95;ерез якнайменше 60 місяців спо = 89;тереження (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Серед усіх пацієнтів з = 093;ронічною фазою ХМЛ, які лікувалися із застосуванl= 5;ям дазатинібу, затримка рідини тяжкого сту = 87;еня зафіксованk= 2; у 32  пацієнтів (6 %), які приймал = 80; дазатиніб у рекомендовk= 2;ній дозі (n =3D 548). Під час проведення клінічних досліджень пацієнтів і = 79; прогресуюч&= #1086;ю фазою ХМЛ аб= 086; з Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб у рекомендовk= 2;ній дозі (n =3D 304), затримка рідини 3 або 4 ступеня спостерігаl= 3;ася у 8 % пацієнтів= , включаючи плевральниl= 1; випіт 3 або 4 ступеня у 7 % пацієнтів т = 72; перикардіаl= 3;ьний випіт 3 або 4 ст= ;упеня у 1 % пацієнтів= . Серед цих пацієнтів набряк легенів 3 або 4 ступеня та легенева гіпертензіn= 3; були зареєс = 90;ровані по 1 % відповід= но.

П&= #1072;цієнтам, у яких розвиваютьl= 9;я симптоми, що &#= 1074;казують на плевральниl= 1; випіт, такі як задишка або сухий кашель, необхідно зробити рентген грудної клітини. Плевральниl= 1; випіт 3 або 4 с&= #1090;упеня може потребуватl= 0; торакоцентk= 7;зу та кисневої терапії. Побічні реакції у вигляді зат = 88;имки рідини зазвичай долаються п = 10;дтримуваль&#= 1085;ими заходами, що включають діуретики т = 72; короткий ку = 88;с стероїдів (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «П&#= 1086;бічні реакції»). У пацієнтів в = 10;ком понад 65 років існує вища ймовірністn= 0; плевральноk= 5;о випоту, задишки, кашлю, перикардіаl= 3;ьного випоту та за= 089;тійної серцевої недостатноl= 9;ті, ніж у пацієнтів м = 86;лодшого віку, тому пацієнти старшого віку потребують = 86;собливого контролю. У пацієнтів і = 79; плевральниl= 4; випотом так = 86;ж було зафікс = 86;вано випадки хілотораксm= 1; (див. розділ «Поб = 10;чні реакції»).

Леге = 85;ева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (ЛАГ). Повідом= ляли про ЛАГ (прек&#= 1072;пілярну легеневу артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, підтверджеl= 5;у катетеризуk= 4;анням правих відділів серця), пов'яз&= #1072;ну з лікування = 84; дазатинібоl= 4; (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). У цих випадка = 93; ЛАГ виникала пі = 89;ля початку лікування дазатинібоl= 4;, зокрема після більш = 77; ніж 1 року лікування.=

П&= #1072;цієнтів необхідно о = 73;стежити на наявніст = 00; ознак та симптомі = 74; основного с = 77;рцево-леген&= #1077;вого захворюванl= 5;я перед початком лікування дазатинібоl= 4;. Ехокардіог&= #1088;афію слід проводити н = 72; початку лікування п = 72;цієнтам із симптомами захворюванl= 5;я серця і розг= 083;янути її необхідн = 10;сть для пацієнтів з факторами р = 80;зику виникнення = 89;ерцево-леге&= #1085;евих захворюванn= 0;. Пацієнтів, у яких розвиваєтьl= 9;я задишка та втома після початку лікування, п= 086;трібно обстежити н = 72; загальні причини виникнення подібних си = 84;птомів, зокрема плевральниl= 1; випіт, набря= 082; легенів, анемію або інфільтрацo= 0;ю легенів. Відповідно до рекомендацo= 0;й з лікування негематолоk= 5;ічних побічних реакцій (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»), на ч= ас обстеження необхідно зменшити дозу дазатинібу або призупи = 85;ити його застосуванl= 5;я. Якщо не буде знайдено пояснення або якщо після зменш = 77;ння дози чи призупиненl= 5;я лікування н = 77; настає покращення, необхідно розглянути = 76;іагноз ЛАГ. Діагностичl= 5;ий підхід повинен відповідатl= 0; стандартниl= 4; практичним = 85;астановам. Якщо підтверджуn= 8;ться ЛАГ, то застосуванl= 5;я дазатинібу необхідно остаточно припинити. С= 087;остереженн&= #1103; за пацієнто = 84; слід здійснюватl= 0;ся відповідно до стандартниm= 3; рекомендацo= 0;й. Після припинення лікування дазатинібоl= 4; у пацієнтів = 079; ЛАГ спостер = 10;галося покращення гемодинаміl= 2;и та клінічни = 93; показників.

Подовження інтервалу QT.<= /u> Резу= 083;ьтати дослідженнn= 3; in vitro свідчать, що дазатині = 73; може подовжуватl= 0; реполяризаm= 4;ію шлуночків серця (інтервал QT). Серед 258 паціє= нтів, які приймал = 80; дазатиніб, т= 072; 258 пацієнтів, я= ;кі приймали іматиніб, через щонай = 84;енше 60 місяців контролю у III фазі дослідженнn= 3; вперше діаг = 85;остованого ХМЛ у хронічній фазі 1 пацієнт
(< 1 %) у кожній групі мав по= 076;овжений інтервал QTс, зафіксованl= 0;й як побічна реакція. Мед= 110;ана змін інтервалу QTcF (кориговани = 81; за формулою Фредеріка) відносно базового зн = 72;чення становила 3,0 &#= 1084;с у пацієнтів, які приймал = 80; дазатиніб, порівняно з 8,2 мс у пацієнтів, які застосо = 74;ували іматиніб. У одного пацієнта (< 1 %) у кожній груп = 10; був інтерва = 83;
QTcF > 500 мс. Серед 865 пацієнтів і = 79; лейкозом, як= 110; застосувалl= 0; дазатиніб, у II фазі клінічних досліджень, середні зміни інтервалу QTcF с= ;тановили 4–6 мс відносн&= #1086; вихідного значення; верхня межа 95 % довірчого інтервалу для всіх середніх зм = 10;н відповідно до вихідних значень становила < 7 мс (див. розділ «Побічні реакції»).

І&= #1079; 2182 пацієнтів із резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоk= 5;о лікування іматинібом, які отримували дазатиніб у клінічних дослідженнn= 3;х, у 15 (1 %) зафіксу = 74;али подовження = 10;нтервалу QTс як побічну реакцію, 21 пацієнт (1 %) маk= 4; QTcF > 500 мс.

Д&= #1072;затиніб необхідно застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам, які мають аб= 086; в яких може розвинутисn= 3; подовження QT&#= 1089;. До таких пацієнтів н = 72;лежать пацієнти з гіпокаліємo= 0;єю або гіпомагнієl= 4;ією, пацієнти з вродженим синдромом подовженогl= 6; інтервалу QT, пацієнти, як= 110; приймають антиаритміm= 5;ні лікарські з = 72;соби або інші пре= 087;арати, що сприяють подовженню інтервалу QT, а також отрим = 91;ють високодозоk= 4;у кумулятивнm= 1; антрацикліl= 5;ову терапію. Гіп= 086;каліємію або гіпомагнієl= 4;ію необхідно скоригуватl= 0; до застосуванl= 5;я дазатинібу.

Побі = 95;ні реакції з боку серця. Даза= 090;иніб вивчали у рандомізовk= 2;ному клінічному дослідженнo= 0; у 519 пацієнтів з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі, включа= 102;чи пацієнтів з наявними серцевими захворюванl= 5;ями. Про побічні реакції з боку серця у вигляді зас = 90;ійної серцевої недостатноl= 9;ті / &= #1089;ерцевої дисфункції, перикардіаl= 3;ьного випоту, аритмії, пал= 100;пітації, подовження інтервалу QT та інфаркту міокарда (у тому числі летального) = 087;овідомляло&= #1089;я у пацієнтів, які приймал = 80; дазатиніб. Побічні реакції з боку серця найчастіше виникали у пацієнтів з факторами ризику або і= 079; серцевими захворюванl= 5;ями в анамнезі. Необхідно уважно спостерігаm= 0;и за пацієнта = 84;и з факторами ризику (таки= 084;и як гіпертен = 79;ія, гіперліпідk= 7;мія, діабет) або з наявністю в = 072;намнезі серцевих захворюванn= 0; (таких як раніше проведене черезшкірнk= 7; коронарне в = 90;ручання, встановленk= 2; ішемічна хвороба серця) щодо клінічних ознак або симптомів, які вказуют = 00; на дисфункцію серця, таких як біль у грудях, задишка та підвищене потовиділеl= 5;ня.

Я&= #1082;що розвиваютьl= 9;я вказані клі = 85;ічні ознаки або симптоми, лікарям слі = 76; тимчасово призупинитl= 0; застосуванl= 5;я дазатинібу = 10; розглянути необхіднісm= 0;ь альтернатиk= 4;ного лікування, специфічноk= 5;о для пацієнтів з ХМЛ. Після ро&#= 1079;рішення необхідно п = 88;овести функціоналn= 0;ну діагностикm= 1;, перш ніж відновити лікування дазатинібоl= 4;. Дазатиніб можна продовжити приймати у п= 086;передньому дозуванні з = 72; умови, що побічні реакції бул = 80; легкого/сер = 77;днього ступеня (≤ 2 ступеня), і в з= меншених дозах — при побічних реакціях тяжкого ступеня
(≥  3 ступеня) (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). Необхідно періодично = 89;постерігат&#= 1080; за пацієнта = 84;и, які продовжуютn= 0; лікування. П= 072;цієнти з неконтрольl= 6;ваними або значним = 80; серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями не були включені до = 082;лінічних досліджень.

Тромботичн&= #1072; мікроангіоl= 7;атія (TMA). Застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL було пов'яз&#= 1072;но з ТМА, включн&#= 1086; з окремими п= 086;відомлення&= #1084;и щодо дазати = 85;ібу (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Якщо у пацієнта, який прийма = 08; дазатиніб, в= 080;никають лабораторнo= 0; або клінічн = 10; ознаки, пов'я&#= 1079;ані з TMA, лікування= ; дазатинібо= 084; слід припинити т = 72; провести ретельну оцінку, включаючи активність ADAM= TS13 і визначенн = 03; анти-ADAMTS13-антит&#= 1110;л. Якщо рівень = 072;нти-ADAMTS13-антитo= 0;л підвищений = 91; поєднанні з = 085;изькою активністю ADAMTS13, то лікуван&= #1085;я дазатинібоl= 4; відновлюва&#= 1090;и не слід.

Реактиваці&= #1103; гепатиту B.<= i> Реактив&= #1072;ція гепатиту B у пацієнтів, які є хроніч= 085;ими носіями цього вірус = 91;, виникала після засто = 89;ування інгібіторіk= 4; тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL. У деяких випадках було виявлено гостру печінкову недостатніl= 9;ть або фульмінантl= 5;ий гепатит, що в&#= 1080;магало трансплантk= 2;ції печінки або = 087;ризводило до летально = 75;о наслідку. Пацієнти повинні про = 81;ти тестування на інфекцію вірусу гепатиту В (ВГВ) до початку лікування дазатинібоl= 4;. Перед почат = 82;ом лікування пацієнтам, які мають по= 079;итивні результати серологічнl= 0;х досліджень гепатиту В (включаючи тих, що мають захворюванl= 5;я в активній формі), а також паціє = 85;там, які отримал = 80; позитивний результат перевірки н = 72; ВГВ-інфекці= ю під час лікування, с= 083;ід проконсульm= 0;уватися у спеціалістo= 0;в щодо печінк = 86;вої недостатноl= 9;ті та лікуванн = 03; гепатиту В.

Н&= #1077;обхідно ретельно спостерігаm= 0;и за носіями вірусу гепатиту В, які потребують лікування дазатинібоl= 4;, на наявніст = 00; у них ознак та симптомі = 74; активної ВГ = 42;-інфекції протягом лікування і декількох місяців після його завершення (= 076;ив. розділ «Поб = 10;чні реакції»).

Вплив на ріст та розвиток дітей. Під час досл= ;іджень дазатинібу = 91; педіатричнl= 0;х пацієнтів і = 79; Ph+ ХМЛ-ХФ (хронічною фазою), які мали резистентнo= 0;сть/неперен&#= 1086;симість іматинібу, а також у педіатричнl= 0;х пацієнтів і = 79; Ph+ ХМЛ-ХФ, які раніше не отримували лікування, побічні явища, спричинені препаратом, пов'язані з ростом і розвитком кісток, післ= 103; принаймні 2 років лікування зареєстровk= 2;но у 6 (4,6&n= bsp;%) паці&= #1108;нтів, причому в одного — тяж= 082;ого ступеня (зат= 088;имка росту 3 ступеня). Ці 6 в&= #1080;падків включали за = 90;римку епіфізарноk= 5;о зрощення, ос= 090;еопенію, затр&#= 1080;мку рост = 91; та гінекома = 89;тію (див. розділ «Фар = 84;акологічні властивостo= 0;»). Наведені ре = 79;ультати важко інтерпретуk= 4;ати в контексті хронічних захворюванn= 0;, таких як ХМЛ, і вони потребують тривалого спостережеl= 5;ня.

П&= #1110;д час дослідж = 77;нь дазатинібу = 74; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю, проведених = 91; педіатричнl= 0;х пацієнтів і = 79; уперше діагностовk= 2;ним Ph+ Г&= #1051;Л, побічні ефекти, спричинені препаратом, пов'язані з ростом і розвитком кісток, були зареєстровk= 2;ні в 1 (0,6 %) пацієнта після щонай = 73;ільше 2 років лікування. Ц= 077; була остеопенія 1 ступеня.

П&= #1110;д час проведення клінічних досліджень = 91; дітей, які отримували дазатиніб, спостерігаl= 3;ася затримка росту (див. розділ «Поб = 10;чні реакції»). Після щонай = 73;ільше 2 років лікування була зафіксованk= 2; тенденція д = 86; зниження очікуваногl= 6; зросту тією = 078; мірою, що спостерігаl= 3;ася, коли застосовувk= 2;лася тільки хіміотерапo= 0;я, без впливу н= 072; очікувану масу тіла та індекс маси тіла (ІМТ) і бе= з зв'язку з гормональнl= 0;ми факторами порушення або іншими відхиленняl= 4;и в результатаm= 3; лабораторнl= 0;х показників. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг росту та розвитку кісток у діт= 077;й.

Лактоза. Цей лікарський засіб містить 131,3 мг = 83;актози моногідратm= 1; в 100 мг добової дози та 183,8 мг л= 072;ктози моногідратm= 1; в 140 мг добової дози (дві таблетки по 70 мг). Пацієнта&#= 1084; із рідкісними спадковими проблемами непереносиl= 4;ості галактози, загальною л = 72;ктазною недостатніl= 9;тю або порушенням = 74;смоктуванн&#= 1103; глюкози та галактози н = 77; слід приймати це = 81; лікарський засіб.

Натрій. Цей л&#= 1110;карський засіб місти = 90;ь менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто майже вільний від натрію.

&nb= sp;

Застосу&= #1074;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку / контр = 72;цепція жінок та чоловіків<= /span>

Вагіт= 085;ість

Періо= 076; годування груддю

Ферти= 083;ьність

 

Здат = 85;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Д&= #1072;затиніб має незначний вплив на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з механізмамl= 0;. Пацієнтів необхідно попередити, що під час лікування дазатинібоl= 4; можуть вини = 82;нути такі побічн = 10; реакції, як запаморочеl= 5;ня або затуманеннn= 3; зору. Тому слід бути обережними під час керування транспортнl= 0;ми засобами та роботі з механізмамl= 0;.

&nb= sp;

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Т&= #1077;рапію повинен розпочати лікар, який має досвід діагностикl= 0; та лікуванн = 03; пацієнтів з лейкозом.

Д&= #1086;зування

Дорослі пацієнти<= /u>

Р&= #1077;комендован= ;а початкова доза дазатинібу при ХМЛ у хронічній фазі — 100 мг дазатинібу 1 р&= #1072;з на добу.

Р&= #1077;комендован= ;а початкова доза дазатинібу = 91; фазі акселераціo= 1;, мієлоїдній або лімфоїд = 85;ій бластній фа = 79;і (прогресуюч = 10;й фазі) при ХМЛ або Ph+ ГЛЛ становить 140 мг 1 раз на добу (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Діти (Ph+ ХМЛ у хронічній фазі та Ph+ ГЛЛ)

Д&= #1086;за для дітей та підлітків в = 80;значається  з урахуванняl= 4; маси тіла (див. таблицю&n= bsp;1). Дазатиніб застосовуєm= 0;ься перорально 1 раз на добу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, або порошку для орально = 11; суспензії. Дозу слід перераховуk= 4;ати кожні 3 міся = 94;і на підставі змін маси тіла або час= 090;іше, за необхідн = 86;сті. Застосуванl= 5;я таблеток не рекомендуєm= 0;ься дітям з масо= 102; тіла менше 10 кг (для цієї к&= #1072;тегорії пацієнтів рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти порошок для = 086;ральної суспензії). З&#= 1073;ільшення або зменшення дози рекоме = 85;дується на основі індивідуалn= 0;ної реакції пацієнта та переносимоl= 9;ті. Немає досвіду лікування дазатинібоl= 4; дітей віком до 1 року.

Т&= #1072;блетки Дазатиніб-Т = 77;ва, вкриті плівковою оболонкою, т= 072; порошок дазатинібу для орально = 11; суспензії н = 77; є біоеквівалk= 7;нтними. Пацієнти, як= 110; можуть ковтати таблетки та = 093;очуть перейти від = 087;орошку дазатинібу для орально = 11; суспензії н = 72; застосуван&= #1085;я таблеток Дазатиніб-Т = 77;ва, або пацієнт = 80;, які не можут= 100; ковтати таб = 83;етки та бажають перейти від таблеток до = 079;астосуванн&= #1103; оральної суспензії, можуть це зробити виключно за умови дотримання = 87;равильних рекомендацo= 0;й щодо дозування д = 83;я обраної лікарської форми.

Р&= #1077;комендован= ;а початкова д = 86;бова доза таблеток да = 79;атинібу для дітей на= 074;едена у таблиці 1.

Таб= 083;иця 1

Доз= 091;вання таблеток да = 79;атинібу для дітей з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі або Ph+ ГЛЛ= ;

Маса тіла (кг)a

Добова доза (мг)

В= ;ід 10 до менше ніk= 8; 20 кг

40 мг

В= ;ід 20 до менше ніk= 8; 30 кг

60 мг

В= ;ід 30 до менше ніk= 8; 45 кг

70 мг

В= ;ід 45 кг

100 мг

a= Табл = 77;тки не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам з масою тіла менше 10 кг. Для= ; цієї категорії пацієнтів рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти порошок для оральної суспензії.=

 

Трив = 72;лість лікування<= /i>

У клінічних д = 86;слідженнях лікування дазатинібоl= 4; дорослих із Ph+=  ХМЛ-ХФ, у фазі акселераціo= 1;, мієлоїдній або лімфоїд = 85;ій бластній фа = 79;і (прогресуюч = 10;й фазі), Ph+ ГЛЛ та дітей
з Ph+ ХМЛ-ХФ триk= 4;ало до моменту прогресуваl= 5;ня хвороби або виявлення непереносиl= 4;ості у пацієнта. Вплив припинення лікування н = 72; віддалені наслідки захворюванl= 5;я після досягнення = 94;итогенетич&#= 1085;ої або молекулярнl= 6;ї відповіді [з= 086;крема повної цитогенетиm= 5;ної відповіді (ПЦВ), великої молекулярнl= 6;ї відповіді (ВМВ) та молек&= #1091;лярної відповіді MR4.5] не досліджуваk= 4;ся.

У клінічних дослідженнn= 3;х лікування д = 72;затинібом педіатричнl= 0;х пацієнтів і = 79; Ph+ ГЛЛ провод&#= 1080;лося безперервнl= 6; додаванням до послідовниm= 3; блоків основної хіміотерапo= 0;ї протягом що = 85;айбільше 2 років. Пацієнтам, яким буде проведена подальша тр = 72;нсплантаці&#= 1103; стовбуровиm= 3; клітин, даза= 090;иніб можна застосовувk= 2;ти протягом додатковогl= 6; року після трансплантk= 2;ції.

Д&= #1083;я досягнення рекомендовk= 2;ної дози дазати = 85;іб доступний у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, п= 086; 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг,= 100 мг та 140 мг, а також дазат = 80;ніб доступний у формі порошку для = 086;ральної суспензії. Рекомендуєm= 0;ься збільшуватl= 0; або зменшувати дозу відповідно до реакції або перенос = 80;мості препарату пацієнтом.=

Пост = 91;пове збільшення дози

У клінічних дослідженнn= 3;х у дорослих пацієнтів і = 79; ХМЛ та Ph+ ГЛЛ підвищення дози до 140 мг 1 раз на добу (при хронічній фазі ХМЛ) або 1= 80 мг 1 раз на добу (при прогресуючo= 0;й фазі ХМЛ або Ph+ ГЛЛ) дозволялосn= 3; для пацієнтів, які не мали гематологіm= 5;ної або цитоген = 77;тичної відповіді при рекомендовk= 2;ній початковій дозі.

Р&= #1077;комендації щодо поступовогl= 6; збільшення дози дітям з Ph= + ХМЛ-ХФ, які не досягають гематологіm= 5;ної, цитогенетиm= 5;ної та молекулярнl= 6;ї відповіді у визначений час відповідно до чинних ре= 082;омендацій з лікування, і які нормально п = 77;реносять терапію, представлеl= 5;і в таблиці 2.

Таб= 083;иця 2

Пос= 090;упове підвищення дози для діт= 077;й з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі

&= nbsp;

Доза (максимальн&#= 1072; добова доза)<= o:p>

Початко= ;ва доза

Підвище= ;ння дози

Т= ;аблетки

40 мг

50 мг

60 мг

70 мг

70 мг

90 мг

100 мг

120 мг

&nb= sp;

П&= #1086;ступове підвищення дози не рекомендуєm= 0;ься дітям з Ph+ ГЛЛ, оскільки у цих пацієнтів застосуванl= 5;я дазатинібу поєднуєтьсn= 3; з хіміотерапo= 0;єю.

Кори = 75;ування дози у разі в&#= 1080;никнення побічних реакцій=

Мієл = 86;супресія

У клінічних дослідженнn= 3;х мієлосупреl= 9;ію контролюваl= 3;и шляхом пропуску дози, зменше= 085;ня дози або припинення прийому досліджуваl= 5;ого препарату. У разі необхідносm= 0;і використовm= 1;вали переливаннn= 3; тромбоцитіk= 4; та еритроцитіk= 4;. Гемопоетичl= 5;ий фактор рост = 91; застосовувk= 2;ли пацієнтам з = 10; стійкою мієлосупреl= 9;ією. Рекомендацo= 0;ї щодо коригуваннn= 3; дози для дор= 086;слих представлеl= 5;і в таблиці 3. Рекомендацo= 0;ї щодо коригуваннn= 3; дози для пед= 110;атричних пацієнтів з Ph+ ГЛЛ-ХФ предс= 090;авлені в таблиці 4.

Р&= #1077;комендації щодо коригуваннn= 3; дози для пед= 110;атричних пацієнтів з Ph+ ГЛЛ при поєд= 085;анні препарату з хіміотерапo= 0;єю представлеl= 5;і окремим абзацом під таблицями.=

Таб= 083;иця 3

Кор= 080;гування дози через нейтропеніn= 2; та тромбоци = 90;опенію у дорослих=

Д= ;орослі з ХМЛ у хронічній фазі (початкова д&= #1086;за від 100 мг 1 раз на добу)

А= ;КН < 0,5×109/л

т= ;а/або

т= ;ромбоцити <&= nbsp;50×109/л

1. Припинити лікування, поки АКН не досягне ≥ 1,0×= 109/л, а рівень тро&= #1084;боцитів ≥ 50×109/л.
2. Відновити лікування початковою дозою.
3. Якщо рівень тромбоциті= 074; < 25×109/л та/або АКН зн= ову зменшилася &#= 1076;о < 0,5×109/л протягом > 7 = ;днів, повторити пункт 1 та продовжити лікування зменшеною дозою 80 мг 1 ра= 079; на добу для д= ругого епізоду. Для третього епізоду зменшити дозу до 50 мг 1 раз на добу (для пацієнт&= #1110;в з уперше вст&= #1072;новленим діагнозом) або припинити лікування (у разі резист&#= 1077;нтності або непереноси= 084;ості попередньо= 075;о лікування, включаючи іматиніб).

Д= ;орослі у фазі акселераці= 111;, бластній фазі ХМЛ та Ph+&nbs= p;ГЛЛ (початкова доза від 140 мг 1 раз на добу)

А= ;КН < 0,5×109/л<= /span>

т= ;а/або

т= ;ромбоцити <&= nbsp;10×109/л

1. = 055;еревірити зв'язок цитопенії з &= #1083;ейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку).
2. Якщо цитопенія не пов'язана з лейкозом, припинити лікування, п&= #1086;ки АКН не досягне ≥ 1,0×= 109/л, а рівень тро&= #1084;боцитів ≥ 20×109/л, післ = 03; чого продовжити лікування початковою дозою.

3. = 071;кщо цитопенія з'&= #1103;вилася знову, повторити дії пункту 1 та продовжити лікування з меншої дози &= #8212; 100 мг 1 раз на добу (другий епізод) та 80 м = 75; 1 раз на добу (третій епізод).

4. Якщо цитопенія пов'язана з лейкозом, розглянути поступове підвищення дози до 180 мг 1 раз на добу.

АКН — абсолютна кількість нейтрофіліk= 4;

  Таблиця 4

  Коригуванн= ;я дози через нейтропеніn= 2; та тромбоци = 90;опенію у дітей з Ph+ ХМi= 1; у хронічній = 092;азі <= /o:p>

1. Якщо цитопенія зберігаєть= 089;я більше 3 тижн= ів, з'ясувати, чи не пов'язана цитопенія з лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку).

2. Якщо цитопенія не пов'язана з лейкозом, припинити лікування доки АКН* не досягне ≥ 1,0×= 109/л, а рівень тромбоциті= 074; ≥ 75×109/л, після чого продовжити лікування початковою дозою або зменшеною дозою.

3. Якщо цитопенія з'&= #1103;вилася знову, повторно провести пункцію або біопсію кісткового мозку та відновити лікування зменшеною дозою.

 

Доза= ; (макс&#= 1080;мальна добова доза)

 

 <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareas= t-language: RU'>Вихідна поm= 5;аткова доза

О= ;днорівневе зменшення дози

Двор&#= 1110;вневе зменшення дози

 

 

 

 &nb= sp; Таблетки <= /span>

 40 мг

 20 мг

 *
<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareas= t-language: RU'>60 мг

 <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareas= t-language: RU'>40 мг

 <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareas= t-language: RU'>20 мг
<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareas= t-language: RU'>70 мг

 <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareas= t-language: RU'>60 мг

 <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareas= t-language: RU'>50 мг
<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareas= t-language: RU'>100 мг

 <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareas= t-language: RU'>80 мг

 <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareas= t-language: RU'>70 мг

   АКН — абсолютна кількість нейтрофіліk= 4;

   * Таблетка з меншою дозою не випускаєтьl= 9;я.

 

Я&= #1082;що при лікуванні п = 77;діатричних пацієнтів з Ph+=  Х&= #1052;Л-ХФ нейтропеніn= 3; або тромбоцитоl= 7;енія ≥ 3 ступеня l= 7;овторюєтьс= 103; під час повної гематологіm= 5;ної відповіді, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Даза = 90;иніб-Тева повинно бут = 80; тимчасово припинено, і згодом може бути відновлено = 84;еншою дозою. Тимча= 089;ове зниження дози для проміжних с = 90;упенів цитопенії слід здійснюватl= 0; у разі необх= 110;дності.

Д&= #1110;тям із Ph+ ГЛЛ модифікаціn= 3; дози не рекомендуєm= 0;ься у випадках гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; від 1 до 4 ступеня. Якщ= 086; нейтропеніn= 3; та/або тромбоцитоl= 7;енія призводять до затримки наступного етапу лікування більш ніж на 14 днів, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу
Дазатиніб-Т = 77;ва слід перервати і відновити т = 10;єю ж дозою, як тільки розпочнетьl= 9;я наступний етап лікува = 85;ня. Якщо нейтропеніn= 3; та/або тромбоцитоl= 7;енія зберігаютьl= 9;я, а наступний етап лікува = 85;ня затримуєтьl= 9;я ще на 7 днів, то для оцінки клітинностo= 0; та відсотка бластів необхідно провести дослідженнn= 3; кісткового мозку. Якщо клітинністn= 0; кісткового = 84;озку становить < 1= 0 %, лікування д = 72;затинібом слід тимчасово припинити д = 86; досягнення AКН > 500/мкл (0,5×109/л), після чого лікування може бути відновлено = 91; повному дозуванні.=

Я&= #1082;що клітинністn= 0; кісткового мозку стано = 74;ить > 10 %, може бути розглянуто поновлення лікування препаратом Дазатиніб-Т = 77;ва.

Неге = 84;атологічні побічні реакції

У = разі виникнення помірної негематолоk= 5;ічної побічної реакції 2 ступеня під час застосу = 74;ання дазатинібу лікування необхідно призупинитl= 0; до моменту усунення побічної ре = 72;кції або до повернення до початковогl= 6; стану. Якщо побічна реакція виникла вперше, ліку= 074;ання слід продов = 78;увати такою самою дозою, але якщо побічн = 72; реакція повторюєтьl= 9;я, то дозу потр= 110;бно зменшити. У р&#= 1072;зі виникнення тяжкої негематолоk= 5;ічної побічної реакції 3 або 4 ступеня під час застосу = 74;ання дазатинібу лікування необхідно п = 88;ипинити до моменту з= 085;икнення побічної реакції. Потім лікування можна відно = 74;ити відповідниl= 4; чином з меншим дозу = 74;анням залежно від початковогl= 6; ступеня тяж = 82;ості побічної реакції. Для пацієнтів і = 79; хронічною фазою ХМЛ, які отримували 100 мг 1 раз на добу, рекомендуєm= 0;ься зменшити дозу до 80 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням = 79; 80 мг до 50 мг 1 раз на добу, якщо потрібно. Дл= 103; пацієнтів і = 79; прогресуюч&= #1086;ю фазою ХМЛ аб= 086; Ph+ ГЛЛ, які отримували 140&= nbsp;мг 1 раз на добу, рекомендуєm= 0;ься зменшити до = 79;у до 100 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням = 79; 100 мг до 50 мг 1 раз на добу у разі необхі = 76;ності. Для дітей із ХМЛ у хронічній фазі з негем= 072;тологічним&= #1080; побічними реакціями с = 83;ід дотримуватl= 0;ся рекомендацo= 0;й щодо зменше = 85;ня дози дазатинібу як для гематологіm= 5;них побічних реакцій, нав= 077;дених вище. Для дітей із Ph+ ГЛЛ з негематолоk= 5;ічними побічними реакціями, у разі необхідносm= 0;і, слід зменшити дозу на один рівень відповідно до вищенаве = 76;ених рекомендацo= 0;й щодо зменшення дози для гем= 072;тологічних побічних реакцій.

Плев = 88;альний випіт

Я&= #1082;що діагностовk= 2;но плевральниl= 1; випіт, застосуванl= 5;я дазатинібу необхідно призупинитl= 0; до обстежен = 85;я пацієнта, зн= 080;кнення симптомів або повернення до початков = 86;го стану. Якщо епізод не минає протя = 75;ом приблизно одного тижн = 03;, слід розгля = 85;ути доцільністn= 0; проходженн&#= 1103; курсу діуре = 90;иків або кортикостеl= 8;оїдів або одночас = 85;о обох (див. розділи «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»). Після проходженнn= 3; першого епізоду необхідно розглянути можливість поновлення = 79;астосуванн&#= 1103; дазатинібу = 91; тому самому дозуванні. Після прохо = 76;ження наступного епізоду необхідно розглянути можливість поновлення застосуванl= 5;я дазатинібу, зменшивши дозування н = 72; один рівень. Після проходженнn= 3; тяжкого епізоду (3 або 4 ступеня) лікування можна понов = 80;ти зменшивши, у разі необхідносm= 0;і, дозу залежн = 86; від початкової тяжкості по = 73;ічної реакції.

Зменш= 077;ння дози для одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я сильних інгібіторіk= 4; CYP3A4

Особл= 080;ві групи пацієнтів<= /span>

Паціє= 085;ти літнього віку

<= /o:p>

Паціє= 085;ти з порушення = 84;и функції печінки

Паціє= 085;ти з порушеннямl= 0; функції нирок

=  4 %, зниження загального кліренсу не очікується = 91; пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю.

Спосіб застосуванl= 5;я

 

Діти.

П&= #1077;редозуванн= ;я.

Дl= 6;свід передозуваl= 5;ня дазатинібу = 74; клінічних дослідженнn= 3;х обмежуєтьсn= 3; поодинокимl= 0; випадками. Максимальнk= 7; передозуваl= 5;ня дозою у 280 мг нk= 2; добу протягом одного тижн = 03; було зафіксованl= 6; у двох пацієнтів, в обох згодом спостерігаl= 3;ося значне зниження кі = 83;ькості тромбоцитіk= 4;. Оскільки дазатиніб п = 86;в'язаний з мієлосупреl= 9;ією 3 або 4 ступеня (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»), то пацієнті = 74;, які приймають дозу, вищу за рекомендовk= 2;ну, слід ретельно контролюваm= 0;и щодо появи можливої мієлосупреl= 9;ії та надавати відповідну = 87;ідтримувал&#= 1100;ну терапію.

 <= /o:p>

Побі = 95;ні реакції.

Коро = 90;кий опис профіл = 02; безпеки=

Д&= #1072;ні, наведені нижче, відображаюm= 0;ь вплив дазат = 80;нібу в монотерапіo= 1; у всіх дозах, які пройшли випробуванl= 5;я у клінічних дослідженнn= 3;х (N =3D 2900), що включ&= #1072;ли 324 дорослих па= цієнти із уперше ді= 072;гностовани&= #1084; ХМЛ у хронічній фазі, 2388 доросl= 3;их пацієнтів і = 79; Ph+ Г&= #1051;Л або ХМЛ у хронічній або прогресуючo= 0;й фазі, в яких була резистентнo= 0;сть або непереносиl= 4;ість іматинібу, т= 072; 188 дітей.

У = 2712 дорослих пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній ф = 72;зі, з ХМЛ у прогресуючo= 0;й фазі або Ph+ ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 19,2 місяця (діапазон 0–93,2 місяця). У рандомізовk= 2;ному клінічному дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; у пацієнтів із уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі, медіан= 072; тривалості лікування становила приблизно 60 місяців. Медіана тривалості = 83;ікування 1618 дорослих пацієнтів і = 79; ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі становила 29 місяців (діапазон 0–92,9 місяця). Медіана тривалості лікування 1094 дорослих пацієнтів з ХМЛ у прогресуючo= 0;й фазі або з Ph+ Гi= 1;Л становила 6,2 місяця (діапазон 0,1–99,6 місяця).

М&= #1077;діана тривалості лікування серед 188 паціє= нтів у педіатричнl= 0;х клінічних дослідженнn= 3;х становила 26,3 місяця (діапазон 0–99,6 місяця). У підгрупі із 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, м= 077;діана тривалості лікування становила 42,3 м= ;ісяця
(діапазон 0,1–99,6&nb= sp; місяця).

У більшості пацієнтів, які отримували дазатиніб, у певний момент під час лікування виникали по = 73;ічні реакції. Серед загал = 00;ної популяції з 2712 дорослих пацієнтів, які отримув = 72;ли дазатиніб, у 520 (19 %) виникли побічні реакції, які призвели до = 087;рипинення лікування.=

З&= #1072;гальний профіль безпеки дазатинібу для дітей з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі був подібним до профілю у дорослих пацієнтів, незалежно від лікарської форми, але без випадкі = 74; перикардіаl= 3;ьного випоту, плевральноk= 5;о випоту, набряку легенів або легеневої гіпертензіo= 1; у дітей. Зі 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, у 2 = (1,5 %) пацієнтів виникли побічні реакції, які призвели до припинення лікування.=

Перелік побічних реакцій

У пацієнтів, які отримув = 72;ли дазатиніб я = 82; монотерапіn= 2; у клінічних дослідженнn= 3;х дазатинібу, та у постмаркетl= 0;нговий період повідомлялl= 6;ся про наступн = 10; побічні реа = 82;ції, крім змін у результатаm= 3; лабораторнl= 0;х досліджень. Побічні реакції роз = 87;оділені за системам = 80; органів і частотою. Частота виз = 85;ачається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < = ;1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (Ͱ= 5; 1/10000 та < 1/1000); частота невідома (неможливо о= 094;інити за наявними даними).

У кожній груп = 10; частота побічних реакцій пре = 76;ставлена за зменшенням тяжкості.=

Таблиця = 5

= 30;нфекції та інвазії

Дуже часто

інфекці= ;ї (включаючи бактеріаль= 085;і, вірусні, грибкові, неуточнені)

Част= ;о

п= ;невмонія (включаючи бактеріаль= 085;у, вірусну та грибкову), інфекція/за&#= 1087;алення верхніх дихальних шляхів, герпесвіру= 089;на інфекція (включаючи цитомегало= 074;ірусну інфекцію), інфекційни= 081; ентероколі= 090;, сепсис (включаючи нечасті випадки з летальними наслідками)

Частота невідома

реак&#= 1090;ивація гепатиту В

Поруше&= #1085;ня системи крові та лімфатично= 111; системи

Дуже часто

мієл&#= 1086;супресія (включаючи анемію, нейтропені= 102;, тромбоцито= 087;енію)

Часто

фебр&#= 1080;льна нейтропені= 103;

Нечасто= ;

лімф&#= 1072;денопатія, лімфопенія

Рідко

чист&#= 1072; червоноклі= 090;инна аплазія

Поруше&= #1085;ня з боку імунної системи

Нечасто= ;

гіпе&#= 1088;чутливість (у тому числі вузлувата е&#= 1088;итема)

Рідко

анаф&#= 1110;лактичний шок

Поруше&= #1085;ня з боку ендокринно= 111; системи

Нечасто= ;

гіпо&#= 1090;иреоз

Рідко

гіпе&#= 1088;тиреоз, тиреоїдит

Поруше&= #1085;ня обміну речовин та харчування

Част= ;о

пору&#= 1096;ення апетитуа, гіперурике= 084;ія

Неча= ;сто

с= ;индром лізису пухлини, дегідратац= 110;я, гіпоальбум= 110;немія, гіперхолес= 090;еринемія

Рідк= ;о

цукр&#= 1086;вий діабет

Поруше&= #1085;ня психіки

Част= ;о

депр&#= 1077;сія, безсоння

Неча= ;сто

т= ;ривожність, сплутаніст= 100; свідомості, вплив на емоційну нестабільн= 110;сть, зниження лі&#= 1073;ідо

Поруше&= #1085;ня з боку нервової системи

Дуже часто

голо&#= 1074;ний біль

Част= ;о

нейр&#= 1086;патія (включаючи периферичн= 091; нейропатію), запамороче= 085;ня, дисгевзія, сонливість

Нечасто= ;

кров&#= 1086;вилив у ЦНС*b, синкопе, тремор, амнезія, порушення рівноваги

Рідко

інсу&#= 1083;ьт, транзиторн= 072; ішемічна атака, судом&= #1080;, неврит зорового нерва, параліч VII черепного нерва, деменція, атаксія

Поруше&= #1085;ня з боку органів зору

Часто

розл&#= 1072;ди зору (у тому числі порушення зору, нечітк&= #1110;сть зору та зниження гостроти зору), сухіст= ь очей

Нечасто= ;

пору&#= 1096;ення зору, кон'юнктиві&#= 1090;, світлобояз= 085;ь, підвищена сльозотеча

Поруше&= #1085;ня з боку органів слуху та рівноваги

Часто

ш= ;ум у вухах

Нечасто= ;

втра&#= 1090;а слуху, верти&= #1075;о

Поруше&= #1085;ня з боку серця<= o:p>

Часто

з= ;астійна серцева недостатні= 089;ть / серцев&#= 1072; дисфункція*с, перикардіа= 083;ьний випіт*, аритмія (включаючи тахікардію), = пальпітаціn= 3;

Нечасто= ;

і= ;нфаркт міокарда (зо&= #1082;рема з летальним &= #1085;аслідком)*, подовження інтервалу QT на ЕКГ*, перикардит, шлуночкова аритмія (вкл&= #1102;чаючи шлуночкову тахікардію), стенокарді= 103;, кардіомега= 083;ія, аномалія зубця Т на ЕКГ, підвищення рівня тропоніну

Рідко

л= ;егеневе серце, міокардит, гострий коронарний синдром, зупинка серця, подовження інтервалу PR на ЕКГ, ішемічна хвороба серця, плевропери= 082;ардит

Частота невідома

ф= ;ібриляція передсердь&nb= sp;/ тріпотінн&#= 1103; передсердь

Поруше&= #1085;ня з боку судин&= #1085;ої системи

Дуже часто

кров&#= 1086;теча*d

Ч&#= 1072;сто

гіпе&#= 1088;тензія, припливи

Н&#= 1077;часто

гіпо&#= 1090;онія, тромбофлеб= 110;т, тромбоз

Р&#= 1110;дко

тром&#= 1073;оз глибоких вен, емболія, сітчасте лі&#= 1074;едо

Част&#= 1086;та невідома

тром&#= 1073;отична мікроангіо= 087;атія (ТМА)

Поруше&= #1085;ня з боку дихальної системи, грудної клітки та середостін= 085;я

Дуже часто

плев&#= 1088;альний випіт*, задишка

Част&#= 1086;

набряк легенів*, легенева гіпертензі= 103;*, легенева інфільтрац= 110;я, пневмоніт, кашель

Неча&#= 1089;то

леге&#= 1085;ева артеріальн= 072; гіпертензі= 103;, бронхоспаз= 084;, астма, хілоторакс*

Рідк&#= 1086;

леге&#= 1085;ева емболія, гострий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром

Част&#= 1086;та невідома

інте&#= 1088;стиціальне захворюван= 085;я легень

Поруше&= #1085;ня з боку травн&= #1086;ї системи <= /p>

Дуже часто

д= ;іарея, блювання, нудота, біль у животі

Част&#= 1086;

ш= ;лунково-киш= 082;ова кровотеча*, коліт (включаючи нейтропені= 095;ний коліт), гастрит, запалення слизової оболонки (включаючи мукозит/сто&#= 1084;атит), диспепсія, здуття живота, запори, ураження м'я&= #1082;их тканин ротової порожнини

Неча&#= 1089;то

п= ;анкреатит (включаючи гострий панкреатит), виразка верхніх відділів ШК&#= 1058;, езофагіт, асцит*, анальна тріщина, дисфагія, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба

Рідк&#= 1086;

г= ;астроентер = 86;патія з втратою білка, кишко&= #1074;а непрохідні= 089;ть, анальна фістула

Част&#= 1086;та невідома

л= ;етальна шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча*

Поруше&= #1085;ня з боку печін&= #1082;и та жовчовивід= 085;их шляхів

Неча&#= 1089;то

гепа&#= 1090;ит, холецистит, холестаз

Поруше&= #1085;ня з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

ш= ;кірні висипиe<= /p>

Част&#= 1086;

а= ;лопеція, дерматит (у тому числі екзема), свер= біж, акне, сухість шкіри, кропив'янка, гіпергідро= 079;

Неча&#= 1089;то

н= ;ейтрофільн = 80;й дерматоз, фоточутлив= 110;сть, порушення пігментаці= 111;, панікуліт, виразки шкіри, бульозний епідермолі= 079;, пошкодженн= 103; нігтів, долонно-під&#= 1086;шовна еритродизе= 089;тезія, пошкодженн= 103; волосся

Р&#= 1110;дко

л= ;ейкоцитокл = 72;стичний васкуліт, фіброз шкір&#= 1080;

Ч&#= 1072;стота невідома

с= ;индром Стівенса — Д&= #1078;онсонаf

Поруше&= #1085;ня з боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

Д&#= 1091;же часто

с= ;келетно-м'яз&#= 1086;вий більg

Част&#= 1086;

а= ;ртралгія, міалгія, м'язова слабкість, м'= язово-скеле = 90;на ригідність, м'язовий спазм

Неча&#= 1089;то

р= ;абдоміоліз, остеонекро= 079;, запалення м'язів, тендиніт, артрит

Рідк&#= 1086;

з= ;атримка епіфізарно= 075;о зрощенняh, затримка ростуh

Поруше&= #1085;ня з боку нирок і сечовиділь= 085;ої системи

Неча&#= 1089;то

п= ;орушення функції нирок (включ&= #1072;ючи ниркову недостатні= 089;ть), підвищена частота сечовипуск= 072;ння, протеїнурі= 103;

Част&#= 1086;та невідома

нефр&#= 1086;тичний синдром

Стани, пов'язані з вагітністю, післяродов= 080;м та перинаталь= 085;им періодами

Рідк&#= 1086;

абор&#= 1090;

Поруше&= #1085;ня з боку репро&= #1076;уктивної системи і молочних залоз

Неча&#= 1089;то

гіне&#= 1082;омастія, порушення менструаль= 085;ого циклу

Загаль&= #1085;і розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня препарату

Дуже часто

пери&#= 1092;еричні набрякиi, втома, підвищення температур= 080;, набряки обл&#= 1080;ччяj

Част&#= 1086;

асте&#= 1085;ія, біль, біль у грудях, генералізо= 074;аний набряк*k, озноб

Неча&#= 1089;то

незд&#= 1091;жання, інші поверхневі набрякиl<= /span>

Рідк&#= 1086;

пору&#= 1096;ення ходи

Поруше&= #1085;ня за даними досліджень

Част&#= 1086;

змен&#= 1096;ення маси тіла, збільшення маси тіла

Неча&#= 1089;то

п= ;ідвищені значення креатинфос= 092;окінази, підвищені значення гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази

Травми, отруєння та процедурні ускладненн= 103;

Ч&#= 1072;сто

конт&#= 1091;зії

=       а<= /span> Включає зниження апетиту, швидке відчуття насичення, підвищення апетиту.

      b= Включає кровотечу у ЦНС, церебра= 083;ьну гематому, церебральнl= 0;й крововилив, екстрадураl= 3;ьну гематому, вн= 091;трішньочер&= #1077;пну кровотечу, геморагічнl= 0;й інсульт, субарахноїk= 6;альну кровотечу, субдуральнm= 1; гематому та субдуральнm= 1; кровотечу.=

c Включає підвищені значення натрійуретl= 0;чного пептиду, шлуночкову дисфункцію, дисфункцію лівого шлуночка, дисфункцію правого шлуночка, серцеву недостатніl= 9;ть, гостру серцеву недостатніl= 9;ть, хронічну серцеву недостатніl= 9;ть, застійну серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, застійну кардіоміопk= 2;тію, діастолічнm= 1; дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатніl= 9;ть, лівошлуночl= 2;ову недостатніl= 9;ть, правошлуноm= 5;кову недостатніl= 9;ть та гіпокіне = 79;ію шлуночків.=

d Виключає шлунково-ки = 96;кові кровотечі т = 72; кровотечі у = 062;НС; ці побічні реакції належать до системно-ор = 75;анного класу розладів шлунково-ки = 96;кового тракту та розладів ЦН = 57; відповідно.

e Включає медикаментl= 6;зні висипи, ерит= 077;му, мультиформl= 5;у еритему, еритроз, ексфоліатиk= 4;ний висип, генералізоk= 4;ану еритему, ген= 110;тальний висип, пітницю, міл= 110;ї, міліарії, пустульознl= 0;й псоріаз, висипи, еритематозl= 5;ий висип, фолікулярнl= 0;й висип, генер= 072;лізований висип, макулярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип, свербіж, пустульознl= 0;й висип, везик= 091;лярний висип, лущення шкіри, подразненнn= 3; шкіри, токсикодерl= 4;ію, везикулярнm= 1; кропив'янку та васкулітниl= 1; висип.

f У постмаркетl= 0;нговий період були зафіксованo= 0; одиничні випадки синдрому Стівенса — Д= 078;онсона. Неможливо визначити, ч= 080; ця шкірно-сл= 080;зова побічна реакція ураження шкіри та слизових оболонок була безпосередl= 5;ьо пов'язана із застосуванl= 5;ям дазатинібу, чи з препара= 090;ами, які приймались одночасно з ним.

g Скелетно-м'я= 079;овий біль, зафіксованl= 0;й під час лікування або після його припинення.

h Частота зафіксованk= 2; як «часто» в педіатричнl= 0;х дослідженнn= 3;х.

і Гравітаційl= 5;ий набряк, локалізоваl= 5;ий набряк, периферичнl= 0;й набряк.

j Набряк кон'ю= 085;ктиви, набряк ока, припухлістn= 0; очей, набряк повік, набря= 082; обличчя, набряк губ, макулярний набряк, набряк порожнини рота, орбіта= 083;ьний набряк, пері= 086;рбітальний набряк, припухлістn= 0; обличчя.

k Перевантажk= 7;ння рідиною, затримка рідини, шлунково-ки = 96;ковий набряк, генералізоk= 4;аний набряк, периферичнl= 0;й набряк, набряк, набряк внаслідок з = 72;хворювань серця, перинефричl= 5;ий випіт, після= 087;роцедурний набряк, вісцеральнl= 0;й набряк.

l Набряк статевих органів, набряк у місці розрі = 79;у, генітальниl= 1; набряк, набряк статевого члена, припухлістn= 0; статевого члена, набря= 082; мошонки, припухлістn= 0; шкіри, набря= 082; яєчок, вульвовагіl= 5;альна припухлістn= 0;.

* Детально ди = 74;. розділ «Опи = 89; окремих побічних реакцій».=

 

Опис окремих побічних реакцій=

Мієло= 089;упресія. Лікування дазатинібоl= 4; пов'язано з анемією, нейтропеніn= 8;ю та тромбоци = 90;опенією. Ці реакції раніше та частіше вин = 80;кають у пацієнтів із ХМЛ у прогресуючo= 0;й фазі та у пацієнтів і = 79; Ph+ ГЛЛ, ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі (див. роз&= #1076;іл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Крово= 090;еча. У пацієнтів, які приймал = 80; дазатиніб, п= 086;відомлялос&= #1103; про побічні реакції, пов'&#= 1103;зані з прийомом препарату, п= 086;чинаючи від появи петехій та носової кро = 74;отечі до шлунково-ки = 96;кової кровотечі т = 72; кровотечі у = 062;НС 3 або 4 ступеня= (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Затри= 084;ка рідини. Різн= 110; побічні реакції, так= 110; як плевральниl= 1; випіт, асцит, набряк легенів і перикардіаl= 3;ьний випіт з пове= 088;хневим набряком аб = 86; без, можна уз&#= 1072;гальнено описати як «затримку рідини». Після щонай = 84;енше 60 місяців спостережеl= 5;ня в досліджен = 85;і, проведеномm= 1; за участю пацієнтів і = 79; уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі, побічн= 110; реакції у вигляді затримки рідини, викл= 080;кані застосуванl= 5;ям дазатинібу, включали: плевральниl= 1; випіт (28 %), поверхневиl= 1; набряк (14 %), легеневу гіпертензіn= 2; (5 %), генералізоk= 4;аний набряк (4 %) і перикардіаl= 3;ьний випіт (4 %). Застійна серцева недостатніl= 9;ть / дисфун = 82;ція серця та набряк легенів спостерігаl= 3;ися у < 2 % пацієнтів. С= 091;купна частота виникнення плевральноk= 5;о випоту (всіх ступенів), викликаногl= 6; прийомом дазатинібу = 79; часом становила: 10 % через 12 місяців, 14 % через 24 міся= 094;і, 19 % через 36 місяців, 24 % через 48 місяців і 28 % через 60 місяців. Загалом 46 па= 094;ієнтів, які приймал = 80; дазатиніб, мали повтор = 85;і випадки плевральноk= 5;о випоту.

«i= 4;собливості застосуванl= 5;я»). Серед паціє = 85;тів, які приймал = 80; дазатиніб і мали плевра = 83;ьний випіт, спричинениl= 1; застосуванl= 5;ям препарату (n =3D=  73), у 45 пацієнтів = (62 %) було тимчасово припинено застосуванl= 5;я препарату, тоді як у 30 пацієнтів (41 %) було зменшено дозу. Крім того, 34 (47 %) паці&#= 1108;нти отримували діуретики, 23 пацієнти — (32 %) кортикостеl= 8;оїди, а 20 пацієнтів = (27 %) приймали і кортикостеl= 8;оїди, і діуретики. Дев'яти пацієнтам (12 %) було проведено терапевтичl= 5;ий торакоцентk= 7;з.

д= ;ив. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Леген= 077;ва артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (ЛАГ). Виявлен= а поява ЛАГ, пов'язана з прийомом дазатинібу. = 059; таких випад = 82;ах ЛАГ фіксували після початку терапії даз = 72;тинібом і навіть після більш ніж року лік= 091;вання. Пацієнти, у яких виникл = 72; ЛАГ під час лікування дазатинібоl= 4;, часто приймали інші препарати одночасно або мали супутні патології н = 72; додаток до о= 089;новного злоякісногl= 6; захворюванl= 5;я. Після припинення прийому дазатинібу = 91; пацієнтів з ЛАГ спостерігаl= 3;ося покращення гемодинаміm= 5;них та клінічни = 93; показників.

Подов= 078;ення інтервалу QT.<= /i> У III фазі дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній ф = 72;зі після мінімум 12 місяців контролю (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я») один пацієн = 90; (< 1 %) у групі прийому дазатинібу мав інтерва = 83; QTcF > 500 мс. Після мінімум 60 місяців контролю не було більше виявлено пацієнтів і = 79; інтервалом QTcF > 500 мс.

 пацієнтіk= 4;, які отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу. Інтервал QT був скоригованl= 0;й для серцевого ритму за методом Фредеріка. Н= 072; усіх часови = 93; точках післ = 03; введення до = 79;и на 8 день середні зміни інтер = 74;алу QTcF відносно початковогl= 6; значення ст = 72;новили 4–6 мс з верхньою межею 95 % довірчого інтервалу < 7=  мс. З 2182 пацієнтів= ; із резистентнo= 0;стю або непереносиl= 4;істю попередньоk= 5;о лікування іматинібом, які отримув = 72;ли дазатиніб у клінічних дослідженнn= 3;х, у 15 пацієнтів = (1 %) подовження інтервалу QTс було зафіксованl= 6; як побічна реакція. Двадцять од = 80;н (1 %) пацієнт мав QTcF > 500 мс (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Побіч= 085;і реакції з боку серця. П = 72;цієнти з факторами ризику або захворюванl= 5;ями серця в анамнезі повинні перебувати під ретельн = 80;м наглядом дл = 03; виявлення ознак і симптомів серцевої дисфункції, їх необхідн = 86; діагностувk= 2;ти та лікувати належним чином (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Реакт= 080;вація гепатиту В. Б = 91;ла зафіксованk= 2; реактиваці&#= 1103; гепатиту В, пов'язана з інгібітораl= 4;и тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL. У деяких ви&= #1087;адках виникали гостра печінкова недостатніl= 9;ть або фульмінантl= 5;ий гепатит, які &#= 1074;имагали трансплантk= 2;ції печінки або = 087;ризводили до летально = 75;о наслідку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 / серцев&= #1086;ї дисфункції була нижчою = 091; групі паціє = 85;тів, які отримували дазатиніб у дозі 100 мг один раз на добу, порівняно з групою пацієнтів, які отримували дазатиніб у = 076;озі 70 мг двічі на добу. Виявлено нижчу часто = 90;у виникнення мієлосупреl= 9;ії в групі, яка приймала 100 мг один раз на добу (див. нижче «Відх = 80;лення результатіk= 4; лабораторнl= 0;х досліджень&raqu= o;). Медіана тривалості лікування у групі, яка отримувала дозу 100 мг один раз на добу, становила 37 місяців (діапазон: 1–91 місяць). Сумарні коефіцієнтl= 0; окремих поб = 10;чних реакцій, які спостерігаl= 3;ись в групі, яка отримувала рекомендовk= 2;ну початкову дозу 100 мг один раз на добу, наведені в т= 072;блиці 6а.

Таб= 083;иця 6a

Окр= 077;мі побічні реакції виявлені у дослідженнo= 0; оптимізаціo= 1; дози 3 фази (пацієнти з ХМЛ у хронічній фазі з непереносиl= 4;істю або резисте = 85;тністю до іматиніб = 91;)а

 

Мін&= #1110;мум 2 роки спостереже= 085;ня

Мін&= #1110;мум 5 років спостереже= 085;ня

Мін&= #1110;мум 7 років спостереже= 085;ня

 

Усі випадк= 080;

3–4 ступеня

Усі випадк= 080;

3–4 ступеня

Усі випадк= 080;

3–4 ступеня

Переважни = 81; прояв

Від&= #1089;оток (%) пацієнтів<= /o:p>

Діа&= #1088;ея

27

2

28

2

28

2

Зат&= #1088;имка рідини

34

4

42

6

48

7

  Пове = 88;хневий набряк

18

0

21

0

22

0

  Плев = 88;альний випіт

18

2

24

4

28

5

  Гене = 88;алізований набряк

3

0

4

0

4

0

  Пери = 82;ардіальний випіт

2

1

2

1

3

1

  Леге = 85;ева гіпертензі= 103;

0

0

0

0

2

1

Кро&= #1074;отеча

11

1

11

1

12

1

  Шлун = 82;ово-кишкова<= br>   кроk= 4;отеча

2

1

2

1

2

1

а= ; Р= ;езультати дослідж= ;ення оптимізаці= 111; дози у ІІІ фазі предст&#= 1072;влені в  популяції, яку лікувал&#= 1080; рекомендов= 072;ною початковою дозою 100 мг 1 ра&#= 1079; на добу (n =3D 165).

&= nbsp;

У дослідженнo= 0; III фази оптимізаціo= 1; дози у паціє= 085;тів із ХМЛ у прогресуючo= 0;й фазі та Ph+ ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 14 місяців для ХМЛ у фазі акселераціo= 1;, 3 місяці для ХМЛ мієлоїдногl= 6; бластного кризу, 4 місяці для ХМЛ лімфоїдногl= 6; бластного кризу і 3 місяці для Ph+ ГЛЛ. Окремі п&#= 1086;бічні реакції, зафіксованo= 0; при прийомі = 088;екомендова&= #1085;ої початкової дози 140 мг один раз на добу, наведені в Таблиці 6б. Також був досліджениl= 1; курс лікування д = 86;зою 70 мг двічі на добу. Курс лікування в = 076;озі 140 мг один раз l= 5;а добу продемонстl= 8;ував профіль ефективносm= 0;і, подібний до = 088;ежиму 70 мг двічі на добу, але мав більш прийнятний = 87;рофіль безпеки.

Таб= 083;иця 6б

Окр= 077;мі побічні реакції, зафіксованo= 0; у досліджен = 85;і оптимізаціo= 1; дози у III фазі: прогресуючk= 2; фаза ХМЛ та Ph+ ГЛЛа

 

140 мг один раk= 9; на добу, n =3D 304

 

Усі випадки

3–4 ступеня

Переважни = 81; прояв

Від&= #1089;оток (%) пацієнтів<= /o:p>

= 44;іарея

28

3

= 47;атримка рідини

33

7

  Пове = 88;хневий набряк

15

< 1

  Плев = 88;альний випіт

20

6

  Гене = 88;алізований набряк

2

0

  Заст = 10;йна серцева недостатні= 089;ть / = ;серцева дисфункціяb

1

0

  Пери = 82;ардіальний випіт

2

1

  Набр = 03;к легенів

1

1

= 50;ровотеча

23

8

  Шлун = 82;ово-кишкова кровотеча

8

6

а<= /span> Резу = 83;ьтати дослідженнn= 3; 3 фази оптимі = 79;ації дози в  популяції = 10;з застосуванl= 5;ям рекомендовk= 2;ної початкової = 76;ози 140 мг один раз на добу (n =3D 304), зафіксованo= 0; після дворічного контролю в р= 072;мках дослідженнn= 3;.

b= Вклю = 95;ає шлуночкову дисфункцію, серцеву нед = 86;статність, застійну серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, застійну кардіоміопk= 2;тію, діастолічнm= 1; дисфункцію, знижену фра = 82;цію викиду та шлуночкову недостатніl= 9;ть.

 

Д&= #1072;лі, було проведено два дослідженнn= 3; серед 161 педіатричн&= #1086;го пацієнта із Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю. В основному дослідженнo= 0; брали участ = 00; 106 пацієнтів дитячого віку, які отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю за схемою з безперервнl= 0;м прийомом. У допоміжномm= 1; дослідженнo= 0;, в якому брал= 080; участь 55 дітей, 35 з них отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю з перервани = 84; режимом прийому (два тижні лікування, потім один-д= 074;а тижні без лікування), а 20 пацієнтів отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю за безперервнl= 0;м режимом прийому. Медіана тривалості лікування 126 д= ітей з Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб з = 72; безперервн&= #1086;ю схемою, становила 23,6 місяця (діапазон 1,4–33 місяці).

І&= #1079; 126 пацієнтів дитячого віку з Ph+ ГЛЛ, які отримув = 72;ли лікування з = 72; безперервн&= #1086;ю схемою, у 2 (1,6 %) пацієнтів виникли побічні реакції, що призвели до припинення лікування. П= 086;бічні реакції зафіксованo= 0; у цих двох педіатричнl= 0;х дослідженнn= 3;х із частотою = 805; 10 % у пацієнтів= ;, які отримували препарат за безперервнl= 6;ю схемою, наведені в т= 072;блиці 7. Слід зазначити, щ= 086; плевральниl= 1; випіт був виявлений у 7 (= 5,6 %) пацієнтів у цій групі, і тому не був включений д = 86; таблиці.

Таб= 083;иця 7

Поб= 110;чні реакції бул = 80; виявлені у ≥ 10=  % дітей із Ph+ ГЛЛ= ;, які отримували дазатиніб з = 72; курсом безперервнl= 6;го прийому в поєднанні з хіміотерапo= 0;єю (N =3D 126)а

Відсоток (%) пацієнтів

Поб&= #1110;чна реакція

Усі випадки

3= –4 ступеня

Ф= ;ебрильна нейтропені= 103;

27,0

26,2

Н= ;удота

20,6

5,6

Б= ;лювота

20,6

4,8

Б= ;іль у животі

14,3

3,2

Д= ;іарея

12,7

4,8

П= ;ірексія (підвищена температур= 072;)

12,7

5,6

Г= ;оловний біль

11,1

4,8

З= ;ниження апетиту

10,3

4,8

В= ;тома

10,3

0

а = І&= #1079; загальної кількості 106 пацієнтів в основному дослідженнo= 0; 24 пацієнти приймали порошок для пероральноo= 1; суспензії принаймні раз, тоді як 8 з них приймал = 80; лише порошо = 82; для пероральноo= 1; сусп = 77;нзії.

&nb= sp;

Відх = 80;лення результатіk= 4; лабораторн&#= 1080;х досліджень=

Гема = 90;ологія. У дослідженнo= 0; III фази вперше діагностовk= 2;ного ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 12 = 084;ісяців спостережеl= 5;ня у пацієнтів, які приймал = 80; дазатиніб, було виявле = 85;о такі відхил = 77;ння показників лабораторнl= 0;х досліджень 3 і 4 ступеня: нейтропеніn= 3; (21 %), тромбоцитоl= 7;енія (19 %) та анемія (10&n= bsp;%). Після мінімум 60 місяців контролю сумарні кое = 92;іцієнти появи нейтропеніo= 1; становили 29 %, тромбоцитоl= 7;енії — 22 % і анемії — 13&= nbsp;%.

П&= #1110;сля принаймні 12 місяців спо = 89;тереження за пацієнтами = 79; уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі, що заст&#= 1086;совували дазатиніб, у яких виникл = 72; мієлосупреl= 9;ія 3 або 4 ступеня, одужання зазвичай наставало п = 10;сля короткої перерви в те= 088;апії та/або після зниження дози препарату, тоді як повн= 077; припинення лікування в = 10;дбулося у 1,6 % пацієнтіk= 4;. Після мінімум 60 мі= 089;яців спостережеl= 5;ня сукупна частота ост = 72;точного припинення лікування через мієло = 89;упресію 3 або 4 ступеня= склала 2,3 %.

Ц&= #1080;топенії (тромбоцито = 87;енія, нейтропеніn= 3; та анемія) пост= 110;йно виявлялися = 91; пацієнтів з ХМЛ з резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоo= 1; терапії іматинібом. Однак виникнення цитопенії також чітко залежало ві = 76; стадії захворюванl= 5;я. Частота гематологіm= 5;них відхилень 3  = 72;бо 4 ступеня представлеl= 5;а в Таблиці 8.

Таб= 083;иця 8

Гем= 072;тологічні лабораторнo= 0; відхилення 3 та 4 ступеня CТС у клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; резистентнo= 0;стю або непереносиl= 4;істю попередньоo= 1; терапії іматинібом= a

 

Хро&= #1085;ічна фаза

(= n =3D 165)b

&= #1060;аза акселерац = 10;ї

(= n =3D 157)c

Міє&= #1083;оїдна бластна фаза

(= n =3D 74)c

Лім&= #1092;оїдна бластна фаза Ph+ ГЛ= 051;

(= n =3D 168)c

 

Від&= #1089;оток (%) пацієнтів<= /o:p>

= 43;ематологіч&#= 1085;і показники

 

 

 

 

  Нейтропен= 110;я

36

58

77

76

  Тромбоцит= 086;пенія

23

63

78

74

  Анемія

13

47

74

44

а<= /span> Резу = 83;ьтати дослідженнn= 3; з оптимізаціo= 1; дози 3 фази, зафіксованo= 0; після 2 років контролю в межах дослідженнn= 3;.

b= Резу = 83;ьтати дослідженнn= 3; CA180-034 з рекомендовk= 2;ною початковою дозою в 100 мг один раз на добу.

с<= /span> Резу = 83;ьтати дослідженнn= 3; CA180-035 із рекомендовk= 2;ною початковою дозою в 140 мг один раз на добу.

Ступені = CTC: нейтропеніn= 3; (ступінь 3: ≥ 0,5̵= 1;< 1,0×109/л, ступінь 4: < 0,5×10= 9/л); тромбоцитоl= 7;енія (3 ступінь:
≥ 25–< 50×= ;109/л, 4 ступінь: < 25×10<= sup>9/л); анемія (рівень гемоглобінm= 1; 3 ступінь: ≥ 65–<&nb= sp;80 г/л,4 ступінь: < 65 г/л)= .

 

К&= #1091;мулятивна частота цитопенії 3 або 4 ступеня &= #1089;еред пацієнтів, які отримували 100 мг один раз на добу, була подібною через 2 та 5 рок= ;ів, включаючи: нейтропеніn= 2; (35 % порівняно з 36 %), тромбоцитоl= 7;енію (23 % порівняно з 24 %) та анемію (13 % порівняно з 13 %).

У пацієнтів, у яких розвинуласn= 3; мієлосупреl= 9;ія 3 або 4 ступеня, одужання за = 79;вичай наставало після короткочасl= 5;их перерв у прийомі препарату та/або зменшення дозування, т= 086;ді як у 5 % пацієнтів лікування було припинено остаточно. Більшість пацієнтів продовжуваl= 3;и лікування без подальших ознак мієлосупреl= 9;ії.

Біох = 10;мічні дослідженнn= 3;. У дослідженнo= 0; вперше діагностовk= 2;ного ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 12 місяців спо = 89;тереження гіпофосфатk= 7;мія 3 або 4 ступеня= спостеріга = 83;ася у 4 % пацієнті&#= 1074;, які приймал = 80; дазатиніб, п= 110;двищення рівня трансамінаk= 9;, креатиніну та білірубіну 3&nb= sp;або 4  ступеня — у ≤ 1 % пацієнтів. Через мінімум 60 місяців спо = 89;тереження сумарний рі = 74;ень гіпофосфатk= 7;мії 3 або 4 ступеня становив 7 %, підвищення рівня креатиніну 3 або 4 ступеня становило 1 %, а підвищення рівня трансамінаk= 9;и 3 або 4 ступеня залишалося на рівні 1 %. Лікування дазатинібоl= 4; не припинялосn= 3; через ці зміни у біох= 110;мічних лабораторнl= 0;х показниках.

2 роки спостережеl= 5;ня. П&= #1110;двищення рівня трансамінаk= 9; або білірубіну 3 або 4 ступеня &= #1089;постерігал= ;ося у 1 % пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі (при резистентнl= 6;сті або непереносиl= 4;ості попередньоo= 1; терапії іматинібом), і частота пі= 076;вищувалася від 1 до 7 % у пацієнтів з = 061;МЛ у прогресуючo= 0;й фазі та Ph+ ГЛЛ. Значення за = 79;вичай поверталисn= 0; до норми після зниже = 85;ня дозування або тимчасовогl= 6; припинення лікування. У дослідженнo= 0; III фази з оптимізаціo= 1; дози підвищ = 77;ння рівня трансамінаk= 9; або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігаl= 3;ося у ≤ 1 % пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі з анало= 075;ічно низькою час = 90;отою в усіх чотирьох групах ліку = 74;ання.

У дослідженнo= 0; III фази оптимі = 79;ації дози при ХМЛ у прогресуючo= 0;й фазі і Ph+ ГЛЛ підвищення = 88;івня трансамінаk= 9; або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігаl= 3;ося у 1–5 % пацієнтів у всіх групах лікування.=

П&= #1088;иблизно у 5 % пацієнтів, які отримували дазатиніб і мали нормальні початкові показники кальцію, в певний час п= 088;отягом дослідженнn= 3; спостеріга&#= 1083;ася тимчасова г = 10;покальцієм&#= 1110;я 3 або 4 ступен&#= 1103;. Загалом зниження рівня кальцію не було пов'яза= 085;е з клінічним = 80; симптомами. Пацієнти, у я&#= 1082;их розвинуласn= 3; гіпокальціn= 8;мія 3 або 4 ступеня, часто одужу = 74;али завдяки пероральноl= 4;у застосуванl= 5;ю препаратів = 82;альцію. Гіпокальціn= 8;мія, гіпокаліємo= 0;я та гіпофосф = 72;темія 3 або 4 ступеня= спостеріга = 83;ися у пацієнтів на всіх фаза= 093; ХМЛ, але частіше у пацієнтів і = 79; мієлоїдним або лімфоїдним бластним кризом ХМЛ т= 072; Ph+ ГЛЛ.

П&= #1086;відомлялос= ;я про підвище = 85;ня рівня креат = 80;ніну 3 або 4 ступеня= у < 1 % пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі, частот= 072; підвищувалk= 2;ся від 1 до 4 % у пацієнтів і = 79; ХМЛ у прогресуючo= 0;й фазі.

Діти

П&= #1088;офіль безпеки дазатинібу = 87;ри монотерапіo= 1; у педіатрич = 85;их пацієнтів і = 79; Ph+ ХМЛ у хронічній фазі був порівнянниl= 4; із профілем безпеки у дорослих. Профіль без = 87;еки дазатинібу = 91; поєднанні з хіміотерапo= 0;єю у дітей із Ph+ Г&= #1051;Л відповідав відомому профілю безпеки даз = 72;тинібу в дорослих т= 072; очікуваним ефектам хіміотерапo= 0;ї, за винятком нижчої част = 86;ти плевральноk= 5;о випоту у пацієнтів-д = 10;тей порівняно з дорослими.=

У дослідженнn= 3;х лікування ХМЛ у педіат= 088;ичних пацієнтів показники лабораторнl= 0;х відхилень відповідалl= 0; відомому профілю лаб = 86;раторних показників = 91; дорослих.=

У дослідженнn= 3;х лікування ГЛЛ у педіат= 088;ичних пацієнтів показники лабораторнl= 0;х відхилень відповідалl= 0; відомому профілю лабораторнl= 0;х показників = 91; дорослих, це стосується пацієнтів і = 79; гострим лейкозом, як= 110; приймали основний курс хіміотерапo= 0;ї.

Особ = 83;иві популяції<= /span>

Х&= #1086;ча профіль безпеки дазатинібу = 91; пацієнтів літнього ві = 82;у був подібни = 84; до профілю безпеки в гр= 091;пах молодшої популяції, у пацієнтів віком від 65 років існує більша ймов = 10;рність побічних реакцій, про які повідомлялl= 0; часто (таких як втома, плевральниl= 1; випіт, задишка, каш= 077;ль, кровотеча в нижньому відділі шлу = 85;ково-кишков&= #1086;го тракту та порушення апетиту) та більша ймовірністn= 0; появи рідше фіксованих побічних реакцій (так= 080;х як здуття живота, запаморочеl= 5;ня, перикардіаl= 3;ьний випіт, застійна серцева нед = 86;статність та втрата маси тіла). То&= #1084;у пацієнти літнього віку повинн = 10; перебувати під ретельним контролем (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Пові = 76;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

П&= #1088;о усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і препарату слід повідомлятl= 0; за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

Умови зберігання. Лo= 0;карський засіб не потребує спеціальниm= 3; температурl= 5;их умов зберігання. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від вологи. Зберігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упако= 074;ка. По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці.

Катег= 086;рія відпуску. З = 72; рецептом.

 <= /o:p>

Виробни&= #1082;. ПЛІВА Хрватска д.о.о.

 <= /o:p>

Місцезн&= #1072;ходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Пl= 8;ілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія.=

------=_NextPart_01DAE1AD.71811E10 Content-Location: file:///C:/68128A50/UA205180101_CA10.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAE1AD.71811E10 Content-Location: file:///C:/68128A50/UA205180101_CA10.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAE1AD.71811E10 Content-Location: file:///C:/68128A50/UA205180101_CA10.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DAE1AD.71811E10 Content-Location: file:///C:/68128A50/UA205180101_CA10.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAE1AD.71811E10 Content-Location: file:///C:/68128A50/UA205180101_CA10.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01DAE1AD.71811E10 Content-Location: file:///C:/68128A50/UA205180101_CA10.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DAE1AD.71811E10--