ІНСТРУКЦІЯ<= /b>

для медичного застосування лікарського засобу

ФЛУЗАМЕД

(FLUZAMED)

Склад:=

діюча речовина: флуконазол= ;

1 капсула містить флуконазолу 150 мг;

допоміжні речовини:<= /span> целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; натрію лаурилсульфат; желатинова капсула: заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172= ), титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, розмір № 1, кришечка і корпус матового світло-зеленого кольору, що містять порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотера= певтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код= АТХ J02A C01.

&nb= sp;

Фармакологі= чні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазо= лу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на д= обу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не проявляє клінічно значущого вп= ливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro

Флуконазол = in vitro демонструє протигрибкову активність щодо видів Candida, = що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, тоді як C. krusei та C. auris є до нього резистентними. Мінімальні інгібуючі концентрації та епідеміологічн= е порогове значення згідно EUCAST (ECOFF) для флуконазолу стосовно C. g= uillierm= ondii вищі, ніж стосовно C. albicans= .=

Також флуконазол in vitro демонструє активність як = проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичн= их і фармакодинамічних властивостей

Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між площею під фармакокінетичною кривою «концентрація–час» (AUC) та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібу= ючу концентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистентності=

Мікроорганізми роду Candida демонструють чисельні меха= нізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє ви= соку мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. <= o:p>

У зазвичай чутливих видів Candida найчасті= шим є механізм розвитку резистентності, в якому задіяні цільові ферменти азолів, відповідальні за біосинтез ергостеролу. Резистентність може бути зумовлена мутаціями, посиленням продукції ферменту, механізмами ефлюксу препарату або розвитком компенсаторних шляхів.

Повідомляло= ся про випадки розвитку суперінфекції = Candida spp., іншими, ніж C. albicans, видами, що часто мали знижену чутливість (C. glabrata) або бу= ли нечутливими (наприклад, C. krusei, C. auris) до флуконазолу. Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби. Механізми резистентності = ще не до кінця вивчені в деяких природно стійких (C. krusei) або нових (C. <= /span>auris) видів Candida.=

Ко= нтрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливос= ті до антимікробних засобів) <= o:p>

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної / фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді, було визначе= но контрольні точки для флуконазолу для мікроорг= анізмів роду Candida (Супровідний роз’яснювальний документ EUCAST для флуконазолу (2020) – версія 3; Європейський коміт= ет із досліджень чутливості до антимікробних засобів, Протигрибкові засоби, Таблиці контрольних точок для інтерпретації МІК, версія 10.0, набув чинності 04.02.2020 р.).

Вони були розподілені на контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної / фармакод= инамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібую= чою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчаст= іше асоціюються з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.=

Протигриб-ковий за= сіб

Контрольні точки, пов’язані з певним видом

S ≤ / R >= у мг/л

Контроль-ні точки,= не пов’язані з певним видом^a

S ≤ / R >= у мг/л

&nbs= p;

Candida albicans

Candida <= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-fareast-language:EN-GB;mso-bidi-font-weight:bold'>dubliniensis=

Candida glabrata

Candi-da krusei

Candida parapsilosis

Candi-da tropicals

&nbs= p;

= Флуконазол

= 2/4

2/4

0,001*/16=

= --

2/4

2/4

= 2/4

S =3D чутливий;=

R =3D резистентний;<= o:p>

а – контрольні точки= , не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної / фармакодинамічної інформації і не залежать від розподіл= у на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Вони досліджувалися лиш= е у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;<= /span>

-- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терап= ії;

* = Усі показники C.= = ;glabrata в категорії І. М= ІК проти C. = ;glabrata слід оцінювати як резистентні, коли вони перевищують 16 мг/л. Категорія чутливості (≤ 0,001 мг/л) використовується лише для запобігання помилк= ової класифікації штамів І як штамів S. І – чутливий за умови підвищеної експозиції: мікроорганізм належ= ить до категорії «чутливий за умови підвищеної експозиції» у разі, коли існує висока ймовірність терапевтичного успіху, оскільки експозиція лікарського засобу була збільшена за рахунок корекції режиму дозування або його концентрації у вогнищі інфекції.

Фа= рмакокінетика

Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція

Флуконазол добре всмоктується= при пероральному застосуванні, а рівень флуконазолу у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при його внутрішньовенному введенні. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування флуконазолу при його пероральному застосуванні. Пік= ова концентрація у плазмі крові (С_max) досягається через 0,5–1,5 години після прийому флуконазолу натщесерце. Концентрація флуконазолу у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна 90 % концентра= ція досягається на 4–5 добу лікування флуконазолом при багаторазовому застосува= нні 1 раз на доб= у. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на 2-й день лікування при застосуванні у 1-й день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.=

Розподіл=

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконазол добре проникає в у= сі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні подібний до концентрації флуконазолу у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазо= лу у шкірі, що перевищують плазмові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, де= рмі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікува= ння становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150&nbs= p;мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-й день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в ні= гтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після заверш= ення терапії.

Метаболізм=

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується із сечею у зміненому вигляді. Флуконазо= л є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення

Період напіввиведення із плаз= ми крові (t_1/2) становить близько 30 годин. Більша частина флуконазолу виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий t= _{1/2 =}дає можливі= сть разового застосування флуконазолу при вагінальному кандидозі, а також застосування флуконазолу 1 раз на тижд= ень при інших показаннях.

Застосування пацієнтам з нирк= овою недостатністю

У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) t_{1/2 =}збільшуєтьс= я з 30 до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу та меншою мірою – шл= яхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години зн= ижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.=

Застосування у період годуван= ня груддю

Концентрацію флуконазолу у пл= азмі крові і материнському молоці впродовж 48 годин після прийому одноразов= ої дози 150 мг оцінювали у процесі фармакокінетичного дослідження з участ= ю 10 жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати сво= їх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі крові мате= рі. Через 5,2 години після прийому дози середня С_max у материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої Сmax у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40&nbs= p;% від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2 тижнів), або 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизо= вих оболонок.

Застосування дітям=

Дані з фармакокінетики були оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 дослідження одноразового застосування, 2 дослідження багаторазового застосування та 1 дослідження недоношених новонароджених.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній t_1/2 флуконазолу з плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу становив 880 мл/кг. Більш тривалий t= _1/2, що станов= ив приблизно 24 години, спостерігався після одноразового застосування флуконазолу. Цей показник співставний з t= _{1/2<=
/sub> флуконазолу
після одноразового застосування дози 3 мг/кг внутрішньовенно дітям вік=
ом
від 11 днів до 11 місяців. Об’єм розподілу у пацієнтів цієї віков=
ої
групи становив близько 950 мл/кг.}

Досвід застосування флуконазо= лу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при застосуванні першої дози становив 24 години (від 9 до 36 годин); серед= ня маса тіла при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 внутрішньовен= них ін’єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Сере= дній t_1/2_{становив
74 години (44–185) у 1-й день, потім знизився до 53 годин (30–131) на 7-й день та до 47
(27–68) на 13-й день. AUC (мкг*год/м=
л)
становила 271 (173–385) у 1-й день, збільшилася до 490 (292–734) на
7-й день, потім знизилася до 360 (167–566) на 13-й день. Об’єм розподі=
лу
(мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у 1-й день, збільшувався до 1184<=
/span> (510–2130) на 7-й день та до 1328 (1040–1680) на <=
/span>}

13-й день.

Застосування пацієнтам літньо= го віку

Фармакокінетичне дослідження проводили з участю 22 пацієнтів (віком від 65 років), які застосовували 50 мг флуконазолу перорально. 10 пацієнтів одночасно застосовували діуретики. C_max становила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4±20,3 мкг*год/мл. Середній t_1/2_{– 46,2 години. Ці фармакокінетичні
показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшо=
го
віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на C_ma=
x
та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що
екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0–24 години, 22 %),=
та
нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової
групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому
зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від
параметрів функції нирок.}

Клінічні характеристики=

Показання

Флузамед показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія не є доцільною;

кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною.

Терапію лікарським засобом можна розпочинати до отримання результатів культуральних= та інших лабораторних досліджень, однак після отримання результатів досліджень протиінфекційну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Необхідно брати до уваги офіційні рекомендації щодо відповідного застосування протигрибкових засобів.

&nb= sp;

Протипоказання= =

Підвищена чутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до інших допоміжних речовин= лікарського засобу= . =

= Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які приймають флуконазол багаторазово у дозах 400 мг на добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування). =

= Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYPЗА4, наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину (див. розділ= и «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»). =

&nb= sp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів протипоказане

Цизаприд

Повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу пірует у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на доб= у та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосува= ння цих засобів= протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин=

Через випадки розвитку тяжкої серцевої аритмії, спричиненої подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадин= ом, були проведені дослідження взаємодії цих засобів. У процесі одного дослідження при застосув= анні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що прийом флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при їх <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>одночасному застосуванні. Одночасне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.=

Астемізол<= /p>
Одночасне застосування з флуконазолом може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовже= ння інтервалу QT, у рідкі= сних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид та хінідин

Одночасне застосування з флуконазолом може призводити до пригнічення метаболізму пімози= ду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводи= ли. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку паро= ксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин

Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до збільшення<= /span> ризику розвитку кардіотоксичнос= ті (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует)= та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування флуконазол= у та нижчезазначених лікарських засобів не рекомендується

Галофантрин

Одночасне застосування флуконазолу та галофантр= ину може призводити = до підвищення концентрації галофант= рину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Спричинене цим підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові може призводити до підвищення ризи= ку розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночк= ова тахікардія типу пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати одночасного застосув= ання цих засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності

Аміодарон<= /p>
Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону може призвести до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування цих засобів вимагає обережності, особливо у разі прийому високої дози флуконазолу (800 м= г).

Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози<= o:p>

Вплив інших= лікарських засобів на флуконазол

Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для пересаджен= ня кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.=

Рифампіцин<= /span>=

Одночасне застосування з рифампіцином призводил= о до зниження AUC на 25 % та скорочувало t= _1/2_{флуконазолу=
на
20 %. У разі одночасного застосування цих засобів слід розглянути
доцільність підвищення дози флуконазолу.}

Гідрохлорот= іазид=

У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одноч= асне багаторазове застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям підвищува= ло концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємо= дії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночас= но приймають сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарс= ькі засоби

Флуконаз= ол є помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазо= л є потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних / документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 = та CYP3A4. Тому застосовувати такі засоби одночасно з флуконазол= ом слід з обережністю, при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим t= _1/2_{(див. розділ «Протипоказання»).<=
/span>}

Альфентаніл= =

Одночасне застосування альфентанілу (у дозі 20<= /span> мкг/кг) здоровим добровольцям призводило до двократного збільшення AUC_{10 флуконазол=
у (у
дозі 400 мг), можливо, через інгібування CYP3A4. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідним коригування =
дози
альфентанілу.}

Аброцитиніб=

Одночасне застосування з флуконазолом (інгібітор CYP2C19, 2C9, 3A4) підвищує експозицію активної частини аброцитинібу на 155= %. У разі одночасного застосуван= ня цих засобів слід зменшити дозу аброцитинібу відповідно до інструкції для медичного застосування.

Амітриптилін, нортрипти= лін

Одночасне застосування з флуконазолом призводил= о до посилення дії амітриптиліну або нортриптиліну. У разі одночасного застосува= ння цих засобів рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або <= /span>S-амітриптил= іну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну / нортриптиліну.

Амфотерицин В=

Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікован= им мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом = дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptoco= ccus neoformans та антагон= ізм цих засобів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у процесі цих досліджень, невідоме.

Антикоагуля= нти=

Як і при застосуванні інших азольних протигрибк= ових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину зафіксовано випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового ча= су. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двокра= тне підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. У разі одночасного застосування = флуконазолу= з кумариновими антикоагулянтами або інданедіоном слід ретельно контролювати протромбіновий час= . Може бути необхідною корекція = дози антикоагулянтів.= =

Бензодіазеп= іни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам=

Одночасне застосування з флуконазолом призводил= о до значного підвищення концентрації перорального мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасний прийом флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та t_1/2_{мідазоламу у
3,7 та 2,2 раза відповідно. Одночасний прийом флуконазолу у дозі
200 мг на добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до
підвищення AUC та t_1/2триазоламу у
4,4 та
2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та
триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу. У
разі одночасного застосування флуконазолу з бензодіазепінами слід зменшити =
дозу
бензодіазепінів встановити належний моніторинг за станом пацієнта.}

Карбамазепі= н =

Одночасне застосування з флуконазолом пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну у плаз= мі крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхі= дним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та ефект= ів.

Блокатори кальцієвих каналів

Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодип= ін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується ретельне спостереження щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб<= /span>=

Одночасне застосування з флуконазолом (у дозі 200 мг на добу) підвищувало C_maxта AUC целекоксибу (у дозі 200 мг) на 68 % та 134 % відповідно. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідним зменшення дози целекоксибу в 2 рази.

Циклофосфам= ід=

Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у плазмі крові. Ці засоби можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення плазмової концентрації білірубіну та креатиніну.

Фентаніл=

Зафіксовано летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж= у дослідженні з участю здорових добровольців було продемонстровано, що одноча= сне застосування з флуконазолом значно уповільнювало елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання. У = разі одночасного застосування цих засобів слід ретельно контролювати стан пацієн= та. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин (зниження печінкового метаболізму стати= ну)), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу (дозозалежно). У разі необхідності одночасного застосування цих засобів слід ретельно спостерігат= и за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази у плазмі крові. У разі значного підвищення р= івня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію / рабдомі= оліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити. Може виникнути необхідність зниження доз інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, як зазначено в інструкції для медичного застосування статинів.

Івакафтор (як монотерапія або в комбінації з препаратами такого самого терапевтичного класу):=

Одночасне застосування з флуконазолом підвищує експозицію івакафтору (підсилювача муковісцидозного трансмембранного регуля= тора провідності) в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9<= /span> раза. Необх= ідне зниження дози івакафтору (як монотерапії або в комбінації), як зазначено в інструкції з медичного застосування івакафтору (як монотерапії або в комбінації).

Ібритиніб <= o:p>

Одночасне застосування з помірними інгібіторами= CYP3A4, такими як флуконазол, підвищує концентрацію ібритинібу у плазмі крові та може підвищу= вати ризик токсичності. У разі неможливості уникнення такої комбінації, слід зме= ншити дозу ібритинібу до 280 мг 1 раз на добу з метою продовження застосування інгібітору та забезпечити постійний клінічний моніторинг.=

Олапариб=

Одночасне застосування з помірними інгібіторами CYP3A4, такими як флуконазол, збільшує плазмові концентрації олапарибу. Одночасне застосування цих засобів не рекомендується. Якщо такої комбінації= не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують дозою 200 мг 2 рази на добу= .

Імуносупрес= ори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин= =

Одночасне застосування з флуконазолом значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному прийомі флуконаз= олу у дозі 200 мг на добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці засоби можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від йо= го концентрації.

Еверолімус<= /span>=

Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводи= ли, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у плазмі кр= ові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус=

Одночасне застосування з флуконазолом підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та

P= -глікопроте= їном. Ці засоби можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та його ефектів.

Такролімус<= o:p>

Одночасне застосування з флуконазолом може підвищувати концентрацію такролімусу у плазмі крові до 5 разів при й= ого пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу фермент= ом CYP3A4 у кишечни= ку. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних зм= ін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю= . У разі одночасного застосування = цих засобів дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від його концентрації.<= /p>
Лозартан

Одночасне застосування з флуконазолом пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E‑3174), що зумовлює більшу частину антагоніз= му до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Луразидон<= /p>
Одночасне застосування з флуконазолом (помірний інгібітор CYP3A4) <= /span>може підвищувати концентрацію луразидону у плазмі крові. У разі неможливості уникнення застосування такої комбінаціїї слід зменш= ити дозу луразидону відповідно до інстру= кції для медичного застосування.

Метадон

Одночасне застосування з флуконазолом може підвищувати концентрацію метадону у плазмі крові. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)

Одночасне застосу= вання з флуконазолом підвищувало Cmax та AUC флурбіпрофену на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосува= нні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 = % та 82 % відповідно, порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену. Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗЗ, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напрокс= ену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). У разі одночасного= застосування цих засоб= ів слід проводити періодичне спостереження щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із НПЗЗ. Може бути потрібне коригуван= ня дози НПЗЗ.

Фенітоїн

Флуконаз= ол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосуван= ня флуконазолу у дозі 200 мг та феніт= оїну внутрішньовенно у дозі 250 мг призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % та С_m=
inна 128 %. У разі одночас= ного застосування цих засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у плазмі крові для уникнення розвитку його токсичної дії.=

Преднізон

Зафіксовано випадок, коли у пацієнта після трансплантації печ= інки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори <= /i>надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активно= сті CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. У разі тривалого одночасного застосування цих засобів слід проводити ретельне спостереження за пацієнтами, з метою попередження розвитку недо= статності кори надниркових залоз п= ісля припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин

Одночасне застосування з флуконазолом підвищує концентрацію рифабутин= у у плазмі крові, що призводить до = збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину зафіксовано випадки розвитку увеїту. У разі одночасного застосування цих засобів слід врахувати симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір

Одночасне застосування з флуконазолом підвищує AUC та C_{max саквінавіру
приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму
саквінавіру в печінці
ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між
флуконазолом та саквінавіром / ритонаві=
ром
не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. У разі одночасно=
го
застосування цих засобів може бути необхідним коригування дози саквінавіру.<=
o:p>}

Похідні сульфонілсечовини=

Одночасне застосування з флуконазолом пролонгує t_1/2_{пероральних похідних сульфонілсе=
човини
(хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні
здоровим добровольцям. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується проводити частий
контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфон=
ілсечовини.}

Теофілін

У плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу в дозі 200&nbs= p;мг протягом 14 діб призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. У разі одночасного застосування цих засобів за пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід проводити спостереження щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.<= o:p>

Тофацитиніб= =

Вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад, флуконазол). У разі одночасного застосування з такими засобами рекомендується зменшити дозу тофацитинібу до 5 мг 1 раз на добу.

Толваптан

Одночасне застосування з флуконазолом (помірний інгібітор CYP3A4) значно збільшує (200 % AUC; 80 % C_max) експози= цію толваптану (субстрату CYP3A4), та, відповідно, зростає ризик виникнення так= их побічних реакцій як посилення діурезу, зневоднення і гостра ниркова недостатність. У разі одночасного застосування цих засобів, доза толваптану повинна бути зменшена відповідно до його інструкції для медичного застосува= ння, а за пацієнтом потрібно спостерігати щодо появи побічних реакцій, пов’язаних із толваптаном.

Алкалоїди барвінку

Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.<= /span>

Вітамін А=

Повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконаз= ол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконаз= олу. Ці засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побі= чних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4)

Одночасне пероральне застосув= ання вориконазолу (в дозі 400&nbs= p;мг кожні 12 годин протягом 1 доби<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>, потім у дозі 200 мг кожні 12 годин прот= ягом 2,5 доби) та флуконазолу перорально (= в дозі 400 мг у 1-у добу<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>, потім у дозі 200 мг кожні 24 години протягом 4 діб) 8 здор= овим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С_maxта AUC<= sub>τ вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %= ) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. У разі застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом.=

Зидовудин

Одночасне застосування з флуконазолом підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуван= ні. t_1/2зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. У разі одночасного застосування цих засобів слід проводити спостереженн= я щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність знижен= ня дози зидовудину.

Азитромі= цин = =

У ході відкритого рандомізова= ного тристороннього перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здоро= вих добровольців, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви<= /i>

Проводилося 2 фармакокінетичних дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептиву. При застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контраце= птиву.

Особливості застосування<= o:p>

Застосування при інфекціях, спричинених видами Candida

Дослідження показали збільшення поширеності інфекцій, спричинених видами Candid= a, іншими ніж C. albicans. Вони ча= сто нечутливі (наприклад, C. krusei= та C. auris) або мають знижену чутлив= ість до флуконазолу (C. glabrata). Т= акі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії після невдалого лікування. При призначенні флуконазолу слід брати до уваги поширеність резистентності різних видів Candida до флуконазолу.

Застосування при дерматофітії

Відповідно до результатів дослідження флуконазо= лу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю, загальний показник ефективності становить менше 20 %. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Тому лікарський засіб^{не
слід застосовувати для лікування дерматофітії.}

Застосування при криптокок= озі

Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (напр= иклад, легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму лікарського засобу для лікування таких захворювань немає.

Застосування при глибоких ендеміч= них мікозах

Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких= як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму лікарського засобу для лікування таких захворювань немає.

Вплив на ни= рки

Лікарський засіб слід застосовувати з обережніс= тю пацієнтам із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ризик недостатності надниркових залоз

Кетокона= зол спричиняє недостатність надниркових залоз, це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Вплив на печінку

Лікарський засіб слід застосовувати з обережніс= тю пацієнтам із порушеннями функції печінки. Застосування флуконазолу асоціюва= лося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаю= чи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загал= ьної добової дози, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щ= одо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниц= я). У такому випадку застосування лікарського засобу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Вплив на с<= /span>ерцево-судинну систему

Деякі аз= оли, у тому числі й флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтервал QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (I_kr). Подовження інтервалу QТ внасл= ідок дії інших лікарських засобів (наприклад, аміодарону) може посилюватися в результаті пригнічення ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Зафіксовано дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует при застосуванні флукона= золу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєдн= анні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Пацієнти= з гіпокаліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует.

Лікарськ= ий засібслід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розв= итку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгую= ть інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з= галофантрином

Галофант= рин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ризик дерматологічних реакцій

Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліатив= них шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некро= ліз та реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптомами (DRESS синдром)<= /span>. Пацієнти зі СНІДом більш схиль= ні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являються вис= ипання= , що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування лікарського засобу слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною / системною грибковою інфекцією з’являються висипання= на шкірі, за його станом потріб= но ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> або мультиформної еритеми застосування лікарського засобу слід припинити.

Ризик підвищеної чутливості

Під час застосування флуконазолу у рідкісних випадках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з ферментами цитохр= ому Р450

Флуконазол є помірним інгібітором ферментів CYP2C= 9 та CYP3А4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які од= ночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C= 9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій»).

Взаємодія з терфенадином

Слід ретельно спостерігати за ст= аном пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі мен= ше 400 мг на добу (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі застереження щодо допоміжних речовин

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей = лікарський засіб.

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/= дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Перед початком лікування пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Після застосування одноразової дози слід витримати період виведення флуконазолу, який становить приблизно 1 тиждень (що відповідає 5–6 періодам напіввиведення), до настання вагітності (див. розділ «Фармакокінетика»)

У разі тривалих курсів лікування жінкам репродуктивного віку слід розглянути використання контрацепції протягом усього періоду лікування та протягом 1 тижня після прийому останньої дози.

Вагітність

Обсерваційні дослідження свідчать про підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом І та/а= бо ІІ триместру, порівняно з таким у жінок, які не приймали флуконазол або отриму= вали місцеві азоли у той самий період.

Дані кількох сотень вагітних жінок, котрі отрим= али сукупну дозу флуконазолу ≤ 150 мг протягом І триместру, не свідчать п= ро підвищення ризику вад розвитку плода. Обсерваційне когортне дослідження показало невелике підвищення ризику вад опорно-рухового апарату (приблизно 1 додатковий випадок на 1000 жінок) при застосуванні флуконазолу у сукупній д= озі ≤ 450 мг протягом I триместру вагітності порівняно з жінками, які отримували препарати місцевих азолів, і приблизно 4 додаткові випадки на 10= 00 жінок – при застосуванні флуконазолу у кумулятивній дозі > 450 мг. Скоригований відносний ризик становив 1,29 (95 % ДІ від 1,05 до 1,58) для п= ероральної дози флуконазолу 150 мг та 1,98 (95 % ДІ від 1,23 до 3,17) для дози флукона= золу понад 450 мг.

Наявні епідеміологічні дослідження щодо розвитку вад серця при застосуванні флуконазолу у період вагітності дають суперечливі результати. Однак метааналіз

5 обсерваційних досліджень, проведених з участю кількох тисяч вагітних жінок, які отримували флуконазол протягом І триместр= у, виявив підвищення ризику розвитку вад серця у немовлят в 1,8–2 рази порівня= но з таким у немовлят, матері яких не отримували флуконазол та/або використовували азоли для місцевого застосування.<= /p>
У повідомленнях описано вроджені вади розвитку у немовлят, матері яких отримували високі дози (від 400 до 800 мг/добу) флуконазолу у період вагітності протягом 3 місяців або більше при лікуванні кокцидіоїдомікозу. Серед вроджених вад, які спостерігалися у цих дітей, – брахіцефалія, дисплазія вушних раковин, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегнової кістки та променево-плечовий синостоз. Причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням флуконазолу та вродженими ва= дами не встановлений.

У період вагітності не слід застосовувати лікарський засіб у звичайних дозах та для короткотривалих курсів лікування,= за винятком крайньої необхідності. Також не слід застосовувати лікарський засі= б у високих дозах та/або для тривалих курсів лікування, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Період годування груддю

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації, подібної до рівня у плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетик= а»). Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної д= ози лікарського засобу, що становить 150 мг. Годування груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні лікарського засобу або при застосуванні високих доз. Слід оцінити користь годування груддю для розвитк= у і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у лікарському засобі і будь-які потенційні побічні реакції флуконазолу або основного захворювання матері для дитини, яку годують груддю.

Фертильніст= ь

Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами=

Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення= або судом (див. розділ «Побічні реакції») під час застосування лікарського засобу. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб призначений для перорального застосування. Капсули с= лід ковтати цілими. Прийом лікарського засобу не залежить від вживання їжі.

Дорослі

Лікарськ= ий засіб слід застосовувати перорально у дозі 150 мг одноразово.

Пацієнти літнього віку

При відсутності ознак порушення функції нирок для лікув= ання цієї категорії пацієнтів застосовують звичайну дозу для дорослих.

Пацієнти із= порушеннями функції нирок

Флуконаз= ол виводиться в основному із сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні лікарського за= собу коригувати дозу цій категорії пацієнтів не потрібно.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Лікарський засіб слід застосовувати з обережніс= тю пацієнтам із порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосув= ання флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Діти

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування генітального= канди= дозу у дітей не встановлені. Наявна на дан= ий час інформація наведена у розділі «Побічні реакції». Якщо існує нагальна потреба застосування лікарського засобу підлі= ткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.=

=

Передозуван= ня=

Отримано повідомлення про передо= зування флуконазолом, одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведінку. =

При передозуванні необхідно пров= ести симптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідності промити шлунок.=

Флуконазол значною мірою екскретується із сечею;= форсований діурез може прискорити його виведення. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

&nb= sp;

Побічні реа= кції=

Найчастіше (> 1/10) повідомляли про такі поб= ічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові, висипання.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/1= 00), рідко (від ≥1/10= 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити = на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи:

нечасто – анемія; = рідко – агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія.

З боку імунної системи:

рідко – анафілак= сія.

З боку метаболізму та харчування:

нечасто – зниження апетиту; рідко – гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.<= /p>
З боку псих= іки:

нечасто – безсоння, сонливість.

З боку нервової системи:

часто – головний біль; нечасто – судоми, парестезія, запаморочення, порушення смаку; рідко – тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:

нечасто – вертиго.= =

З боку серця: =

рідко – пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует, подовження інтервал= у QT (див. розд= іл «Особливості застосування»).

З боку травного тракту:

часто – біль у черевній порожнині, нудота, діарея, блювання; нечасто – запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>:

часто – підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня лужної фосфатази (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто – холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»); рідко – печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатит, гепатоцелюлярне ураження (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної ткани= ни:

часто – висипання (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто – медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, свербіж, підвищене потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»); рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція (див. розділ «Особливості застосування»); частота невідома – реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини:

нечасто – міалгія.= =

Загальні розлади та реакції у мі= сці введення:

нечасто – підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.=

Діти. =

Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у про= цесі кліні= чних досліджень з участю дітей порівнянні з такими у дорослих.

Повідомлялося про реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптомами (DRE= SS синдром), що пов’язані з лікуванням флуконазолом (див. розділ «Особливості = застосування»).

Пов= ідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь /= ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Те= рмін придатності

5 років.

=

Умови зберігання

Зберігати при температурі не = вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

=

Упаковка=

По 1 капсулі в блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

=

Категорія відпуску

Без рецепта.

=

Виробник

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш. / <= /p>
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.=

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності=

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул,<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> Туреччина /

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.