MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB09B2.2934B3B0" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DB09B2.2934B3B0 Content-Location: file:///C:/680CDB56/UA201480101_8596.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТ&= #1056;УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ІРИНО= ТЕКАН-ААР=

(IRINOTECAN-AAR)<= /b>

 

Склад:

діюч= ;а речовина: іринотекан;

1 мл концентратm= 1; містить іринотеканm= 1; гідрохлориk= 6;у тригідрату 20 мг;

допоміжні речовини: сорбі= т (Е 420), кислота молочна, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.=

 =

Лікарсь = 82;а форма. Концент = 88;ат для розчину для інфузій.

Осно= ;вні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: прозор= ий, безбарвний або блідо-жовто = 75;о кольору розчин, вільний від видимих сторонніх включень.=

 

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Антинеоплаl= 9;тичні засоби. Код АТХ L01C E02. <= o:p>

 

Фарма= кологічні властивостo= 0;.

Фарма= кодинаміка.

Ір&#= 1080;нотекан – напівсинтеm= 0;ичне похідне кам = 87;тотекіну. Це протипухлиl= 5;ний препарат, як= 080;й діє як специфічниl= 1; інгібітор ДНК-топоізо&= #1084;ерази І. Під дією карбоксилеl= 9;терази у більшості = 090;канин препарат метаболізуn= 8;ться до сполуки SN-38, яка порівняно з іринотеканl= 6;м є більш акти= 074;ною щодо очищеної топоізомерk= 2;зи І та більш цитотоксичl= 5;ою щодо низки ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригніченн&#= 1103; ДНК-топоізо = 84;ерази І під дією ір&#= 1080;нотекану чи SN-38 призводить до пошкодже = 85;ь одноланцюгl= 6;вої ДНК, які блокують реплікативl= 5;у вилку ДНК та призводять до цитотоксичl= 5;ої дії. Було встановленl= 6;, що такий цитотоксичl= 5;ий ефект є залежним ві = 76; часу та специфічниl= 4; для S-фази клітинного циклу.

В умовах in vitro іринотекан та SN-38 не розпізнаютn= 0;ся значною мір = 86;ю Р-глікопрот = 77;їном мультирезиl= 9;тентним білком та чинять цитотоксичl= 5;у дію на кліти= 085;ні лінії, резистентнo= 0; до впливу доксорубіцl= 0;ну та вінбластинm= 1;.

До того ж іринотекан має широкий спектр прот = 80;пухлинної активності = 74; умовах in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарци = 85;ома протоки підшлунковl= 6;ї залози Р03, аденокарциl= 5;ома молочної залози МА16/С, аденокарциl= 5;оми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансl= 7;лантатів пухлин людини (аденокарци = 85;ома товстої кишки Со-4, аденокарциl= 5;ома молочної за = 83;ози Мх‑1, аденокарциl= 5;оми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан = 90;акож ефективний проти пухли = 85;, що екс&#= 1087;ресують Р-глікопрот = 77;їн мультирезиl= 9;тентний білок (вінкристин- та доксоруб = 10;цинрезисте&#= 1085;тні лейкемії Р388).

Окрім протипухлиl= 5;ної активності = 83;ікарського засобу, найбільш значущий фармакологo= 0;чний ефект іринотеканm= 1; полягає в інгібуваннo= 0; ацетилхоліl= 5;естерази.

Дані клінічних досліджень=

К= 086;мбінована терапія першої ліні = 11; метастатичl= 5;ої колоректалn= 0;ної карциноми<= /span>

·      = У комбінованo= 0;й терапії з фолінієвою кислотою (ФК) та 5-фторурацил= 086;м (5-ФУ).

Д= 086;слідження ІІІ фази бул= 086; проведено з участю 385 пацієнтів із метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, які раніше не лікували це захворюванl= 5;я. Лікування проходило з = 72; схемами застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу «1 раз на 2 тижні» (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози») або «1 раз на тиждень». Пр= 080; режимі лікування «1 раз на 2 тижні» у 1‑й день після введення іринотеканm= 1; в дозі 180 мг/м2<= /sup> поверхні тіла (1 раз на кожні 2 тижн = 10;) проводили інфузії ФК (200 мг/м2 поверхні тіла внутрішньоk= 4;енно протягом 2 г = 86;дин) та 5-ФУ (400 мг/м2 поверхні тіла внутрішньоk= 4;енно болюсно, піс= 083;я чого ще 600 мг/м= 2 поверхні тіла протягом 22 годин внутрішньоk= 4;енно у вигляді інфузії). На 2-й день ФК та 5-ФУ= вводили у тих самих дозах та за тією ж схемо= 102;. При режимі лікування «1 раз на тиждень» пр = 86;тягом 6 тижнів після введення іринотеканm= 1; в дозі 80 мг/м2 поверхні тіла проводили інфузії ФК (500 мг/м2 поверхні тіла внутрішньоk= 4;енно протягом 2 г = 86;дин) та 5-ФУ (2300 мг/м2 поверхні тіла протягом 24 годин внутрішньоk= 4;енно у вигляді інфузії).

У дослідженнo= 0; комбінованl= 6;ї терапії із з= 072;стосування&= #1084; двох описаних вище режимі = 74; лікування ефективнісm= 0;ь іринотеканm= 1; оцінювали у 198 пацієнтів.

Таблиця 1

 

Комбін= 086;вані режими

(n =3D 198)

«1 раз на тиждень»

(n =3D 50)

«1 раз на 2 тижні»

(n =3D 148)

Іринот= 077;кан + 5‑ФУ/ФК

5-ФУ/ФК

Іринот= 077;кан + 5-ФУ/ФК

5-ФУ/ФК

Іринот= 077;кан + 5‑ФУ/ФК

5-ФУ/ФК

Частот= 072; відповіді (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

Знач= ;ення р

p < 0,001

p =3D 0,045

p =3D 0,005

Медіан= 072; до прогресува= 085;ня (місяців)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

Значен= 085;я р

p < 0,001

НЗ

p =3D 0,001

Медіан= 072; тривалості відповіді (місяців)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

Значен= 085;я р

НЗ

p =3D 0,043

НЗ

Медіан= 072; тривалості відповіді та ста= білізації (місяців)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

Значен= 085;я р

p < 0,001

НЗ

p =3D 0,003

Медіан= 072; неефективн= 086;сті лікування (місяців)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

Значен= 085;я р

p =3D 0,0014

НЗ

p < 0,001

Медіан= 072; виживання (місяців)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

Значен= 085;я р

p =3D 0,028

НЗ

p =3D 0,041

5-ФУ – 5-фторурацил;

ФК – ф= ;олінієва кислота;

НЗ – незначущий;

* – згідно з аналізом, проведеним = 91; групі викон = 72;ння вимог протоколу.=

 = ;

П= 088;и застосуванl= 5;і схеми «1 раз на тиждень» = 095;астота розвитку діареї тяжкого ступеня ста = 85;овила 44,4 % у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 25,6 % ‒ у пацієнтів, які отримували = 83;ише 5‑ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропеніo= 1; тяжкого ступеня (кількість нейтрофіліk= 4; менша за 500 клітин/мм3) становила 5,8 % m= 1; пацієнтів, які отримували іринотекан, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували = 83;ише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіан= 072; до остаточногl= 6; погіршення стану здоров’я у групі комбі = 85;ованих режимів із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; була значно більшою, ніж у групі лікування л = 80;ше 5-ФУ/ФК (р=3D0,046).

Якість життя у цьом= 091; дослідженнo= 0; ІІІ фази оці= 085;ювали за допомого = 02; опитувальнl= 0;ка EORTC QLQ-C30. Час до остаточногl= 6; погіршення = 91; групі лікув = 72;ння іринотеканl= 6;м був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобальногl= 6; Стану Здоров’я/як = 86;сті життя у груп= 110; комбінованl= 6;ї терапії із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; були трохи кращими (хоч= 072; не значущо), щ&= #1086; свідчить пр = 86; можливість ефективногl= 6; лікування іринотеканl= 6;м у складі комбінованl= 6;ї терапії без погіршення якості житт = 03;.

·      = У комбінованo= 0;й терапії з бевацизумаk= 3;ом

О= 094;інку застосуванl= 5;я бевацизумаk= 3;у в комбінаці = 11; з іринотеканl= 6;м/5-ФУ/ФК як лікуванн = 03; першої ліні = 11; метастатичl= 5;ої карциноми товстої або прямої кишк = 80; було проведено у рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому клінічному дослідженнo= 0; фази ІІІ з активним контролем (дослідженн = 03; AVF2107g). Додавання бевацизумаk= 3;у до комбінації іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК призводило до статистичнl= 6; значущого підвищення загальної виживаностo= 0;. Клінічна користь, оцінювана з = 72; показником загальної виживаностo= 0;, була очевидною у всіх попередньо = 74;изначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обран= 110; за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванl= 5;ям первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичl= 5;ого процесу.

Р= 077;зультати оцінки ефективносm= 0;і у досліджен = 85;і AVF2107g наведено у таблиці 2.

Табл&= #1080;ця 2

 

Груп= ;а 1

Іринот= 077;кан/5-ФУ/ФК + плацебо

Група 2<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>

Іринот= 077;кан/5-ФУ/ФК + Авастина

Кількість пацієнтів

411

402

Загальн&#= 1072; виживаніст= 100;

- Медіана (місяців)

15,6

20,3

- 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

14,29–16,99

18,46–24,18

- Співвіднош= 077;ння ризиківб

&nb= sp;

0,660

- Значення р

&nb= sp;

0,00004

Вижива= 085;ня без прогресува= 085;ня

- Медіана (місяців)

6,2

10,6

- Співвіднош= 077;ння ризиків

&nb= sp;

0,54

- Значення р

&nb= sp;

< 0,0001

Загаль= 085;а частота відповіді

- Частота (%)

34,8

44,8

- 95 % ДІ

30,2–39,6

39,9–49,8

- Значення р

 

0,0036

Тривалі&#= 1089;ть відповіді

- Медіана (місяців)

7,1

10,4

- 25 ‒75 процентиль (місяців)

4,7‒11,8

6,7‒15,0

а – 5 мг/кг через кожні 2 тижн = 10;;<= /span>

б – порівняно з контрольноn= 2; групою.

 = ;

·       У режимі комбінованl= 6;ї терапії з цетуксимабl= 6;м

Р= 072;ндомізован&= #1077; дослідженнn= 3; EMR 62 202-013 з участю 599 пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабm= 1; та іринотеканm= 1; з або без додавання інфузій 5-ФУ/ФК (599 пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, щ= 086; характеризm= 1;валися диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефективносm= 0;і, отримані у ц= 100;ому дослідженнo= 0;, наведено у таблиці 3.

Табл&= #1080;ця 3

Зміннo= 0;/

статиl= 9;тичні дані

Загаль= 085;а кількість пацієнтів

Група пацієнтів з диким типом гена KRAS

Цетукс= 080;маб + FOLFIRI

(n =3D 599)

FOLFIRI

(n =3D 559)

Цетуксима&#= 1073; + FOLFIRI

(n =3D 172)

FOLFIRI (n =3D 176)

Частот= 072; об’єктивно= 111; відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)

 % (95 % ДІ)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

Значення р<= /span>

0,0038

0,0025

Час виживання без прогресува= 085;ня захворюван= 085;я

Сп&#= 1110;ввідношенн= я ризиків (95 % ДI)<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= font-weight: bold;mso-bidi-font-style:italic'>

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

Зн&#= 1072;чення р

0,0479

0,0167

ДІ =3D довірчий інтервал;

FOLFIRI =3D іринотекан плюс 5-ФУ/ФК, інфузійний спосіб введення.

 

·      = У комбінованo= 0;й терапії з капецитабіl= 5;ом

Р= 077;зультати рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; ІІІ фази (CAIRO) підтверджуn= 2;ть застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у в початкові = 81; дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних 2‑х т = 80;жнів із 3-х) у комбінації = 79; іринотеканl= 6;м як терапії першої ліні = 11; для лікування пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком. 820 пацієнтів було рандомізовk= 2;но у групи послідовноk= 5;о лікування (n =3D 410) або комбінованl= 6;ї терапії (n=3D410). Послідовне = 83;ікування складалося = 79; терапії першої ліні = 11; (капецитабі = 85; у дозуванні 1250 мг/м2 пове&#= 1088;хні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії дру = 75;ої лінії (іринотекан 350 мг/м2 поверхні тіла у день 1) та комбінованl= 6;ї терапії третьої лінії (капецитабі = 85; 1000 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатl= 0;н 130 мг/м2 поверхні тіла у день 1). Комбінованk= 2; терапія складалася = 79; терапії першої ліні = 11; (капецитабі = 85; у дозуванні 1000 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканl= 6;м (250 мг/м2 поверхні тіла у день 1) (XELIR= I) та терапії другої ліні = 11; (капецитабі = 85; 1000 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатl= 0;н 130 мг/м2 поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування п = 88;оводили з інтервало = 84; у 3 тижні. Під час лікуван = 85;я першої ліні = 11; медіана виживання б = 77;з прогресуваl= 5;ня у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 &#= 1084;ісяця (95 % ДІ: 5,1–6,2 місяц = 03;) для лікування капецитабіl= 5;ом як монотерапіn= 8;ю та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0–8,3 місяця) для XELIRI (р =3D 0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентl= 8;ового рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджуn= 2;ть можливість застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у у початкові = 81; дозі 800 мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних двох тижнів із трьох) у комбінації = 79; іринотеканl= 6;м та бевацизу = 84;абом як терапії першої ліні = 11; для лікуван = 85;я пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком. 115 пацієнтів було рандом = 10;зовано для лікування комбінацієn= 2; капецитабіl= 5;у й іринотеканm= 1; (XELIRI) та бевацизумаk= 3;ом: капецитабіl= 5; (800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), іринотекан (200 мг/м2 поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин у 1-й день кожног = 86; циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаk= 3; (7,5 мг/кг у вигляді інф = 91;зії тривалістю 30‒90 хвилин у 1-й день кожног = 86; циклу тривалістю 3 тижні); загалом 118 пацієнтів було рандомізовk= 2;но у групу лікування капецитабіl= 5;ом у комбінаці = 11; з оксаліпла = 90;ином та бевацизумаk= 3;ом: капецитабіl= 5; (1000 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною пере&#= 1088;вою), оксаліплатl= 0;н (130 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1-й день кожног = 86; циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаk= 3; (7,5 мг/кг у вигляді інфузії три = 74;алістю 30-90 хвилин у 1‑й&nb= sp;день кожного циклу тривалістю 3 тижні). Вижи&#= 1074;ання без прогресуваl= 5;ня через 6 міся = 94;ів у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI та бевацизумаk= 3;ом та  74 % – &= #1091; групі лікування XELOX та бевацизумаk= 3;ом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45 % (XELOX та бевацизумаk= 3;) проти 47 % (XELIRI та бевацизумаk= 3;).

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·      Моноте= 088;апія як терапія другої ліні = 11; метастатичl= 5;ої колоректалn= 0;ної карциноми

Б= 091;ли проведені клінічні дослідженнn= 3; ІІ/ІІІ фази із застосуванl= 5;ям схеми дозування 1 р&#= 1072;з на 3 тижні дл= 103; лікування більш ніж 980 пацієнтів із метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективнl= 0;м. Ефективнісm= 0;ь іринотеканm= 1; оцінювали у 765 пацієнтів, які на момен= 090; включення у дослідженнn= 3; мали докуме = 85;тально підтверджеl= 5;е прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я при застосуванl= 5;і 5-ФУ.

Табл&= #1080;ця 4

 

ІІІ Фаза

Іринот= 077;кан порівняно з підтримуюч= 080;м лікуванням

Іринот= 077;кан порівняно з 5-ФУ

Іринот= 077;кан,

n =3D 183

Підтри= 084;уюче лікування,

n =3D 90

Значен= 085;я р

Іринот= 077;кан,

n =3D 127

5-ФУ,

n =3D 129

Значен= 085;я р

Вижива= 085;ня без прогресува= 085;ня через 6 міся&#= 1094;ів (%)

НЗ

НЗ

 

33,5*

26,7

p =3D 0,03

Вижива= 085;ня через 12 місяців (%)

36,2*

13,8

p =3D 0,0001

44,8*

32,4

p =3D 0,0351

Медіан= 072; виживання (місяців)

9,2*

6,5

p =3D 0,0001

10,8*

8,5

p =3D 0,0351

НЗ – не застосов = 72;но;

* – статистичнl= 6; значуща різниця.

 = ;

У дослідженнn= 3;х ІІ фази, проведених = 79; участю 455 пацієнтів із застосуванl= 5;ям схеми дозув = 72;ння 1 раз на 3 тижні виживання без прогрес = 91;вання через 6 місяців становило 30 %, k= 2; медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до п= 088;огресуванн&= #1103; становила 18 тижнів.

Також були проведені дослідженнn= 3; ІІ фази без порівняння = 79; участю 304 пацієнтів, яким вводил = 80; іринотекан = 91; дозі 125 мг/м2 поверхні тіла у вигляді внутрішньоk= 4;енних інфузій тривалістю 90 хвилин щотижня про = 90;ягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих дослідженнn= 3;х медіана до прогресуваl= 5;ня становила 17 = 090;ижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечностo= 0;, що спостерігаk= 4;ся у 193 пацієнтів, яким проводили лікування з = 72; щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м2 &#= 1087;оверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнn= 3;х схеми введення іринотеканm= 1; 1 раз на 3 тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожненn= 0; становила 11 = 076;нів.

·          У комбінованo= 0;й терапії з цетуксимабl= 6;м після неефективнl= 6;сті цитотоксичl= 5;ої терапії із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1;

Е= 092;ективність застосуванl= 5;я комбінації = 94;етуксимабу та іринотеканm= 1; досліджуваl= 3;и у двох клінічних дослідженнn= 3;х. Загалом ком = 73;іновану терапію отримали 356 пацієнтів із метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, що екс&#= 1087;ресував рецептори д = 86; епідермальl= 5;ого фактора росту, а саме – пацієнти, для яких цит= 086;токсична терапія із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; виявилася неефективнl= 6;ю. Мінімальниl= 1; індекс стан = 91; здоров’я за Карновськиl= 4; становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – = 805; 80 балів.

У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; EMR 62 202-007 порівнюв= ;али застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї терапії цетуксимабl= 6;м та іринотеканl= 6;м (218 пацієнтів) із монотерапіn= 8;ю цетуксимабl= 6;м (111 пацієнтів).=

У відкритому дослідженнo= 0; IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджуваl= 3;и комбінованm= 1; терапію (138 пацієнтів).

Р= 077;зультати оцінки ефективносm= 0;і, отримані у цих дослідженнn= 3;х, наведені у таблиці 5.

Табл&= #1080;ця 5

Досліджен&#= 1085;я

N

Частота об’єктивно= 111; відповіді2

Частота контролю хвороби1=

Виживання без прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, місяці

Триваліст&#= 1100; загальної виживаност= 110;, місяці

n (%)

95 % ДІ

n (%)

95 % ДІ

Медіана

95 % ДІ

Медіана

95 % ДІ

Цетукс= 080;маб + іринотекан<= /span>

EMR 62 202-007

218

50

(22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

41

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02-9923

138

21

(15,2)

9,7; 22,3

84

(60,9)

52,2; 69,1

29

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Цетуксима&#= 1073;

EMR 62 202-= 007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36

(32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

1 – частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабіль = 85;им перебігом захворюванl= 5;я протягом щонайменше 6 місяців);<= /span>

2 – частота об’єктивноo= 1; відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).<= /span>

 <= /o:p>

За показникамl= 0; частоти об’єктивноo= 1; відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресуваl= 5;ня комбінація цетуксимабm= 1; та іринотеканm= 1; є більш ефективною, = 085;іж монотерапіn= 3; цетуксимабl= 6;м. У рандомізо = 74;аному дослідженнo= 0; не було продемонстl= 8;овано впливу на загальну виживаністn= 0; (співвіднош = 77;ння ризиків 0,91, значення р=3D0,48).

Фарма= кокінетика.

На&#= 1087;рикінці інфузії при введенні рекомендовk= 2;ної дози 350 мг/м2 поверхні тіла середн = 08; значення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі крові (Cmax) становило 7,7 мкг/мл для іринотеканm= 1; та 56 нг/мл для SN= 209;38, а середнє значення площі під фармакокінk= 7;тичною кривою «концентраm= 4;ія-час» (AUC) становило 34 мкг×год/мл та 451 нг×год/мл відповідно. = 044;ля SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуалn= 0;ні зміни фармакокінk= 7;тичних характерисm= 0;ик.

У дослідженнo= 0; І фази з участю 60 пацієнтів, я= 082;і отримували іринотекан = 91; дозах від 100 д&= #1086; 750 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної в&= #1085;утрішньове= ;нної інфузії кожні 3 тижн = 10;, об’єм розподілу у стаціонарнl= 6;му стані (Vss) становив 157 л/м= ;2 поверхні тіла.

Зв’язув = 72;ння з білками плазми кров = 10; in vitro становило приблизно 65 % для іринотеканm= 1; та приблизн = 86; 95 % для SN-38.

Д= 086;слідження балансу мас = 80; та метаболізмm= 1; із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1;, міченого із = 86;топом 14С, продемонстl= 8;ували, що більше 50 % введеної вн = 91;трішньовен&#= 1085;о дози іринотеканm= 1; виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді, причому 33 % дози виводи = 90;ься з калом (переважно з= 072; допомогою жовчі) та 22 % ‒ і= 079; сечею.

К= 086;жен із двох наступних шляхів метаболізмm= 1; забезпечує перетворенl= 5;я мінімум 12 % дози:

–гідроліз під дією карбоксилеl= 9;терази з утворення = 84; активного метаболіту SN-3= 8, що виводить = 89;я з організму переважно з = 72; рахунок глю = 82;уронізації з подальшим виведенням глюкуроновl= 6;го кон’югату з = 72; допомогою печінки та нирок (менше 0,= 5 % дози іринотеканm= 1;). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшом = 91; зазнає гідр = 86;лізу у травному тракті;

–          &n= bsp; окиснення за допомого = 02; цитохромів P450= 3A призводить до розриву зовнішньогl= 6; піперидиноk= 4;ого кільця з утворенням похідного амінопепнаm= 0;оєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Н= 077;змінений іринотекан становить основну фракцію лік = 72;рського засобу у плазмі кров = 10;, далі – у порядку зниження кі = 83;ькості: похідне амінопепнаm= 0;оєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN‑38 чинить значущу цитотоксичl= 5;у дію.

В= 080;ведення=

У дослідженнo= 0; І фази з участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан = 91; дозах від 100 до 750 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньоk= 4;енної інфузії кожні 3 тижні, іринотекан виявляв двофазний або трифазн = 80;й профіль виведення. Середній кліренс іри = 85;отекану з плазми крові становив 15 л/год/м2. Середній період напіввиведk= 7;ння з плазми кро= 074;і першої фази трифазної моделі стан = 86;вив 12 хвилин, другої фази = 211; 2,5 години, а кінцевий період напіввиведk= 7;ння – 14,2 години. SN-38 показав двофазний профіль елімінації зі середнім терміном напіввиведk= 7;ння 13,8 години.

У пацієнтів і = 79; рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми (ВМН) у 1,5–3 разl= 0; кліренс іри = 85;отекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м2 поверхні тіла іринотеканm= 1; призводить до такої ж експозиції = 83;ікарського засобу у плазмі кров = 10;, як і при введенні 350 мг/м2 поверхні тіла іринотеканm= 1; пацієнтам з нормальнимl= 0; показникамl= 0; функції печінки.

А= 085;аліз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики іринотеканm= 1; був проведений = 91; вибірці 148 пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, які отримували іринотекан = 91; різних доза = 93; та за різним= 080; схемами дозування у дослідженнn= 3;х ІІ фази. Фармакокінk= 7;тичні параметри, встановленo= 0; за допомого = 02; трикамерноo= 1; моделі, були подібними д = 86; параметрів, отриманих під час досліджень = 30; фази. Резуль= 090;ати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотеканm= 1; (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційнl= 6; до дози СРТ-11. Фармакокінk= 7;тика цих сполук н= 077; залежить ві = 76; кількості попередніх циклів ліку = 74;ання та схеми дозування.=

Фармакокін= ;етичний/фар= 084;акодинаміч&= #1085;ий взаємозв’язо = 82;

Інтен= сивність найбільш виражених токсичних ефектів іринотеканm= 1; (наприклад, лейконейтрl= 6;пенія і діарея) пов’язана і = 79; впливом (AUC) початковогl= 6; лікарськогl= 6; засобу та його метаболіту SN-3= 8. Істотний взаємозв’яk= 9;ок спостерігаk= 4;ся між гематологіm= 5;ною токсичністn= 2; (зменшення кількості лейкоцитів = 10; нейтрофіліk= 4; до мінімуму) або інтенси = 74;ністю діареї та величинами площі AUC ірино= текану і його метаболіту SN-38 при монотерапіo= 1;.

Пацієнm= 0;и зі зниженою активністю UGT1= A1

У= 088;идиндифосф&= #1072;т-глюкуронo= 0;лтрансфера= 079;а 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічнo= 0;й інактиваціo= 1; SN-38, активного метаболіту іринотеканm= 1;, з утворення = 84; неактивногl= 6; SN‑38‑глюкурон&= #1110;ду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризm= 1;ється високим поліморфізl= 4;ом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивноl= 9;ті метаболізмm= 1; у групі. Найбільш добре охарактериk= 9;ованими генетичнимl= 0; варіантами UGT1= A1 є UGT1A1*28 та UGT1A1*6. Таки = 81; варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера аб = 86; синдром Кріглера-На = 81;яра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту.=

П= 072;цієнти з недостатніl= 4; метаболізмl= 6;м UGT1A1 (наприклад, гомозиготнo= 0; за варіантами UGT1A1*28 або *6) мають підвищений ризик розвитку тяжких побі = 95;них реакцій, таких як нейтропеніn= 3; та діарея, після введення іринотеканm= 1; внаслідок накопиченнn= 3; SN-38. Згідно з даними кількох мет = 72;-аналізів, ризик є вищи= 084; для пацієнтів, я= 082;і отримують дози іринотеканm= 1; > 180 мг/м2 (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Для виявлення пацієнтів і = 79; підвищеним ризиком тяжкої нейтропеніo= 1; та діареї можна викор = 80;стовувати генотипуваl= 5;ня за UGT1A1. Гомозиг= 086;ти за UGT1A1*28 зустрічаютn= 0;ся з частотою 8–20= % у європейськo= 0;й, африканськo= 0;й, близькосхіk= 6;ній та латиноамерl= 0;канській популяціях. = 059; цих популяціях майже відсутній варіант *6. У східноазіаm= 0;ській популяції частота *28/*28 становить п = 88;иблизно 1–4 %, 3–8 % для *6/*28 та 2̵= 1;6 % для *6/*6. У центрально- = 110; південноазo= 0;атській популяціях частота *28/*28 становить п = 88;иблизно 17 %,       4 % для *6/*28 та 0,2 % для *6/= *6.

Доклі= нічні дані щодо безпеки

Довед= ено, що іринотекан та SN-38 проявляють мутагенну активніть в умовах in vitro на клітинах CHO у тесті на хромосомну аберацію, а також в умовах in vivo на мишах у тест= 110; на мікроядернo= 0;сть.

Однак у тесті Еймс= 072; було показано, що вони позбав = 83;ені будь-якого мутагенногl= 6; потенціалу.

У щурів, яким вводили 1 раз на тиждень протягом 13 тижнів максимальнm= 1; дозу 150 мг/м2 (становить менше половини рекомендовk= 2;ної дози людини), через 91 тиждень після закін = 95;ення лікування н = 77; було повідомленl= 6; про пухлини, пов’язані з лікуванням.

Дослі= дження токсичностo= 0; при одноразовоl= 4;у та багаторазоk= 4;ому введенні дози іринот = 77;кану були проведені н = 72; мишах, щурах та собаках. Основні токсичні ефекти були виявлені в гематопоетl= 0;чній та лімфатичніl= 1; системах. У собак спостерігаl= 3;и затримку діареї, пов’язану з атрофією та фокальним некрозом слизової оболонки кишечнику. Спостерігаl= 3;ася також алопеція.=

Тяжкі= сть цих ефектів була залежною ві = 76; дози та оборотна.=

Репродукці&= #1103;

Ірино= текан виявляв тератогеннl= 0;й ефект у щурі= 074; та кроликів = 091; дозах, менши= 093; від терапев = 90;ичної дози людини. У щурів із зовнішніми відхиленняl= 4;и, які народилися від щурів, як&#= 1080;м вводили іринотекан, виявлено зниження народжуванl= 6;сті. Це не було помічено у морфологічl= 5;о нормальних щуренятах. У вагітних щурів, яким вводили іринотекан, спостерігаl= 3;ося зменшення маси плаценти, а у їхнього потомства – зниження життєздатнl= 6;сті плода та збільшення випадків порушення п = 86;ведінки.

 

Клінічн = 10; характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Лікуван = 85;я пацієнтів з поширеним колоректалn= 0;ним раком:

·      = у комбінації = 79; 5-фторурацил= 086;м та фолінієв = 86;ю кислотою пацієнтам, які не отримували попередньоo= 1; хіміотерапo= 0;ї для лікування п = 86;ширеного захворюванl= 5;я;

·      = як монотерапіn= 3; пацієнтам, яким встановленl= 0;й режим лікування і = 79; застосуванl= 5;ям 5‑фторураци = 83;у виявився неефективнl= 0;м.

Іриноте = 82;ан у комбінаці = 11; з цетуксимабl= 6;м показаний д = 83;я лікування пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком з «диким» типом гена = KRAS, що супроводжуn= 8;ться посиленою експресією рецептора епідермальl= 5;ого фактора рос = 90;у (РЕФР), які раніше не отримували хіміотерапo= 0;ю, або після неефективнl= 6;ї цитотоксичl= 5;ої терапії, яка включала іринотекан (див. розділ  «Фарм= акологічні властивостo= 0;»).

У комбінації = 79; 5-фторурацил= 086;м, фолінієвою = 82;ислотою та бевацизумаk= 3;ом показаний я = 82; лікування першої ліні = 11; у пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;ими карциномамl= 0; товстої або прямої кишк = 80;.

У комбінації = 79; капецитабіl= 5;ом (з додавання= 084; бевацизумаk= 3;у або без нього) показ= 072;ний як лікуванн = 03; першої ліні = 11; у пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком.

=  

Протипо = 82;азання.

–      =   Хронічн = 10; запальні захворюванl= 5;я кишечнику та/або порушення кишкової прохідностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

–      =   підвище = 85;а чутливість до діючої речовини аб = 86; до інших допоміжних речовин лікарськогl= 6; засобу;

–      =   період годування груддю (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»);

= 211;      =   р = 10;вень білірубіну = 87;еревищує верхню межу норми (ВМН) бі&= #1083;ьше ніж у 3 рази (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

= 211;      =   т = 03;жка недостатніl= 9;ть кісткового мозку;

= 211;      =   п = 86;казник загального стану пацієнта >2 (з = 72; класифікацo= 0;єю ВООЗ);

= 211;      =   с = 91;путнє лікування звіробоєм (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»);

= 211;      =   ж = 80;ві атенуйованo= 0; вакцини (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»).

У разі застосуванl= 5;я з цетуксимабl= 6;м, бевацизумаk= 3;ом або капецитабіl= 5;ом додаткові протипоказk= 2;ння наведені в інструкціяm= 3; для медичного застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.

 =

Особ= ливі заходи безпеки.

Як і при застосуванl= 5;і інших антинеоплаl= 9;тичних засобів, потрібно бути обережним п = 88;и розведенні = 10; застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу І = 88;инотекан-АА&= #1056;. Необхідно використовm= 1;вати захисні оку = 83;яри, маску і рукавички.=

Як= що концентрат або розчин для інфузій потрапив на шкіру, потрібно негайно і ретельно промити її водою з милом. Якщо концентрат або розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки, потрібно негайно промити їх в= 086;дою.

Утилі= зація

Усі матеріали, щ= 086; використовm= 1;валися для розведе = 85;ня і введення лікарськогl= 6; засобу, слід утилізуватl= 0; відповідно до стандарт = 85;их процедур дл = 03; цитостатикo= 0;в.

 =

Взаєм= одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Про= типоказане одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів (д&#= 1080;в. розділ «Протипокаk= 9;ання»)

З= 074;іробій=

Зниження рівня активного метаболіту іринотеканm= 1;, SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики (n =3D 5), де іринотекан = 91; дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводил = 80; у комбінаці = 11; зі звіробоє = 84; (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігаl= 3;ося зниження концентрацo= 0;ї SN-38, активного метаболіту іринотеканm= 1;, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувk= 2;ти звіробій одночасно з іринотеканl= 6;м.

Ж= 080;ві атенуйованo= 0; вакцини (нап= 088;иклад, вакцина проти жовто = 11; гарячки)

Ризик розвитку генералізоk= 4;аної реакції на вакцину з можливим летальним наслідком. О= 076;ночасне застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но під час ліку= 074;ання іринотеканl= 6;м та протягом 6&n= bsp;місяців після закінчення хіміотерапo= 0;ї. Можливе застосуванl= 5;я інактивоваl= 5;их вакцин, одна= 082; відповідь н = 72; такі вакцин = 80; може бути знижена.=

Не рекомендовk= 2;но одночасне = застосуван= ;ня лікарських засобів (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

Одночасне застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; зі сильни= ;ми індукторамl= 0;/інгібітора&#= 1084;и цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) може змo= 0;нити метаболізм іринотеканm= 1;, тому його слід уникат = 80; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

С= 080;льні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (напр&#= 1080;клад, рифампіцин, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн, апал&= #1091;тамід)

Ризик зменшення ефективносm= 0;і іринотеканm= 1;, SN-38, глюкуронідm= 1; SN-38 і зниження фармакодинk= 2;мічного ефекту. Декілька досліджень показали, що одночасне застосуванl= 5;я протисудомl= 5;их лікарських засобів – індукторів CYP3= A4 зменшує ефективнісm= 0;ь іринотеканm= 1;, SN-38, глюкуроніk= 6;у SN-38 та призводить до зниження фармакодинk= 2;мічного ефекту. Дія таких протисудомl= 5;их лікарських засобів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуронід= ;у на 50 % і більше. Окрім індукції ферментів CYP3A4, зменшення ефективносm= 0;і іринотеканm= 1; та його метаболітіk= 4; може бути зумовлене також посиленою глюкуронізk= 2;цією та більш інт= 077;нсивним виведенням із жовчю. Додатково з фенітоїном: ризик загостреннn= 3; судом, що вин&#= 1080;кає внаслідок зниження всмоктуванl= 5;я фенітоїну цитостатичl= 5;ими лікарськимl= 0; засобами.=

С= 080;льні інгібітори CYP3= A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітроконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, позаконазоl= 3;, інгібітори протеази, кларитроміm= 4;ин, еритроміциl= 5;, телітроміцl= 0;н)

У результаті дослідженнn= 3; було встановленl= 6;, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я кетоконазоl= 3;у призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 % і збільшення на 109 % AUC SN-38 порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; як монотерапіo= 1;.

І= 085;гібітори UGT1A1 (наприклад, атазанавір, кетоконазоl= 3;, регорафеніk= 3;)

Ризик збільшення системної експозиції SN-3= 8 – активного метаболіту іринотеканm= 1;. Лікарі повинні це враховуватl= 0;, якщо не можн= 072; уникнути такого поєднання.=

І= 085;ші інгібітори CYP3= A4 (наприклад, кризотиніб, = 110;делалізиб)

Ризик збільшення токсичностo= 0; іринотеканm= 1; внаслідок зниження його метаболізмm= 1; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з кризотині = 73;ом або іделалізибl= 6;м.

З= 072;стосовуват&= #1080; з обережністn= 2;

А= 085;тагоністи вітаміну K. Підвищений ризик виникнення крововиливo= 0;в та тромботичнl= 0;х явищ при пухлинних захворюванl= 5;ях. Якщо показані антагоністl= 0; вітаміну K, необхідна підвищена частота мон = 10;торингу Міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (= 052;НВ).

О= 076;ночасне застосуванl= 5;я, що потребує уваги

І= 084;унодепреса&= #1085;ти (наприклад, циклоспориl= 5;, такролімус)= . Надмірна імуносупреl= 9;ія з ризиком проліферацo= 0;ї лімфоцитів.

Н= 077;рвово-м’язо= ві блокатори.= Неможливо виключити взаємодію між іриноте = 82;аном та блокаторамl= 0; нейром’язоk= 4;ої взаємодії. Оскільки іринотекан чинить анти = 93;олінестера&#= 1079;ну дію, лікарські засоби з ант= 080;холінестер&= #1072;зною дією можуть подовжуватl= 0; нейром’язоk= 4;у блокуючу ді = 02; суксаметонo= 0;ю і впливати антагоністl= 0;чно щодо нервово-м’я = 79;ової блокади, спричиненоo= 1; недеполяриk= 9;уючими лікарськимl= 0; засобами.=

І= 085;ші комбінації=

5-Ф&= #1059;/ФК. Одночасне застосуванl= 5;я 5-ФУ/ФК у складі комб = 10;нованої терапії не змінює фармакокінk= 7;тику іринотеканm= 1;.

Б= 077;вацизумаб.= Результати специфічноk= 5;о дослідженнn= 3; взаємодії між лікарськимl= 0; засобами не продемонстl= 8;ували значного впливу бевацизумаk= 3;у на фармакокінk= 7;тику іринотеканm= 1; та його активного метаболіту SN-3= 8. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичностo= 0; внаслідок їхніх фармакологo= 0;чних властивостk= 7;й.

Ц= 077;туксимаб. Інформація щодо впливу цетуксимабm= 1; на профіль безпечностo= 0; іринотеканm= 1; або про анал= 086;гічний вплив іринотеканm= 1; на цетуксим = 72;б відсутня.

Антин= еопластичнo= 0; засоби (включаючи флуцитозин як проліки 5-фторурацил= 091;)=

Побіч= ні реакції іринотеканm= 1;, такі як мієлосупреl= 9;ія, можуть поси = 83;юватися іншими протипухлиl= 5;ними препаратамl= 0;, що мають подібний профіль побічних ре = 72;кцій.

 

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

Застосо = 74;увати препарат Ірино= текан-ААР слід виключно у відділенні, що спеціалізуn= 8;ться на проведенні цитотоксичl= 5;ої хіміотерапo= 0;ї. Препарат слід застосовувk= 2;ти виключно пі = 76; контролем кваліфіковk= 2;ного лікаря, який спеціалізуn= 8;ться на проведенні = 87;ротираково&#= 1075;о хіміотерапk= 7;втичного лікування.=

В= 088;аховуючи характер та частоту розвитку по = 73;ічних реакцій, лікарський засіб необх = 10;дно застосовувk= 2;ти лише після оцінки спів = 74;ідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування у таких випадках:=

–для лікування пацієнтів і = 79; факторами ризику, зокрема пацієнтів і = 79; показником загального стану за індексом ВО = 54;З, щ= 086; дорівнює 2;

–      в окремих рідкісних випадках, коли вважає = 90;ься, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватl= 0;сь рекомендацo= 0;й щодо лікування побічних реакцій (необхідніс = 90;ь негайного т = 72; довготриваl= 3;ого лікування діареї у поєднанні з = 10; вживанням великої кількості рідини на початку відстроченl= 6;ї діареї). Таки&#= 1084; пацієнтам рекомендуєm= 0;ься ретельний нагляд в умовах стаціонару.

При застосуванl= 5;і іринотеканm= 1; як засобу мо= 085;отерапії його зазвичай призначаютn= 0; за графіком дозувань кожні 3 тижні. Однак схему дозування 1 раз на тиждень  можна застосовувk= 2;ти пацієнтам, яким може знадобитисn= 3; більш ретельне спостережеl= 5;ня або яким загрожує особлива небезпека нейтропеніo= 1; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Відстрl= 6;чена діарея

С= 083;ід попередити пацієнтів про можливи = 81; ризик розвитку відстроченl= 6;ї діареї, що виникає більш ніж через 24 години після засто = 89;ування іринотеканm= 1; та у будь-який момент до початку нового цикл = 91; лікування. При монотер = 72;пії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожненn= 0; становила 5 днів з моме= 085;ту введення ін = 92;узії іринотеканm= 1;. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію.

Д= 086; групи підвищеногl= 6; ризику розвитку ді = 72;реї належать пацієнти, як= 110; раніше отримували променеву терапію орг = 72;нів черевної порожнини/т = 72;за, пацієнти, у яких на вихі= 076;ному рівні наявн = 80;й гіперлейкоm= 4;итоз, пацієнти з індексом за = 75;ального стану здоро = 74;’я ³2 та жінки. У разі відсутностo= 0; належного лікування діарея може становити загрозу для = 078;иття, особливо якщо вона супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю.

П= 110;сля першого епізоду рідких випорожненn= 0; пацієнту слід негайн = 86; розпочати прийом вели = 82;ої кількості рідини, що містить еле = 82;троліти, та проводит = 80; відповідне протидіареl= 1;не лікування. Проводити протидіареl= 1;не лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили лікарський засіб.

П= 110;сля виписки з лікарні пацієнту слід отрима = 90;и призначені препарати, щоб мати мож= 083;ивість почати лікування діареї одразу післ = 03; її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свог = 86; лікаря або у відділення, = 074; якому пацієнту вводили іринотекан.

Р= 077;комендован&= #1077; на даний час протидіареl= 1;не лікування полягає у застосуванl= 5;і великих доз лопераміду (4 мг на перше застосуванl= 5;я та по 2 мг через кожні 2 години). Так&#= 1077; лікування слід проводити протягом 12 годин післ= 103; останнього епізоду рідких випо = 88;ожнень, схема лікування н = 77; підлягає модифікаціn= 3;м. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не можн= 072; застосовувk= 2;ти довше 48 годи= 085; у зв’язку з ризиком розвитку паралітичнl= 6;ї кишкової не = 87;рохідності; водночас лікування н = 77; повинно тривати менше 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжуn= 8;ться тяжкою нейтропеніn= 8;ю (кількість нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм= ;3), додатково д = 86; протидіареl= 1;ного лікування с = 83;ід з профілактиm= 5;ною метою застосовувk= 2;ти антибіотикl= 0; широкого спектра.

Д= 086;датково до застосуванl= 5;я антибіотикo= 0;в для лікування діареї рекомендовk= 2;но госпіталізm= 1;вати пацієнтів у таких випадках:=

–      д= 110;арея, що супроводжуn= 8;ться гарячкою;=

–      д= 110;арея тяжкого ступеня (що вимагає внутрішньоk= 4;енної гідратації);

–      д= 110;арея, що зберігаєтьl= 9;я протягом 48 годин післ= 103; початку лікування високими дозами лопе = 88;аміду.

Л= 086;перамід не слід застосовувk= 2;ти з профілакт = 80;чною метою навіт = 00; пацієнтам, у яких протяг = 86;м попередніх циклів лікування розвиваласn= 0; відстроченk= 2; діарея.

П= 072;цієнтам із діареєю тяжкого ступеня рек = 86;мендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Вплив н = 72; систему крові

У клінічних дослідженнn= 3;х частота нейтропеніo= 1; III–IV ступеня відповідно до Шкали оці= 085;ки загальних критеріїв токсичностo= 0; Національнl= 6;го інституту раку (NCI CTC) була значно вищо = 02; у пацієнтів, яким раніше проводили опроміненнn= 3; органів малого таза/черевн = 86;ї порожнини, порівняно з пацієнтами, які такого опроміненнn= 3; не отримували. Пацієнти з п= 086;чатковим рівнем загального сироватковl= 6;го білірубіну 1,0 мг/дл або більше тако = 78; мали значно вищу імовірністn= 0; виникнення нейтропеніo= 1; III–IV ступеня під час першого циклу терап = 10;ї порівняно з пацієнтами, = 091; яких рівень білірубіну був менше 1,0 мг/дл.

П= 088;отягом лікування іринотеканl= 6;м рекомендовk= 2;но щотижня контролюваm= 0;и показники з = 72;гального аналізу крові. Пацієнтів слід попереджатl= 0; про ризик розвитку нейтропеніo= 1; та про значу= 097;ість гарячки. Необхідно негайно роз = 87;очинати лікування фебрильної нейтропеніo= 1; (температур = 72; > 38 °C та кількість нейтрофіліk= 4; ≤ 1000 клітин/мм= 3) в умовах стаціонару із внутрішньоk= 4;енним введенням антибіотикo= 0;в широкого спектра дії.

П= 072;цієнтам з ускладненнn= 3;ми тяжкого ступеня з боку систем = 80; крові рекомендовk= 2;но зменшити дозу у подальших циклах лікування (д= 080;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня під = 74;ищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;. Таким паціє = 85;там необхідно проводити з = 72;гальний аналіз кров = 10;.

П= 072;цієнти зі зниженою активністю UGT1= A1

П= 072;цієнти зі слабким метаболізмl= 6;м UGT1A1, такі як пацієнти із синдромом Жильбера (наприклад, гомозиготнo= 0; за варіантами UGT1A1*28 або *6), мають &#= 1087;ідвищений ризик розвитку тяжкої нейтропеніo= 1; та діареї після лікування іринотеканl= 6;м. Цей ризик зростає з підвищенняl= 4; дози іринот = 77;кану.

Х= 086;ча точне значення початкової дози не вста= 085;овлено, слід розглянути доцільністn= 0; зниження початкової дози іринотеканm= 1; для пацієнт = 10;в із поганим метаболізмl= 6;м UGT1A1, особливо пацієнтів, яким вводят = 00; дози > 180 мг/м², а= бо для ослаблених пацієнтів. Потрібно бр = 72;ти до уваги клінічні рекомендацo= 0;ї щодо дозува = 85;ня для цієї групи пацієнтів. Наступні дози можуть бути збільшені залежно від = 110;ндивідуаль&= #1085;ої переносимоl= 9;ті лікування п = 72;цієнтом.

Г= 077;нотипуванн&= #1103; UGT1A1 можна використовm= 1;вати для ідентифікаm= 4;ії пацієнтів з підвищеним = 88;изиком тяжкої нейтропеніo= 1; та діареї, однак клінічна користь генотипуваl= 5;ня перед лікув = 72;нням є невизначенl= 6;ю, оскільки поліморфізl= 4; UGT1A1 не врахову = 08; всю токсичністn= 0;, що спостері = 75;ається при терапії іринотеканl= 6;м (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;»).

Порушеl= 5;ня з боку печінки

На початковомm= 1; рівні та перед початком ко = 78;ного циклу слід проводити печінкові проби.

П= 072;цієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН у 1,5–3 = ;рази слід щотижн = 03; контролюваm= 0;и показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі з= 085;иженням кліренсу іринотеканm= 1; (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;») та підвищеним ризиком гематотоксl= 0;чності у зазначені = 81; популяції. Пацієнтам і = 79; рівнем білірубіну вище ВМН біл= 100;ш ніж у 3 рази слід ознайомитиl= 9;я з розділом «Протипокаk= 9;ання».

Нудота та блювання<= o:p>

Перед кожни= м введенням л = 10;карського засобу реко = 84;ендується з профілактиm= 5;ною метою застосовувk= 2;ти протиблюваl= 3;ьні препарати. При застосуванl= 5;і іринотеканm= 1; часто повідомлялl= 0; про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, щ= 086; супроводжуn= 8;ться відстроченl= 6;ю діареєю, потребують госпіталізk= 2;ції у найкоротшиl= 1; термін для проведення належного лікування.=

Гостриl= 1; холінергічl= 5;ий синдром

Я= 082;що з’являєтьсn= 3; гострий холінергічl= 5;ий синдром (визначений як рання діарея у ком= 073;інації з різними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищен = 77; слиновиділk= 7;ння), слід вводит = 80; атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно), якщо клінічно не протипоказk= 2;но (див. розділ «Побічні реакції»).

П= 086;яву цих симптомів, які можуть спостерігаm= 0;ися протягом аб = 86; одразу післ = 03; інфузії іри = 85;отекану, пов’язують = 79; антихолістk= 7;разною активністю початкової сполуки іринотеканm= 1; і якщо передб = 72;чається, що під час застосуванl= 5;я більш високих доз = 110;ринотекану частота їхнього виникнення = 79;ростатиме.

С= 083;ід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти препарат пацієнтам і = 79; бронхіальн&= #1086;ю астмою. Пацієнтам і = 79; гострим холінергічl= 5;им синдромом тяжкого ступеня перед застосуванl= 5;ям наступних доз лікарсь = 82;ого засобу рекомендовk= 2;но проводити профілактиm= 5;не лікування атропіну сульфатом.=

Розл&= #1072;ди дихання

П= 110;д час лікування іринотеканl= 6;м можливі неч = 72;сті випадки розвитку інтерстиціk= 2;льної хвороби легенів, що проявляєтьl= 9;я у вигляді утворення інфільтратo= 0;в у легенях. Ін&#= 1090;ерстиціаль= на хвороба легень може призвести д = 86; летального наслідку. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитко = 84; інтерстиціk= 2;льної хвороби лег = 77;нів, відносять застосуванl= 5;я препаратів, = 090;оксичних щодо легень, променеву терапію та колонієстиl= 4;улюючі фактори. Пацієнти з ф= 072;кторами ризику повинні ретельно контролюваm= 0;и наявність респіраторl= 5;их симптомів д = 86; та під час терапії іринотеканl= 6;м.

Екст&= #1088;авазація

Х= 086;ча іринотекан не належить до препарат = 10;в, що призводять до утворенн = 03; шкірних пух = 80;рців, препарат слід вводит = 80; з обережністn= 2; та контролюваm= 0;и стан місця інфузії щод = 86; ознак запалення. У випадку потрапляннn= 3; лікарськог&#= 1086; засобу за межі судини рекомендовk= 2;но промити міс = 94;е інфузії та прикласти лід.

Пац= ієнти літнього віку

У зв’язку з більшою частотою зниження бі = 86;логічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу лі= 082;арського засобу слід підбирати з обережністn= 2; (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Хрон&= #1110;чні запальні захворюванl= 5;я кишечнику та/або обструкція кишечнику<= /span>

П= 072;цієнтам не слід застосовувk= 2;ти іринотекан до зникненн = 03; обструкції кишечнику (д= 080;в. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

= 055;ацієнти з порушеннямl= 0; функції нирок

С= 087;остерігало&= #1089;я підвищення рівня сиров = 72;ткового креатиніну або азоту сечовини кр = 86;ві. Були випадк = 80; гострої ниркової недостатноl= 9;ті. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнn= 3;ми інфекцій аб = 86; зневодненнn= 3;м організму внаслідок нудоти, блювання аб = 86; діареї. Крім того, надход= 080;ли повідомленl= 5;я про поодинокі випадки пор = 91;шення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Променk= 7;ва терапія

П= 072;цієнти, які раніше отримували опроміненнn= 3; органів малого таза/= 095;еревної порожнини, входять до групи підви = 97;еного ризику розвитку мієлосупреl= 9;ії після лікування іринотеканl= 6;м. Лікарі пови = 85;ні з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти даний лікар = 89;ький засіб пацієнтам, які в минулому от = 88;имували екстенсивнm= 1; променеву терапію (наприклад, опроміненнn= 3; > 25 % кісткового мозку протягом 6 тижнів до початку лікування іринотеканl= 6;м). Ця група пацієнтів може потреб = 91;вати коригуваннn= 3; дози лікарс = 00;кого засобу (див. розділ «Спо= ;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

Роз= лади з боку серця

П= 110;сля застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; спостерігаl= 3;ися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюванl= 5;ями серця, іншим= 080; відомими факторами ризику розвитку захворюванn= 0; серця та у па&#= 1094;ієнтів, які раніше отримували цитотоксичl= 5;у хіміотерапo= 0;ю (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Відповідно, пацієнти з відомими фа = 82;торами ризику потребують ретельного нагляду. Слі= 076; вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюваннn= 2; (наприклад, паління, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; та гіперліп = 10;демія).

Розладl= 0; з боку судин

У пацієнтів, які мали множинні фактори риз = 80;ку додатково д = 86; основного новоутвореl= 5;ня, застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; в рідкісних = 074;ипадках пов’язувалl= 0; з виникненняl= 4; тромбоембоl= 3;ічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальнk= 2; тромбоембоl= 3;ія).

Інше<= o:p>

О= 076;ночасне застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; зі сильним інгібітороl= 4; (наприклад, із кетокона = 79;олом) або індуктором (наприклад, із рифампіц = 80;ном, карбамазепo= 0;ном, фенобарбітk= 2;лом, фенітоїном) CYP= 3A4 може змінит = 80; метаболізм іринотеканm= 1;, тому слід уникати йог = 86; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Н= 077;часті випадки ниркової недостатноl= 9;ті, артеріальнl= 6;ї гіпотензії або порушення кровообігу зафіксованl= 6; у пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;ися епізоди зневодненнn= 3;, пов’язані з діареєю та/або блюванням або сепсисо = 84;.

К= 086;нтрацепція у жінок з дітородним потенціалоl= 4;/чоловіків

Через потенційну генотоксичl= 5;ість слід рекоме = 85;дувати пацієнткам = 10;з репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; використовm= 1;вати високоефекm= 0;ивні засоби контрацепцo= 0;ї протягом лікування т = 72; протягом 6 місяців після прийому останньої дози іринотеканm= 1; (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

У зв'язку з потенційноn= 2; генотоксичl= 5;істю слід рекомендувk= 2;ти пацієнтам чоловічої с = 90;аті, які мають репродуктиk= 4;ний потенціал, з= 072;стосовуват&= #1080; ефективні засоби контрацепцo= 0;ї протягом лікування т = 72; протягом 3 місяців після прийому останньої дози іринот = 77;кану (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Період = 75;одування груддю

Ч= 077;рез можливість виникнення побічних ре = 72;кцій у немовлят, які перебуваютn= 0; на грудному вигодовуваl= 5;ні, годування груддю слід = 087;рипинити на час лікування іринотеканl= 6;м (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).

Ц= 077;й лікарський засіб містить сорбіт (див. р&= #1086;зділ «Склад»). Сорбіт є джерелом фруктози. Пацієнтам з = 10; спадковою непереносиl= 4;істю фруктози (СНФ) не можна призначати цей лікарсь = 82;ий засіб без нагальної потреби.

Н= 077;мовлятам та дітям молодшого віку (до 2 рокі= в) ще не може бути поставлениl= 1; діагноз неп = 77;реносимост&#= 1110; фруктози. Ліки (що містять фру = 82;тозу), що вводятьс = 03; внутрішньоk= 4;енно, можуть мати небезпечні для життя ефекти в осі= 073; із СНІДом і не повинні призначатиl= 9;я цій групі пацієнтів, з= 072; винятком випадків, коли існує нагальна клінічна потреба та відсутні альтернатиk= 4;и.

П= 077;ред призначеннn= 3;м цього лікарськогl= 6; засобу необхідно зібрати детальний анамнез щод = 86; симптомів С = 53;Ф у кожного пацієнта.=

Ц= 077;й лікарський засіб містить менше 1 ммоль &= #1085;атрію (23 мг) на дозу, тобто є практично «вільним ві = 76; натрію».

 = ;

Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

К= 086;нтрацепція<= o:p>

Через потенційну генотоксичl= 5;ість слід рекоме = 85;дувати пацієнткам = 79; репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; використовm= 1;вати високоефекm= 0;ивні засоби контрацепцo= 0;ї протягом лі = 82;ування та протягом 6 місяців після прийо = 84;у останньої дози іринотеканm= 1; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

У зв'язку з потенційноn= 2; генотоксичl= 5;істю слід рекомендувk= 2;ти пацієнтам чоловічої с = 90;аті, які мають репродуктиk= 4;ний потенціал, з= 072;стосовуват&= #1080; ефективні засоби контрацепцo= 0;ї протягом лікування т = 72; протягом 3 місяців після прийому останньої дози іринот = 77;кану (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

П= 077;ріод вагітності=

Д= 072;ні щодо застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; вагітним жінкам обмежені. У дослідженнn= 3;х на тваринах було продемонстl= 8;овано, що іринотекан чинить ембріотоксl= 0;чну та тератогеннm= 1; дію. Таким чином, врахо= 074;уючи результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотеканm= 1;, не слід заст= 086;совувати іринотекан = 91; період вагітності, за винятком крайньої необхідносm= 0;і.

Ж= 110;нкам дітородногl= 6; віку не слід розпочинатl= 0; лікування іринотеканl= 6;м, доки не буде виключена вагітність. Необхідно уникати вагітності, якщо хтось і= 079; партнерів з = 72;стосовує іринотекан.

Пері&= #1086;д годування груддю

Н= 072;явні дані обмежені, ал= 077; дають змогу припустити, що іринотекан та його метаболіт в = 80;водяться у грудне молоко. Отже, через можливість виникнення побічних ре = 72;кцій у немовлят, яких годуют = 00; груддю, на час лікування іринотеканl= 6;м годування груддю слід призупинитl= 0; (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

В= 087;лив на репродуктиk= 4;ну функцію

І= 085;формація щодо впливу іринотеканm= 1; на репродук = 90;ивну функцію людини відсутня. У дослідженнn= 3;х на тваринах були документалn= 0;но зареєстровk= 2;ні побічні реакції іринотеканm= 1; на репродуктиk= 4;ну функцію потомства (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані щодо безпеки»).

П= 077;ред початком прийому іри = 85;отекану необхідно розглянути можливість консультувk= 2;ння пацієнтів щодо збереження статевих клітин.

 = ;

Здатн= ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Лікарськи = 81; засіб має помірний вплив на зда= 090;ність керувати автотранспl= 6;ртом та іншими механізмамl= 0;. Пацієнтів слід попередити про можливі = 89;ть виникнення запам= 086;рочення або розлад = 10;в зору, які можуть виникнути протягом 24 годин після застосуванl= 5;я іринотеканm= 1;, і рекоменду = 74;ати відмовитисn= 3; від керування автотранспl= 6;ртом та роботи з механізмамl= 0;, якщо такі симптоми з’являютьсn= 3;.

=  

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Спосіб застосуванl= 5;я

Препара = 90; призначениl= 1; для лікування лише доросл = 80;х пацієнтів. Розчин для інфузій нео = 73;хідно вводити у периферичнm= 1; або централ = 00;ну вену.

Приготm= 1;вання розчину для внутрішньоk= 4;енного введення<= /i>

По= дібно до інших препаратів для введенн = 03; шляхом ін’єкцій, розчин препарату Ірино= текан-ААР необхідно готувати з дотриманняl= 4; вимог асепт = 80;ки.

Як= що у флаконі аб= 086; після розчинення спостерігаn= 8;ться будь-який преципітат, препарат слід утилізуватl= 0; з дотриманняl= 4; стандартниm= 3; процедур утилізації цитотоксичl= 5;их препаратів.

До= тримуючись норм асептики, відібрати к = 72;ліброваним шприцом необхідну кількість к = 86;нцентрован&#= 1086;го розчину препарату Ірино= текан-ААР з флакона та ввести дозу = 074; пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлор = 80;ду або 5 % розчин глюкози. Обертаючи контейнер вручну, ретельно перемішати розчин для інфузій.=

Рекомен = 76;овані дози

Монот= ерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування)=

Рекомен = 76;ована доза лікарс = 00;кого засобу становить 350 мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії тривалістю 30–90 хвилин через кожні 3 &= #1090;ижні (див. розділи &= laquo;Особливі заходи безпеки» та &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

Комбі= нована терапія (для пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування)=

Ефектив = 85;ість та безпека застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу у комбінації = 79; 5-фторурацил= ;ом (5-ФУ) та фоліні= ;євою кислотою (ФК) оцінюється відповідно до схеми (див. розділ  «Фарм= акологічні властивостo= 0;»).

•   <= /span>Схема Іринотекан + 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні

Рекомен = 76;ована доза лікарс = 00;кого засобу становить 180 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться 1 раз на 2 тижн= 110; у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії про = 90;ягом 30–90 хвилин, з подальшим введенням шляхом інфузії 5-ФУ та ФК.

Щодо дозування т = 72; способу застосуванl= 5;я супутнього цетуксимабm= 1; слід звернутися = 76;о інструкції для медичного застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

За= 079;вичай застосовуюm= 0;ь таку ж дозу іринотеканm= 1;, як і в попередніх курсах лікування і = 79; використан&= #1085;ям схем, що включають іринотекан. Іринотекан слід вводит = 80; не раніше ні= 078; через 1 годину піс = 83;я закінчення інфузії цетуксимабm= 1;.

Щодо дозування т = 72; способу застосуванl= 5;я бевацизумаk= 3;у слід звернутися до інструкц = 10;ї для медичного застосуванl= 5;я бевацизумаk= 3;у.

Щодо дозування т = 72; способу застосуванl= 5;я комбінації капецитабіl= 5;у див. розділ  «Фарм= акологічні властивостo= 0;» та відповідні розділи інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у.

К&#= 1086;рекція дози

Препара = 90; слід вводит = 80; після адекватногl= 6; зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (З&= #1072;гальні критерії токсичностo= 0; Національнl= 6;го інституту раку) та після повного припинення пов’язаної = 79; лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфу = 79;ії дозу лікарс = 00;кого засобу та 5-ФУ, якщо застосовуєm= 0;ься, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій най = 90;яжчого ступеня, що спостерігаl= 3;ися під час попередньоo= 1; інфузії. Необхідно відкласти початок лікування н = 72; 1–2 тижні до зникнення пов’язаних із лікуванням побічних ре = 72;кцій.

При розвитку нижчезазнаm= 5;ених побічних ре = 72;кцій дозу лікарс = 00;кого засобу та/аб= 086; 5-ФУ (у разі застосуванl= 5;я) слід зменши = 90;и на 15–20 %, якщо це можливо:

= 211;      гемат= отоксичнісm= 0;ь (нейтропені = 03; IV ступеня, феб= рильна нейтропеніn= 3; (нейтропені = 03; III‑IV ступеня, що супроводжуn= 8;ться гарячкою II‑IV ступеня), тромбоцитоl= 7;енія та лейкопенія (IV = ступеня));

= 211;      негем= атологічна токсичністn= 0; (III‑IV ступеня).

Зміну дози цетуксимабm= 1; при застосуванl= 5;і у комбінаці = 11; з іринотеканl= 6;м необхідно п = 88;оводити, дотримуючиl= 9;ь рекомендацo= 0;й, зазначених = 74; інструкції для медичного застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

Пацієнт = 72;м віком від 65 років при застосуванl= 5;і даного лікарськогl= 6; засобу в комбінації = 79; капецитабіl= 5;ом рекомендуєm= 0;ься зменшити дозу капецитабіl= 5;у до 800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу відповідно до інструкц = 10;ї про застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у.

Т&#= 1088;ивалість лікування

Лікуван = 85;я препаратом слід продовжуваm= 0;и до об’єктивноk= 5;о прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до розвитку ознак неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

Особл= иві популяції<= /span>

Пацієнти з порушеннямl= 0; функції печінки=

При монотерапіo= 1;: пацієнтам з індексом за = 75;ального стану ≤ 2 початкову дозу лікарс = 00;кого засобу необхідно визначати з = 72; рівнем білірубіну = 74; крові (при підвищенні рівня білірубіну = 74;ище ВМН не більш ніж у 3 рази). У таких паціє = 85;тів із гіпербілірm= 1;бінемією та протромб = 10;новим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотеканm= 1; знижується (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;»), внаслідок чого зроста = 08; ризик розвитку ге = 84;атотоксичн&#= 1086;сті. Тому в такої категорії п = 72;цієнтів слід щотижн = 03; контролюваm= 0;и показники з = 72;гального аналізу кро = 74;і.

·      = П= 072;цієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН не більш ніж у 1,5 раза рекомендовk= 2;на доза лікарс = 00;кого засобу становить 350 мг/м2 поверхні тіла.

·      = П= 072;цієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН у 1,5–3 = ;рази рекомендовk= 2;на доза лікарс = 00;кого засобу становить 200 мг/м2 поверхні тіла.

·      = П= 072;цієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН біл= 100;ш ніж у 3 рази не слід застосовувk= 2;ти препарат (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Інформа = 94;ія щодо застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; у комбінаці = 11; з іншими препаратамl= 0; пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.=

Паціє= нти з порушеннямl= 0; функції нирок

Застосо = 74;увати іринотекан пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок не рекомендуєm= 0;ься, оскільки дослідженнn= 3; щодо застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу такі = 81; категорії пацієнтів н = 77; проводилисn= 3; (див. розділи &= laquo;Фармаколог= ;ічні властивостo= 0;» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Паціє= нти літнього віку

Спеціал = 00;них фармакокінk= 7;тичних досліджень = 79; участю пацієнтів літнього віку не пров= 086;дили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниже = 85;ня біологічниm= 3; функцій. Пацієнти ці = 08;ї вікової групи потребують більш інтенсивноk= 5;о спостережеl= 5;ня (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Діти

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; дітям дотепер не встановленo= 0;. Дані відсутні.=

Спосі= б застосуванl= 5;я

Запобіж = 85;і заходи, які слід вжити при розведе = 85;ні лікарськогl= 6; засобу пере = 76; застосуванl= 5;ям

Інструк = 94;ії щодо розведення лікарськогl= 6; засобу перед застосуванl= 5;ям див. у розділі «Сl= 7;осіб застосуванl= 5;я та дози».

 

Діти.

Препара = 90; призначениl= 1; для лікування винятково дорослих п = 72;цієнтів.

 <= /span>

Перед= озування.=

Бу&#= 1083;и отримані повідомленl= 5;я про передоз = 91;вання, що може мати летальний наслідок, пр= 080; застосуванl= 5;і доз препарату, щ= 086; приблизно в = 76;вічі перевищуваl= 3;и рекомендовk= 2;ну терапевтичl= 5;у дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропеніn= 3; тяжкого сту = 87;еня та діарея тяжкого ступеня.

Ві&#= 1076;омого антидоту до іринотеканm= 1; не існує

 

Побічні реакції.

Клінічн&= #1110; дослідженнn= 3;

Д&= #1072;ні щодо побічних реакцій бул = 80; ретельно зі = 73;рані у процесі досліджень метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку, частот= 072; їх появи наведена нижче. При застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу для інших показань, окрім колоректалn= 0;ного раку, очікується виникнення схожих побі = 95;них реакцій.

Н&= #1072;йпоширеніш= ;ими (≥ 1/10) дозолімітуn= 2;чими побічними реакціями іринотеканm= 1; є відстроче = 85;а діарея (виникає більше ніж через 24 годи= 085;и після введення лі = 82;арського засобу) та розлади з боку крові, включаючи нейтропеніn= 2;, анемію і тромбоцитоl= 7;енію.

Н&= #1077;йтропенія є дозолімітуn= 2;чим токсичним е = 92;ектом. Нейтропеніn= 3; мала оборотний характер і н= 077; була кумулятивнl= 6;ю; під час монотерапіo= 1; або комбінованl= 6;ї терапії середній ча = 89; до досягнення мінімальноk= 5;о рівня нейтр = 86;філів становив 8 днів.

Д&= #1091;же часто спостерігаk= 4;ся транзиторнl= 0;й гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого сту = 87;еня.

О&= #1089;новними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, підвищена пітливість, міоз і підви= 097;ене слиновиділk= 7;ння, що виникали протягом ін = 92;узії іринотеканm= 1; або впродов = 78; перших 24 год= 080;н після інфузії. Ці симптоми зникали піс = 83;я застосуванl= 5;я атропіну (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Монl= 6;терапія

П&= #1088;о нижчезазнаm= 5;ені побічні реакції, що, можливо або напевно, бул= 080; пов’язані з введенням іринотеканm= 1;, повідомлялl= 0; у 765 пацієнті&#= 1074;, які отримували рекомендовk= 2;ну дозу 350 мг/м2 у вигляді монотерапіo= 1;. Частота виникнення побічних реакцій класифіковk= 2;на наступним чином: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³<= /span> 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/= 1000 до < 1/100), рідко (від ³<= /span> 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000).

П&= #1086;бічні реакції, про які повідомлялl= 0; під час монотерапіo= 1; іринотеканl= 6;м (за схемою 350 м= г/м2 кожні 3 тижні):

І&= #1085;фекції та інвазії=

Часто: інфекції.=

З боку системи крові та лімфатичноo= 1; системи

Дуже часто: нейтропеніn= 3;, анемія.

Часто: тромбоцитоl= 7;енія, фебрильна нейтропеніn= 3;.

З боку травлення т = 72; метаболізмm= 1;

Дуже часто: зниження апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічl= 5;ий синдром.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Часто: запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальн&= #1110; розлади та реакції у місці введе = 85;ня ін’єкції<= /u>

Дуже часто: запалення слизових оболонок, гарячка, аст= 077;нія.

Результ&= #1072;ти лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень=

Часто: підвищення рівня креатиніну = 74; крові, підви= 097;ення рівня трансамінаk= 9; (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужно = 11; фосфатази у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при монотерапіo= 1;)

Тяжка діарея спостерігаl= 3;ася у 20 % пацієнтів, які дотриму = 74;алися рекомендацo= 0;й з контролю діареї. У цик&#= 1083;ах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діаре = 03; спостерігаl= 3;ася у 14 %. Середній час до появи рідких випорожненn= 0; після інфуз = 10;ї іринотеканm= 1; становив 5 днів.

Нудота і блювання мали тяжкий перебіг приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували протиблюваl= 3;ьні препарати.=

Запор спостерігаk= 4;ся у менш ніж 10 % пацієнтів.=

Нейтропені&= #1103; спостерігаl= 3;ася у 78,7 % пацієнтів, серед яких т= 103;жкий ступінь перебігу (кількість нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм3) спостерігаk= 4;ся у 22,6 % пацієнтів. У циклах тера = 87;ії, що підлягал = 80; оцінюванню, = 091; 18 % кількість нейтрофіліk= 4; була менше 1000 клітин/мм3, включаючи 7,6 % з кількістю нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм3.

П&= #1086;вне відновленнn= 3; показників зазвичай тр = 80;вало до 22 днів.

Фебрильна нейтропеніn= 3; спостерігаl= 3;ася у 6,2 % пацієнтів т = 72; 1,7 % всіх циклі= в терапії.

І&= #1085;фекції траплялися приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропеніn= 8;ю приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % всіх циклів терапії); у двох випадк= ;ах це ускладне = 85;ня призвело до летального наслідку.=

Анемія спосте&#= 1088;ігалася приблиз&= #1085;о у 58,7 % пацієнтів (8 % із рівнем гемоглобінm= 1; < 8 г/дл та 0,9 % із рівнем гемоглобінm= 1; < 6,5 г/дл).

Тромбоцито&= #1087;енія (< 100000 кліт= ;ин/мм³) спостерігаl= 3;ася у 7,4 % пацієнті= в (1,8 % всіх циклів терапії), серед яких у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів терапії) кількість тромбоцитіk= 4; була на рівн= 110; £ 50000 клітин/м = 84;3.

У майже всіх пацієнтів відновленнn= 3; показників тривало до 22 днів.

Госm= 0;рий холінергічl= 5;ий синдром, трk= 2;нзиторний гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого ступеня спостерігаk= 4;ся у 9 % пацієнті&#= 1074;, які отримували лікарський засіб як монотерапіn= 2;.

Астенія = мала тяжкий перебіг у менше 10 % пацієнтів, я= 082;і отримували лікарський засіб як монотерапіn= 2;. Причинно-на = 89;лідковий зв’язок між = 094;им явищем та застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; не був чітко встановленl= 0;й.

Гарячка у разі відсутностo= 0; інфекції аб = 86; супутньої тяжкої нейтропеніo= 1; зафіксованk= 2; у 12 % пацієнті&= #1074;, які отримували лікарський засіб як мон= 086;терапію.

Лабораторн&= #1110; показники<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan= guage: UK'>, невелике або помірне транзиторнk= 7; підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9;, лужної фосфатази або білірубіну спостерігаl= 3;ося у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % пацієнтів відповідно = 91; разі відсутностo= 0; прогресуючl= 0;х метастазів = 91; печінці.

Н&= #1077;велике або помірне транзиторнk= 7; підвищення рівня сироватковl= 6;го креатиніну спостерігаl= 3;ося у 7,3 % пацієнтів.=

К&= #1086;мбінована терапія<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan= guage: UK'>

О&= #1087;исані в цьому розділі побічні реакції сто = 89;уються іринотеканm= 1;.

Н&= #1077;має жодних доказів тог = 86;, що цетуксимаб = 74;пливає на профіль безпеки іринотеканm= 1; або навпаки. Під час комбінованl= 6;ї терапії з це= 090;уксимабом надходили повідомленl= 5;я про додатко = 74;і побічні реакції, що очікуються = 87;ри застосуванl= 5;і цетуксимабm= 1; (наприклад, в&#= 1091;грові висипання у 88 % випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та цетуксимабm= 1; також наведена в інструкції для медичного з = 72;стосування відповідниm= 3; лікарських засобів.

Далі наведені побічні реакції, про які повідом = 83;яли у пацієнтів, які отримували капецитабіl= 5; у комбінаці = 11; з іринотеканl= 6;м, додатково д = 86; тих реакцій, що спостерігаl= 3;ися при монотерапіo= 1; капецитабіl= 5;ом або траплял = 80;ся з вищою частотою порівняно з монотерапіn= 8;ю капецитабіl= 5;ом, включають:=

Дужk= 7; часто – всі ступені тяжкості побічних реакцій: тромбоз/емб= олія. Часто – всі ступен= 110; тяжкості побічних ре = 72;кцій: реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфа = 88;кт міокарда. Часто – побічні реакції III та IV ступенів: m= 2;ебрильна нейтропеніn= 3;. Повна інформація = 87;ро побічні реакції капецитабіl= 5;у наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

Далі наведені побічні реакції III і IV ступенів тяжкості, зафіксованo= 0; у пацієнтів, які отримув = 72;ли капецитабіl= 5; у комбінаці = 11; з іринотека = 85;ом та бевацизумаk= 3;ом, додатково д = 86; тих реакцій, що спостерігаl= 3;ися при монотер = 72;пії капецитабіl= 5;ом або траплялися = 79; вищою частотою порівняно з монотерапіn= 8;ю капецитабіl= 5;ом: часто – побічні реакції III та IV = 089;тупенів: нейтропені&= #1103;, тромбоз/емб = 86;лія, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, ішемія/інфа = 88;кт міокарда. По= 074;на інформація про побічні реакції капецитабіl= 5;у та бевацизумаk= 3;у наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.

Р&= #1086;звиток артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; III ступеня був основни = 84; суттєвим ризиком, пов’язаним із додаванням бевацизумаk= 3;у до болюсної дози препаратів іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК. Крім того, при застосуванl= 5;і лікарських засобів ціє = 11; схеми лікування спостерігаl= 3;ося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапo= 0;ї III/IV ступеня – діареї та ле= 081;копенії, порівняно з пацієнтами, які отримув = 72;ли тільки болюсну доз = 91; іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК. Інша інформація про побічні реакції ком = 73;інованої терапії з бевацизумаk= 3;ом наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу.

Б&= #1091;ли проведені дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; у комбінаці = 11; з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку.

Дані безпеки щод = 86; побічних реакцій, отримані у процесі клінічних досліджень, показують, щ= 086; дуже часто спостерігаn= 2;ться побічні реакції III або IV ступеня за шкалою Національнl= 6;го інституту раку (NCI), які, можливо або напевно, пов’язані з = 10; застосуванl= 5;ям терапії, з боку таких класів сист = 77;м органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково-ки = 96;ковий тракт, шкіра та підшкірн = 72; тканина.

Д&= #1072;лі наведені побічні реакції, що, можливо або напевно, бул= 080; пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; і про які повідомлялl= 0; у 145 пацієнті&#= 1074;, які отримували іринотекан = 91; рекомендовk= 2;ній дозі 180 мг/м2 у комбінованo= 0;й терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні.

П&= #1086;бічні реакції, про які повідомлялl= 0; під час комбінованl= 6;ї терапії з іринотеканl= 6;м (за схемою 180 мг/м2 кожн= 110; 2 тижні):

І&= #1085;фекції та інвазії=

Часто: інфекції.

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи

Дуже часто: тромбоцитоl= 7;енія, нейтропеніn= 3;, анемія.

Часто: фебрильна нейтропеніn= 3;.

З боку травлення т = 72; метаболізмm= 1;

Дуже часто: зменшення апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічl= 5;ий синдром.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

Часто: біль у животі, запор.

З боку шкіри т= 072; підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введе = 85;ня ін’єкції<= /u>

Дуже часто: запалення слизових оболонок, астенія.

Часто: гарячка.

Результати лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень=

Дуже часто: підвищення рівня трансамінаk= 9; (АЛТ і АСТ), під= ;вищення рівня білірубіну, підвищення = 88;івня лужної фосфатази у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованo= 0;й терапії)

Тяжка діарея спостерігаl= 3;ася у 13,1 % пацієнтів, які дотриму = 74;алися рекомендацo= 0;й з контролю діареї. У цик&#= 1083;ах терапії, що підлягали оцінюванню, = 090;яжка діарея спостерігаl= 3;ася у 3,9 %.

Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігаl= 3;ися з нижчою час= 090;отою (у 2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та/або лопераміду спостерігаk= 4;ся у 3,4 % пацієнті= в.

Нейтропені&= #1103; спостерігаl= 3;ася у 82,5 % пацієнтів, серед яких т= 103;жкий ступінь перебігу (кількість нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм3) зафіксованl= 6; у 9,8 % пацієнтів. У циклах тера = 87;ії, що підлягал = 80; оцінюванню, = 091; 67,3 % кількість= нейтрофілі = 74; була менше 1000 клітин/мм3, включаючи 2,7 % з кількістю нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм3. Повне відновленнn= 3; показників зазвичай тр = 80;вало до 7–8 днів.

Фебрильна нейтропеніn= 3; спостерігаl= 3;ася у 3,4 % пацієнтів т = 72; 0,9 % всіх циклі= в терапії.

Інфекції траплялися приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропеніn= 8;ю приблизно у 2,1=  % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії); у 1 випадку це ускладненнn= 3; призвело до летального наслідку.=

Анемія спостерігаl= 3;ася у 97,2 % пацієнтів (2,1 % із рівнем ге= 084;оглобіну < 8 г/дл).

Тромбоцито&= #1087;енія (< 100000 клітин/м&#= 1084;³) спостерігаl= 3;ася у 32,6 % пацієнті= ;в та 21,8 % всіх циклів терапії. Випадків тр = 86;мбоцитопен&#= 1110;ї тяжкого ступеня (< 50000 клітин/м= 084;³) не зафіксованl= 6;.

Гострий холінергічl= 5;ий синдром, транзито = 88;ний гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого ступеня спостерігаk= 4;ся у 1,4 % пацієнті= в, які отримували комбінованm= 1; терапію.

Астенія<= /span> мала тяжкий перебіг у 6,2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію. Причинно-на = 89;лідковий зв’язок між цим явищем т= 072; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; не був чітко встановленl= 0;й.

Гарячка у разі відсутностo= 0; інфекції або супутньої тяжкої нейтропеніo= 1; мала місце у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбінованm= 1; терапію.

Лабораторн&= #1110; показники<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan= guage: UK'>, транзито = 88;не підвищення (I та II ступені= 074; тяжкості) сироватковl= 0;х рівнів АСТ, АЛТ, лужної ф&#= 1086;сфатази або білірубіну спостерігаl= 3;ося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів відповідно = 91; разі відсут = 85;ості прогресуючl= 0;х метастазів = 91; печінці. Транзиторнk= 7; підвищення рівня цих по= 082;азників III ступеня тяжкості спостерігаl= 3;ося у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів відповідно. Випадків IV ступеня тяжкості даної побічної ре = 72;кції не спостерігаl= 3;ося.

Д&= #1091;же рідко надходили повідомленl= 5;я про підвище = 85;ня рівня амілази та/або ліпази.

П&= #1086;відомляли про рідкісн = 10; випадки гіпокаліємo= 0;ї та гіпонатрієl= 4;ії, поява яких була перева = 78;но пов’язана з діареєю і блюванням.=

Інші побічні реакції, про які повідомлялl= 0; у клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; за схемою 1 раз на тиждень=

У клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; повідомлялl= 0; про такі додаткові побічні реакції, пов’язані з = 10; застосуванl= 5;ям лікарськогl= 6; засобу: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, канди= 076;омікоз шлунково-ки = 96;кового тракту, гіпо= 084;агніємія, висипання, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаністn= 0; свідомості, головний біль, синкопе, припливи, брадик&#= 1072;рдія, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутаl= 4;ілтрансфер= 072;зи, крововиливl= 0;, синдром лізису пухлини, сер= 094;ево-судинні захворюванl= 5;я (стенокарді = 03;, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку перифе = 88;ичних судин, судинні захворюванl= 5;я) і тромбоемб = 86;лічні явища (артеріальн = 80;й тромбоз, іше= 084;ічний інсульт, порушення мозкового к = 88;овообігу, глибокий тромбофлебo= 0;т, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебo= 0;т, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

П&= #1110;сляреєстра= ;ційне спостережеl= 5;ня

Ч&= #1072;стота виникнення побічних реакцій у пе= 088;іоді післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Інфекції та інвазії: псевдомембl= 8;анозний коліт, один випадок яко = 75;о був документалn= 0;но підтверджеl= 5;ий результатоl= 4; бактеріолоk= 5;ічного аналізу (Clostridium difficile), сепси = 89;, грибкова інфекція*, вірусна інфекція**.

З боку системи крові та лімфатичноo= 1; системи: тромбоцито= пенія з утворення = 84; антитромбоm= 4;итарних антитіл.

З боку травлення т = 72; метаболізмm= 1;: зневодненнn= 3; (внаслідок діареї та блювання), гіповолеміn= 3;.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, анафілактиm= 5;на реакція.

З боку нервової системи: розлади мовлення, що переважно мали оборот = 85;ий характер та = 091; деяких випадках були пов’яз = 72;ні з холінергічl= 5;им синдромом, щ= 086; спостерігаk= 4;ся під час або одразу післ = 03; інфузії іринотеканm= 1;, парестезія, мимовільні скорочення м’язів.

З боку серця= ;: артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (під час або після інфузії), серцево-суд = 80;нна недостатніl= 9;ть***.

З боку судин= ;: артеріальн= а гіпотензія***.<= o:p>

З боку дихальної системи, органів грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я: інтерстиціk= 2;льні захворюванl= 5;я легень, що пр&#= 1086;являються у вигляді легеневих інфільтратo= 0;в, під час лікування іринотеканl= 6;м спостерігаn= 2;ться нечасто (повідомлял = 80; про випадки таких ранні = 93; ефектів як задишка (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)); задишка (див. розділ <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan= guage: UK'>«Особливос&= #1090;і застосуванl= 5;я»), гикавка.=

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту: кишкова непрохідніl= 9;ть, ілеус; також повідомлялl= 0; про випадки ілеусу без попередньоk= 5;о виникнення коліту, мегаколон, шлунково-ки = 96;ковий крововилив, коліт, в окремих вип = 72;дках коліт був ускладнениl= 1; виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією; тифліт, ішем= 110;чний коліт, виразковий = 82;оліт, симптоматиm= 5;не або безсимптомl= 5;е підвищення рівня ферме = 85;тів підшлунковl= 6;ї залози, перфорація кишечнику.=

Гепатобілі&= #1072;рні розлади: стеатогепа&= #1090;ит, стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: шкірні реакції.

Загальні розлади та реакції у місці введе = 85;ня ін’є&#= 1082;ції: шкірні реакції.

З боку м’язово-ске = 83;етної системи та сполучної тканини: скорочення м’язів або судоми.

Результати лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень: підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпаз = 80;, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія, що переважн = 86; пов’язана з діареєю та б= 083;юванням, дуже рідко надходили повідомленl= 5;я про випадки підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9; (АСТ і АЛТ) у разі відсут = 85;ості прогресуючl= 0;х метастазів печінки.

З боку нирок та сечовивіднl= 0;х шляхів: порушення функції нирок і гостра ниркова нед = 86;статність зазвичай спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; інфікуваннn= 3;м та/або гіповолеміn= 8;ю, що розвинуласn= 3; внаслідок тяжкої шлун = 82;ово-кишково&= #1111; токсичностo= 0;***, ниркова нед = 86;статність***.=

* Наприклад, пневмоцистl= 5;а пневмонія, бронхолегеl= 5;евий аспергільоk= 9;, системний кандидоз.=

** Оперізувалn= 0;ний герпес, грип, реактиваціn= 3; гепатиту В, цитомегалоk= 4;ірусний коліт.

*** Рідкісні випадки ниркової недостатноl= 9;ті, гіпотензії або серцево-суд = 80;нної недостатноl= 9;ті спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які перенес = 83;и зневодненнn= 3; внаслідок діареї та/аб= 086; блювання чи сепсису.

З&= #1074;ітування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

П&= #1086;відомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективнос&#= 1090;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатностo= 0;.

2 роки.

 

Розведений лікарський засіб (розчи= 085; для інфузій)

Асепт= ично приготованl= 0;й розчин лікарськогl= 6; засобу є хімічно та фізично стійким з інфузійнимl= 0; розчинами (0,9 % розчин натрію хлориду та 5 % розчин глюкози) протягом 72 годин при 2–8 °C, протягом 40 днів при зберіганні = 74; контейнераm= 3; з LDPE (поліетилен низької густини) або PVC (полівінілх = 83;орид) при температурo= 0; 2–8 °C або при 25 °C = 91; захищеному від світла місці. При впливі світ = 83;а хімічна і фізична стабільнісm= 0;ь була продем = 86;нстрована у тих самих умовах протягом 4 днів.

З мікробіолоk= 5;ічної точки зору розчин слід використовm= 1;вати негайно. Якщ= 086; розчин не ви= 082;ористовуєт&= #1100;ся негайно, відповідалn= 0;ність за тривалість та умови йог= 086; зберігання несе споживач, зазвичай розчин повинен збе = 88;ігатися не довше 12 годин при кімнатній т = 77;мпературі або 24 години при 2-8 °C, якщо тільки розведення не виконуют = 00; у контрольо = 74;аних і валідованиm= 3; асептичних умовах.

 

Умови зберігання.

Збері= гати в оригінальнo= 0;й упаковці у захищеному від світла місці при температурo= 0; не вище 30 °С. Зберіга = 90;и у недоступноl= 4;у для дітей місці. Не заморожуваm= 0;и.

 

Несум= існість.

Невідом = 86;.

Через відсутністn= 0; досліджень щодо сумісності = 76;аний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськимl= 0; засобами.

 

Упаковк = 72;.

По 2 мл (40 мг) або 5 мл (100 мг) у флаконі; по 1 а= бо 10 флаконів разом з інструкцієn= 2; для медично = 75;о застосуванl= 5;я у картонній коробці.

 

Категор = 10;я відпуску. З&#= 1072; рецептом.=

 

Вироб= ник. = 042;ЕНУС РЕМЕДІС ЛІМІТЕД/ VENUS REMEDIES LIMITED. =

&nbs= p;

Місце= знаходженнn= 3; виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕПІП Фаза-I (Екстн), Бхатолі Калан, Бадді, Дістт. Солан, Хімачал Прадеш, 173205, Індія/ Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.<= /span>

&nbs= p;

Заявн= ик.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС/ A= AR PHARMA FZ-LLC.

&nbs= p;

Місцезнахо&= #1076;ження заявника.=

Приміщення = 702, 7-й поверх, будівля: ДіЕсСі Тауе = 88;, п/с - 478837, Дубай, Об'єдн= ;ані Арабські Емірати/ Premises 702, 7th Floor,= Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.

------=_NextPart_01DB09B2.2934B3B0 Content-Location: file:///C:/680CDB56/UA201480101_8596.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB09B2.2934B3B0 Content-Location: file:///C:/680CDB56/UA201480101_8596.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB09B2.2934B3B0 Content-Location: file:///C:/680CDB56/UA201480101_8596.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DB09B2.2934B3B0 Content-Location: file:///C:/680CDB56/UA201480101_8596.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB09B2.2934B3B0 Content-Location: file:///C:/680CDB56/UA201480101_8596.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01DB09B2.2934B3B0 Content-Location: file:///C:/680CDB56/UA201480101_8596.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB09B2.2934B3B0--