MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DBE1E5.9A2889F0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DBE1E5.9A2889F0 Content-Location: file:///C:/680B1263/UA93850201_4C1C.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕЛОКСАТИНÒ

(ELOXATINÒ)

 

Склад:

діюча  речовина: = оксаліплатин;

1 мл концентрату містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Антинео= пластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин= .

Код АТС L01X A03.

 

Фармакологічні властивості.<= /b>

= Фармакодинаміка. Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу спо= лук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (D= ACH) та оксалатом.

= Оксаліплатин  є  єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато (2-)-O,O') платини.

= Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активніст= ь in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.      

= У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo. <= /span>

= Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішн= ьо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

= Ефективність оксаліплатину (85 мг/м2 ко= жні 2 тижні) у комбінації з   5-фторура= цилом / фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком продемонстрована у ході трьох клінічних досліджень:

−     у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував тільки 5-фторурацил / фолінову кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=3D210), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ= 4, N=3D210);

−      у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) за уч= астю 821  пацієнта,  які  <= /span>раніше  отримували  протипухлинне  лікування  комбінацією  іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та які були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=3D275), тільки оксаліплат= ин (N=3D275) і комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N= =3D271);

−      у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (II фаза) без контрольної групи  за    участю    пацієнтів= ,     які=      раніше   отримували    протипухлинне     лікування     тільки 5-ФУ/ФК та були  несприйнятливі  до нього, в якому вони отрим= ували терапію комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=3D57).<= /p>

= Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому бра= ли участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS − progression  free survival)/час до прогресування зах= ворювання (TTP − time to progression)  порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.          

= У ході дослідження EFC4584, до якого залучались пацієнти, що проходили попереднє лікування та були  несприйнятливі  до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS – overall survival) між комбінацією оксаліплатину = та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Таблиця 1

= Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Частота виникнення терапевтичної відповіді % (ДІ= =3D 95 %)

Незалежний радіологічний контроль

Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідж= ення (ІТТ-аналіз)

LV5FU2=

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатин= ом

Терапія першого вибору=

EFC2962

22

(16–27)

49

(42-56= )

 NA*

Відповідь оцінювалася кожні 8 тижнів =

Критерій P =3D 0,0001

 

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

 

0,7

(0,0–2,7)

 =

 

11,1

(7,6–15,5)

 

  

1,1

(0,2–3,2)

 

Відповідь оцінювалася кожні 6 тижнів

Критерій P < 0,0001

 

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC2964

(нечутливі до 5-ФУ/ФК)

Відповідь оцінювалася кожні 12 тижнів=

 

NA*

 

23

(13–36)

 

NA*

* NA – не застосовується. =

 

 

 

 

 

 

Таблиця 2

Меді= ана виживання без прогресування захворювання (ВБП) /медіана часу до прогресуван= ня (ЧДП): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Медіана ВБП/ЧДП (місяці)

(ДІ =3D 95 %)

Незалежний радіологічний контроль

Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідж= ення (ІТТ-аналіз)

 =

LV5FU2=

 =

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатин= ом

Терапія першого вибору

EFC2962 (ВБП)

6,0

(5,5–6,5)

8,2

(7,2–8,8)

 NA*

 

Логранговий критерій

Р =3D 0,0003<= /span>

 =

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584 (TTP)

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)=

2,6

(1,8–2,9)

5,3

(4,7–6,1)

 =

2,1

(1,6–2,7)

Логранговий критерій

Р< 0,0001

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC2964

(нечутливі до 5-ФУ/ФК)

 =

NA*

 =

5,1

(3,1–5,7)

 =

NA*

* NA – не застосовується. =

Таблиця 3

Меді= ана загального виживання (ЗВ): порівняння схеми FOLFOX4 зі схемою LV5FU2 <= /o:p>

Медіана ЗВ, місяці (ДІ = =3D 95 %)

Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження

ІТТ-аналіз)

 

LV5FU2

 

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія першого вибору

EFC2962

14,7

(13,0–18,2)

16,2

(14,7–18,2)

 NA*

Логранговий критерій

Р =3D 0,12

 

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

8,8

(7,3–9,3)

9,9

(9,1–10,5)

 

8,1

(7,2–8,7)

Логранговий критерій

Р =3D 0,09

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964

NA*

10,8

(9,3–12,8)

NA*

* NA – не застосовується. =

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які ран= іше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584),  достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більшою мірою= в групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала л= ікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7 %  порівняно з= 14,6 % р≤0,0033).

= У пацієнтів, які не отримували попереднього лікува= ння (EFC2962), не спостерігалось статистично значимої різниці між двома групами= за жодним з показників якості життя.  

= Проте показники якості життя, що визначають загаль= ний стан здоров’я та наявність або відсутність болю,  загалом були кращими в контрольній груп= і та гіршими у групі пацієнтів, що отримували оксаліплатин, через нудоту та блювання.   

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC  (EFC3313) 2246 пацієнтів бу= ли рандомізовані в групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання (Duke’s B2)= та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання (Duke’s C) для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої терапії     5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=3D1123 ( B2/C =3D= 448/675) або лікування комбінацією оксаліплатину та  5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=3D1123 (B2/C) =3D 451/672). 

Таблиця 4

EFC3= 313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї популяц= ії пацієнтів

  Лікувальна група

LV5FU2

FOLFOX4

Відсоток хворих із 3-річ= ним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ =3D 95 %)

73,3

(70,6–75,9)

78,7

(76,2–81,1)

Співвідношення ризиків (= ДІ =3D 95 %)

0,76

(0,64–0,89)

Стратифікований логранго= вий критерій

P =3D 0,0008

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

= Дослідження продемонструвало загальну значну перев= агу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease  free  survival) комбінованої терапії оксаліплатином та              5-ФУ/ФК (FOLFOX4)  порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> 

Таблиця 5

EFC3= 313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби 

 

Стадія хвороби

Стадія ІІ

(В2 за класифікацією Duke’s)

Стадія ІІІ

(С за класифікацією Duke’s)

Лікувальна група

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Відсоток хворих із =

3-річним виживанням без рецидиву захворювання

(ДІ =3D 95 %)

84,3

(80,9–87,7)

87,4

(84,3–90,5)

65,8

(62,2–69,5)

72,8

(69,4–76,2)

Співвідношення ризиків

 (ДІ =3D 95 %)

0,79

(0,57–1,09)

0,75

(0,62–0,90)

Логранговий критерій

P=3D0,151

P=3D0,002

* Медіана подальшого спостереження після завершенні лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

= Загальне виживання (ITT-аналіз). На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC,      85,1 % пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4  порівн= яно з 83,8 % пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10 % на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику - 0,90). 

= Цифрові значення дорівнювали 92,2 %  порівняно з 92,4 % у підгрупі пацієнтів= із захворюванням II стадії (Duke’s B2) (співвідношення ризику =3D 1,01)  та 80,4 %  порівняно з 78,1 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke’s C) (співвідношення ризику – 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Моно= терапія оксаліплатином оцінювалася у дітей під час 2 досліджень І фази (69 пацієнті= в) і 2 досліджень ІІ фази (166 пацієнтів). Лікування загалом отримало 235 дітей = (у віці від            7 місяців до 22 років) із солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у ді= тей, що отримували лікування, не була встановлена. Набір у обидва дослідження ІІ фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку пухлин= .

= Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів = не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх ви= дів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годин= ного вливання оксаліплатину в дозі  130 = мг/м2 кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі  85 мг/м2 кожні       2 тижні протягом 1–3 курсів наведе= на у таблиці 6.

= Таблиця 6

Резю= ме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтра= ті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні

 

 

 

Доза

Cmаx

 =

 

AUC0-48

 

AUC

 

t1/2α

 

t1/2β

 

t1/2Y

 

Vss

&= nbsp;

Клірен= с

мкг/мл=

мкг.г/= мл

мкг.г/= мл

години=

години=

години=

літри<= o:p>

л/г

85 мг/м²

(cереднє

стандартне відхилення)

&= nbsp;

0,814<= o:p>

0,193<= o:p>

&= nbsp;

4,19

0,647<= o:p>

&= nbsp;

4,68

1,40

&= nbsp;

0,43

0,35

&= nbsp;

16,8

5,74

&= nbsp;

391

406

&= nbsp;

440

199

&= nbsp;

17,4

6,35

130 мг/м²

(cереднє

стандартне відхилення)

&= nbsp;

1,21

0,10

&= nbsp;

8,20

2,40

&= nbsp;

11,9

4,60

&= nbsp;

0,28

0,06

&= nbsp;

16,3

2,90

&= nbsp;

273

19,0

&= nbsp;

582

261

&= nbsp;

10,1

3,07

= Середні значення AUC0-48  та Cmax були визначені за 3 курсом (85 мг/м2) або 5 курсом          (130 мг/м2).

= Середні значення AUC, Vss та кліренсу б= ули визначені за 1 курсом.

= Значення Cm= аx= , AUC, AUC0-48, Vss та СL визначалися шляхом некомпартментного аналізу.

= t1/2α, t1/2β, та t= 1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).

Напр= икінці 2-годинної інфузії 15% введеної платини знаходиться в системному кровообігу= , а решта 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею. <= /span>

Необ= оротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівпе= ріод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбумі= ну сироватки. Середній кінцевий період напіввиведення з крові та клітин крові також оцінювався в цих двох дослідженнях (85 мг/м2 кожні два тиж= ні або 130 мг/м2 кожні три тижні) і становив 771 годину та від 589 = до 1296 годин відповідно. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультрафільтр= аті плазми крові при застосуванні   як = 85 мг/м2 кожні 2 тижні, так і 130 мг/м2 кожні 3 тижні,  стан рівноваги досягався в цьому матрик= сі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vit= ro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.

= Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії.  Пізніше в системному кровотоці виявляли= ся окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопох= ідні DACH-платини, поряд з деяк= ими неактивними кон’югатами.

= Платина виводиться переважно із сечею протягом пер= ших 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3% – у фекаліях. 

= Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося статистично значуще зменшення кліренсу з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1= л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини у достатній мі= рі не оцінювався.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різ= ним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився в дозі 85 мг/м2 пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr > 80 мл/хв= , N =3D 12) і пацієнтам з легким (CLcr  50 - 80 мл/хв, N =3D 13 ) та середнім ступенем (CLcr 30-49 мл/хв, N =3D 11) ниркової недостатності, а тако= ж у дозі 65 мг/м2 пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr <30 мл/хв, N =3D 5). Медіана експозиції препарату становила 9, 4, = 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 1= 1, 13, 10 і 4 пацієнтів, відповідно.

Спос= терігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП) та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та Vss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виве= дення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показ= ник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21= (0,15; 0,29), а Vss  - = 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем  ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % при легкому,<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  на 57 % при середньому, на 79 % при тяж= кому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функці= єю нирок.

Нирк= овий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>   30 % при легкому, на 65 % при середньо= му та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спос= терігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступ= еня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем нирк= ової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієн= тів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня і їх слід неодмінно брати до уваг= и, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (дивіться розді= ли «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки= »).

 

Клінічні характеристики.

= Показання. У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендуєть= ся для:

−      =    ад’ювантної терапії колоректал= ьного раку III стадії (стадія C за класифікацією Duke’s) після повного видалення первинної пухлини;

−      =   лікування метастатичного колоректального раку.

 

Протипоказання. Препарат протипок= азаний пацієнтам:

− з підвищеною чутливістю до оксаліплатину;

− у період годування груддю;

− при    мієлосупресії   (кількість    нейтрофілів    < 2x109/л    та/або    кількість  тромбоцитів   < 100x109/л) до початку першого циклу лікування;

− при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями, до початку першого циклу лікування;

− при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). 

=  

=  

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

= У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину= 85 мг/м2 безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігал= ося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

= У ході досліджень іn vitro  не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плаз= ми такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітак= сел та вальпроат натрію.  <= /o:p>

У разі застосування оксаліплатину одночасно з інши= ми лікарськими засобами з відомою здатністю подовжувати інтервал QT необхідно дотримуватися обережності та ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть асоціюватися з виникненням рабдоміо= лізу, рекомендовано дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід уникати вакцинації живими або живими атенуйованими вакцинами пацієнтів, які отримують оксаліплатин (див. розділ «Особливості застосування»).  =

=  

Особливості застосування.

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок. За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого = та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереже= ння за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містя= ть платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під час  інфузії застосування препарату слід нег= айно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про вип= адки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування. <= /span>

Неврологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введ= ення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глот= кова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід прово= дити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:           

− якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;

− якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;

− якщо парестезія з функціональними порушенн= ями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити; =

− якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування= .

= Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізов= ана парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, може спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.   

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). = Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що шв= идко розвивається  та може супроводжуват= ися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побіч= ні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. <= /i>Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні  реакції»).

= Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднення організм= у, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з           5-фторурацилом. 

При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки ішемії кишечнику, в тому числі з летальним наслідком. У разі виникн= ення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

= У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x109/л або кількість тромбоцитів <50x109/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцита= рної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.   Мієлосупресивні ефекти препарату можуть бути адитивними відповідним ефектам одночасно застосовуваних хіміотерапевтичних засобів. У пацієнтів з тяжкою та стійкою мієлосупресією відмічається високий ризик інфекційних захворювань. У пацієн= тів, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин сл= ід відмінити.

= Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лік= ування цих симптомів.   

= У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне введення препарату слід відкласти, п= оки прояви мукозиту/стоматиту не зменшаться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x109/л. Якщо оксаліплатин комбінують з  5-фторурацилом (з фоліновою кислотою аб= о без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

= При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x109/л),  фебрильній нейтропенії (підвищення температури тіла з невідомої прич= ини без клінічно або мікробіологічно документованої інфекції при абсолютному чи= слі нейтрофілів < 1,0 x 109/л), окремому підвищенні температури тіла > 38= ,3 °C або стійкому підвищенні температури тіла > 38 °C протягом більш ніж 1 години, тромбоцитопенії            = 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x109/л) при   зниженні  дози  5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину на 25 %.

 

Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином = до виключення інтерстиційного пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових обстежень легень (див. розділ «Побічні реакції»).

Розлади з боку крові. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота якої не визначена). Оксаліплатин слід відмінити при перших ознаках, які можуть вказувати на мікроангіопатичну гемолітичну анемію, таки= х як швидке зниження рівня гемоглобіну при супутній тромбоцитопенії або підвищен= ня рівнів білірубіну, креатиніну, сечовини крові або ЛДГ. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни препарату та потребує проведення діаліз= у.

У зв’язку з лікуванням оксаліплатином відмічалися випадки дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі летальні. У = разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відпов= ідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис тощо, необхідно здійснювати особливо ретельний нагляд.

Подовження інтервалу QT. Подовження інтервалу QT може підвищувати ризик виникнення шлуночкових аритмій, в тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointe= s), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідний ретельний періодичний контроль за інтервалом QT до та після призначення оксаліплатину. Особливий контроль показаний пацієнтам з подовженням інтерва= лу QT в анамнезі або зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам з порушеннями електролітної рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія.

Рабдоміоліз. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, було зареєстровано випадки рабдоміолізу, в тому числі летальн= і. У разі виникнення болю у м’язах та набряку м’язів у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням сечі оксаліплатин необхідно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміолізу слід призначити відповід= не лікування. У разі одночасного застосуванні з оксаліплатином лікарських засо= бів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний на= гляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тракту / кровотечі та перфорації виразок шлунково-кишкового тракту. Лікування оксаліплатином може призводити до виникнення виразок шлунково-кишкового тракту та потенційних ускладнень, таких як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть мати летальний наслідок. У разі виникнення виразки шлунково-кишкового тракту необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції= »).

Імуносупресивні ефекти/Підвищена сприйнятливість до інфекцій. = Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам, імунітет яких послаблений хіміотерапевтичними засобами, може спричинити серйозні або смертельні інфекції. Вакцинації живими вакцинами слід уникати у пацієнтів, = які отримують оксаліплатин. Вбиті або інактивовані вакцини можуть бути введені; однак, відповідь на ці вакцини може бути зниже= ною.

Печінкові прояви. У разі порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважа= ти на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.  <= /o:p>

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-lan= guage: GU'>Контрацепція у чоловіків та жінок репродуктивного віку.

Через потенційні генотоксичні ефекти оксаліплатину необхідно вживати відповідні контрацептивні заходи під час та після припине= ння терапії.

 

 

Враховуючи тривалу елімінацію препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»), як запобіжний захід рекомендується продовжувати контрацепцію протягом 15 місяців після припинен= ня лікування у жінок репродуктивного віку та протягом 12 місяців після припине= ння лікування у чоловіків (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-lan= guage: GU'>Фертильність у чоловіків та жінок.

Пацієнтам чоловічої статі рекомендується зберегти сперму перед початком лікування, оскільки оксаліплатин може мати антифертил= ьний ефект, який може бути незворотним (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші застереження. У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для застосування препарату) може виникнути перитонеальна кровотеча.=

 

Застосування у період вагітності або годування гру= ддю.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU;mso-bidi-language:GU;mso-bidi-font-style:italic'>Контрацепція у чоловікі= в та жінок репродуктивного віку

Через потенційну генотоксичну дію оксаліплатину необхідно вживати відповідних заходів контрацепції під час та після припинення терапії.<= /p>

Зважаючи на тривалий пе= ріод виведення препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»), як застережний захід рекомендується продовжувати застосовувати належні засоби контрацепції після закінчення лікування: жінка= м репродуктивного віку - протягом  15 місяців, чоловікам – протягом 12 місяців.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU;mso-bidi-language:GU;mso-bidi-font-weight:bold'>Вагітність. На даний час немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок.  При випробуваннях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність. Таким чином, оксаліплатин не слід призначати вагітним та жінкам репродуктивного в= іку, які не застосовують контрацептиви.

= Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода = та отримання її згоди.  = =

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікува= ння оксаліплатином годування груддю протипоказано. 

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU;mso-bidi-language:GU'>Фертильність у пацієнтів жіночої та чоловічої стат= і. Оксаліплатин може негативно впливати на фертильність. =

Чоловікам до початку лікування слід рекомендувати = звернутися за консультацією щодо кріоконсервації сперми, оскільки оксаліплатин може негативно впливати на  фертильність, а наслідки такого впливу = можуть бути необоротними (див. розділ «Особливості застосування»).  

 

Після лікування оксаліплатином пацієнтам, які план= ують вагітність, рекомендується звернутися за генетичною консультацією.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий

 

 

вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з інши= ми механізмами.

=  

= Спосіб застосування та дози.

= Препарат призначений тільки для лікування  дорослих.

= Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м2  внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повт= орно кожні два тижні протягом 12 циклів                (6 місяців). <= /span>

= Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м2  внутрішньовенно, яку вводять повт= орно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

= Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної  переносимості препа= рату (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

= Оксаліплатин  слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням  5-фторурацилу. 

= Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6 годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у     =       250–500 мл  5 %  розчину  глюкози (50 мг/мл) для  отри= мання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці, при дозі оксаліплатин= у 85 мг/м2.

Оксаліплатин переважно вводять  у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

= Для схеми лікування, що повторюється кожні два тиж= ні, рекомендується комбінувати болюсне введення та безперервну інфузію 5-фторурацилу.  <= /p>

Особливі категорії пацієнтів. = Хворі з порушенням функції нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (дивіться розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Для пацієнтів з легким та середнім порушенням ниркової функції рекомендована до= за оксаліплатину становить 85 мг/м2 (дивіться розділи «Особливі зах= оди безпеки» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Печінкова недостатність. Під час дослідження І фази за участю пацієнтів із печінковою недостатні= стю різного ступеня частота та тяжкість  гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворюван= ня та порушенням функції печінки, що існували.

= У ході клінічних досліджень не проводилась спеціал= ьна корекція доз для хворих з порушенням функції печінки. 

= Пацієнти літнього віку. Не спостерігалось збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом у хворих  віком понад 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.   

Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплати= ну дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітя= м із солідними пухлинами не була встановлена (дивіться розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Спосіб застосування.

= Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії слід застосовув= ати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5 %. 

= Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенн= ої інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

= Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводять у центральну або периферичну вену протягом  =      2–6 годин. 

= Інфузія оксаліплатину повинна завжди проводитися раніше, ніж інфузія 5-фторурацилу.

= У разі  утворення гематоми в місці ін’= єкції  вве= дення препарату потрібно негайно припинити.

= Інструкції щодо застосув= ання та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застере= жних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.  

= Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає = від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його  оточення.

Приг= отування розчинів для ін’єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із особливостями застосування цих лікарських засобів,= з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та насампер= ед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Перс= онал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, = головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисни= ми покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.=

Особ= лива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого. 

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати в твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку. 

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку. 

= Спеціальні застережні за= ходи щодо введення.

−Ніколи  не застосовуйте препара= т у нерозведеному вигляді.

−Використовувати лише  рекомендо= ваний розчинник. 

Інструкція щодо застосування з фоліновою кислотою (динатрію фолінатом а= бо кальцію фолінатом).  

Внут= рішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м2 у 250-500 мл 5 % розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кисл= оти у 5 % розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомо= гою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузі= ї.

Ці д= ва лікарські засоби не можна змішувати в одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. ЇЇ потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не застосовувати для цього л= ужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що містять хлориди.

Інструкція щодо застосування з 5-фторурацилом.  

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням 5-фторурацилу.  

Після введення оксаліплатину інфузійну систему потрібно промити, і тільки після ц= ього вводити 5-фторурацил.  <= /span>

Для отримання додаткової інформації стосовно препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, звертайтеся до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

= Перед застосуванням проводять візуальний контроль = концентрату для розчину для інфузій. Можна застосовувати лише прозорий розчин, без часток.

= Препарат з флакона призначений лише для одноразово= го застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

= Розведення перед інфузіє= ю. Відбирають з флакона необхідну кількість концентра= ту для приготування розчину та розводять у 250-500 мл 5 % розчину глюкози= для отримання концентрації оксаліплатину від   0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.  

= Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

= Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>      48  годин при температурі від 2  до 8 °C або 24 год= ини при температурі 25 = °C.

Прот= е, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу. <= /o:p>

Якщо розчин не був введений одразу ж  після  приготування,  відповідальність  за   дотримання  умов  та  терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 д= о 8 °C, якщо розв= едення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Інфузійний розчин слід  використати  негайно. Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

= Ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди, або розчин  хлориду натрію= для розведення.

Сумі= сність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ-системами= для введення. 

= Інфузія. Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози= для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінац= ії з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурац= илу.

= Утилізація. Будь-які залишки препар= ату та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплати= ну, необхідно знищити  відповідно до ст= андартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, беручи до уваги діючі норматив= ні акти стосовно знищення токсичних відходів.

 

Діти. Препарат призначений для застосування тільки дорослими. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не б= ула встановлена (дивіться розділ «Фармакодинамічні властивості»).

 

Передозування. Антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозув= ання можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Необхідно здійснюва= ти гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації. 

 

Побічні реакції.

При    комбінованій   терапії    оксаліплатином   та   5-фторурацилом / фоліновою   кислотою   (5-ФУ/ФК)  найчастіше  спостерігалися  гастроінтестинальні  побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозале= жна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК. =

= Побічні ефекти,  зазначені в таблиці 7, спостерігалися в ході клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

= Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці 7, визначалась за допомогою таких критеріїв: дуже часто (>1/10), час= то (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000,< 1/100), рідко (&= gt;1/10 000,  <1/1 000), дуже рідко (= >1/10 000), невідомо (не можна визначити на основі доступних даних). <= /span>

Таблиця 7

Класи систем органів

Побічні реакції за частотою

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Підвищення рівнів печінк= ових ферментів

Підвищення рівня лужної фосфатази у крові 

Підвищення рівня біліруб= іну у крові

Підвищення рівня ЛДГ  у крові

Збільшення маси тіла  (при ад`ювантній терапії)<= /span>

Підвищення рівня креатин= іну

Втрата маси тіла  (при лікуванні метастатичного раку) <= /span>

 

 

 =

 

*

Анемія

Нейтропенія <= /span>

Тромбоцитопенія 

Лейкопенія

Лімфопенія

Фебрильна нейтропенія

 

Імуноалергічна тромбоцитопенія=

Гемолітична анемія =

* =

Периферична сенсорна ней= ропатія

Сенсорні розлади

Порушення смаку

Головний біль  

Запаморочення

Неврит рухового нерва

Менінгізм

 

Дизартрія

Синдром зворотної задньої лейкоенцефало-патії (P= RES) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)

 

Кон’юнктивіт =

Розлади зору =

 

Тимчасове зниження гостроти зору

Розлади поля зору 

Оптичний неврит

Тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії

 

 

Ототоксичність

Глухота

Диспное  

Кашель

Носова кровотеча

Гикавка

Емболія легеневої артері= ї

 =

 

Гострі інтерстиційні захворювання легень, іноді летальні

Легеневий фіброз**

*

Нудота

Діарея

Блювання

Стоматит/мукозит

Біль у животі

Запор =

Диспепсія

Гастроезофаге- альний рефлюкс

Шлунково-кишкова кровоте= ча

Ректальна кровотеча

Парез кишечнику

Обструкція кишечнику

Коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridi= um difficile, діарея

Панкреатит

 

Гематурія

Дизурія

Порушення частоти сечовипускання

 

 

Розлади з боку шкіри

Алопеція

Лущення шкіри

(наприклад долонно-підошовний синдром)

Еритематозний висип=

Висип =

Гіпергідроз

Розлади з боку нігтів

 

 

Біль у спині =

Артралгія

Біль у кістках

 

 

Анорексія

Гіперглікемія=

Гіпокаліємія =

Гіпернатріємія

Дегідратація =

Гіпокальціємія

Метаболічний ацидоз

 

*

Інфекції

Риніт =

Інфекції верхніх дихальн= их шляхів

Нейтропенічний сепсис

 Сепсис+

 

 =

Кровотеча

Гіперемія

Тромбофлебіт глибоких ве= н

Артеріальна гіпертензія<= o:p>

Тромбоемболія.

 

 

Втомлюваність

Гарячка+++

Астенія

Біль <= /p>

Реакція у місці ін`єкції= ++++

 

 

 

*

Алергія / алергічна реакція++

 

 

 

 

Депресія

Безсоння

Нервозність <= /span>

 

 

*       Дивіться докладну інформацію у роз= ділі, наведеному нижче.

**     Дивіться розділ «Особливості застосу= вання».

+     Часто спостерігається септична нейтропенія, в тому числі з летальним наслідком.

++          Дуже часті алергія / алергічна реакція, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належ= ать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію, відчуття болю у грудній кл= ітці та анафілактичний шок, або анафілактоїдні реакції. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або нав= іть днів після інфузії.

+++       Д= уже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

++++     Сп= остерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, на= бряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, = які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. ро= зділ «Особливі заходи безпеки»).

 =

Розлади з боку крові та = лімфатичної системи.

Таблиця 8

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

 

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні=

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Анемія

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Нейтропенія <= /span>

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Тромбоцитопенія

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Фебрильна нейтропенія

5

3,6

1,4

0,7

0,7

0

 

Рідко (>1/10 000, <1/1000): дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Побі= чні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частот= ою): гемолітичний уремічний синдром; аутоімунна панцитопенія; панцитопенія; вторинний лейкоз.

Інфекційні та паразитарні захворювання.

Част= ота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

 

Таблиця 9

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Всі ступені

Ад’ювантна терапія Всі ступені

Сепсис (в тому числі нейтропенічний сепсис)

1,5

1,7

= Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): септичний шок, в тому числі з летальним наслідком.

= Розлади з боку імунної системи.

Таблиця 10

=  

Оксаліплатин у комбінаці= ї з

5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія<= /o:p>

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

 =

Ступінь 4

Алергічні реакції/алергі= ї

9,1

1

< 1=

10,3

2,3

0,6

 

Побі= чні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частот= ою): реакції гіперчутливості сповільненого типу.

= Розлади з боку нервової системи. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU;mso-bidi-language:GU'>Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних ней= ропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжують= ся або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає= при збільшенні кількості курсів лікування.

= Залежно від тривалості симптомів, таких як  біль та/або функціональні порушення (ди= в. розділ «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відм= іна лікування. Таке функціональне порушення, як складність виконання точних рух= ів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько  850 мг/м2  (тобто= 10 курсів)  становить  приблизно  10 %,  для  кумулятивної  дози 1020 мг/м2 (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.<= /o:p>

= У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

= Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів б= ула виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3= %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).              

= Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. = Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оціночними   даними   становить   від   1  до  2 %,  характеризується   суб’єктивним    відчуттям дисфагії або диспное / відч= уття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

= Хоча  у  таких випадках  призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікува= ння. Подовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. розділ «Особливості застосування»).

Спос= терігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стиснення глотці або грудній клітці,  пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо можливе ураження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв`язок, дизестез= ії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нер= ва, болі в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розлади поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефле= ксів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Побі= чні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частот= ою): судоми, ішемічні і геморагічні цереброваскулярні порушення, падіння.

Розлади з боку серця. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): подовження інтервалу QT, = яке може призводити до виникнення шлуночкових аритмій, в тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслід= ок (див. розділ «Особливості застосування»), гострий коронарний синдром, включ= аючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардія у пацієнтів, які отримували Оксаліплатин у поєднанні з 5-FU або бевацизумабом.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння. Побі= чні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частот= ою): ларингоспазм; пневмонія і бронхопневмонія, в тому числі з летальним наслідк= ом.

Гастроінтестинальні розлади.

Таблиця 11

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

 

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК

85 мг/м2 кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Нудота=

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Діарея

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Блювання

49

6

1

47,2

5,3

0,5

Мукозит/стоматит

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1

 

Пока= зане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювотних засобів. <= /o:p>

Тяжк= ий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та нирк= ової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

 

Побі= чні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частот= ою): ішемія кишечнику, в тому числі з летал= ьним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»), езофагіт.

Виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту,= які можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).=

Гепатобіліарні розлади. = Дуже рідко (≤ 1/10 000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов`язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузл= ову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ. 

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): рабдоміо= ліз, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Розлади з боку нирок та сечовидільної  системи. = Дуже рідко (≤ 1/10 000):  гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

= Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.  Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): лейкоцитокластичний васку= літ.

 

 

Термін придатності.=   3 роки.<= o:p>

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Умови зберігання.=

Збер= ігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

 

= Несумісність.

= Ніколи не змішуйте розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними= в інструкції для медичного застосування.

= Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол  як  допоміжні  речовини).

= Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

= Не розводити сольовими розчинами, що  містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та  Na).

= Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одном= у і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання. =

= Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній. 

 

Упаковка.

№ 1: по 10 мл концентрату, що містять 50 мг оксаліплатин= у, у флаконі; в піддоні, запаяному кришкою, в картонній коробці.=

№ 1: по 20 мл концентрату, що містять 100 мг оксаліплати= ну, у флаконі; в піддоні, запаяному кришкою, в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Тільки для застосування в стаціонарі фахівцями з онкології= .

 

Виробник.

Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

= Брюнінгштрассе 50, Індустріпарк Хьохст, 65926 Франкфурт-на-Майні, Німеччина.

&n= bsp;

------=_NextPart_01DBE1E5.9A2889F0 Content-Location: file:///C:/680B1263/UA93850201_4C1C.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DBE1E5.9A2889F0 Content-Location: file:///C:/680B1263/UA93850201_4C1C.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBE1E5.9A2889F0 Content-Location: file:///C:/680B1263/UA93850201_4C1C.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01DBE1E5.9A2889F0 Content-Location: file:///C:/680B1263/UA93850201_4C1C.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DBE1E5.9A2889F0--