ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для меди= чного застосування лікарського засобу

CІНЕГРА

(SINEGRA)

Склад:

діюча речовина: силденаф= іл;

1 таблетка містить силденафілу цитрат еквівалентно силденафілу 25 мг;

1 таблетка містить силденафілу цитрат еквівалентно силденафілу 50 мг;<= /span>

1 таблетка містить <= span class=3DSpellE>силденафілу цитрат еквівале= нтно силденафілу 100 мг;

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, по= криття Opadry II Blue 85F20578: <= /span>спирт полівініловий, м= акрогол 4000, титану діоксид (E 171), тальк, індигокарміну алюмінієвий лак<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-language: RU'> (E 132), заліза оксид жовтий (E 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хіміч= ні властивості:

таблетки по 25 мг: синього кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, округло-квадратної форми;

таблетки= по 50 мг: синього кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, округло-квадратної фо= рми з лінією розлому з обох боків;

таблетки= по 100 мг: синього кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, округло-квадратної фо= рми з подвійною лінією розлому з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. <= span class=3DSpellE>Силденафіл. Код АТХ G04B E03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Силденафіл є препаратом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. П= ри статевому збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що відповідає за ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час сексуального збудження. Оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу= , що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофо= сфату (цГМФ), що спричиняє розслаблення гладкої муску= латури печеристих тіл, сприяючи притоку крові.

Силденаф= іл є потуж= ним селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) у кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Вплив силденафілу на ерекцію має периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосередньої релаксуючої дії на ізольо= вані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблюв= альну дію NO на цю тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, інгібуванн= я силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівн= я цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того щоб <= span class=3DSpellE>силденафіл спричиняв потрібний фармакологічний ефект, необхідне сексуальне збудження.

Вплив на фармакодинаміку. Дослідж= ення in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, що бере активну участь у процесі ерекції. Ефект = силденафілу на ФДЕ5 потужніший, ніж на інші відомі фосфодіестерази= . Цей ефект у 10 разів потужніший, ніж ефект на ФДЕ6, що бере участь у процес= ах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максима= льних рекомендованих доз селективність силденафілу до= ФДЕ5 у 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ1, і у 700 разів вища, ніж до= ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 та 11. Зокрема, селективність сил= денафілу до ФДЕ5 у 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ3 – цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.=

Фармакокінетика. =

Абсорбці= я. Силденафіл швид= ко абсорбується. Максимальна плазмова концентрація (Сmax) препарату досягається протягом 30-120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) після = його перорального застосування натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41 % (з діапазоном значень від 25 = до 63 %). У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники пл= ощі під кривою «концентрація-час» (AUC) та С_max= силденафілу після його перорального застосування підвищуються пропорційно до дози.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням T_max до 60 хвилин і середнім зниженням C_max на 29 %.

Розподіл. Середн= ій рівноважний об’єм розподілу (V_d) ста= новить 105 л, що свідчить про розподіл препарату в тканинах організму. Після однократного перорального застосування силденафілу в дозі 10= 0 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація сил= денафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіа= ції – 40 %). Оскільки зв’язування силденафілу та його головного N-десметилметаболіту з білками плазми= крові досягає 96 %, середня С_max віль= ного силденафілу досягає 18 нг= /мл (38 нмоль). Ступінь зв’язування з білками плазми крові не залежить від загальних концентрацій силденафілу= .

У здорових добровольців, які застосовували силденафіл одно= разово в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002 % (в середньому 188 нг) застосованої дози.

Біотрансформація. Метабол= ізм силденафілу здійснюється головним чином з участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головний = шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється в результаті N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту відносно ФДЕ5 порівнюється з селективністю силденафілу (in vitro), а акт= ивність метаболіту відносно ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності вихідної речов= ини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40 % концентрац= ії силденафілу у плазмі крові. N-де= метильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його напіввиведення стано= вить приблизно 4 години.

Елімінац= ія. Загальн= ий кліренс силденафілу становить 41 л/год з резуль= татом термінальної фази напіврозпаду 3-5 г. Після перорального або внутрішньовенного введення= силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно= з калом (приблизно 80 % введеної пероральної дози) і меншою мірою з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 рок= ів) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденаф= ілу та його активного N-деметильованого метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку

(18-45 років). У зв’язк= у з віковими відмінностями у зв’язуванні з білками плазми крові відповід= не підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу= становило приблизно

40 %.

Ниркова недостатність. = У добров= ольців із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня (кліренс креатині= ну 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залиша= лася незміненою після його однократного перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та C_max N-деметильованого метаболіту підвищувалися відповідно на максимум 126 % та максимум 73 % порівняно з такими показниками у добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельність ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до середніх під= вищень AUC та C_max відповідно на 100 %= та 88 % порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функції ниро= к. Крім того, значення AUC та C_max₌N-деметильованого метаболіту значуще підвищувалися відп= овідно на 200 % та 79 % відповідно.

Печінкова недостатність. У добровольців із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та C_max (47 %) порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функцій печінки. Фармакокінетику силденафілу у пацієнті= в із порушеннями функцій печінки тяжкого ступеня не вивчали.

Клінічні характерист= ики.

Показання.

Препарат Сінегра рекомендуєт= ься застосовувати чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти = або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.=

Для ефективної дії препарату Сінегр= а потрібне сексуальне збудження.

Протипоказання.=

– Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

– Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (такими як амілні= трит) або нітратами у будь-якій формі, оскільки відомо, що с= илденафіл впливає на шляхи метаболізму оксиду азоту/циклічного г= уанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивний ефект нітраті= в.

– Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5 (у тому числі силденафіл= у) зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказане, оскільки може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Стани, при = яких не рекомендована сексуальна активність (наприклад тяжкі серцево-судинні розлади, такі як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).

– Втрата зору= на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового н= ерва незалежно від того, пов’язана ця патологія із попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи ні.

– Наявність т= аких захворювань як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. ст.), нещодавно перенесений інсульт або інфаркт м= іокарда та відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у таких підгрупах паціє= нтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу відбувається перев= ажно з участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP).= Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс с= илденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу п= ри його одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, цимети= дин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози сил= денафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітору В= ІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450, у с= тані рівноважної концентрації (500 мг 2 рази на добу) та си= лденафілу (разова доза 100 мг) призводило до підвищення C_ma=
x силденафілу на 300 % (у 4 рази) та підвище= ння плазмової AUC силденафілу на 1000 % (в 11 разів= ). Через 24 години плазмові рівні силденафілу= все ще становили приблизно 200 нг/мл порівняно з рі= внем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування с= илденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не в= пливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафі= лу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»); у будь-якому випадку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у дозі, що забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг 3 рази на добу), та силденафілу (100 мг разово) призводило до підвищення <= span class=3DSpellE>C_max силденафілу на 140 % та збільшення системної експозиції (AUC) си= лденафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітр= аконазол, будуть мати більш виражений вплив.

При застосува= нні силденафілу (100 мг разово) та еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг 2 р= ази на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення системної експозиції силденафілу на 182 % (АUC). У здорових доброволь= ців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину<= /span> (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, С_max, T_max, константу швидкості елімінації= та подальший період напіввиведення силденафілу або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин<= /span> (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг = при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призводив до підвищення плазмової концентрації силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий= сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці кишечнику і може спричиняти помірне підвищення рівня силденафілу у плазмі крові.

Одноразове застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмі= нію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу.

Хоча дослідже= нь специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводили, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при = його одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), трициклічні антидепресанти), групи тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотен= зинперетворювального ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів β-ад= ренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин= , барбітурати).

У ході дослідження з участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну бос= ентану (помірний індуктор CYP3A4, CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) у рівноважному стан= і (125 мг 2 рази на добу) та силденафілу у рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) призводило до зниження AUC та C_max силденафілу на 62,6 % та 55,4 % відпо= відно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4 як рифампін може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу у плазмі крові.

Нікорандил являє собою гібрид активатора калієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.<= /span>

Ефекти силденафі= лу на інші лікарські засоби

Дослідження in vitro. Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19= , 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК<= sub>50 > 150 мкмоль). Оскільки пікова плазмова концентрація силденафілу дорівнює приблизно 1 <= span class=3DSpellE>мкмоль, вплив препарату Сінегра<= /span> на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічн= их інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo.= Оскільки відомо, що = силденафіл впливає на метаболізм оксиду азоту/циклічн= ого гуанозинмонофосфату (цГМФ= ), було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензив= ну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами у будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Ріоцигуат. Доклінічн= і дослідження продемонстрували адитивний системний ефект зниження артеріально= го тиску при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 із ріоцигуатом. Клінічні дослідження продемонстрували, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ5. У пацієнтів, які брали участь у дослідженні, не спостерігалося позитивного клінічного ефекту при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 із ріоцигуатом. Протипоказане одночасне застосування ріоцигуату= з інгібіторами ФДЕ5 (у тому числі силденафілом) (= див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування силденафілу та блокаторів α-адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до = цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосув= ання силденафілу. У ході 3 досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорец= епторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг та 100 мг) застосо= вували одночасно пацієнтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У таких пацієнтів спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального т= иску у положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст.= та середнє зниження артеріального тиску у положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомляли про розвиток симптомат= ичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях й= шлося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю, але без синкопе.

Не спостеріга= лося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг), що метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводив до подовження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кисл= оти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не потенціював гіпотенз= ивну дію алкоголю у здорових добровольців при середньому максимальному рівні ета= нолу в крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, = які застосовували силденафіл, не спостерігалося жод= них відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів як діуретики, блокатори β-адре= норецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширюваль= ні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори α-адренорецепторів. У= спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні сил= денафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам з артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального т= иску в положенні лежачи на 8= мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску становило 7 мм рт.ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були порівнянними із тими, що спостерігалися при застосуванні лише силденафілу у здорових добровольців (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та ритонавіру<= /span>, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу<= /span> у рівноважному стані

(80 мг 3 рази= на добу) призводило до підвищення AUC та C_max<= /span> босентану (125 мг 2 рази на добу) на 49,8 % 42 % відповідно.

Особливості застосування.

Слід провести медичний анамнез і фізичне обстеження для діагностики еректильної ди= сфункції і визначити потенційні першопричини до фармакологічного лікування.

Фактори = ризику серцево-судинних захворювань. Оскільки сексуальна активність супроводжується певним ризиком з боку серця, до початку будь-яко= го лікування еректильної дисф= ункції лікар має оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Силденафіл чинить судинорозширювальну дію, що проявляється легким та короткочасним зниженням артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»). До призначен= ня силденафілу лікар має ретельно зважити, чи може такий= ефект несприятливо впливати на пацієнтів із певними основними захворюваннями, особливо у комбінації із сексуальною активністю. До пацієнтів із підвищеною чутливістю до вазодилататорів належать пацієнти= з обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія) або пацієнти з рідкісним синдромом мультисистемної атрофії, одним із проявів як= ої є тяжке порушення регуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.

Сінегра потенціює гіпотензивний ефект нітратів (див. розділ «Протипоказання»).=

У постмаркетинговому періоді повідомляли про тяжкі побі= чні реакції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуно= чкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію, які за часом збігалися = із застосуванням препарату Сінегра. У більшості пацієнтів, але не у всіх, існували фактори ризику серцево-судинних захворюв= ань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після стате= вого акту і лише кілька трапилося невдовзі після застосування препарату Сінегра без сексуальної активності. Тому неможливо ви= значити, чи пов’язаний розвиток таких побічних реакцій безпосередньо з факторами риз= ику, чи їх розвиток зумовлений іншими чинниками.

Пріапізм. Засоби для лікування еректильної дисф= ункції, у тому числі і силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пені= са (такими як ангуляція, кавернозний фіброз або хв= ороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвит= ку пріапізму (такими як серпоподібн= оклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату на ринок повідомляли про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція триває більше 4 годин, пацієн= там слід негайно звернутися за медичною допомогою. У разі відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 = або іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції. Безпеку та ефективні= сть одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл (наприклад Ревацио), чи з іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції не= вивчали. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зір. Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційова= но із застосуванням силденафілу та інших інгібітор= ів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили спонт= анні повідомлення та повідомлялося у наглядовому дослідженні асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів = ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити, що у разі рапто= вого порушення зору застосовування препарату Сінегра= слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з рито= навіром. Одночасне застосування силден= афілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з блокаторами α-адренорецепторів. Пацієнтам, які застосовують блокатори α-адрен= орецепторів, призначати силденафіл слід з обережністю, оскіл= ьки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпот= ензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гі= потензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізува= ти за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ «Спос= іб застосування та дози»). Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.<= o:p>

Вплив на кровотечі. Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro= силденафіл потенціює антиагрегац= ійні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформ= ації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтам= и із порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.=

Після застосування дози 100 мг здоровими добровольцями не спостерігалося впливу на морфологію або рухомість сперматозоїдів (див. розд= іл «Фармакодинаміка»).

Втрата слуху. Ліка= рям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Сінегра, та негайно звернутися за меди= чного допомогою у разі раптового зниження або втрати слуху. Про ці явища, які так= ож можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомляли з асоціацією у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Сінегра. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з іншими факторами неможливо.<= /span>

Одночасне застосування із гіпотензивними препаратами. Сінегра чинить системну судинорозширювальну дію та може у подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. В окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та препарату Сінегра (100 мг) = перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8= мм рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом. Застосування препарату Сінегра не захищає від захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість інформування пацієнтів щодо необхідних запобіжних заходів для захисту від захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат Сінегра не призначений для застосування жінкам.<= /o:p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Сінегра може мати незначн= ий вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами. Оскільки у ході досліджень застосування силденафілу повідомляли про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати з механізмами, пацієнтам необхідно з’ясувати, якою є ї= хня індивідуальна реакція на застосування препарату Сінегр= а.

Спосіб застосування = та дози.

Препарат застосовувати перорально.

Дорослі. Рекомендована доза препарату Сінегра становить 50 мг, застосо= вувати у разі необхідності приблизно за годину до сексуальної активності. Залежно = від ефективності та переносимості препарату дозу мо= жна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози препарату становить 1 раз на добу. При застосуванні препарату Сінегра під час прийому їжі дія препарату може настав= ати пізніше, ніж при його застосуванні натще.

Пацієнти літнього віку. Необхідність корекції дози для пацієнтів літнього віку (≥ 65 рокі= в) відсутня.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (кліре= нс креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендована доза препарату є такою ж, як наведено вище у розділі «Дорослі».

Оскільки у пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно = від ефективності та переносимості препарату при нео= бхідності дозу можна збільшити поступово до 50 мг та до 100 мг.

Пацієнти із печінковою недостатністю. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-language: RU'>Оскільки у пацієнтів із печінковою недостатністю (наприклад цирозом) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50 мг та до 100 мг.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. = Якщо пацієнти одночасно застосовують інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (за винятком ритонавіру, застосування якого одночасно із силденафілом не рекомендується, див. розділ «Особливо= сті застосування»).

З метою мінім= ізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренор= ецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також сл= ід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та ін= ші види взаємодій»).

Діти.

Препарат не показаний до застосування особам віком до 18 років.

Передозування.<= /o:p>

У ході дослід= жень з участю добровольців під час застосування разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні силденафілу у нижчих дозах, але ви= никали частіше та були більш тяжкими. Застосовування силденаф= ілу у дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів зору).

У разі передозування при необхідності слід вдатися до звичайних підтримуючих заход= ів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв’язування препарату з білками пла= зми крові та відсутності елімінації силденафілу із = сечею.

Побічні реакції.

Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції як головний біль, припливи, диспепсію,= закладеність носа, біль у спині, запаморочення, нудот= у, порушення зору, ціанопсію та затуманення зору. =

Побічні реакц= ії, що спостерігалися під час досліджень, наведено нижче відповідно до класифік= ації та частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100-< 1/10), неч= асто (≥ 1000-< 1/100) та рідко (≥ 1/10000-< 1/1000).

Інфекції та інвазії: нечасто – риніт.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – запаморочення; нечасто – сонливість= , гіпестезія; рідко – інсульт, тра= нзиторна ішемічна атака, судоми*, рецидиви судом*, синкопе.

З боку органів зору: часто – порушення сприйняття кольору**, розлади зору, затьмарення зору;= нечасто – розлади сльозовиділення***, біль в очах, фотофобія, = фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон’юнктивіт; рідко – неартеріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва*, оклюзія су= дин сітківки*, ретинальний крововилив, артеріосклеротична ретинопатія, порушення з боку сітк= івки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння склистого тіла, поруш= ення з боку райдужної оболонки, мідріаз, поява сяючих кругів навколо джерела сві= тла (гало) у полі зору, набряк очей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон’юнктиви, подразнення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.

З боку органів слуху: нечасто – запаморочення, дзвін у вухах; рідко – глухота.

З боку серцево-судинної системи: часто – припливи; нечасто – тахікардія, посилене серцебиття, артеріальна гіпертензія/гіпотензія; рідко – раптова серцева смерть*, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія*, фібриляція передсердь, нестабільна стенокардія.

З боку дихальної системи: часто – закладеність носа; нечасто – носова кровотеча, закладеність придаткових пазух носа; рідко – відчуття стиснення у горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість у носі.

З боку травного тракту: часто – нудота, диспепсія; нечасто – гастроезофаг= еальна рефлюксна хвороба, блювання, біль у верхній час= тині живота, сухість у роті; рідко – гіпестезія рото= вої порожнини.

З боку шкіри та підшкірної тканини: нечасто – висипання; рідко – синдром Стівенса-Джон= сона*, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку кістково-м’язової системи: нечасто – міалгія, біль у кінцівках.

З боку сечовидільної системи: нечасто – гематурія.

З боку репродуктивної системи: рідко – кровотеча зі статевого члена, пріапізм*, гематоспермія, подовжена ерекція.
Загальні розлади: нечасто – біль у грудях, підвищена стомлюваність, відчуття жару; рідко – подразнення.

Лабораторні показники: нечасто – підвищена частота серцевих скорочень.

* Повідомляли лише під час дослідження після виходу препарату на ринок.

** Порушення сприйняття кольору= : хлоропсія, хроматопсія, <= span class=3DSpellE>ціанопсія, еритропсія, ксантопсія.

*** Порушення сльозовиділення: сухість в очах, порушення сльозовиділення та підвищення сльозовиділення.

Нижчезазначені явища спостерігал= ися у ході досліджень; причинний взаємозв’язок не визначений. Повідомлення вклю= чали явища, що мали вірогідний зв’язок із застосуванням препарату. Явища, які не були зазначені, були легкими та повідомлення були дуже неточними, щоб мати значення.

Загальні: набряк обличчя, реакції фото= чутливості, шок, астенія, біль, раптове падіння, біль у животі, раптове пошкодження.

З боку серцево-судинної системи: стенокардія, АV-блокада, мігрень= , постуральна гіпотензія, і= шемія міокарда, тромбоз судин головного мозку, раптова зупинка серця, порушення результатів на ЕКГ, кардіоміопатія.<= /span>

З боку травного тракту: глосит, коліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, порушення результатів печінкових проб, ректальна кровотеча, гінгі= віт.

З боку системи крові: анемія, лейкопенія.

З боку метаболізму та харчування: спрага, набряк, подагра, нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпернатріємія.=

З боку кістково-м’язової системи: артрит, артроз, розрив сухожилля, теносиновіт, біль у кістках, міастенія, синовіт.<= /span>

З боку нервової системи: атаксія, невралгія, нейропатія, парестезія, тремор, вертиго, депресія, безсоння, аномальні сновидіння, зниження рефлексів.

З боку дихальної системи: астма, диспное, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, посилене слиновиділення, посилення = кашлю.

З боку ш= кіри: кропив’я= нка, герпес, свербіж, пітливість, виразки шкіри, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит.

Специфічні відчуття: раптове зниження чи втрата слуху, біль у вухах, крововилив у око, катаракта, сухість очей.<= /p>
З боку урогенітальної системи: цистит,= ніктурія, підвищена частота сечовипускань, збільшення молочних залоз, нетримання сечі, порушення еякуляції, набряк статевих органів, аноргазмія.

Після виходу препарату на ринок = були ідентифіковані нижчезазначені побічні реакції. Оскільки про такі реакції по= відомляють добровільно та повідомлення надходять від популяції невизначеної чисельност= і, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту та встановити причинний зв’яз= ок з експозицією лікарського засобу. Ці явища були зазначені як через їх серйозність, частоту повідомлення, відсутність чіткого альтернативного зв’я= зку, так і через комбінацію цих факторів.

Серцево-судинні та церебровас= кулярні явища. Повідомл= яли про серйозні серцево-судинні, цереброваскулярні= та судинні явища, включаючи цереброваскулярну кров= отечу, субарахноїдальну та внутрі= шньоцеребральну кровотечу та легеневу кровотечу, що були пов’язані у часі із застосуванням препарату Сінегра. Більшість пацієнтів, але не = всі, мали існуючі фактори серцево-судинного ризику. Повідомляли, що багато з цих явищ виникли під час або одразу після сексуальної активності, та декілька я= вищ виникли одразу під час застосування препарату Сінегра<= /span>без сексуальної активності. Інші явища виникли протягом наступних год= ин чи днів після застосування препарату Сінегра та сексуальної активності. Неможливо встановити, чи мають ці явища прямий зв’я= зок із застосуванням препарату, із сексуальною активністю, з наявними факторами ризику чи з комбінацією цих факторів або з іншими факторами.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: вазооклюзи= вний криз. У невеликому завчасно припиненому дослідженні застосування препарату = Ревацио (силденафіл) для пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії, при застосуванні силденафілу про розвиток вазоокл= юзивних кризів, що потребували госпіталізації, повідомляли частіше, ніж при застосовуванні плацебо. Клінічне значення цієї інформації для пацієнтів, які застосовують препарат Сінегра з метою лікування= еректильної дисфункції, є невідомим.

Нервова система: тривожність, транзиторна глобальна амнезія.

Специфіч= ні відчуття.

Слух. Після виходу препарату на ринок повідомляли про випадки раптового зниження або втрати слуху, пов’язані у часі із застосуван= ням препарату Сінегра. У деяких випадках повідомлял= и про наявність медичних станів та інших факторів, що могли відіграти роль у розв= итку побічних реакцій з боку слуху. У багатьох випадках інформація щодо подальшо= го медичного спостереження відсутня. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням препарату Сінегра, з наявними фак= торами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів чи з іншими факторами, неможливо.

Зір. Тимчасова втрата зору, почервоні= ння очей, печіння в очах, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки, судинні захворювання сітківки чи кровотеча, відшарування склистого тіла.

Після виходу препарату на ринок рідко повідомлялося про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, щ= о є причиною зниження зору, включаючи постійну втрату зору, які були пов’язані у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Сінегра. Багато з пацієнтів, але не всі, мали наявні анатомічні або судинні фактори ризику розвитку неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерв= а, включаючи (але необов’язково обмежуючись) такі: низьке співвідношення діаме= тра екскавації та диска зорового нерва (застійний диск зорового нерва), вік пон= ад 50 років, артеріальна гіпертензія, захворювання коронарних артерій, гіперліпідемія та паління. Неможливо визначити, чи ці= явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з наявними анатомічними або судинними факторами ризику, чи з комбінацією цих всіх факторів, чи з ін= шими факторами.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського зас= обу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користі і ризиків, пов’язаних із застосуванням цього лікарсь= кого засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності.<= /span>

Таблетки по 25 мг: 3 роки.

Таблетки= по 50 мг та по 100 мг: 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вищ= е 25 °С в оригінальній упаковці.=

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1 таблетці у блістері= , по 1 блістеру у картонній упаковці.

По 4 таблетки у блістері, по 1 блістеру у кар= тонній упаковці.

Категорія відпуску. =

За рецептом.

Виробник. <= /span>

Нобел<= /span> Ілач Санаї ве Тіджарет А.Ш.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі= Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.