ІНСТР&#= 1059;КЦІЯ

для ме&= #1076;ичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ВЕНКЛ&#= 1030;КСТО^®

Склад:

дію&#= 1095;а речовина: венет= 086;клакс;

1 таб= 083;етка містить 10 мг, 50 = 084;г або 100 мг венет= ;оклаксу;

д = 86;поміжні речовини:

Венклік= ;сто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 10 мг:

коповід&#= 1086;н К, полісорба= 090;, кремнію діо = 82;сид колоїдний б = 77;зводний (E 551), кальцію фо&#= 1089;фат двохосновнl= 0;й безводний, н= 072;трію стеарилфумk= 2;рат, спирт полів= 10;ніловий, титану= діоксид (E171), м= 072;крогол 3350, тальк, залі = 79;а оксид жовти = 81; (E172);

Венклік= ;сто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 50 мг:

Венклік= ;сто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 100 мг:

Ліка&#= 1088;ська форма

Табl= 3;етки, вкриті плів = 82;овою оболонкою.

Основні фі= 079;ико-хімічні властивостo= 0;:

Вен= кліксто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 10 мг:

кру= 075;лі двоопуклі т = 72;блетки блідо-жовто = 75;о кольору з тисненням= ; «V» з одного бок= 091; та «10» = 079; іншого боку;

Вен= кліксто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 50 мг:

про= 076;овгуваті двоопуклі т = 72;блетки бежевого ко = 83;ьору з тисне= ;нням «V» з одного &= #1073;оку та «50» = 079; іншого боку;

Вен= кліксто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 100 мг:

про= 076;овгуваті двоопуклі т = 72;блетки блідо-жовто = 75;о кольору з тисненням= ; «V» з одного бок= 091; та «100» &#= 1079; іншого боку.

Фарм&#= 1072;котерапевт= ична група

= Антинеоплаl= 9;тичні засоби, інші &#= 1072;нтинеоплас= тичні засоби. Код А&#= 1058;Х L01X X52.

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;

Фарма= кодинаміка=

Мех= анізм дії

Вен= 077;токлакс є сильним се= 083;ективним інгібітороl= 4; B-клітинної лімфоми (BCL)-2 — а&#= 1085;тиапоптозн= ого білка. Було п&#= 1086;казано, що надлишко = 74;а експресія б= 10;лка BCL-2 спостеріга= ;ється у лейкемічн = 80;х клітинах па = 94;ієнтів із хронічни = 84; лімфоцитар&= #1085;им (лімфоїдним) &#= 1083;ейкозом (ХЛЛ) та гостр&= #1080;м мієлоїдним = 83;ейкозом (ГМЛ), де вона в= ;иступає посередникl= 6;м у забезпече = 85;ні виживання к = 83;ітин пухлини і по= 074;’язана з резистент = 85;істю до хіміотер = 72;пії.

В= енетоклакс зв’язуєтьсn= 3; безпосеред&#= 1085;ьо з борозенко= 02; звʼязуванн&#= 1103; BH3 білків BCL-2, зам= іняючи проапоптозl= 5;і білки (як, нап&= #1088;иклад, ВІМ), що містя&= #1090;ь BH3-мотив, і запm= 1;скає процес підв = 80;щеної проникностo= 0; зовнішньої мітохондріl= 1;ної мембрани (MOMP), а= 082;тивацію каспаз та за= 087;рограмован&= #1091; смерть кліт = 80;н. В ході доклі= 085;ічних досліджень = 73;уло встановленl= 6;, що венетоклакl= 9; діє токсично на = 082;літини пухлини, які підви= ;щують експресію б= 10;лка BCL-2.

Фармакоди&#= 1085;амічні ефекти.

Електрофі = 79;іологія серця.

У ві&#= 1076;критому неконтрольl= 6;ваному дослідженнo= 0; за участю 176 паці= єнтів оцінювався = 74;плив різних доз л= 110;карського засобу Венк = 83;іксто^®, які не перев= 080;щували 1200 мг 1 раз на до&#= 1073;у, на інтервал QTc= . Венкліксто® не впливав н= 072; інтервал QTc, і l= 5;е було ніяког = 86; зв’язку між дією вен= 077;токлаксу і зміною в ін&#= 1090;ервалі QTc.

Пацієнти літнього ві = 82;у.

Сер= 077;д 194 пацієнтів з= лікованим раніше ХЛЛ, я&#= 1082;і приймали ве = 85;етоклакс у комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м, 50 % були віком k= 4;ід 65 років.

Зі 107 l= 7;ацієнтів, у яких ефект= 080;вність оцінюваласn= 3; в межах дослі = 76;ження M13-982, 57 % були віко = 84; від 65 років.

Із 127 l= 7;ацієнтів, у яких оціню= 074;алася ефективнісm= 0;ь в межах досл= 110;дження M14-032, 58 % були віко = 84; від 65 років.

З 352 пk= 2;цієнтів, у яких оціню= 074;алася безпека у 3 ві&= #1076;критих дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1;, 57 % були віком в&= #1110;д 65 років.

В ці&#= 1083;ому, ніяких клін= 10;чно значущих ві = 76;мінностей у безпеці аб= 086; ефективносm= 0;і у пацієнтів = 089;таршого і молодшого = 074;іку, які приймал = 80; венетоклак&= #1089; у комбінаці= 03;х або як монот= 077;рапію, не спостері = 75;алося.

Діти

У багато = 94;ентровому відкритому = 76;ослідженні фази 1 (M13-833) оціню= ;вали безпеку й еф= 077;ктивність застосуванl= 5;я та фармакок= 10;нетику венетоклакl= 9;у як монотера = 87;ії або в комбін= 072;ції з хіміотера = 87;ією у 140 дітей та дl= 6;рослих молодого ві = 82;у з рецидивую = 95;ими або рефракт = 77;рними злоякіснимl= 0; новоутворе&#= 1085;нями.

Анал= із ефективносm= 0;і включав дан= 10;, отримані у п= 072;цієнтів – учасників = 095;астини 1 та частини 2 д= ;ослідження (n =3D 129), за виняткl= 6;м пацієнтів з = 082;огорти дослідженнn= 3; інших пухлин. ЧЗВ (ч&= #1072;стота загальної в= 10;дповіді) становила 24 %, k= 2; рівень ПР (повна рем&#= 1110;сія) становив 16 % у l= 2;огорті ГМЛ (гострий &#= 1084;ієлоїдний лейкоз) (n =3D 37) з оl= 8;ієнтовною медіанною Т = 42; (тривалість відповіді) 2,6 м= ;ісяця (95 % ДІ: 0,5, 7,9). ЧЗВ ста= ;новила 42 % (повністю Пi= 6;) у когорті ГЛЛ (&#= 1075;острий лімфобластl= 5;ий лейкоз) з оці&#= 1085;ною медіанною Т = 42; (тривалість відповіді) 10,2 l= 4;ісяця (95 % ДІ: 2,8, 14,2). Один з = 76;вох пацієнтів у = 082;огорті НХЛ (неходжк= 110;нська лімфома) дос= 103;г часткової в= 10;дповіді; ТВ становил = 72; 1,4 місяця. Меді= 072;ну ТВ не можна б&#= 1091;ло оцінити, і зн&#= 1072;чущі висновки об = 84;ежені через невел = 80;кий розмір вибі = 88;ки. ЧЗВ станови = 83;а 31 %, а частота П = 56; – 22 % у когорті нk= 7;йробластом= 080;, причому орі= 08;нтовна медіана ТВ с= 090;ановила 9,3 місяця (95 % ДІ: 3,9, &= #1053;О (не оцінювал= 086;ся)). ЧЗВ станови = 83;а 22 %, а частота П = 56; – 4 % у когорті со= ;лідних пухлин з орі= 108;нтовною медіанною Т = 42; 11,1 місяця (95 % ДІ: 3,1, i= 3;О).

Фарм = 72;кокінетика

Вс = 84;октування.

Піс= 083;я кількох пер = 86;ральних прийомів ма = 82;симальна концентрацo= 0;я венетоклакl= 9;у в плазмі кро= 074;і досягалася = 95;ерез 5–8 годин післ&= #1103; прийому = лікарськогl= 6; засобу Венк = 83;іксто^®. Площа під фа= 088;макокінети&= #1095;ною кривою (AUC) венk= 7;токлаксу в рівноважн = 86;му стані збіль = 96;увалася пропорційнl= 6; дозі в діапазоні 150= –800 мг. При засто&#= 1089;уванні венетоклакl= 9;у в дозі 400 мг 1 ра= 079; на добу разо= 084; із вживання = 84; їжі з низьким вм= 110;стом жирів серед = 85;я (± стандартн&#= 1077; відхилення) = 082;онцентраці&= #1103; (C_ma=
x) венетоклакl= 9;у в рівноважн = 86;му стані стано = 74;ила 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 ̵= 2; 32,8 ± 16,9 мкг•год/м = 83;.

Вп = 83;ив їжі.

При= 081;ом разом з їжею &#= 1079; низьким вмі = 89;том жирів посил= 02;вав дію венеток = 83;аксу приблизно у 3,4 раз= 072;, а прийом разо = 84; з їжею з висок= 080;м вмістом жир= 10;в посилював д= 10;ю венетоклакl= 9;у у 5,1–5,3 раза пор= 110;вняно з прийомом л= 110;карського засобу натщ = 77;. Рекомендуєm= 0;ься приймати ве = 85;етоклакс під час їди (д&= #1080;в. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Ро = 79;поділ.

Вен= 077;токлакс має високий = 089;тупінь зв’язуваннn= 3; з білками пла = 79;ми крові людин = 80; з незв’язаноn= 2; фракцією у плазмі < 0,01 в м= ;ежах діапазону к = 86;нцентрації 1–30 мкм (0,87–26 мкг/l= 4;л). Середнє спі = 74;відношення концентрацo= 0;ї венетоклакl= 9;у в крові і пла&#= 1079;мі становило 0,57. i= 5;опуляційни= 081; показник уя = 74;ного об’єму розп = 86;ділу (Vd_s=
s/F) венетоклакl= 9;у коливався у = 087;ацієнтів у діапазоні 256= –321 л.

Бі = 86;трансформа&#= 1094;ія.

У до&#= 1089;лідженнях in vitro бул&= #1086; встановленl= 6;, що венетоклакl= 9; переважно метаболізуn= 8;ться цитохромом P450= CYP3A4. M27 був ідентиф= ікований як основний = 084;етаболіт у плазмі кро= 074;і, який чинить = 110;нгібуючу дію на BCL-2, яка п&#= 1088;инаймні у 58 разів слаб= ша за дію венет= 086;клаксу in vitro.

До = 89;лідження взаємодії in vitro.

Одночасне = 074;ведення із субстрат = 72;ми CYP і UGT. Досліджk= 7;ння in vitro пок&= #1072;зали, що венетокл = 72;кс не є інгібіт= 086;ром або індукто = 88;ом цитохромів CYP1= A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 чи CYP3A4 в клін&= #1110;чно значущих ко = 85;центраціях. Венетоклакl= 9; є слабким інг= 10;бітором CYP2C8, CYP2C9 і UGT1A1 in vi= tro, але не очіку= 108;ться, що він сприч= 080;нятиме клінічно зн = 72;чуще інгібуваннn= 3;. Венетоклак&= #1089; не є інгібіт= 086;ром UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7.

Одночасне = 079;астосуванн&= #1103; із субстрат = 72;ми/інгібіто&= #1088;ами транспортеl= 8;ів. Венетоклак&= #1089; є субстрато = 84; P-глікопроте= ;їну і BCRP (білок сті = 81;кості раку молочн = 86;ї залози), а так&= #1086;ж інгібітороl= 4; P-глікопроте= їну та BCRP і слабкиl= 4; інгібіторо&#= 1084; OATP1B1 in vitro. Оч= ;ікується, що в клінічн= 086; значущих ко = 85;центраціях венетоклакl= 9; не пригнічує а = 82;тивність OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 або MATE2K.

Ви = 74;едення.

Поп= 091;ляційний показник пе = 88;іоду напіввиведk= 7;ння венетоклакl= 9;у в кінцевій ф= 072;зі становив пр = 80;близно 26 годин. Венет= оклакс демонструє = 84;інімальне накопиченнn= 3; (коефіцієнт накопиченнn= 3; 1,30–1,44). Після однор = 72;зового пероральноk= 5;о введення 200 мг= венетоклак = 89;у, що був мічен= 080;й радіоактивl= 5;им ізотопом [14C], здоровим па = 94;ієнтам > 99,9 % дози було ви&= #1103;влено в калі і < 0,1 % дозl= 0; виводилося з сечею прот= 103;гом 9 днів. На вене= токлакс у незмінено = 84;у вигляді при = 87;адає 20,8 % введеної р = 72;діоактивно&#= 1111; дози, яка вив&#= 1086;дилася з калом. Фарм&#= 1072;кокінетика венетоклакl= 9;у не змінюєть = 89;я з часом.

Особливі категорії п = 72;цієнтів.

= = 44;іти

Н = 72; основі популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, про= 074;еденого у дітей з рец&#= 1080;дивуючими/р= ;ефрактерни = 84;и злоякіснимl= 0; новоутворе&#= 1085;нями, використанl= 5;я дозування н = 72; основі маси тіла дл= 103; пацієнтів в= 10;ком від 2 років пр&= #1080;зведе до експозиц= 10;ї венетоклакl= 9;у в плазмі, пор&#= 1110;внянної з відповідн = 80;ми показникамl= 0; у дорослих па = 94;ієнтів, які отримую = 90;ь венетоклакl= 9; у дозі 400 мг, як п = 86;казано в таблиці 1.

Таблиця 1

Прогн= 086;зована експозиція = 74;енетоклакс&#= 1091; у дітей (підг&#= 1088;упи за масою тіл= 072;) віком від 2 ро&= #1082;ів при дозі, екв&#= 1110;валентній 400 м для доросл= ;их

Підгрупа дітей

(n)

= 10 – ≤ 20 кг

= (5)=

= 20 – ≤ 30 кг

= (4)=

= 30 – ≤ 45 кг

= (6)=

= ≥ 45 кг

= (13)=

Доросл= 110;

= AUC₂₄^* (µг•г/мл= )

22,4 ± 13,= 1

27,5 ± 27,= 5

38,3 ± 36,= 9

26,0 ± 24,= 3

32,8 ± 16,= 9

* С&#= 1077;реднє значення ± с&#= 1090;андартне відхилення.

Ниркl= 6;ва недостатніl= 9;ть.

Рез= 091;льтати фармакокінk= 7;тичного аналізу дан = 80;х, отриманих у 321= пацієнта з легкою нир= 082;овою недостатніl= 9;тю (кліренс кре= 072;тиніну ≥ 60 і < 90 мл/хв)= , 219 пацієнтів з помірною н= 080;рковою недостатніl= 9;тю (кліренс кре= 072;тиніну ≥ 30 і < 60 мл/хв), 5 па= цієнтів із тя = 78;кою нирковою не = 76;остатністю (кліренс кр= 077;атиніну ≥= ; 15 і < 30 мл/хв) та 22= 4 паціє= нтів з нормально= 02; функцією нирок (кліре= 085;с креатиніну X= 05; 90 мл/хв), показа&= #1083;и, що дія венет= 086;клаксу у пацієнтів = 079; легким, помі= 088;ним або тяжким с= 090;упенем нирко= ;вої недостатноl= 9;ті була аналог= 10;чна дії у пацієн= 090;ів з нормально= 02; функцією нирок. Фарма= 082;окінетику венетоклакl= 9;у вивчали у 6 па&= #1094;ієнтів з терміналь = 85;ою стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті (ТСНН), які пот= ребували діалізу. Піс= 083;я одноразовоk= 5;о прийому 100 мг в= ;енетоклакс = 91;, C_max та AUC незв'я = 79;аного венетоклакl= 9;у у пацієнтів = 079; ТСНН у день б&#= 1077;з діалізу бул = 80; порівнянни&= #1084;и з показника = 84;и у пацієнтів = 079; нормальною = 92;ункцією нирок. AUC та C_max = 085;езв'язаного венетоклакl= 9;у в день діалі= 079;у були прибли = 79;но в 1,8-1,9 рази біль&#= 1096;ими за експозиц= 10;ю в день без ді&#= 1072;лізу, проте діапа = 79;он індивідуалn= 0;ної загальної т = 72; незв'язаної експозиції = 74;енетоклакс&#= 1091; в день діалі= 079;у був загалом = 087;орівнянним з відповідн = 80;м діапазоном = 91; пацієнтів з нормально= 02; функцією нирок. Крім т&#= 1086;го, під час діал= 110;зу концентрацo= 0;ї венетоклакl= 9;у в плазмі бул= 080; порівнянниl= 4;и між артеріа = 83;ьними та венозним = 80; зразками, що свідчить = 087;ро те, що діаліз &= #1085;е впливає на к= 083;іренс венетоклакl= 9;у.

Печіl= 5;кова недостатніl= 9;ть.

Рез= 091;льтати фармакокінk= 7;тичного аналізу дан = 80;х, отриманих у 74 = пацієнтів з легким сту= 087;енем печінкової = 85;едостатнос&#= 1090;і, 7 пацієнтів з &= #1087;омірним ступенем пе = 95;інкової недостатноl= 9;ті і 442 пацієнтів= з нормальною = 92;ункцією печінки, пок= 072;зали, що дія венет= 086;клаксу у пацієнтів = 079; легким або п= 086;мірним ступенем пе = 95;інкової недостатноl= 9;ті була аналог= 10;чною такій у паці= 108;нтів з нормально= 02; функцією печінки. Лег= 082;а печінкова н = 77;достатніст&#= 1100; визначаласn= 3; як нормальний = 88;івень загального = 73;ілірубіну і рівень асп= 072;ртатамінот&= #1088;ансферази (АСТ), що перев= ищує верхню межу = 085;орми (ВМН), або ріве= нь загального = 73;ілірубіну, що у 1–1,5 раза в = 80;ще ВМН; помірна &#= 1087;ечінкова недостатніl= 9;ть визначаласn= 3; як рівень зага = 83;ьного білірубіну, = 097;о у 1,5–3 рази вищk= 7; від ВМН, а тяжка п&= #1077;чінкова недостатніl= 9;ть — як рівень з&#= 1072;гального білірубіну, = 097;о у 3 рази вище В= МН.

Пок= 072;зники C_max і AUC венетоl= 2;лаксу у досліджен = 85;і у пацієнтів = 079; помірною пе = 95;інковою недостатніl= 9;тю (клас А за Чай&= #1083;дом — П’ю; n =3D 6) або се= ;редньою печін= ;ковою недостатніl= 9;тю (клас В за Чай&= #1083;дом — П’ю; n =3D 6)&nb= sp; не відрізн= 03;лись від показни = 82;ів у пацієнтів = 079; нормальною = 92;ункцією печінки, піс= 083;я одноразовоk= 5;о прийому 50 мг в= енетоклаксm= 1;. У пацієнтів = 079; тяжкою печі = 85;ковою недостатніl= 9;тю (клас С за Чай&= #1083;дом — П’ю; n =3D 5) серед= нє значення C_max &#= 1074;енетоклакс= у не відрізня = 83;ось від такого у &#= 1087;ацієнтів з нор= мальною функцією пе = 95;інки, але AUC венеток= лаксу була в серед= 085;ьому в 2,7 раза вище ( = 76;іапазон: без змін — у < 5 &= #1088;азів вище), ніж у па= цієнтів з нормально= 02; функцією печінки.

Вплиk= 4; віку, статі, маси т&#= 1110;ла та расової п= 088;иналежност&= #1110;.

За р&#= 1077;зультатами популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, вік, &= #1089;тать і маса тіла н&#= 1077; впливають н = 72; виведення венетоклакl= 9;у. Експозиція = 74;енетоклакс&#= 1091; була на 67 % вищl= 6;ю у пацієнтів = 072;зійського походження = 87;орівняно з представн = 80;ками інших рас. Ця &= #1088;ізниця не є статист= 080;чно значущою.

Канцk= 7;рогенність/&#= 1075;енотоксичн= ість.

Венетокла = 82;с та основний = 081;ого метаболіт у = 083;юдини M27 не виявляли= канцероген = 85;их властивостk= 7;й протягом 6-мі&#= 1089;ячного дослідженнn= 3; канцероген&#= 1085;ості на трансген = 85;их (Tg.rasH2) мишах при перор= ;альних дозах= ; до 400 мг/кг/= добу венет= ;оклаксу та рівні= ; разов= ;ої дози M27

250 мг/кг/добу. = 052;ежі експозиції (AUC= ), що відповідаюm= 0;ь клінічній AUC п= ри дозі 400 мг/добу= ;, були вищі прибли = 79;но в 2 рази для ве= нетоклаксу і в 5,8 раза для M27.=

Вен= 077;токлакс не був генот= 086;ксичним в аналізі на &#= 1073;актеріальн= у мутагеннісm= 0;ь, аналізі хро = 84;осомних аберацій in vitro і мікроя = 76;ерному тесті на миш= 072;х in vivo. Мет&= #1072;боліт M27 не виявився= генотоксич = 85;им в аналізі на &#= 1073;актеріальн= у мутагеннісm= 0;ь і аналізах х= 088;омосомних аберацій.

Токсl= 0;чна дія на репро= 076;уктивну функцію.

Нія= 082;ого впливу на фе= 088;тильність не спостері = 75;алося у досліджен = 85;ях фертильносm= 0;і і раннього е= 084;бріонально&= #1075;о розвитку у с= 072;мців і самок мише= 081;. Тестикулярl= 5;а токсичністn= 0; (втрата статевих кл= 10;тин) спостерігаl= 3;ася у досліджен = 85;ях загальної т = 86;ксичності на собаках п= 088;и введені доз, AU= C яких в 0,5–18 разів пе = 88;евищує AUC дози 400 мг, рек&= #1086;мендованої для людини. О&#= 1073;оротність цього резул= 00;тату продемонстl= 8;ована не була.

В до&#= 1089;лідженнях ембріофетаl= 3;ьного розвитку на = 084;ишах було виявле = 85;о зв’язок між = 087;рийомом венетоклакl= 9;у та підвищен = 86;ю постімпланm= 0;аційною загибеллю п = 83;ода і зниженою м= 072;сою тіла плода п= 088;и введені доз, AU= C яких в 1,1 раза перев= ;ищує AUC дози 400 мг. Основний м= 077;таболіт людини M27 асоц= іювався з постімпла = 85;таційною втратою та р= 086;зсмоктуван&= #1085;ям плода при ек= 089;позиції, яка 9-кратно п&= #1077;ревищувала експозицію M27 = (AUC) людини при д= 086;зі 400 мг венетокл= аксу. У кролів ве= 085;етоклакс спричиняв т = 86;ксичну дію на матер= 080;нський організм, ал= 077; не мав токси= 095;ного впливу на пл= 110;д при введенн= 10; доз, AUC яких станов= ила 0,1 від AUC дози 400 мk= 5;.

Клін&#= 1110;чні характерисm= 0;ики

Показання

Лік= 072;рський засіб Венкл= 10;ксто^® в комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом показаний д = 83;я лікування д = 86;рослих пацієнтів з = 087;опередньо не ліковани = 84; хронічним лімфоцитарl= 5;им (лімфоїдним) &#= 1083;ейкозом (ХЛЛ).

Лік= 072;рський засіб Венкл= 10;ксто^® в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м показаний д = 83;я лікування д = 86;рослих пацієнтів з = 061;ЛЛ, які поперед = 85;ьо отримали що = 85;айменше одну лінію т= 077;рапії.

Лік= 072;рський засіб Венкл= 10;ксто^® показаний я = 82; монотерапі&= #1103; при ХЛЛ:

· у паціє&= #1085;тів із делецією 17p= хромосоми або мутаціє= 02; гена TP53, яким не під = 93;одить лікування і = 85;гібітором В-клітинног = 86; рецептора або для яких &#= 1090;аке лікування в = 80;явилося неефективнl= 0;м;

· у паціє&= #1085;тів за відсутно = 89;ті делеції 17p або= мутації гена TP53, якщо х= 10;міотерапія та лікуванн= 03; інгібіторо&= #1084; В-клітинног = 86; рецептора виявилися н = 77;ефективним&#= 1080;.

Лік= 072;рський засіб Венкліксто^® в комб&#= 1110;нації з гіпометил= 02;ючим агентом пок = 72;заний для лікуван = 85;я дорослих па = 94;ієнтів із вперше ді= 072;гностовани&= #1084; гострим міє = 83;оїдним лейкозом (ГМ= 051;), яким не може &#= 1073;ути призначена = 10;нтенсивна хіміотерапo= 0;я.

Прот&#= 1080;показання

Гіперчу&#= 1090;ливість до будь-яког= 086; активного а = 73;о неактивногl= 6; компонента лікарськогl= 6; засобу.

Для паці&= #1108;нтів з ХЛЛ — одноч&#= 1072;сне застосуванl= 5;я з сильними і= 085;гібіторами CYP3A на початку = 83;ікування і протягом ф= 072;зи титрування = 76;ози.

Для = 74;сіх пацієнтів — = 086;дночасне застосуванl= 5;я з лікарськи = 84;и засобами, що &#= 1084;істять звіробій.

Взає&#= 1084;одія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій

Венеток&#= 1083;акс метаболізуn= 8;ться переважно п= 10;д дією фермен = 90;у CYP3A.

Засоби, = 97;о можут= ;ь підвищуватl= 0; концентрац&#= 1110;ю венетоклакl= 9;у в плазмі кро= 074;і.

І&= #1085;гібітори CYP3A.

Одн= 086;часне застосуванl= 5;я 11 пацієнтам к&= #1077;токоназолу (в дозі 400 мг 1 ра&#= 1079; на добу), силь&= #1085;ого інгібітора CYP3= A, P-gp і BCRP, протягом 7 &#= 1076;нів призвело до = 087;ідвищення Cmax вене= ;токлаксу у 2,3 раза, а AUC∞ = 212; у 6,4 раза. Одноm= 5;асне застосуванl= 5;я ритонавіру, = 089;ильного інгібітора CYP3= A та P-gp, у дозі 50 мг 1 рk= 2;з на день прот= 103;гом 14 днів у 6 здорl= 6;вих добровольцo= 0;в призводило = 76;о збільшення Cmax венетоклакl= 9;у у 2,4 раза та AUC у 7,9 = 088;аза. У порівнянн= 10; з застосуванl= 5;ям лише венето = 82;лаксу у дозі 400 мг, су = 87;утній прийом 300 мг по= ;законазолу, сильного ін = 75;ібітора CYP3A та P-gp, з венетl= 6;клаксом у дозі 50 мг та 100 &= #1084;г протягом 7 дн&#= 1110;в у 12 пацієнтів = призводив до збільшен = 85;я C_max венетокл= 072;ксу у 1,6 та 1,9 раза та = AUC у 1,9 і 2,4 раза відп&#= 1086;відно. При одночас = 85;ому застосуванl= 5;і венетоклакl= 9;у та інших сил= 100;них інгібіторіk= 4; CYP3A4 прогнозуєтn= 0;ся підвищення AUC = венетоклакl= 9;у в середньом = 91; у 5,8–7,8 раза.

Пац= 110;єнтам, які потребу= 02;ть одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я венетоклакl= 9;у із сильними = 110;нгібіторам&= #1080; CYP3A (наприклад = 10;траконазол&#= 1086;м, кетоконазоl= 3;ом, позаконазоl= 3;ом, вориконазоl= 3;ом, кларитроміm= 4;ином, ритонавіроl= 4;) або помірними і = 85;гібіторами CYP3A (наприклад = 94;ипрофлокса&#= 1094;ином, дилтіаземоl= 4;, еритроміци&= #1085;ом, флуконазолl= 6;м, верапамілоl= 4;), венетоклакl= 9; слід призначати = 74; дозі, зазначеній = 74; таблиці 8. Стан пацієн&= #1090;ів слід ретель = 85;о контролюваm= 0;и щодо появи о= 079;нак токсичностo= 0;, також може виникн = 91;ти необхіднісm= 0;ь у подальшій = 082;орекції дози. Прийом &#= 1076;ози венетоклакl= 9;у, яка застосо = 74;увалася до початку з= 072;стосування інгібітора CYP3= A, слід відновити ч = 77;рез 2–3 дні після п= рипинення застосуванl= 5;я інгібітора (= 076;ив. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Під &#= 1095;ас лікування в = 77;нетоклаксо&#= 1084; слід уникат = 80; вживання грейпфрутіk= 4; і продукції з = 085;их, севільськиm= 3; апельсинів і карамболи, &#= 1086;скільки вони можуть = 084;істити інгібітори CYP3= A.

Інгіk= 3;ітори Р-gp і BCRP.

Вен= 077;токлакс є субстрато = 84; P-gp і BCRP. У 11 здорови&= #1093; добровольцo= 0;в одночасне в = 74;едення 600 мг р&#= 1080;фампіцину, інгібітора = 56;-gp, призвело до = 087;ідвищення Cmax венетоклаl= 2;су на 106 %, а AUC∞ вене= ;токлаксу на 78 %. Слід уни = 82;ати застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у разом з інгі= 073;іторами P-gp і BCRP на початк= у і під час фаз&#= 1080; титрування = 76;ози. Якщо існує н= 077;обхідність застосуванl= 5;я інгібітора P-gp= і BCRP, слід здійсl= 5;ювати ретельний к = 86;нтроль стану паціє = 85;тів щодо появи у &#= 1085;их ознак токси = 95;ності.

Індуктори = CYP3A.

У 10 зk= 6;орових добровольцo= 0;в при одночас = 85;ому введенні 600 мг= рифампіцин = 91;, сильного ін = 76;уктора CYP3A, один раз на &#= 1076;обу протягом 13 дн&= #1110;в показник C_{max вене=
токлаксу
знизився на 42 =
%, а
AUC венетоклак=
089;у
на 71 %. Слід уни
=
82;ати
одночасногl=
6; застосуван&#=
1085;я
лікарськогl=
6; засобу
Венкліксто^=
®
і сильних ін=
076;укторів
CYP3A (наприклад, =
082;арбамазепі&=
#1085;у,
фенітоїну, р=
080;фампіцину)
або помірни
=
93; індукторів
CYP3A (наприклад, =
073;озентану,
ефавіренцу, =
077;травірину,
модафіліну, =
085;афциліну).
Слід розгля
=
85;ути
можливість
=
79;астосуванн&#=
1103;
інших лікар
=
89;ьких
засобів з ме=
085;шою
індукцією CYP3A.
=
55;ід
час лікуван
=
85;я
венетоклакl=
9;ом
застосуванl=
5;я
лікарських
=
79;асобів,
що містять з=
074;іробій,
протипоказk=
2;не,
оскільки во
=
85;и
можуть зниж
=
91;вати
ефективнісm=
0;ь
лікування (д=
080;в.
розділ «Про
=
90;ипоказання&r=
aquo;).}

Азитроміц&= #1080;н.

У до&#= 1089;лідженні взаємодії м= 10;ж лікарськимl= 0; засобами у 12 здорових д= обровольціk= 4;, яким разом з &#= 1074;енетоклакс= ом вводили ази = 90;роміцину 500 мг в перший k= 6;ень, а потім по 250 мk= 5; один раз на добу п&#= 1088;отягом 4 днів, було ви= явлено, що одночасн = 77; застосуван&= #1085;я венетоклакl= 9;у з азитроміц = 80;ном знижу= ;є Cmax та AUC∞ венетоклаl= 2;су на 25 % та 35 % відпо= відно. При коротко = 95;асному застосуванl= 5;і азитроміциl= 5;у при введенн= 10; одночасно з венетокла = 82;сом коригуваннn= 3; дози не потрібно.

Засоби, що k= 9;нижують кислотністn= 0; шлунка.

За р&#= 1077;зультатами фармакокінk= 7;тичного аналізу поп = 91;ляції, засоби, що знижу= ;ють кислотністn= 0; шлунка (інгібітори = 087;ротонної помпи, антаг= 086;ністи рецепторів H2, = антациди), не впливают= 00; на біодоступнo= 0;сть венетоклакl= 9;у.

Секвестра&= #1085;ти жовчних кис = 83;от.

Одн= 086;часне застосуванl= 5;я секвестранm= 0;ів жовчних кис = 83;от і венетокла = 82;су не рекоменд = 91;ється, оскільки це = 084;оже знизити всм = 86;ктування венетоклакl= 9;у. Якщо існує н= 077;обхідність у застосува = 85;ні секвестранm= 0;а жовчних кис = 83;от одночасно з = 074;енетоклакс&= #1086;м, слід дотрим = 91;ватися інструкції = 76;ля медичного з = 72;стосування секвестранm= 0;а жовчних кис = 83;от, щоб знизити = 088;изик лікарської = 74;заємодії, а венетокла = 82;с слід прийма = 90;и принаймні ч = 77;рез 4–6 годин післ&= #1103; введення се = 82;вестранта.

Засоби, концентрацo= 0;я яких у плазм= 110; крові може з= 084;інюватися через засто = 89;ування венетоклакl= 9;у.

Варфарин.

У до&#= 1089;лідженні взаємодії л= 10;карських засобів за у= 095;астю трьох здоро = 74;их добровольцo= 0;в введення ве = 85;етоклаксу в одноразов= 10;й дозі 400 мг разо= ;м з варфарино = 84; в дозі 5 мг приз&= #1074;одило до підвищен = 85;я Cmax і AUC∞ R-варфа= рину і S-варфарину &= #1085;а 18–28 %. Оскільки = 076;оза венетоклакl= 9;у не дала змог= 080; досягти рів = 85;оважного стану, у паці&#= 1108;нтів, які приймаю = 90;ь варфарин, ре= 082;омендуєтьс&= #1103; здійснюватl= 0; ретельний контроль за = 088;івнем міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння (МНС).

Субстрати = P-gp, BCRP і OATP1B1.

Вен= 077;токлакс є інгібітор = 86;м P-gp, BCRP і OATP1B1 in vitro= . В результаті = 79;астосуванн&#= 1103; 100 мг венетокл= аксу одноразово = 79; 0,5 мг дигоксин = 91;, субстрату P-gp, l= 7;ідвищуєтьс= 103; Cmax і AUC∞ дигок&#= 1089;ину на 35 % і 9 % відпов&= #1110;дно. Слід уникат = 80; одночасног&= #1086; застосуванl= 5;я субстратів P-gp= або BCRP з вузьким тk= 7;рапевтични= 084; діапазоном (= 076;игоксин, дабігатран, = 077;веролімус, сиролімус) р= 072;зом з лікарськи = 84; засобом Венкліксто^=
®.

Якщ= 086; існує необхіднісm= 0;ь у застосува = 85;ні субстрату P-gp а= ;бо BCRP з вузьким тk= 7;рапевтични= 084; діапазоном, = 081;ого слід застос = 86;вувати з обережніс = 90;ю. При перорал= 00;ному прийомі суб = 89;трату P-gp або BCRP, чутлив= ого до інгібува = 85;ня в шлунково-к= 080;шковому тракті (напр= 080;клад, дабігатранm= 1; етексилату), його прийом = 087;овинен бути максим = 72;льно відокремлеl= 5;ий від прийому = 074;енетоклакс&= #1091;, щоб мініміз = 91;вати потенційну = 74;заємодію.

Якщ= 086; одночасно з венетокла = 82;сом застосовуєm= 0;ься статин (субс= 090;рат OATP [транспортн= ;ий поліпептид = 86;рганічних аніонів]), рек&= #1086;мендується здійснюватl= 0; ретельний моніторинг = 97;одо розвитку то = 82;сичності, пов’язаної = 79; дією статинів.

Особ&#= 1083;ивості застосуванl= 5;я

Синдро&#= 1084; лізису пухлини (СЛП).<= /u>

СЛП, вклю= чаючи летальні ви = 87;адки та ниркову н= 077;достатніст&= #1100; з необхідні = 89;тю діалізу, зус= 090;річалися у пацієнтів, &#= 1103;кі приймали ве = 85;етоклакс (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Ве&#= 1085;етоклакс може спричи = 85;яти швидке змен = 96;ення пухлини, і, та&= #1082;им чином, може п&#= 1088;извести до виникнен = 85;я СЛП на почат= 082;у лікування т = 72; під час фази тит= 088;ування дози. Зміни в рівні елек= 090;ролітів, пов’язані з = 057;ЛП, що потребую = 90;ь негайної ко = 88;екції, можуть вини = 82;ати вже через 6–8 г= один після прийо = 84;у першої дози = 074;енетоклакс&= #1091; та при кожно= 084;у збільшенні = 76;ози. Під час пост= 084;аркетингов&= #1086;го нагляду пов= 10;домлялося про виникне = 85;ня СЛП, включаю= 095;и летальні ви = 87;адки, після однор = 72;зового прийому 20 мг в= енетоклаксm= 1;. Потрібно вр = 72;ховувати інформацію, = 085;аведену у розділі «С= 087;осіб застосуванl= 5;я та дози», вкл&#= 1102;чаючи оцінку ризи = 82;у, профілактиm= 5;ні заходи, граф= 110;к титрування = 76;ози, лабораторнl= 0;й моніторинг = 90;а взаємодії л= 10;карських засобів, для &#= 1079;апобігання і зменшення = 088;изику виникнення = 57;ЛП.

Риз= 080;к виникнення = 57;ЛП динамічно з = 84;інюється в силу багат= 100;ох факторів, вк= 083;ючаючи супутні зах = 74;орювання (особливо зн= 080;ження функції нир = 86;к), пухлинне на = 74;антаження та спленоме = 75;алію у пацієнтів = 079; ХЛЛ. Всі паці&#= 1108;нти повинні про = 81;ти оцінку ризи = 82;у розвитку СЛ = 55; і отримувати = 74;ідповідну профілактиl= 2;у СЛП, включаю= 095;и гідратацію = 10; застосуван&= #1085;я гіпоурикемo= 0;чних засобів. Нео= 073;хідно проводити м = 86;ніторинг біохімічноk= 5;о аналізу кро = 74;і, а відхиленн= 03; результаті&= #1074; від норми сл= 110;д невідкладнl= 6; коригувати. При збільше = 85;ні загального = 88;изику слід вживат = 80; заходів інтенсивноo= 1; терапії (внутрішньо = 74;енна гідратація, = 088;етельний моніторинг, = 075;оспіталіза&= #1094;ія). За потреби п= 088;ийом препарату с = 83;ід перервати, п= 088;и відновленнo= 0; прийому необхідно д = 86;тримуватис&#= 1103; вказівок що = 76;о модифікаціo= 1; дози (див. таблицю 5= , таблицю 6). Слід дотрим= уватися інструкцій = 79; підрозділу «Профілактl= 0;ки виникнення = 89;индрому лізису пухл = 80;ни (СЛП)» розділ&#= 1091; «Спосіб зас = 90;осування та дози».

Одн= 086;часне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® і сильних аб= 086; помірних ін = 75;ібіторів CYP3A посилює діn= 2; венетоклак&#= 1089;у і підвищує р= 080;зик виникнення = 57;ЛП на початку і &#= 1087;ід час фази тит= 088;ування дози. Також д&#= 1110;ю венетоклакl= 9;у можуть поси = 83;ювати P-глікопроте= 111;н або білок ре= 079;истентност&= #1110; раку молочн = 86;ї залози (BCRP).

Нейтl= 8;опенія та інфекції.

У кл&#= 1110;нічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; ХЛЛ, яким зас&#= 1090;осовували венетоклакl= 9; у складі комб= 10;нованої терапії з ри= 090;уксимабом або обінуту = 79;умабом та як моноте= 088;апію, спостерігаl= 3;ися випадки вин = 80;кнення нейтропеніo= 1; 3 або 4 с&= #1090;упеня (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

У пацієнті= 074; з ГМЛ нейтро= 087;енія 3 або 4 ступеня= часто спостерігаn= 8;ться перед почат = 82;ом терапії. На ф&#= 1086;ні застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з гіпометилюn= 2;чими агентами по = 82;азники кількості н = 77;йтрофілів можуть погі = 88;шитися. У подальших = 094;иклах терапії ней = 90;ропенія може розвин = 91;тися повторно.

Про= 090;ягом всього пері = 86;ду лікування с = 83;ід моніторуваm= 0;и показники з = 72;гального аналізу кро = 74;і. У разі розви= 090;ку тяжкої нейт = 88;опенії рекомендуєm= 0;ься призупинитl= 0; лікування або зменшит = 80; дозу лікарськогl= 6; засобу (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Бул= 080; повідомлен= ня про виникне = 85;ня тяжких інфе = 82;цій, включаючи с = 77;псис із летальни = 84; наслідком, у пацієнтів, &#= 1103;кі приймали ве = 85;етоклакс (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Пі&#= 1076; час лікуван = 85;я необхідний = 84;оніторинг щодо появи о= 079;нак та симптомі = 74; інфекцій. При підозрі = 085;а виникнення = 10;нфекції треба негай = 85;о призначати = 83;ікування, включаючи а = 85;тимікробні препарати, з= 085;изити дозу або при= 079;упинити прийом вене = 90;оклаксу та застосув = 72;ти фактори рос = 90;у (наприклад г= 088;анулоцитар&= #1085;ий колонієстиl= 4;улюючий фактор [G-CSF]) (див.= розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Вакцl= 0;нація.

Без= 087;ека та ефективн= 10;сть вакцинації = 78;ивими атенуйованl= 0;ми вакцинами п= 10;д час або післ= 103; лікування в = 77;нетоклаксо&#= 1084; не вивчалис= 03;. Живі вакцин = 80; не слід вводит = 80; під час і після л&#= 1110;кування до моменту в= 110;дновлення рівня B-кліти&#= 1085;.

Індуl= 2;тори CYP3A.

Одн= 086;часне застосуванl= 5;я індукторів CYP3= A4 може призвести д = 86; ослаблення дії венеток = 83;аксу, а отже, і до не= ефективносm= 0;і терапії. Слі= 076; уникати одн = 86;часного застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у і сильних аб= 086; помірних ін = 75;ібіторів CYP3A4.

Жінки репр= одуктивногl= 6; віку.

Жін= 082;и репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; використов&= #1091;вати високоефекm= 0;ивні засоби конт = 88;ацепції під час прий= 086;му венетоклакl= 9;у (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період ваг= 110;тності або годуван = 85;я груддю»).

Доп= оміжні речовини з в= 110;домим ефектом

Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) нk= 2; таблетку, тобто по сут= 110; його можна в= 074;ажати «безнатрієk= 4;им».

Заст&#= 1086;сування у період ваг= 110;тності або годуван = 85;я груддю

Ж&= #1110;нки репродуктиk= 4;ного віку / контра&#= 1094;епція у жінок.

Жінки ре&= #1087;родуктивно= ;го віку повинн= 10; уникати вагітності = 87;ід час лікуван = 85;я препаратом = 42;енкліксто^®=
; і протягом щ= 086;найменше 30 днів після з= авершення лікування. Т= 086;му жінки репро = 76;уктивного віку повинн= 10; застосовув&= #1072;ти високоефекm= 0;ивні методи конт = 88;ацепції під час прий= 086;му венетоклакl= 9;у і протягом 30 д= нів після припи = 85;ення лікування. Н= 072; сьогодні не = 74;ідомо, чи може вене= 090;оклакс знижувати е = 92;ективність гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів, а тому жінки, &= #1103;кі приймають г = 86;рмональні контрацептl= 0;ви, повинні дод = 72;тково застосовувk= 2;ти бар’єрний м = 77;тод контрацепцo= 0;ї.

Вагітніст&= #1100;.

На о&#= 1089;нові результатіk= 4; досліджень ембріофетаl= 3;ьної токсичностo= 0; у тварин було = 074;становлено, що венетокл = 72;кс може негати = 74;но впливати на = 087;лід при застосу = 74;анні під час вагі= 090;ності.

Дос= 090;атніх і добре конт= 088;ольованих даних щодо з= 072;стосування венетоклакl= 9;у вагітним жі = 85;кам не існує. Під &= #1095;ас досліджень = 90;оксичності на тваринах = 073;уло виявлено, що &#= 1074;енетоклакс чинить токс = 80;чну дію на репро= 076;уктивну функцію. Не р&#= 1077;комендуєть= ся застосовувk= 2;ти венетоклакl= 9; вагітним і жінкам реп= 088;одуктивног&= #1086; віку, які не в&= #1080;користовую= ;ть високоефекm= 0;ивні методи конт = 88;ацепції.

Годування = груддю.

Нев= 110;домо, чи виділяєт= 00;ся венетоклакl= 9; або його метабо = 83;іти у грудне мол= 086;ко.

Не м&#= 1086;жна виключати р = 80;зику для дитини, я&#= 1082;а перебуває н = 72; грудному вигодовуваl= 5;ні.

Під &#= 1095;ас лікування п = 88;епаратом Венкліксто^=
® годування г = 88;уддю слід припин = 80;ти.

Фертильні&= #1089;ть.

Дан= 080;х щодо впливу = 074;енетоклакс&= #1091; на фертильн= 10;сть людини нема= 08;. З огляду на д&#= 1072;ні про тестику = 83;ярну токсичністn= 0; у собак після = 074;ведення клінічно зн = 72;чущих доз, під час л&= #1110;кування препаратом = 42;енкліксто^®=
; репродуктиk= 4;на функція мож = 77; бути порушена. Пе= 088;ед початком лі = 82;ування слід розгля = 85;ути можливість = 82;онсультува&#= 1085;ня пацієнтів ч = 86;ловічої статі стосо = 74;но збереження = 89;перми.

Здат&#= 1085;ість впливати на = 096;видкість реакції при = 082;еруванні автотранспl= 6;ртом або і= ншими механізмамl= 0;

Венклік&#= 1089;то^® не впливає а= 073;о незначно вп = 83;иває на здатніст= 00; концентрув&= #1072;тися при керуван = 85;і транспортнl= 0;ми засобами та = 087;ри експлуатацo= 0;ї машин і меха= 085;ізмів. Повідомлялl= 6;ся про втомлюв = 72;ність та запаморо = 95;ення у деяких пац= 110;єнтів під час ліку= 074;ання препаратом = 42;енкліксто^®=
;, і це слід вра&#= 1093;овувати при оцінці з= 076;атності пацієнта ке = 88;увати транспортнl= 0;ми засобами.

&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози
Л&= #1110;кування венетоклакl= 9;ом повинен роз = 87;очинати і контролюв = 72;ти лікар, який м&#= 1072;є досвід заст = 86;сування антинеоплаl= 9;тичних лікарських = 79;асобів. У пацієнтів, &#= 1103;кі отримують в = 77;нетоклакс, може розвин = 91;тися синдром ліз = 80;су пухлини (СЛП). = Потрібно враховуватl= 0; інформацію, наведену у ц= 100;ому розділі, вкл= 102;чаючи оцінку ризи = 82;у, профілактиm= 5;ні заходи, граф= 110;к титрування = 76;ози, лабораторнl= 0;й моніторинг = 90;а взаємодії л= 10;карських засобів для = 079;апобігання та зменшенн= 03; ризику виникнення = 57;ЛП.

=

Дозува&#= 1085;ня.

Хронічн = 80;й лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Титру= 074;ання дози.

Початков= а доза венето = 82;лаксу становить 20 м&= #1075; 1 раз на добу п= ротягом 7 днів. Дозу сл= ід поступово п= 10;двищувати до добової д= 086;зи 400 мг протягом= 5 тижнів, як показано = 091; таблиці 2.

Табли= 094;я 2

Графі= 082; титрування дози для паціє= ;нтів з ХЛЛ

Тиждень

Добова дозk= 2; лікарськог= 086; засобу Венкліксто®

1

20 мг

2

50 мг

3

100 мг

4

200 мг

5

400 мг

5-тижнева схема титру = 74;ання розроблена = 76;ля поступовогl= 6; зниження пухлинного = 85;авантаженн&#= 1103; (об’єму пухл= 080;ни) і зниження р= 080;зику виникнення (= 057;ЛП).

Венето= клакс у поєднанні = 079; обінутузумk= 2;бом

Курс лікування в = 77;нетоклаксо&#= 1084; складаєтьсn= 3; з 12 циклів, коже= н цикл триває 28 = днів: перші 6 циклі&#= 1074; венетоклакl= 9; приймають в комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом, а потім 6 цикл&= #1110;в приймають т= 10;льки венетоклакl= 9;. Обінутузум&= #1072;б застосовуюm= 0;ь за такою схе= 084;ою: 100 мг в 1-й день 1-г= о циклу, 900 мг в 1-й або 2-й= день 1-го циклу 1; наk= 6;алі — 1000 мг на 8-й та 15- = 81; день 1-го циклу, а та= ;кож в 1-й день кожн= ого з наступних 28-= денних циклів (всьо= 075;о 6 циклів). Фаза= титрування дози венето = 82;лаксу за 5-тижневою &= #1089;хемою (див. табл. 1) по = 95;инається на 22-й день 1-го = 094;иклу та продовжу= 08;ться до 28-го дня 2-го = 094;иклу. Після завер = 96;ення титрування = 88;екомендова&#= 1085;а доза венето = 82;лаксу становить 400 м= г один раз на д&#= 1086;бу, починаючи з 1-&= #1075;о дня 3-го циклу<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> з обіl= 5;утузумабом і до останнь= 086;го дня 12-го циклу= .

Доза л= ;ікарського засобу Венк = 83;іксто^® в комбіна&#= 1094;ії з ритуксима = 73;ом після фази т= 080;трування.

Рекоменд&#= 1086;вана доза венето = 82;лаксу в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м складає 400 мг 1 = 88;аз на добу.

Ритуксим&#= 1072;б призначаютn= 0; після завершення 5-&#= 1090;ижневої фази титрув = 72;ння дози Венклі = 82;сто^® і отримання = 076;обової дози венето = 82;лаксу 400 мг протягом= 7 днів.

Венетокл&#= 1072;кс приймають п = 88;отягом 24 місяців, поч= инаючи з 1-го дня 1-го ц = 80;клу лікування р = 80;туксимабом.<= /span>

Доза л= ;ікарського засобу Венк = 83;іксто^® для мо&= #1085;отерапії після фази т= 080;трування.

Рекоменд&#= 1086;вана доза венето = 82;лаксу складає 400 мг 1 = 88;аз на добу. = 051;ікування продовжуютn= 0; до моменту про = 75;ресування захворюванl= 5;я або до наста= 085;ня у пацієнта н= 077;переносимо&= #1089;ті лікування.

Гострий мієлоїдний = 83;ейкоз

Рекоменд&#= 1086;ваний режим дозув = 72;ння венетоклакl= 9;у (включно з ти&#= 1090;руванням дози) наведе= 085;о у таблиці 3.

Таблиця 3

Графі= 082; титрування дози для пацієнтів = 10;з ГМЛ

День

Добова доза венето&#= 1082;лаксу

1

100 мг

2

200 мг

3 і подk= 2;льші

400 мг

Азацитид&#= 1080;н слід застос = 86;вувати в дозі 75 мг/м² = від площі повер = 93;ні тіла (ППТ) вну&= #1090;рішньовенн= ;о або підшкір = 85;о в дні 1–7 кl= 6;жного 28-денного цик&= #1083;у, починаючи з 1-&= #1075;о дня 1-го циклу.=

Децитабі&#= 1085; слід застос = 86;вувати в дозі 20 мг/м² = від ППТ внутріш = 85;ьовенно в дні 1–5 кl= 6;жного 28-денного цик&= #1083;у, починаючи з 1-&= #1075;о дня 1-го циклу.=

У разі необхі = 76;ності застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у може бути ти= 084;часово призупиненl= 6; для корекції ге = 84;атологічни&#= 1093; токсичних р = 77;акцій та відновле = 85;ня показників = 72;налізу крові (див. та&= #1073;лицю 7).

Терапію венетоклакl= 9;ом у комбінаці= 11; з гіпометилюn= 2;чим агентом слі = 76; продовжува&= #1090;и до прогресу = 74;ання захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 0;х токсичних р = 77;акцій.

Профo= 0;лактика виникнення = 89;индрому лізису пухл = 80;ни (СЛП).

У = 87;ацієнтів, які отримую = 90;ь венетоклакl= 9;, може розвинутисn= 3; СЛП. Детальні ре = 82;омендації щодо лікува = 85;ня в залежност= 10; від показання, з= 072; яким застос = 86;вується препарат, на= 074;одяться у відповідн = 80;х підрозділаm= 3; нижче.

<= /span>

Хро= нічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Зас= 090;осування лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® може призво = 76;ити до швидкого = 079;меншення пухлини, а то&#= 1084;у спричиняє р = 80;зик розвитку СЛ = 55; у початковій 5-&#= 1090;ижневій фазі титрув = 72;ння у всіх паціє= 085;тів з ХЛЛ, незале&#= 1078;но від рівня пу= 093;линного навантаженl= 5;я чи інших хар= 072;ктеристик пацієнта. Зм= 110;ни рівня елект = 88;олітів, сумісні з СЛ= 055;, що по= требують швидкого лі = 82;ування, можуть вини = 82;ати вже через 6–8 г= один після прийо = 84;у першої дози = 074;енетоклакс&= #1091; і при кожном= 091; збільшенні = 76;ози. Перед прийо = 84;ом першої дози = 074;енетоклакс&= #1091; слід оцінит = 80; специфічні для кожного = 087;ацієнта фактори риз = 80;ку виникнення = 57;ЛП і провести п= 088;офілактичн&= #1091; гідратацію = 90;а гіпоурикемo= 0;чну терапію з ме= 090;ою зниження ри = 79;ику виникнення = 57;ЛП.

Риз= 080;к виникнення = 57;ЛП динамічно з = 84;інюється в силу багат= 100;ох факторів, вк= 083;ючаючи супутні зах = 74;орювання, зокрема нир = 82;ову недостатніl= 9;ть (кліренс кре= 072;тиніну < 80 мл/хв) та пух= линне навантаженl= 5;я. Спленомегаl= 3;ія може вплива = 90;и на ризик вин= 080;кнення СЛП. Ризик мо&#= 1078;е знижуватисn= 3; у міру знижен = 85;я пухлинного = 85;авантаженн&#= 1103; в результат= 10; лікування венетоклакl= 9;ом (див розділ «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Пер= 077;д початком лі = 82;ування венетоклакl= 9;ом у всіх паціє= 085;тів потрібно пр = 86;вести оцінку пухл = 80;нного навантаженl= 5;я, включаючи р = 77;нтгенологі&#= 1095;ну оцінку (напр= 080;клад, КТ-скануван = 85;я). Слід викона = 90;и біохімічниl= 1; аналіз крові (калій, &= #1089;ечова кислота, фос= 092;ор, кальцій і кр= 077;атинін) і усунути вс= 110; відхилення = 74;ід норми.

У та&#= 1073;лиці 4 наведено ре&#= 1082;омендовані заходи для п= 088;офілактики виникнення = 57;ЛП та порядок п= 088;оведення моніторингm= 1; стану пацієнтів п= 10;д час лікуван = 85;я венетоклакl= 9;ом, які ґрунтую = 90;ься на ре= зультатах визначення = 87;ухлинного навантаженl= 5;я в клінічних = 076;ослідження&= #1093; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Додатково с = 83;ід враховуватl= 0; всі супутні зах = 74;орювання пацієнтів п= 10;д час проведе = 85;ня профілактиl= 2;и СЛП та моніт= 086;рингу стану паціє = 85;тів, які отримую = 90;ь амбулаторнk= 7; або стаціонарнk= 7; лікування.

Таблиця 4

Реком= 077;ндовані заходи для п= 088;офілактики СЛП на основ= 110; визначення = 87;ухлинного навантаженl= 5;я у пацієнтів = 110;з ХЛЛ

Рівен&= #1100; пухлинного навантажен= 085;я

Профі&= #1083;актика

Моніт&= #1086;ринг біохімічни= 093; показників крові ^c,d<= /p>

Гідра&= #1090;ація^а

Гіпоу&= #1088;икемічна терапія^b<= /span>

Де і як часто проводити оцінку

Низький

Всі ЛВ < 5 см та АКЛ

< 25 × 10⁹/л

Пероральн&#= 1086;

(1,5–2 л)

Алопурино&#= 1083;

Амбулатор&#= 1085;о

• Перши&= #1081; прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6-8 годиl= 5;, через 24 години.

• На = 89;тупні підвищення дози: перед прийомом.

Середній

Будь-який

ЛВ від 5 см д = 86; <10 см

або

АКЛ

≥ 25 × = 10⁹/л

Пероральн&#= 1086;

(1,5–2 л), слід розглянути можливість додатковог= 086; внутрішньо-&#= 1074;енного введення

Алопурино&#= 1083;

Амбулатор&#= 1085;о

• Перши&= #1081; прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години. Якщо КлКр < 80 мг/хв, слід розглянути необхідніс= 090;ь госпіталіз= 072;ції (періодичні&#= 1089;ть моніторинг= 091; нижче в таблиці).

• Насту&= #1087;ні підвищення дози: перед прийомом.

Високий

Будь-який ЛВ ≥ 10 см

або

АКЛ

≥ 25 × 10⁹/л

та

будь-який ЛВ ≥ 5 см

Пероральн&#= 1086;

(1,5–2 л) та внутрішньо-&#= 1074;енно (150/200 мл/год, якщl= 6; переносить= 089;я пацієнтом)

Алопурино&#= 1083;, слід розглянути можливість використан= 085;я расбуриказ= 080; при підвищеном= 091; вихідному рівні сечової кислоти

В стаціонарі

• Перши&= #1081; прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 4, 8, 12 та 24 години.

Амбулатор&#= 1085;о

• Насту&= #1087;ні підвищення дози: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години.

АКЛ — абсолютна кількість лімфоцитів; КлКр — кліренс креатиніну; ЛВ — лімфатични= 081; вузол.

^аПаm= 4;ієнти повинні бути проінформо= 074;ані про необхід&#= 1085;ість дотримання водного режиму за два дні до початку лікування та протягом всієї фази титрування дози, особливо перед і під ч= ас першого прийому дози та перед кожним збіл&#= 1100;шенням дози. Внутрішньо= 074;енна гідратація призначаєт= 100;ся у разі, коли пацієнт не м&= #1086;же вживати необхідну кількість води перора&#= 1083;ьно.

^bПрийо= 084; алопуринол= 091; або інгібітора ксантинокс= 080;дази слід розпочати за 2–3 дні до початку прийому венетоклак= 089;у.

^cМоніт= 086;ринг показників біохімічно= 075;о аналізу крові (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій та креатинін) с&= #1083;ід проводити у реальному часі.

^dЯкщо перед черговим збільшення= 084; дози у паціє&= #1085;та зберігаєть= 089;я підвищений ризик розви&#= 1090;ку СЛП, то також необхідний моніторинг через 6–8 годин та 24 години після першого при&#= 1081;ому нової дози.

Модифікац&= #1110;я дози через с= 080;ндром лізису пухл = 80;ни та інші проя= 074;и токсичностo= 0;.

Хро= нічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

При &#= 1087;ояві ознак токси = 95;ності може з’явит = 80;ся необхіднісm= 0;ь у перериван = 85;і прийому та/а= 073;о зменшенні д = 86;зи. У таблиці 5 та = таблиці 6 наведено ре&#= 1082;омендації щодо модифі = 82;ації дози венето = 82;лаксу у разі появи &#= 1086;знак токсичностo= 0;.

Таблиця 5

Рекоменда= 094;ії щодо модифі = 82;ації дози венето = 82;лаксу у разі появи &#= 1086;знак токсичностo= 0;^a під час ліку= 074;ання ХЛЛ

Явище^а

Випадок<= /b>

Заходи

Синдром лізису пухлини

Зміни біохімічно= 075;о аналізу крові або симптоми, що вказують на СЛП

Будь-яки&#= 1081;

Утримат= 080;сь від прийому дози венетоклак= 089;у наступного дня. Якщо відхилення від норми зникають протягом 24–48 годин з часу прийому останньої дози, то прийом препарату можна відновити з тієї ж дози.

Якщо для нормалізац= 110;ї змін біохімічно= 075;о аналізу було потрібно більше 48 годин, то прийом преп&#= 1072;рату слід відновити зі зменшеної дози (див. таблицю 6).

Якщо розвинувся клінічний СЛП^b, то після його зникнення прийом преп&#= 1072;рату слід відновити зі зменшеної дози (див. таблицю 6).

Негематоl= 3;огічні прояви токсичност= 110;

Явища негематоло= 075;ічної токсичност= 110; 3 або 4 ступенn= 3;

Пер&= #1096;ий випадок

Пер&= #1077;рвати прийом венетоклак= 089;у.

Піс&= #1083;я зниження токсичност= 110; до 1-го ступеня або до початковог= 086; рівня терапію венетоклак= 089;ом можна відновити з &= #1090;ієї ж дози. Модифікаці= 103; дози не потрібна.

Другий та наступні випадки

Пер&= #1077;рвати прийом венетоклак= 089;у.

Піс&= #1083;я зникнення проявів токсичност= 110; прийом венетоклак= 089;у слід відновити зі зменшено&#= 1111; дози відповідно до рекоменда= 094;ій, наведених у таблиці 6. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.

Гематолоk= 5;ічні прояви токсичност= 110;

Нейтропенo= 0;я 3 ступеня з інфекцією або лихоман&#= 1082;ою; гематологі= 095;ні токсичні розлади 4 ступеня (крі&= #1084; лімфопенії)

Пер&= #1096;ий випадок

Пер&= #1077;рвати прийом венетоклак= 089;у.

Для зменшення ризику вини&#= 1082;нення інфекцій, асоційован= 080;х з нейтропен&#= 1110;єю, і якщо є клінічні показання, одночасно з венетоклак= 089;ом може бути призначено гранулоцит= 072;рний колонієсти= 084;улюючий фактор (G-CSF). Після зниження токсичност= 110; до 1-го ступен= ;я або до початковог= 086; рівня терапію вен&#= 1077;токлаксом можна відновити з тієї ж дози.

Дру&= #1075;ий та наступні випадки

Пер&= #1077;рвати прийом венетоклак= 089;у.

Роз&= #1075;лянути можливість застосуван= 085;я G-CSF, якщо є клінічні показання. Після зникнення п&#= 1088;оявів токсичност= 110; прийом венетоклак= 089;у слід відновити зі зменшеної дози відповідно до рекоменда= 094;ій, наведених у таблиці 6. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.

Для пацієнтів, які потребують зниження до&#= 1079;и до рівня нижче 100 мг більше ніж на 2 тижні, слo= 0;д розглянути можливість припинення застосуван= 085;я венетоклак= 089;у.

^аГ = 88;адацію побічних реакцій наведено відповідно до NCI CTCAE версії 4.0.<= o:p>

^bКл= 110;нічний СЛП визначаєть= 089;я як лабораторн= 080;й СЛП з клінічними проявами, такими як го&= #1089;тра ниркова недостатні= 089;ть, серцеві аритмії, або судоми та/або раптова смерть (див. р= ;озділ «Побічні реакції»).

Таблиця 6

З&#= 1085;иження дози через С= 051;П або інші ток= 089;ичні явища для па= 094;ієнтів з ХЛЛ

Доза при призупинен= 085;і (мг)

Доза при відновленн= 110; (мгa)

400

300

300

200

200

100

100

50

50

20

20

10

a= Модифікова= ;ну дозу слід водити протягом 1 ти= жня до підвищення дози.

При = 85;еобхідност&#= 1110; відновленнn= 3; застосуван&#= 1085;я лікарськогl= 6; засобу у зменшеній = 076;озі у пацієнтів, &#= 1103;ким було перерв = 72;но терапію або = 079;меншено дозу довше н= 110;ж на 1 тиждень в&= #1087;родовж перших 5 тижн&#= 1110;в титрування = 76;ози або довше ні= 078; на 2 тижні піс&= #1083;я завершення = 92;ази титрування = 76;ози (наприклад, н&#= 1072; всіх або дея= 082;их рівнях титр = 91;вання дози, див. таб&= #1083;ицю 6), слід повтор= но оцінити риз = 80;к виникнення = 57;ЛП.

Гос= трий мієлоїдний = 83;ейкоз

При застос= 091;ванні венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з азацитидинl= 6;м або децитаб= 10;ном дозу венето = 82;лаксу титрують пр = 86;тягом 3 днів поспіл&#= 1100; (див. таблицю 3= ).

Слід вжи = 74;ати профілактиm= 5;них заходів, пер= 077;лічених нижче.

У всіх паці&#= 1108;нтів перед почат = 82;ом терапії вен = 77;токлаксом кількість л = 77;йкоцитів має станови = 90;и < 25 × 10⁹/л; перед= застосуван = 85;ям венетоклакl= 9;у може бути не= 086;бхідною циторедукцo= 0;я.

У всіх паці&#= 1108;нтів має бути нал= 077;жний рівень гідр = 72;тації та всі паціє= 085;ти мають отрим = 91;вати антигіперуl= 8;икемічні засоби пере = 76; застосуван&= #1085;ям першої дози = 074;енетоклакс&= #1091; і під час фаз&#= 1080; титрування = 76;ози.

Перед по = 95;атком терапії вен = 77;токлаксом слід оцінит = 80; біохімічні показники к = 88;ові (калій, сечов&#= 1072; кислота, фос= 092;ор, кальцій і кр= 077;атинін) та відкориг = 91;вати наявні відх = 80;лення від норми.

Необхідl= 5;о моніторуваm= 0;и біохімічні = 87;оказники крові на ная= 074;ність можливих оз = 85;ак СЛП перед от= 088;иманням та через 6–= 8 годин після = 086;тримання кожної ново= 11; дози у фазі титру= 074;ання і чер&#= 1077;з 24 години післ&= #1103; досягнення = 84;аксимально&#= 1111; дози.

Для паці= 08;нтів з факторами = 088;изику розвитку СЛ = 55; (такими як наявніст= 00; циркулюючи&= #1093; бластів, вис= 086;кий ступінь ура = 78;ення кісткового = 84;озку лейкозом, пі= 076;вищений рівень лакт = 72;тдегідроге&#= 1085;ази [ЛДГ] перед по&= #1095;атком терапії або = 079;нижена функція нир = 86;к) слід розгля = 85;ути доцільністn= 0; додаткових заходів, нап= 088;иклад посиленого = 83;абораторно&#= 1075;о моніторингm= 1; та зм = 77;ншення початкової = 76;ози венетоклакl= 9;у.

Необхідно = 095;асто контролюваm= 0;и кількість ф = 86;рмених елементів к = 88;ові до зникненн= 03; цитопенії. Модифікаціn= 3; дози та тимчасов = 77; перериванн&= #1103; терапії чер = 77;з цитопенію з = 72;лежать від досягне = 85;ня ремісії. Рек= 086;мендації щодо модифі = 82;ації дози венето = 82;лаксу у зв’язку з н&#= 1077;бажаними реакціями н = 72;ведено в таблиці 7.

Та= ;блиця 7

Р = 77;комендації щодо модифі = 82;ації дози венето = 82;лаксу для пацієнт= 10;в із ГМЛ

у = 079;в’язку з виникненн= 03;м небажаних р = 77;акцій

Н= ;ебажана реакція

Ч= ;ас виникнення

М= ;одифікація дози

Г= ;ематологіч = 85;і небажані реакції

Нейтроп= 077;нія 4 ступеня (абсолютна кількість н&#= 1077;йтрофілів [АКН] < 500/мкл) з лихоманкою чи інфекціє&#= 1102; або без них; або тромбоцито-&#= 1087;енія 4 ступеня (кіль-кість тромбоциті= 074; < 25 × 10³/мкл)

У більшості випадків, якщо цитопенія виникла раніше, ніж ремісія, не слід призупинят= 080; застосуван= 085;я венетоклак= 089;у в комбінаці&#= 1111; з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;.

Слід відкласти наступний цикл терапії вен&#= 1077;токлаксом у комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084; та спостері&#= 1075;ати за кількістю формених елементів к&#= 1088;ові. Якщо існують клінічні показання, пов'язані з нейтропені= 108;ю, слід застосуват= 080; гранулоцит= 072;рний колонієсти= 084;улюючий фактор (G-CSF).

Після зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклак= 089;ом у тій самій дозі в комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;.

циклів піс&#= 1083;я досягнення ремісії, які тривають 7 дн= ів або довше

Слід відкласти наступний цикл терапії вен&#= 1077;токлаксом у комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084; та спостері&#= 1075;ати за кількістю формених елементів крові. Якщо існують клінічні показання, п&= #1086;в'язані з нейтропені= 108;ю, слід застосуват= 080; G-CSF.

Після зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклак= 089;ом у тій самій дозі в комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;, а також протягом кожного з на&= #1089;тупних циклів зменшити тривалість застосуван= 085;я венетоклак= 089;у на 7 днів, тобто кожен подальший цикл має становити 21 день, а не 28 днів.

Див. тако&= #1078; інструкцію для медичного застосуван= 085;я азацитидин= 091;.

Н= ;егематолог= 10;чні небажані реакції

Прояви негематоло= 075;ічної токсичност= 110; 3 або 4 ступенn= 3;

Будь-яки&#= 1081; час виникнення

Призупи= 085;ити прийом венетоклак= 089;у, якщо реакці&#= 1103; не зменшилася після застосуван= 085;я підтримува= 083;ьної терапії.
Після зменшення реакції до 1 ступеня або до вихідног&#= 1086; рівня слід поновити терапію вен&#= 1077;токлаксом у тій самій дозі.

a Слід розглянути доцільніст= 100; проведення &#= 1076;ослідження кісткового мозку.

Модиm= 2;ікація дози для зас= 090;осування з інгібітор = 72;ми CYP3A.

Одн= 086;часне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® з сильними а= 073;о помірними і = 85;гібіторами CYP3A підвищує еl= 2;спозицію венетоклакl= 9;у (тобто C_max та AUC) &#= 1110; може підвищ = 91;вати ризик виник = 85;ення СЛП на почат= 082;у та під час фа&#= 1079;и титрування = 76;ози, а також ризи= 082; виникнення = 10;нших токсичних я = 74;ищ (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»).

Пацієнтам = 110;з хронічним л= 10;мфоцитарни&#= 1084; лейкозом (ХЛ= 051;) одночасне з = 72;стосування венетоклакl= 9;у з потужними = 110;нгібіторам&= #1080; CYP3A протипоказ= ;ане на початку т= 077;рапії та у фазі тит&#= 1088;ування дози (див. роз&= #1076;іли «Протипокk= 2;зання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод= 10;я з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»).

Якщо необх= 110;дно застосовувk= 2;ти інгібітор CYP3A, = 89;лід дотримуватl= 0;сь рекомендацo= 0;й стосовно лі = 82;арських взаємодій, н= 072;ведених у таблиці 8.

Стаl= 5; пацієнтів слід ретель = 85;іше контролюваm= 0;и щодо появи о= 079;нак токсичностo= 0;, тому що в подальш= 086;му може виникн = 91;ти необхіднісm= 0;ь корек= ;ції дози. Початк= 086;ву дозу венето = 82;лаксу, яку застосо = 74;ували до початку п= 088;ийому інгібітора CYP3= A, слід відновити ч = 77;рез 2 - 3 дні після в= 10;дміни інгібітора (див. ро&#= 1079;діли «Протипокk= 2;зання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод= 10;я з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»).

Таблиця 8

Рекомендаm= 4;ії щодо застос = 91;вання венетоклакl= 9;у з інгібітор = 72;ми CYP3A

І= ;нгібітори=

Фаза

ХЛЛ

ГМЛ

П= ;отужні інгібітори CY= P3A

Почат&#= 1086;к терапії та ф&= #1072;за титрування &#= 1076;ози

Протипока&#= 1079;ано

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt'>День 1 — 10 мk= 5;

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt'>День 2 — 20 мk= 5;

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt'>День 3 — 50 мk= 5;

День 4 — 100 м = 75; або менше

Стабільна &= #1076;обова доза (після ф= ази титрування &#= 1076;ози)

З= 084;еншити дозу венето&#= 1082;лаксу до 100 мг або ме= 085;ше (чи принаймн&= #1110; на 75 %, якщо доз&#= 1072; вже була мод&= #1080;фікована з інших прич&= #1080;н)

Помірні інгібітори CY= P3A^a

У= 089;і

З= 084;еншити дозу венето&#= 1082;лаксу принаймні н&#= 1072; 50 %.

^a Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я венетоклак= 089;у з помірними інгібітора= 084;и CYP3A на початку терапії та у фазі титрування дози пацієнтам із ХЛЛ. Рекомендує= 090;ься розглянути доцільніст= 100; застосуван= 085;я альтернати= 074;них лікарських засобів або зменшити до&#= 1079;у венетоклак= 089;у, як описано в цій таблиці.<= o:p>

Пропm= 1;щена доза.

Якщ= 086; з моменту про = 87;уску прийому доз = 80; венетоклак&= #1089;у минуло до 8 го&= #1076;ин, пацієнт пов = 80;нен прийняти пр = 86;пущену дозу якнайш = 74;идше в той же день. = Якщо з моменту пр= 086;пуску прийому доз = 80; минуло більше ніж 8 г&= #1086;дин, пацієнт не п= 086;винен приймати пр = 86;пущену дозу, прийом &#= 1087;репарату потрібно ві = 76;новити у звичайном = 91; режимі наступного = 76;ня.

Якщ= 086; після прийому доз = 80; у пацієнта ви = 85;икає блювання, у ц&#= 1077;й день він не п&#= 1086;винен приймати до = 76;аткову дозу. Наступ= 085;у призначену = 76;озу слід прийня = 90;и у звичайний = 095;ас наступного = 76;ня.

= = 54;собливі категорії п = 72;цієнтів.

Паціє= 085;ти літнього ві = 82;у.

Для пацієнтів л= 10;тнього віку (віком ≥ 6= 5 років) не потрібна = 086;соблива корекція до = 79;и (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;мічні властивостo= 0;»).

Ниркова недостатніl= 9;ть.

Пацієнти &= #1079;і зниженою фу = 85;кцією нирок (кліре= 085;с креатиніну <= 80 мл/хв) можуть потр = 77;бувати інтенсивніm= 6;ої профілактиl= 2;и та ретельні = 96;ого контролю дл= 03; зниження ризику вини = 82;нення СЛП на почат= 082;у і протягом ф= 072;зи титрування = 76;ози (див. «Профіл&#= 1072;ктика виникнення = 89;индрому лізису пухл = 80;ни (СЛП)»). Пацієн= там з тяжкою нир= 082;овою недостатніl= 9;тю (КлКр ≥ 15 мл/хв = 90;а < 30 мл/хв) або на= термінальн= 10;й стадії нирк = 86;вої недостатноl= 9;ті (ТСНН) (КлКр < 15 м= ;л/хв), які потребу= 02;ть діалізу, вен= 077;токлакс слід застос = 86;вувати тільки у раз= 110;, якщо корист= 00; перевищує ризик, та чер&#= 1077;з підвищений = 88;изик виникнення = 57;ЛП необхідний = 88;етельний контроль що = 76;о ознак токси = 95;ності (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Пацієнтам з легкою, пом&#= 1110;рною, тяжкою = або на термінал= 00;ній стадії нирк = 86;вої недостатноl= 9;ті коригуванl= 5;я дози не потр= 110;бно (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»).

Печінкова = 085;едостатніс&= #1090;ь.

Пац= 110;єнтам з легкою або &#= 1087;омірною печінковою = 85;едостатніс&#= 1090;ю не рекоменд = 86;вано коригувати = 76;озу. У пацієнтів = 079; помірною пе = 95;інковою недостатніl= 9;тю слід здійсн= 02;вати ретельний м = 86;ніторинг щодо появи о= 079;нак токсичностo= 0; на початку і в п&#= 1077;ріод титрування = 76;ози (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Пац= 110;єнтам з тяжкою печ= 110;нковою недостатніl= 9;тю рекомендуєm= 0;ься зменшити до = 79;у на 50 % протягом= ; всього періоду лік = 91;вання. У цих пацієн= 090;ів слід здійсн= 02;вати ретельний м = 86;ніторинг щодо появи о= 079;нак токсичностo= 0; (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»).

Спосіб застосуванl= 5;я.

Лік= 072;рський засіб Венкл= 10;ксто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Таблетки по = 90;рібно приймати ко = 78;ного дня приблиз = 85;о в один і той ж&= #1077; час та ковта= 090;и цілими, запи= 074;аючи водою. Табле= 090;ки слід прийма = 90;и під час їди, щ&= #1086;б уникнути ри = 79;ику недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і терапії (див. &= #1088;озділ «Фармакокіl= 5;етика»). Таблетки не = 089;лід розжовуватl= 0;, подрібнюва&= #1090;и або розламу = 74;ати перед ковта = 85;ням.

Під &#= 1095;ас фази титрув = 72;ння дози венето = 82;лакс слід прийма = 90;и вранці, щоб п&#= 1086;легшити лабораторнl= 0;й моніторинг.

Слі= 076; уникати вживання ра = 79;ом з венетокла = 82;сом грейпфрутіk= 4; і продукції з = 085;их, карам= ;боли та севільсь = 82;ого апельсину (д= 080;в. розділ «Вза= 08;модія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»).

Діти

Дан= 080;х щодо безпек = 80; та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® дітям (віком &#= 1076;о 18 років) не вст= ;ановлено. Наявні на сь= 086;годні дані описан = 86; в розділах «П = 86;бічні реакції», «Ф= 072;рмакодинам&= #1110;ка» і «Фармакок= 10;нетика», але ніяких р= 077;комендацій щодо дозува = 85;ня зробити не м= 086;жна.

Пере&#= 1076;озування

Спе= 094;ифічного антидоту до = 074;енетоклакс&= #1091; не існує. У ра&= #1079;і передозуваl= 5;ня за станом па= 094;ієнтів слід здійсн= 02;вати ретельнішиl= 1; контроль і проводити = 074;ідповідне підтримуючk= 7; лікування. Під час фази &#= 1090;итрування дози лікува = 85;ня слід перери = 74;ати, а стан паціє= 085;тів слід ретель = 85;о контролюваm= 0;и щодо виникн = 77;ння ознак СЛП (га&#= 1088;ячка, озноб, нудот= 072;, блювання, сп= 083;утаність свідомості, = 079;адишка, епілептичнo= 0; напади, нерегулярнk= 7; серцебиття, темна і мутн= 072; сеча, підвищ= 077;на втомлюваніl= 9;ть, біль у м’яза= 093; та суглобах, &#= 1073;іль у животі і зд&#= 1091;ття живота) разо= 084; з іншими озн= 072;ками токсичностo= 0; (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»). Діа&= #1083;із не впливає н= 072; виведення в = 77;нетоклаксу.<= /p>

Побічн&#= 1110; реакції

К= ;ороткий опис профіл= 02; безпеки.

Х= ;ронічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Загальни&= #1081; профіль без = 87;еки лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® ґрунтуєтьсn= 3; на даних= ; клінічних досліджень = 79;а участю 758 паці= єнтів з ХЛЛ, які отр&= #1080;мували лікування в = 77;нетоклаксо&#= 1084; в комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом або ритукси = 84;абом та приймали = 074;енетоклакс як монотера = 87;ію. Аналіз безп = 77;ки включав пац= 10;єнтів з двох дослі= 076;жень ІІІ фази (дос&#= 1083;ідження CLL14 та MURANO), двох до&#= 1089;ліджень ІІ фази (M13-982 та M14-032= ) й одного досл= 10;дження І фази (M12-175). CLL14 бул= о рандомізовk= 2;ним контрольовk= 2;ним дослідженнn= 3;м, у якому брал= 080; участь 212 попе= редньо не ліковани = 93; пацієнтів з ХЛЛ та супу&#= 1090;німи захворюванl= 5;ями, які отримув = 72;ли венетоклакl= 9; у комбінації = 79; обінутузум&= #1072;бом. Під час ранд= 086;мізованого контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; ІІІ фази за учас= 090;ю 194 пацієнтів з= лікованим раніше ХЛЛ о= 094;інювали застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у у комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м. У досліджен = 85;ях фази ІІ та І, у= яких брали участ= 00; 352 пацієнти з л= 110;кованим раніше ХЛЛ, в &= #1090;ому числі 212 паціє= нтів з делецією 17p х= ;ромосоми і 146 пацієнтів= , для яких лікува = 85;ня інгібітороl= 4; В-клітинног&= #1086; рецептора в = 80;явилося неефективнl= 0;м, оцінювали з = 72;стосування венетоклакl= 9;у як монотера = 87;ії.

Побічним&= #1080; реакціями, щ= 086; найчастіше (= 805; 20 %) виникали у = 87;ацієнтів, які приймал = 80; Венкліксто<= sup>® в комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом або ритукси = 84;абом, були: нейтро= 087;енія, діарея та ін= 092;екції верхніх дих = 72;льних шляхів. У дос&#= 1083;ідженнях монотерапіo= 1; найбільш часто спост = 77;рігалися такі побічн= 10; реакції, як нейтропе = 85;ія, зниження чи = 89;ла нейтрофіліk= 4;, діарея, нудота, анем= 110;я, втомлюваніl= 9;ть та інфекції = 074;ерхніх дихальних ш = 83;яхів. До серйозни = 93; побічних реакцій, про &#= 1103;кі повідомлялl= 6;ся найчастіше (= 805; 2 %), у пацієнтіk= 4;, які приймали Ве = 85;кліксто^® у комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом або ритукси = 84;абом, належали пн = 77;вмонія, сепсис, фебр= 080;льна нейтропеніn= 3; і СЛП. У дослід&#= 1078;еннях монотерапіo= 1; Венкліксто® найбільш ча = 89;тими серйозними = 87;обічними реакціями (≥ 2 = %) були пневмонія т = 72; фебрильна нейтропеніn= 3;.

Гостр = 80;й мієлоїдний = 83;ейкоз

Загал= 00;ний профіль без = 87;еки лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® описаний на = 086;снові даних, отрим= 072;них від 314 пацієнт= ів з уперше діа= 075;ностованим гострим міє = 83;оїдним лейкозом (ГМ= 051;), які отримув = 72;ли у клінічних = 076;ослідження&= #1093; лікування в = 77;нетоклаксо&#= 1084; у комбінаці= 11; з гіпометилюn= 2;чими агентами (аз= 072;цитидином або децитаб= 10;ном) (рандомізов = 72;не дослідженнn= 3; 3-ї фази VIALE-A та нер&#= 1072;ндомізован= е дослідженнn= 3; 1-ї фази M14-358).

У досл= 110;дженні VIALE-A найбільш ч= 072;стими побічними р = 77;акціями (≥<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk60229189'> 20 %) будь-яког = 86; ступеня тяжкості у п= 072;цієнтів, які отримув = 72;ли венетоклакl= 9; у комбінації = 79; азацитидин&= #1086;м, були тромбо = 94;итопенія, нейтропеніn= 3;, фебрильна нейтропеніn= 3;, нудота, діарея, блюв= 072;ння, анемія, підв= 080;щена втомлюваніl= 9;ть, пневмонія, г= 110;покаліємія та зниження = 072;петиту.

Найбі = 83;ьш частими сер = 81;озними побічними р = 77;акціями (≥<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk60229189'> 5 %) у пацієнтo= 0;в, що отримува = 83;и венетоклакl= 9; у комбінації = 79; азацитидин&= #1086;м, були фебрил= 00;на нейтропеніn= 3;, пневмонія, сепсис та ге= 084;орагічні ускладненнn= 3;.

У досл= 110;дженні M14-358 найбільш ч= 072;стими побічними р = 77;акціями (≥<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk60229189'> 20 %) будь-яког = 86; ступеня тяжкості у п= 072;цієнтів, які отримув = 72;ли венетоклакl= 9; у комбінації = 79; децитабіно&= #1084;, були тромбо = 94;итопенія, фебрильна н = 77;йтропенія, нудота, гемо= 088;агічні ускладненнn= 3;, пневмонія, діарея, підв= 080;щена втомлюваніl= 9;ть, запаморочеl= 5;ня/синкопе, блювання, не= 081;тропенія, артеріальнk= 2; гіпотензія, гіпокаліємo= 0;я, зниження ап = 77;титу, головний бі = 83;ь, біль у живот= 110; й анемія. Най&#= 1073;ільш частими сер = 81;озними небажаними = 88;еакціями (≥<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk60229189'> 5 %) були фебрl= 0;льна нейтропеніn= 3;, пневмонія, бактерієміn= 3; та сепсис.

Часто = 90;а летальних в = 80;падків за 30-денний пе= ріод у досліджен = 85;і VIALE-A становила 7,4= % (21/283) при застосу = 74;анні венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з азацитидинl= 6;м та 6,3 % (9/144) у групі &#= 1087;лацебо + азацитидин.

Часто = 90;а летальних в = 80;падків за 30-денний пе= ріод у досліджен = 85;і M14-358 при застос= 091;ванні венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з децитабіноl= 4; становила 6,5 % (2/31).

Перелік = 087;обічних реакцій

Побічні реакції нав = 77;дено нижче за сис= 090;емами органів згі = 76;но з MedDRA [Медичний &#= 1089;ловник для регулят = 86;рної діяльності] = 110; за частотою = 074;иникнення. Частота виз = 85;ачається так: дуже час&#= 1090;о (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — = < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 &#= 8212; < 1/100), рідко (≥ 1/10000 — &= lt; 1/1000), дуже рідко (< 1/10= 000), невідомо (не= 084;ожливо оцінити на о= 089;нові наявних дан = 80;х). В межах кожн= 086;ї групи за час= 090;отою небажані ре = 72;кції представлеl= 5;о в порядку зм= 077;ншення ступеня їх с= 077;рйозності.=

Хроні = 95;ний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Побічні реакції, про &#= 1103;кі повідомлялl= 6;ся при застосу = 74;анні лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® як м&= #1086;нотерапії або у комбін= 072;ції з обінутузу = 84;абом чи ритуксим = 72;бом пацієнтам і = 79; ХЛЛ, наведено у т= 072;блиці 9.

Табли = 94;я 9

Побіч = 85;і реакції, як в&#= 1080;никали у пацієнтів = 079; ХЛЛ під час л&#= 1110;кування венетоклакl= 9;ом

&= #1057;истеми органів

&n= bsp;

&= #1063;астота

&= #1055;обічні реакції

(= всі ступені тяжкості)^а

&= #1055;обічні реакції, які мають сту&= #1087;інь тяжкості ≥ 3^&#=
1072;

Інфекції тk= 2; інвазії

Дуже часто

Пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів

Часто

Сепсис, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів

Сепсис, пневмонія, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів

Порушення k= 9; боку кровоносно= 111; та лімфатич&#= 1085;ої систем

Дуже часто

Нейтропені= ;я, анемія, лімфопенія

Нейтропені= ;я, анемія

Часто

Фебрильна нейтропені= 103;

Фебрильна нейтропені= 103;, лімфопенія

Порушення k= 9; боку обміну речовин і харчування

Дуже часто

Гіперкаліє= ;мія, гіперфосфа= 090;емія, гіпо = 82;альціємія

Часто

Синдром лізису пухлини,

гіперурике= ;мія

Синдром лізису пухлини, гіперкаліє= 084;ія,

гіперфосфа= ;темія,

гіпокальці= ;ємія,

гіперурике= ;мія

Порушення k= 9; боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Діарея, блювання, нудота, запор

Часто

Діарея, блювання, нудота

Нечасто

Запор

Загальні розлади і реакції в місці введення

Дуже часто

Втомлювані= ;сть

Часто

Втомлювані= ;сть

Дані лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних обстежень

Часто

Підвищення рівня креатиніну в крові

Нечасто

Підвищення рівня креатиніну в крові

^=
а Небажанні явища, які найбільш часто зустр&#= 1110;чалися в клінічних дослідженн= 103;х (дослідженн&#= 1103; CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 та М12-175).

<= /o:p>

Гостр = 80;й мієлоїдний = 83;ейкоз

Часто = 90;у виникнення = 85;ебажаних реакцій, про &#= 1103;кі повідомлялl= 6;ся при застосу = 74;анні лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® в комбінаці= 11; з гіпометилюn= 2;чими агентами па = 94;ієнтам із ГМЛ, узага&#= 1083;ьнено в таблиці 10.

Табли = 94;я 10

Побіч = 85;і реакції, як в&#= 1080;никали у пацієнтів = 079; ГМЛ під час л&#= 1110;кування венетоклакl= 9;ом

Систе&#= 1084;и органів

=

Частота

&= #1055;обічні реакції

(всі ступені тяж&#= 1082;ості)^а

Побічні реакції, які = мають ступінь тяж&#= 1082;ості ≥ 3^а=

Інфекції та інвазії

Дуже ч&= #1072;сто

Пневм&#= 1086;нія^b

Сепси&#= 1089;^b

Інфек&#= 1094;ія сечовивідн= 080;х шляхів

Пневм&#= 1086;нія^b

Сепси&#= 1089;^b

Часто

Інфек&#= 1094;ія сечовивідн= 080;х шляхів

Порушенн&= #1103; з боку крово&= #1085;осної та лімфатич&#= 1085;ої систем

Дуже ч&= #1072;сто

Нейтр&#= 1086;пенія^b

Фебри&#= 1083;ьна нейтропені= 103;

Анемі&#= 1103;^b

Тромб&#= 1086;цитопенія^b<=
/sup>

Нейтр&#= 1086;пенія^b

Фебри&#= 1083;ьна нейтропені= 103;

Анемі&#= 1103;^b

Тромб&#= 1086;цитопенія^b<=
/sup>

Порушенн&= #1103; з боку обмін&= #1091; речовин і ха&= #1088;чування

Дуже ч&= #1072;сто

Гіпок&#= 1072;ліємія

Зниже&#= 1085;ня апетиту

Гіпок&#= 1072;ліємія

Часто

Синдр&#= 1086;м лізису пухл&#= 1080;ни

Зниже&#= 1085;ня апетиту

Нечас&#= 1090;о

Синдр&#= 1086;м лізису пухл&#= 1080;ни

Порушенн&= #1103; з боку нерво&= #1074;ої системи

Дуже ч&= #1072;сто

Запам&#= 1086;рочення/син= ;копе^b

Голов&#= 1085;ий біль

Часто

Запам&#= 1086;рочення/син= ;копе^b

Нечас&#= 1090;о

Голов&#= 1085;ий біль

Судинні порушення

Дуже ч&= #1072;сто

Артер&#= 1110;альна гіпотензія

Гемор&#= 1072;гічні ускладненн= 103;^b

Гемор&#= 1072;гічні ускладненн= 103;^b

Часто

Артер&#= 1110;альна гіпотензія

Порушенн&= #1103; з боку дихал&= #1100;ної системи, орг&= #1072;нів грудної клі&#= 1090;ки та середост&#= 1110;ння

Дуже ч&= #1072;сто

Задиш&#= 1082;а

Часто

Задиш&#= 1082;а

Порушенн&= #1103; з боку шлунк&= #1086;во-кишковоk= 5;о тракту

Дуже ч&= #1072;сто

Нудот&#= 1072;

Діаре&#= 1103;

Блюва&#= 1085;ня

Стома&#= 1090;ит

Біль у = животі

Часто

Нудот&#= 1072;

Діаре&#= 1103;

Блюва&#= 1085;ня

Нечас&#= 1090;о

Стома&#= 1090;ит

Гепатобі&= #1083;іарні розлади

Часто

Холец&#= 1080;стит / жовчнокам’&= #1103;на хвороба^b<= /span>

Холец&#= 1080;стит / жовчнокам’&= #1103;на хвороба^b<= /span>

Порушенн&= #1103; з боку скеле&= #1090;но-м’язовоo= 1; системи та с&= #1087;олучної тканини

Дуже ч&= #1072;сто

Артра&#= 1083;гія

Нечас&#= 1090;о

Артра&#= 1083;гія

Загальні розлади і ре&= #1072;кції в місці введ&= #1077;ння

Дуже ч&= #1072;сто

Підви&#= 1097;ена втомлювані= 089;ть

Загал&#= 1100;на слабкість

Часто

Підви&#= 1097;ена втомлювані= 089;ть

Загал&#= 1100;на слабкість

Дані лабораторн= 080;х та інструме&#= 1085;тальних обстежень

Дуже ч&= #1072;сто

Зниже&#= 1085;ня маси тіла

Підви&#= 1097;ення рівня білір&#= 1091;біну в крові

Часто

Зниже&#= 1085;ня маси тіла

Підви&#= 1097;ення рівня білір&#= 1091;біну в крові

^a Зазначаєть= 089;я лише найвища частота, яка була зареєстров= 072;на в дослідженн= 103;х (за даними досліджень VIALE-A та M14-358).

^bОхоплює різні терміни, під якими документув= 072;лася ця небажана реакція.

= 55;рипинення лікування і = 079;ниження дози через п= 086;бічні реакції на л= 110;карський засіб.

Хронічнl= 0;й лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Через розвиток по = 73;ічних реакцій лік = 91;вання було припин = 77;но у 16 % па&#= 1094;ієнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію венетоклакl= 9;ом з обінутузу = 84;абом чи ритуксим = 72;бом в ході кліні= 095;них досліджень = 57;LL14 та MURANO. У дослід&#= 1078;еннях монотерапіo= 1; венетоклак&#= 1089;ом лікування б = 91;ло припинено ч = 77;рез появу побіч = 85;их реакцій у 11 % пk= 2;цієнтів.

Зниження дози через р= 086;звиток побічних ре = 72;кцій проводили у 21 = % пацієнтів, які приймал = 80; комбінован&= #1091; терапію вен = 77;токлаксом з обінутузу = 84;абом у досліджен = 85;і CLL14, у 15 % п&#= 1072;цієнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію венетоклакl= 9;ом та ритуксим = 72;бом у досліджен = 85;і MURANO, та у 14 % паціє = 85;тів, які отримув = 72;ли венетоклакl= 9; у дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1;.

Тимчасов&= #1077; перериваннn= 3; прийому через появу = 087;обічних ефектів зас = 90;осовували у 74 % пацієнтів= ;, які приймали ко = 84;біновану терапію вен = 77;токлаксом з обінутузу = 84;абом у досліджен = 85;і CLL14, і у 71 % пацієнm= 0;ів які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію венетоклакl= 9;ом та ритуксим = 72;бом у досліджен = 85;і MURANO. Найбільш ч= 072;стою побічною ре = 72;кцією, що призводи = 83;а до перерива = 85;ня прийому вен = 77;токлаксу, була нейтро = 87;енія (41% та 43 % у дослід= женнях CLL14 та MURANO відповo= 0;дно). У досліджен = 85;ях монотерапіo= 1; Венкліксто® тимчасово п = 88;ипинити лікування ч = 77;рез появу небаж = 72;них явищ довело = 89;я 40 % пацієнтів, l= 5;айбільш частою побі = 95;ною реакцією була l= 5;ейтропенія (5 %).

Гостр = 80;й мієлоїдний = 83;ейкоз

В досл= 110;дженні VIALE-A через побі= 095;ні реакції 24 % пац= ;ієнтів, які отримув = 72;ли комбінацію = 74;енетоклакс&#= 1091; та азацитид = 80;ну, припинили л= 10;кування венетоклакl= 9;ом. Через побіч = 85;і реакції доз = 80; венетоклак&= #1089;у зменшували 2 % = пацієнтів, а 72 % пацієнтів= ; тимчасово призупинялl= 0; прийом венетоклакl= 9;у. 53 % пацієнтів, n= 3;кі досягли елі = 84;інації бластних кл= 10;тин в кістковом = 91; мозку, терапію тим = 95;асово призупинялl= 0; у зв’язку з ти= 084;, що АКН стано= 074;ила < 500/мкл. Найбіл&= #1100;ш частими поб= 10;чними реакціями, щ= 086; призвели до = 087;ереривання прийому вен = 77;токлаксу (> 10 %), були фебрl= 0;льна нейтропеніn= 3;, нейтропені&= #1103;, пневмонія т = 72; тромбоцито&= #1087;енія.

В досл= 110;дженні M14-358 через побі= 095;ні реакції 26 % пац= ;ієнтів, які отримув = 72;ли комбінацію = 74;енетоклакс&#= 1091; та децитабі = 85;у, припинили л= 10;кування венетоклакl= 9;ом. Через побіч = 85;і реакції доз = 80; венетоклак&= #1089;у зменшували 6 % = пацієнтів, а 65 % па&#= 1094;ієнтів тимчасово п = 88;изупиняли прийом вене = 90;оклаксу. Найбільш ча = 89;тими побічними р = 77;акціями, що призвели = 076;о призупиненl= 5;я прийому вен = 77;токлаксу (≥<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk60229189'> 5 %), були фебр = 80;льна нейтропеніn= 3;, нейтропені&= #1103; / зменш = 77;ння кількості н = 77;йтрофілів, пневмонія, з= 084;еншення кількості т = 88;омбоцитів та зменшенн= 03; кількості лейкоцитів.

= 54;пис окремих поб= 10;чних реакцій.

Синдр= 086;м лізису пухл = 80;ни.

Синдром лізису пухл = 80;ни є важливим і= 076;ентифікова&= #1085;им ризиком на п= 086;чатку прийому лік = 72;рського засобу= Венклікстl= 6;^®.

Хронічнl= 0;й лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

В початкових = 76;ослідження&#= 1093; фази 1 з підбо&= #1088;у дози, в яких ф&= #1072;за титрування = 73;ула коротшою (2–3 т= ижні), а початкова = 076;оза була вищою, ч&#= 1072;стота виникнення = 57;ЛП становила 13 % (m= 1; 10 із 77 пацієнті&= #1074;; 5 випадків СЛ&#= 1055;, підтверджеl= 5;их даними лабо = 88;аторного дослідженнn= 3;; 5 клінічних в = 80;падків СЛП), в тому чи= слі 2 летальних в&#= 1080;падки і 3 випадки го&= #1089;трої ниркової не = 76;остатності, в 1 випадку ви&= #1085;икла необхіднісm= 0;ь у діалізі.

Ризик виникнення = 57;ЛП знизився пі = 89;ля перегляду р = 77;жиму дозування і = 079;міни у профілакт = 80;чних заходах та з= 072;ходах з моніторин = 75;у. У клінічних = 076;ослідження&= #1093; із застосув = 72;нням венетоклакl= 9;у пацієнти з л= 110;мфатичним вузлом ≥ 10 l= 9;м або пацієнт = 80; з абсол= ;ютною кількістю л= 10;мфоцитів Ͱ= 5; 25 × 10⁹/л та лімm= 2;атичним вузлом ≥ 5 с= ;м були госпіт = 72;лізовані з метою інте= 085;сивної гідратації = 10; моніторинг&= #1091; у перший ден= 100; застосуванl= 5;я доз 20 мг і 50 мг п&#= 1110;д час фази тит= 088;ування.

В ході клініч = 85;их досліджень = 91; 168 пацієнтів з = 061;ЛЛ, що розпочин = 72;ли прийом ліка = 88;ського засобу з доб= 086;вої дози 20 мг, яку l= 7;ротягом 5 тижнів підв&#= 1080;щували до добової д= 086;зи 400 мг, у дослідk= 8;еннях M13-982 та M14-032 частот&#= 1072; виникнення = 57;ЛП становила 2 %. В= ;сі випадки СЛП = 074;иявлялися тільки лабо = 88;аторно (відхилення = 074;ід норми протя = 75;ом 24 годин ≥ 2 такиm= 3; критеріїв: калій > 6 ммол= 00;/л, сечова кисл = 86;та > 476 мкмоль/л, ка= льцій < 1,75 ммоль/л або= фосфор > 1,5 ммоль/л; або= про які повідом = 83;ялося як про явища &#= 1057;ЛП) і виникали у &#= 1087;ацієнтів з лімфатичн = 80;ми вузлами роз = 84;іром Ͱ= 5; 5 см або з АКЛ ≥ 25 &time= s; 10⁹/л. Жодного вип = 72;дку СЛП з такими &#= 1082;лінічними наслідками, = 103;к гостра нирк = 86;ва недостатніl= 9;ть, серцеві ари = 90;мії, раптова сме = 88;ть та/або інсул= 100;т у цих пацієн= 090;ів не спостері = 75;алося. Всі пацієнт = 80; мали кліренс кре = 72;тиніну ≥ 50 мл/хв.

Під час відкрит = 86;го рандомізовk= 2;ного дослідженнn= 3; III фази частот = 72; виникнення СЛП у пацієн= 090;ів, які отримув = 72;ли лікування в = 77;нетоклаксо&#= 1084; в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м, становила 3 % (6/194)= . Після включення в = 082;лінічне дослідженнn= 3; 77 пацієнтів і = 79; 389 в протокол б= 091;ли внесені поп = 88;авки, які включал = 80; проведення профілактиl= 2;и СЛП та заход= 080; щодо спосте = 88;еження за розвитко = 84; СЛП, які описані = 074; розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози». Роз&#= 1074;иток СЛП, який при&#= 1087;инявся протя= ;гом двох днів, сп&#= 1086;стерігали під час фази &#= 1090;итрування дози венето = 82;лаксу. Всі 6 пацієнт&#= 1110;в завершили ф = 72;зу титрування = 76;ози та досягли р= 077;комендован&= #1086;ї добової доз = 80; венетоклак&= #1089;у 400 мг. Не спостk= 7;рігалося клінічних о = 79;нак СЛП у пацієн= 090;ів, які отримув = 72;ли лікування н = 72; основі діючої 5-тижн&#= 1077;вої схеми титру = 74;ання дози і заход= 110;в з профілакт = 80;ки і контролю С= 051;П (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). Час&= #1090;ота відхилень л = 72;бораторних показників = 74;ід норми (≥ 3 ступ= еня тяжкості), по&#= 1074;’язаних із СЛП, стано&#= 1074;ила 1 % — гіперкалі= ємія, 1 % — гіперфосф= атемія та 1 % — гіперур= ;икемія.

У відкри= тому рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; фази I= II (CLL14) частот= ;а виникнення = 57;ЛП становила 1,4 % (3/21= 2) у пацієнтів, я= 082;і отримували = 74;енетоклакс + обінутузум= 072;б. Усі три випа= 076;ки СЛП були куп= 110;рувані та не призве= 083;и до відмови в= 110;д дослідженнn= 3;. У двох випадк = 72;х СЛП було від= 082;ладено застосуванl= 5;я обінутузумk= 2;бу.

&#= 1055;ід час постмар = 82;етингового нагляду пов= 10;домлялося про виникне = 85;ня СЛП, включаю= 095;и летальні ви = 87;адки, після однор = 72;зового прийому 20 мг в= енетоклаксm= 1;.

&n= bsp;

Гостри&#= 1081; мієлоїдний лейкоз

&#= 1059; рандомізов= ;аному дослідженнo= 0; 3-ї фази (VIALE-A) у паці= єнтів, які отримув = 72;ли венетоклакl= 9; у комбінації = 79; азацитидин&= #1086;м, частота вип = 72;дків розвитку СЛ = 55; становила 1,1 % (3/283, 1 випадок к&#= 1083;інічного СЛП). У дослід&= #1078;енні вимагалося = 76;осягти зменшення к= 10;лькості лейкоцитів = 76;о < 25 × 10⁹/л перед = початком терапії вен = 77;токлаксом, а також пере= 076;бачалася схема титру = 74;ання дози додатк = 86;во до стандарт = 85;их заходів про = 92;ілактики і моніторин = 75;у (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). Усі = випадки СЛП виникли = 087;ід час фази тит= 088;ування дози.

&#= 1059; дослідженн= ;і M14-358 не повідом= 083;ялося про випадки = 083;абораторно&= #1075;о або клінічн = 86;го СЛП при заст= 086;суванні венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з децитабіноl= 4;.

&nbs= p;

Н&#= 1077;йтропенія та інфекції.

Пo= 0;д час прийому = 083;ікарського засобу Венк = 83;іксто^® може розвин = 91;тися нейтропеніn= 3;.

&n= bsp;

&n= bsp;

Хроніч&#= 1085;ий лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

У = 76;ослідженні CLL14 в групі вен = 77;токлакс + обінутузум= 072;б нейтропеніn= 2; (будь-якого ступеня) бул= 086; зафіксованl= 6; у 58 % пацієнтів; 41 % = пацієнтів, які отримув = 72;ли венетоклакl= 9; + обінутузумk= 2;б, тимчасово п = 77;реривали прийом вене = 90;оклаксу, а 2 % пацієнтів= через нейтропеніn= 2; припинили лікування в = 77;нетоклаксо&#= 1084;. Нейтропеніn= 3; 3-го ступеня спо = 89;терігалася у 25 % пацієнтів= ;, а 4-го ступеня — = у 28 %. Середня трl= 0;валість нейтропеніo= 1; 3-го або 4-го ступе&= #1085;я становила 22 д&= #1085;і (діапазон ві= 076; 2 до 363 днів). Пов&#= 1110;домлялося про фебриль = 85;у нейтропеніn= 2; у 6 % пацієнтів, і= ;нфекції ступеня ≥ 3 у 19 % &#= 1090;а серйозні ін = 92;екції у 19 % пацієнтів= ;. Смерть від інфекці= 11; спостеріга&= #1083;ася у 1,9 % пацієнтіk= 4; під час лікуван = 85;я та у 1,9 % пацієн = 90;ів після припи = 85;ення лікування.

У = 82;лінічному дослідженнo= 0; MURANO частота вин = 80;кнення нейтропеніo= 1; різного ступеня тяж = 82;ості у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували = 74;енетоклакс + ритуксимаб, &= #1089;кладала 61 %. Серед пац= ;ієнтів, які отримув = 72;ли лікування к = 86;мбінацією венетоклакl= 9; + ритуксимаб, 43 = % тимчасово переривали = 83;ікування і 3 % припинили= лікування венетоклакl= 9;ом у зв’язку з р&#= 1086;звитком нейтропеніo= 1;.

Чk= 2;стота розвитку не = 81;тропенії 3-го ступеня т&= #1103;жкості становила 32 %, l= 5;ейтропенії 4-го ступеня т&= #1103;жкості — 26 %. Медіана т = 88;ивалості нейтропеніo= 1; 3-го або 4-го ступе&= #1085;я тяжкості ск = 83;адала 8 днів (діапаз&= #1086;н від 1 до 712 днів). &= #1050;лінічні ускладненнn= 3; нейтропені&#= 1111;, включаючи ф = 77;брильну нейтропеніn= 2;, інфекції ступеня тяжко= ;сті ≥ 3 та серйоз= ні інфекції, сп= 086;стерігалис&= #1103; з меншою час= 090;отою у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували = 74;енетоклакс + ритуксимаб, &= #1074; порівнянні = 79; пацієнтами, які приймал = 80; бендамусти&= #1085; в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м: частота роз = 74;итку фебрильної = 85;ейтропенії — 4 % в порівнян= ;ні з 10 %, інфекцій = 89;тупеня тяжкості ≥ 3 — 18 % в порівняl= 5;ні з 23 %, серйозниm= 3; інфекцій — 21 % в порівняl= 5;ні з 24 %.

Гострий міє= лоїдний лейкоз

У дослід = 78;енні VIALE-A у 45 % пацієнтo= 0;в була зареєс = 90;рована нейтропеніn= 3; ≥ 3 ступеня= ; тяжкості. Також повід = 86;млялося про такі неб= 072;жані реакції у гр= 091;пі венетоклакl= 9; + азацитидин = 91; порівнянні з групою пла= 094;ебо + азацитидин &#= 1074;ідповідно: фебрильна н = 77;йтропенія — 42 % та 19 %, інфекц= ;ії ≥ 3 ступен= я тяжкості — 64 % m= 0;а 51 % і серйозні o= 0;нфекції — 57 % та 44 %.

У дослід = 78;енні M14-358 нейтропен= 10;я розвиваласn= 3; у 35 % (усіх ступеl= 5;ів) та у 35 % (3 або 4 сту= ;пеня) пацієнтів у = 075;рупі венетоклакl= 9; + децитабін.

Діти

Профіль = 73;езпеки застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у для педіатр = 80;чних пацієнтів б = 72;зується на даних від= 082;ритого дослідженнn= 3; фази 1 (М13-833), проведен= ого за участю 140 ді= ;тей та дорослих = 084;олодого віку з рецид= 080;вуючими або рефракт = 77;рними злоякіснимl= 0; новоутворе&#= 1085;нями (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»). У досліджен = 85;і не було вияв= 083;ено жодних нови = 93; ризиків або проблем = 097;одо безпеки.

П= овідомленнn= 3; про побічні = 088;еакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має велике з= 085;ачення. Це дає змогу &#= 1087;роводити моніторинг = 89;піввідноше&#= 1085;ня користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікар = 89;ького засобу. Меди= 095;ним та фармацев = 90;ичним працівникаl= 4;, а також паціє = 85;там або їхнім за= 082;онним представниl= 2;ам слід повідо = 84;ляти про усі випа= 076;ки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутно = 89;ті ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу через автом = 72;тизовану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланн= 03;м: https= ://aisf.dec.gov.ua/.

У раk= 9;і виникнення = 85;ебажаних ефектів при = 079;астосуванн&= #1110; лікарськогl= 6; засобу, будь ласка, з&#= 1074;’яжіться з представн = 80;цтвом «ЕббВі Біоф = 72;рмасьютика&#= 1083;з ГмбХ» в Укра= 111;ні: 01032, м. Київ, вул. Ж= ;илянська, 110, 8 поверх, тел.: = +380 (44) 498 0800, email: ua_ppd_pv_mailbox@abbvie.com.

Термін прид= атності

Венl= 2;ліксто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 10 мг: 2 роки.

Венl= 2;ліксто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 50 мг: 2 роки.

Венl= 2;ліксто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 100 мг: 3 роки.

Умов&#= 1080; зберігання= ;

Не потребує ос = 86;бливих умов зберіг = 72;ння. Зберігати у = 085;едоступном&= #1091; для дітей мі= 089;ці.

Упак&#= 1086;вка

Вен= кліксто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 10 мг:

по 2 т= аблетки у блістері, п&#= 1086; 7 блістерів у &= #1082;артонній коробці;

Вен= кліксто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 50 мг:

по 1 т= аблетці у блістері, п&#= 1086; 7 блістерів у &= #1082;артонній коробці;

Вен= кліксто^®, таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, 100 мг:

по 1 а= бо 2 таблетки у б&= #1083;істері, по 7 блістері&#= 1074; у картонній = 082;оробці;

по 4 т= аблетки у блістері, п&#= 1086; 7 блістерів у &= #1082;артонній коробці; 4 кар&= #1090;онні коробки у гр= 091;повій упаковці.

Кате&#= 1075;орія відпуску.

За р = 77;цептом.

Виробник

Вир= 086;бник (випуск сері= 111;):

Еббві Дойчленд Гм = 73;Х і Ко. КГ,&nb= sp; Німеччина / Ab= bVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Місц&#= 1077;знаходженн= я виробника т = 72; його адреса місц= 03; провадженн&= #1103; діяльності=

Кноl= 3;ьштрассе, 67061 Людвігсхаф= ;ен, Німеччина / Knollstra= sse, 67061 Ludwigshafen, Germany.

Тиждень	Добова дозk= 2; лікарськог= 086; засобу Венкліксто®
1	20 мг
2	50 мг
3	100 мг
4	200 мг
5	400 мг

День	Добова доза венето&#= 1082;лаксу
1	100 мг
2	200 мг
3 і подk= 2;льші	400 мг

Рівен&= #1100; пухлинного навантажен= 085;я	Профі&= #1083;актика	Моніт&= #1086;ринг біохімічни= 093; показників крові ^c,d<= /p>
Гідра&= #1090;ація^а	Гіпоу&= #1088;икемічна терапія^b<= /span>	Де і як часто проводити оцінку
Низький	Всі ЛВ < 5 см та АКЛ < 25 × 10⁹/л	Пероральн&#= 1086; (1,5–2 л)	Алопурино&#= 1083;	Амбулатор&#= 1085;о • Перши&= #1081; прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6-8 годиl= 5;, через 24 години. • На = 89;тупні підвищення дози: перед прийомом.
Середній	Будь-який ЛВ від 5 см д = 86; <10 см або АКЛ ≥ 25 × = 10⁹/л	Пероральн&#= 1086; (1,5–2 л), слід розглянути можливість додатковог= 086; внутрішньо-&#= 1074;енного введення	Алопурино&#= 1083;	Амбулатор&#= 1085;о • Перши&= #1081; прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години. Якщо КлКр < 80 мг/хв, слід розглянути необхідніс= 090;ь госпіталіз= 072;ції (періодичні&#= 1089;ть моніторинг= 091; нижче в таблиці). • Насту&= #1087;ні підвищення дози: перед прийомом.
Високий	Будь-який ЛВ ≥ 10 см або АКЛ ≥ 25 × 10⁹/л та будь-який ЛВ ≥ 5 см	Пероральн&#= 1086; (1,5–2 л) та внутрішньо-&#= 1074;енно (150/200 мл/год, якщl= 6; переносить= 089;я пацієнтом)	Алопурино&#= 1083;, слід розглянути можливість використан= 085;я расбуриказ= 080; при підвищеном= 091; вихідному рівні сечової кислоти	В стаціонарі • Перши&= #1081; прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 4, 8, 12 та 24 години. Амбулатор&#= 1085;о • Насту&= #1087;ні підвищення дози: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години.
АКЛ — абсолютна кількість лімфоцитів; КлКр — кліренс креатиніну; ЛВ — лімфатични= 081; вузол. ^аПаm= 4;ієнти повинні бути проінформо= 074;ані про необхід&#= 1085;ість дотримання водного режиму за два дні до початку лікування та протягом всієї фази титрування дози, особливо перед і під ч= ас першого прийому дози та перед кожним збіл&#= 1100;шенням дози. Внутрішньо= 074;енна гідратація призначаєт= 100;ся у разі, коли пацієнт не м&= #1086;же вживати необхідну кількість води перора&#= 1083;ьно. ^bПрийо= 084; алопуринол= 091; або інгібітора ксантинокс= 080;дази слід розпочати за 2–3 дні до початку прийому венетоклак= 089;у. ^cМоніт= 086;ринг показників біохімічно= 075;о аналізу крові (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій та креатинін) с&= #1083;ід проводити у реальному часі. ^dЯкщо перед черговим збільшення= 084; дози у паціє&= #1085;та зберігаєть= 089;я підвищений ризик розви&#= 1090;ку СЛП, то також необхідний моніторинг через 6–8 годин та 24 години після першого при&#= 1081;ому нової дози.

Явище^а	Випадок<= /b>	Заходи
Синдром лізису пухлини
Зміни біохімічно= 075;о аналізу крові або симптоми, що вказують на СЛП	Будь-яки&#= 1081;	Утримат= 080;сь від прийому дози венетоклак= 089;у наступного дня. Якщо відхилення від норми зникають протягом 24–48 годин з часу прийому останньої дози, то прийом препарату можна відновити з тієї ж дози. Якщо для нормалізац= 110;ї змін біохімічно= 075;о аналізу було потрібно більше 48 годин, то прийом преп&#= 1072;рату слід відновити зі зменшеної дози (див. таблицю 6). Якщо розвинувся клінічний СЛП^b, то після його зникнення прийом преп&#= 1072;рату слід відновити зі зменшеної дози (див. таблицю 6).
Негематоl= 3;огічні прояви токсичност= 110;
Явища негематоло= 075;ічної токсичност= 110; 3 або 4 ступенn= 3;	Пер&= #1096;ий випадок	Пер&= #1077;рвати прийом венетоклак= 089;у. Піс&= #1083;я зниження токсичност= 110; до 1-го ступеня або до початковог= 086; рівня терапію венетоклак= 089;ом можна відновити з &= #1090;ієї ж дози. Модифікаці= 103; дози не потрібна.
	Другий та наступні випадки	Пер&= #1077;рвати прийом венетоклак= 089;у. Піс&= #1083;я зникнення проявів токсичност= 110; прийом венетоклак= 089;у слід відновити зі зменшено&#= 1111; дози відповідно до рекоменда= 094;ій, наведених у таблиці 6. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.
Гематолоk= 5;ічні прояви токсичност= 110;
Нейтропенo= 0;я 3 ступеня з інфекцією або лихоман&#= 1082;ою; гематологі= 095;ні токсичні розлади 4 ступеня (крі&= #1084; лімфопенії)	Пер&= #1096;ий випадок	Пер&= #1077;рвати прийом венетоклак= 089;у. Для зменшення ризику вини&#= 1082;нення інфекцій, асоційован= 080;х з нейтропен&#= 1110;єю, і якщо є клінічні показання, одночасно з венетоклак= 089;ом може бути призначено гранулоцит= 072;рний колонієсти= 084;улюючий фактор (G-CSF). Після зниження токсичност= 110; до 1-го ступен= ;я або до початковог= 086; рівня терапію вен&#= 1077;токлаксом можна відновити з тієї ж дози.
	Дру&= #1075;ий та наступні випадки	Пер&= #1077;рвати прийом венетоклак= 089;у. Роз&= #1075;лянути можливість застосуван= 085;я G-CSF, якщо є клінічні показання. Після зникнення п&#= 1088;оявів токсичност= 110; прийом венетоклак= 089;у слід відновити зі зменшеної дози відповідно до рекоменда= 094;ій, наведених у таблиці 6. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.
Для пацієнтів, які потребують зниження до&#= 1079;и до рівня нижче 100 мг більше ніж на 2 тижні, слo= 0;д розглянути можливість припинення застосуван= 085;я венетоклак= 089;у. ^аГ = 88;адацію побічних реакцій наведено відповідно до NCI CTCAE версії 4.0.<= o:p> ^bКл= 110;нічний СЛП визначаєть= 089;я як лабораторн= 080;й СЛП з клінічними проявами, такими як го&= #1089;тра ниркова недостатні= 089;ть, серцеві аритмії, або судоми та/або раптова смерть (див. р= ;озділ «Побічні реакції»).

Доза при призупинен= 085;і (мг)	Доза при відновленн= 110; (мгa)
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
a= Модифікова= ;ну дозу слід водити протягом 1 ти= жня до підвищення дози.

Н= ;ебажана реакція	Ч= ;ас виникнення	М= ;одифікація дози
Г= ;ематологіч = 85;і небажані реакції
Нейтроп= 077;нія 4 ступеня (абсолютна кількість н&#= 1077;йтрофілів [АКН] < 500/мкл) з лихоманкою чи інфекціє&#= 1102; або без них; або тромбоцито-&#= 1087;енія 4 ступеня (кіль-кість тромбоциті= 074; < 25 × 10³/мкл)	У більшості випадків, якщо цитопенія виникла раніше, ніж ремісія, не слід призупинят= 080; застосуван= 085;я венетоклак= 089;у в комбінаці&#= 1111; з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;.
	Слід відкласти наступний цикл терапії вен&#= 1077;токлаксом у комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084; та спостері&#= 1075;ати за кількістю формених елементів к&#= 1088;ові. Якщо існують клінічні показання, пов'язані з нейтропені= 108;ю, слід застосуват= 080; гранулоцит= 072;рний колонієсти= 084;улюючий фактор (G-CSF). Після зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклак= 089;ом у тій самій дозі в комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;.
	циклів піс&#= 1083;я досягнення ремісії, які тривають 7 дн= ів або довше	Слід відкласти наступний цикл терапії вен&#= 1077;токлаксом у комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084; та спостері&#= 1075;ати за кількістю формених елементів крові. Якщо існують клінічні показання, п&= #1086;в'язані з нейтропені= 108;ю, слід застосуват= 080; G-CSF. Після зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклак= 089;ом у тій самій дозі в комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;, а також протягом кожного з на&= #1089;тупних циклів зменшити тривалість застосуван= 085;я венетоклак= 089;у на 7 днів, тобто кожен подальший цикл має становити 21 день, а не 28 днів. Див. тако&= #1078; інструкцію для медичного застосуван= 085;я азацитидин= 091;.
Н= ;егематолог= 10;чні небажані реакції
Прояви негематоло= 075;ічної токсичност= 110; 3 або 4 ступенn= 3;	Будь-яки&#= 1081; час виникнення	Призупи= 085;ити прийом венетоклак= 089;у, якщо реакці&#= 1103; не зменшилася після застосуван= 085;я підтримува= 083;ьної терапії. Після зменшення реакції до 1 ступеня або до вихідног&#= 1086; рівня слід поновити терапію вен&#= 1077;токлаксом у тій самій дозі.
a Слід розглянути доцільніст= 100; проведення &#= 1076;ослідження кісткового мозку.

І= ;нгібітори=	Фаза	ХЛЛ	ГМЛ
П= ;отужні інгібітори CY= P3A	Почат&#= 1086;к терапії та ф&= #1072;за титрування &#= 1076;ози	Протипока&#= 1079;ано	<= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt'>День 1 — 10 мk= 5; <= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt'>День 2 — 20 мk= 5; <= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt'>День 3 — 50 мk= 5; День 4 — 100 м = 75; або менше
Стабільна &= #1076;обова доза (після ф= ази титрування &#= 1076;ози)	З= 084;еншити дозу венето&#= 1082;лаксу до 100 мг або ме= 085;ше (чи принаймн&= #1110; на 75 %, якщо доз&#= 1072; вже була мод&= #1080;фікована з інших прич&= #1080;н)
Помірні інгібітори CY= P3A^a	У= 089;і	З= 084;еншити дозу венето&#= 1082;лаксу принаймні н&#= 1072; 50 %.
^a Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я венетоклак= 089;у з помірними інгібітора= 084;и CYP3A на початку терапії та у фазі титрування дози пацієнтам із ХЛЛ. Рекомендує= 090;ься розглянути доцільніст= 100; застосуван= 085;я альтернати= 074;них лікарських засобів або зменшити до&#= 1079;у венетоклак= 089;у, як описано в цій таблиці.<= o:p>

&= #1057;истеми органів &n= bsp;	&= #1063;астота	&= #1055;обічні реакції (= всі ступені тяжкості)^а	&= #1055;обічні реакції, які мають сту&= #1087;інь тяжкості ≥ 3^&#= 1072;
Інфекції тk= 2; інвазії	Дуже часто	Пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів
Часто	Сепсис, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів	Сепсис, пневмонія, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів
Порушення k= 9; боку кровоносно= 111; та лімфатич&#= 1085;ої систем	Дуже часто	Нейтропені= ;я, анемія, лімфопенія	Нейтропені= ;я, анемія
Часто	Фебрильна нейтропені= 103;	Фебрильна нейтропені= 103;, лімфопенія
Порушення k= 9; боку обміну речовин і харчування	Дуже часто	Гіперкаліє= ;мія, гіперфосфа= 090;емія, гіпо = 82;альціємія
Часто	Синдром лізису пухлини, гіперурике= ;мія	Синдром лізису пухлини, гіперкаліє= 084;ія, гіперфосфа= ;темія, гіпокальці= ;ємія, гіперурике= ;мія
Порушення k= 9; боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Дуже часто	Діарея, блювання, нудота, запор
Часто		Діарея, блювання, нудота
Нечасто		Запор
Загальні розлади і реакції в місці введення	Дуже часто	Втомлювані= ;сть
Часто		Втомлювані= ;сть
Дані лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних обстежень	Часто	Підвищення рівня креатиніну в крові
Нечасто		Підвищення рівня креатиніну в крові
^= а Небажанні явища, які найбільш часто зустр&#= 1110;чалися в клінічних дослідженн= 103;х (дослідженн&#= 1103; CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 та М12-175).

Систе&#= 1084;и органів =	Частота	&= #1055;обічні реакції (всі ступені тяж&#= 1082;ості)^а	Побічні реакції, які = мають ступінь тяж&#= 1082;ості ≥ 3^а=
Інфекції та інвазії	Дуже ч&= #1072;сто	Пневм&#= 1086;нія^b Сепси&#= 1089;^b Інфек&#= 1094;ія сечовивідн= 080;х шляхів	Пневм&#= 1086;нія^b Сепси&#= 1089;^b
Часто		Інфек&#= 1094;ія сечовивідн= 080;х шляхів
Порушенн&= #1103; з боку крово&= #1085;осної та лімфатич&#= 1085;ої систем	Дуже ч&= #1072;сто	Нейтр&#= 1086;пенія^b Фебри&#= 1083;ьна нейтропені= 103; Анемі&#= 1103;^b Тромб&#= 1086;цитопенія^b<= /sup>	Нейтр&#= 1086;пенія^b Фебри&#= 1083;ьна нейтропені= 103; Анемі&#= 1103;^b Тромб&#= 1086;цитопенія^b<= /sup>
Порушенн&= #1103; з боку обмін&= #1091; речовин і ха&= #1088;чування	Дуже ч&= #1072;сто	Гіпок&#= 1072;ліємія Зниже&#= 1085;ня апетиту	Гіпок&#= 1072;ліємія
Часто	Синдр&#= 1086;м лізису пухл&#= 1080;ни	Зниже&#= 1085;ня апетиту
Нечас&#= 1090;о		Синдр&#= 1086;м лізису пухл&#= 1080;ни
Порушенн&= #1103; з боку нерво&= #1074;ої системи	Дуже ч&= #1072;сто	Запам&#= 1086;рочення/син= ;копе^b Голов&#= 1085;ий біль
Часто		Запам&#= 1086;рочення/син= ;копе^b
Нечас&#= 1090;о		Голов&#= 1085;ий біль
Судинні порушення	Дуже ч&= #1072;сто	Артер&#= 1110;альна гіпотензія Гемор&#= 1072;гічні ускладненн= 103;^b	Гемор&#= 1072;гічні ускладненн= 103;^b
Часто		Артер&#= 1110;альна гіпотензія
Порушенн&= #1103; з боку дихал&= #1100;ної системи, орг&= #1072;нів грудної клі&#= 1090;ки та середост&#= 1110;ння	Дуже ч&= #1072;сто	Задиш&#= 1082;а
Часто		Задиш&#= 1082;а
Порушенн&= #1103; з боку шлунк&= #1086;во-кишковоk= 5;о тракту	Дуже ч&= #1072;сто	Нудот&#= 1072; Діаре&#= 1103; Блюва&#= 1085;ня Стома&#= 1090;ит Біль у = животі
Часто		Нудот&#= 1072; Діаре&#= 1103; Блюва&#= 1085;ня
Нечас&#= 1090;о		Стома&#= 1090;ит
Гепатобі&= #1083;іарні розлади	Часто	Холец&#= 1080;стит / жовчнокам’&= #1103;на хвороба^b<= /span>	Холец&#= 1080;стит / жовчнокам’&= #1103;на хвороба^b<= /span>
Порушенн&= #1103; з боку скеле&= #1090;но-м’язовоo= 1; системи та с&= #1087;олучної тканини	Дуже ч&= #1072;сто	Артра&#= 1083;гія
Нечас&#= 1090;о		Артра&#= 1083;гія
Загальні розлади і ре&= #1072;кції в місці введ&= #1077;ння	Дуже ч&= #1072;сто	Підви&#= 1097;ена втомлювані= 089;ть Загал&#= 1100;на слабкість
Часто		Підви&#= 1097;ена втомлювані= 089;ть Загал&#= 1100;на слабкість
Дані лабораторн= 080;х та інструме&#= 1085;тальних обстежень	Дуже ч&= #1072;сто	Зниже&#= 1085;ня маси тіла Підви&#= 1097;ення рівня білір&#= 1091;біну в крові
Часто		Зниже&#= 1085;ня маси тіла Підви&#= 1097;ення рівня білір&#= 1091;біну в крові
^a Зазначаєть= 089;я лише найвища частота, яка була зареєстров= 072;на в дослідженн= 103;х (за даними досліджень VIALE-A та M14-358). ^bОхоплює різні терміни, під якими документув= 072;лася ця небажана реакція.

Склад:

Ліка&#= 1088;ська форма

Фарм&#= 1072;котерапевт= ична група

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;

Фарма= кодинаміка=

Фарм = 72;кокінетика

Клін&#= 1110;чні характерисm= 0;ики

Показання

Прот&#= 1080;показання

Взає&#= 1084;одія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій

Особ&#= 1083;ивості застосуванl= 5;я

Заст&#= 1086;сування у період ваг= 110;тності або годуван = 85;я груддю

Здат&#= 1085;ість впливати на = 096;видкість реакції при = 082;еруванні автотранспl= 6;ртом або і= ншими механізмамl= 0;

Діти

Пере&#= 1076;озування

Побічн&#= 1110; реакції

Термін прид= атності

Умов&#= 1080; зберігання= ;

Упак&#= 1086;вка

Кате&#= 1075;орія відпуску.

Місц&#= 1077;знаходженн= я виробника т = 72; його адреса місц = 03; провадженн&= #1103; діяльності=

Місц&#= 1077;знаходженн= я виробника т = 72; його адреса місц= 03; провадженн&= #1103; діяльності=