MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D79511.72FDFE70" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D79511.72FDFE70 Content-Location: file:///C:/68140B59/UA68390101_FA99.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУК&#= 1062;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

РЕВАЦИО

(REVATIO®)

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить 28,09 мг силденафілm= 1; цитрату, що еквівалентl= 5;о 20 мг силденафілm= 1;;

допом= ;іжні речовини: целюл= ;оза мікрокристk= 2;лічна, кальцію гід = 88;офосфат безводний, натрію кроскармелl= 6;за, магнію стеарат, Opadry® білий (OY-LS-28914) [гіп= 088;омелоза; лактоза, моногідрат; гліцеролу триацетат; титану діоксид (Е 171)], Opadry® прозорий (YS-2-19114-A) (гіпромелоз = 72;; гліцеролу триацетат).

 

Лікар= ;ська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основ= ;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: кругл= ;і, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою т = 72;блетки від білого д= 086; майже білог = 86; кольору, з тисненням «RVT 20» з одного боку і «Pfizer» — з іншого.

 

Фарма= ;котерапевт = 80;чна група. Засоби, що застосовуюm= 0;ься при еректильніl= 1; дисфункції.

Код АТХ G04В Е03.

 

Фарма= ;кологічні властивостo= 0;.

Фарма= ;кодинаміка.

Силден&#= 1072;філ є потужним і селективниl= 4; інгібітороl= 4; специфічноo= 1; фосфодіестk= 7;рази типу 5 (ФДЕ5) циклічного гуанозинмоl= 5;офосфату (цГМФ) ‑ ферме&= #1085;ту, що відповідає за розпад цГМФ. Окрім наявності цього ферменту в печеристих = 90;ілах статевого члена, ФДЕ5 також присутня у легеневій судинній системі. Таким чином, силденафіл підвищує вміст цГМФ у гладком= 217;язови= ;х клітинах легеневих судин, що призводить до їх розслабленl= 5;я. У пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю це може призвести д = 86; вазодилатаm= 4;ії легеневого судинного р = 91;сла і, меншою мірою, до розширення судин систе = 84;ного кровотоку.=

Фармак&#= 1086;динамічні ефекти.

Дослідженн&= #1103; in vitro продемонстl= 8;ували, що силденафіл = 08; селективниl= 4; до ФДЕ5. Його вплив є біль= 096; потужним са = 84;е на ФДЕ5, ніж на інші відомі фосфодіестk= 7;рази. Його селективніl= 9;ть у 10 разів вища, ніж до ФДЕ6, що бере участь у про= 094;есах фотоперетвl= 6;рення у сітківці, а також – у 80 разів вища, ніж до ФДЕ1, і у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9,= 10 і 11. Зокрема, силденафіл має більш ні= 078; у 4000 разів вищm= 1; селективніl= 9;ть до ФДЕ5, ніж до ФДЕ3, цАМФ-специф = 10;чної ізоформи фосфодіестk= 7;рази, що задіяна в регуляції серцевої скоротливоl= 9;ті.

Силденафіл спричинює легке і минуще зниж = 77;ння системного артеріальнl= 6;го тиску, що у бі&= #1083;ьшості випадків не = 084;ає клінічних проявів. Після тривалого застосуванl= 5;я дози 80 мг 3 рази на доб= 091; пацієнтами із системно = 02; гіпертензіn= 8;ю середнє зни = 78;ення рівня систолічноk= 5;о і діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску порівняно з вихідними показникамl= 0; становило 9,4 мм рт. ст. та 9,1 мм рт. с= 090;. відповідно. Після тривалого застосуванl= 5;я дози 80 мг 3 рази на доб= 091; пацієнтами із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю спостерігаl= 3;ося менш виражене зниження ар = 90;еріального тиску (зниження як систолічноk= 5;о, так і діастолічнl= 6;го тиску на 2 мм рт. ст.). При застосуванl= 5;і рекомендовk= 2;ної дози 20 мг 3 ра&#= 1079;и на добу не спостерігаl= 3;ося зниження ні = 089;истолічног&= #1086;, ні діастолічнl= 6;го тиску.

Разове застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі до 100 мг перорально = 91; здорових добровольцo= 0;в не призводило до клінічно значущого впливу на по= 082;азники ЕКГ. Після тривалого застосуванl= 5;я у дозі 80 мг 3 рази на доб= 091; у пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю не спостері = 75;алося клінічно значущого впливу на показники ЕКГ.

У ході дослідженнn= 3; гемодинаміm= 5;них ефектів разової доз = 80; 100 мг силденафілm= 1; перорально = 91; 14 пацієнтів із тяжкою ішемічною хворобою се = 88;ця (> 70 % стенозу принаймні однієї коронарної артерії) середні значення систолічноk= 5;о і діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску у стан= 110; спокою знизилися н = 72; 7 % і 6 % відповідно порівняно з вихідними значеннями. Середній легеневий систолічниl= 1; артеріальн&#= 1080;й тиск знизився на 9 %. Силденафі&#= 1083; не впливав н= 072; серцевий викид і не погіршував кровотік по стенозованl= 0;х коронарних артеріях.

У декількох пацієнтів, які проходили 100-відтінкови&= #1081; тест Фарнсворта R= 09; Манселла, через 1 годину після прийому доз = 80; у 100 мг були виявлені легкі та минущі відмінностo= 0; в розпізнаваl= 5;ні кольорів (синій/зелен= 080;й). Через 2 години такі ефекти не спостерігаl= 3;ися. Можливо, механізм цієї зміни у розпізнаваl= 5;ні кольорів пов’язаний із пригніче = 85;ням ФДЕ6, яка бере участь у фотоперетвl= 6;рювальному каскаді реакцій у сітківці. Силденафіл не впливав н= 072; гостроту зору або контрастну = 95;утливість. У ході невеликого плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; серед пацієнтів і = 79; документалn= 0;но підтверджеl= 5;ою ранньою віковою макулярною дегенераціn= 8;ю (n =3D 9) силденафіл (разова доза 100 мг) не продемонстl= 8;ував жодних значних змі = 85; у результат = 72;х проведених досліджень зору (гострота зо= 088;у, сітка Амслера, моделюваннn= 3; розпізнаваl= 5;ня кольорів світлофора, периметр Хамфрі і фотострес).

Клініч&#= 1085;а ефективнісm= 0;ь та безпека.

Ефе= ;ктивність у дорослих пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю. Бу= 083;о проведено рандомізовk= 2;не подвійне сл = 10;пе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; за участю 278 пацієнтів із первинно = 02; легеневою гіпертензіn= 8;ю, легеневою а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюванl= 5;ям сполучної тканини і ле= 075;еневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю після хірур = 75;ічного усунення вроджених вад серця. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні в одну з 4 гру&#= 1087; застосуванl= 5;я плацебо, силденафілm= 1; 20 мг, 40 мг або 80&nbs= p;мг 3 рази на добу. З 278 рандомізо= 074;аних пацієнтів 277 отримали щонайменше одну дозу досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу. Досліджуваl= 5;а популяція включала 68 (25 %) чоловіків і 209 (75 %) жінок; серk= 7;дній вік пацієнтів становив 49 років (діап&#= 1072;зон 18‑81 рік); вихідна дистанція тесту з 6-хвилинною ходьбою становила в = 10;д 100 до 450 м включно (в середньому 344 м). У 175 (63 %) включених у дослідженнn= 3; пацієнтів була діагно = 89;тована первинна легенева гіпертензіn= 3;, у 84 (30 %) — легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, асоційованk= 2; із захворюванl= 5;ям сполучної тканини, і у 18 (7 %) — легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; після хірур = 75;ічного усунення вроджених вад серця. Більшість пацієнтів відносилисn= 3; до II (107/277, 39 %) або III (160/277, 58 %) функціоналn= 0;ного класу за класифікацo= 0;єю ВООЗ із середньою вихідною дистанцією тесту з 6-хвилинною ходьбою 378 і 326  = 84; відповідно; менша частина пацієнтів початково відносиласn= 3; до I (1/277, 0,4 %) або IV (9/277, 3 %) класу. Пацієнти з фракцією викиду ліво = 75;о шлуночка < 45 % або з фракцією укорочення лівого шлуночка < 0,2 не досліджуваl= 3;ися.

Силденk= 2;філ (або плацебо) був доданий до основної терапії пацієнтів, щ= 086; могла включати комбінацію = 79; антикоагулn= 3;нтів, дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів, діуретиків або кисню. З&= #1072;стосування простациклo= 0;ну, аналогів простациклo= 0;ну і антагоністo= 0;в рецепторів ендотеліну як додаткової терапії так = 110; аргініновиm= 3; добавок під час дослідженнn= 3; не дозволялосn= 3;. Пацієнти, у яких попередня терапія босентаном була неефективнl= 6;ю, були виключ = 77;ні з дослідженнn= 3;.

Первинl= 5;ою кінцевою то = 95;кою була зміна дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатоl= 4;. Статистичнl= 6; достовірне збільшення дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, спостерігаl= 3;ося при застосуванl= 5;і усіх доз силденафілm= 1; порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям плацебо. Ско= 088;иговане на основі плацебо збільшення = 76;истанції 6-хвилинної ходьби становило 45 = 084; (p < 0,0001), 46 м (p < 0,0001) і 50 м (p < 0,0001) для силденафілm= 1; у дозах 20 мг, 40 = ;мг і 80 мг тричі на добу відповідно. Значущої різниці сил = 80; дії силденафілm= 1; залежно від = 074;еличини дози не спостерігаl= 3;ося. У пацієнтів, у яких початкова дистанція, пройдена за 6 хвилин, становила < 325 м, покращена ефективнісm= 0;ь спостерігаl= 3;ася за більш високих доз (покращення, скоригованk= 7; щодо плацеб = 86;, становило 58 м, 65 м і 87 м дл = 03; доз 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу відповідно).

При аналізі за функціоналn= 0;ними класами ВОО = 47; статистичнl= 6; достовірне збільшення = 87;ройденої за 6 хвилин дистанції спостерігаl= 3;ося при застосуванl= 5;і дози 20 мг. Для = II і III класів пройдена дистанція, скоригованk= 2; на основі плацебо, збільшиласn= 3; на 49 м (р =3D 0,0007) і 45 м (р = =3D 0,0031) відповідн = 86; порівняно з плацебо.

Збільшk= 7;ння пройденої дистанції було очевид = 85;им після 4 тижнів лікування, і цей ефект зберігався на 8 і 12 тижнях. = 059; цілому результати були співставниl= 4;и у підгрупах згідно з етіологією (первинна аб= 086; асоційованk= 2; з захворюванl= 5;ям сполучної тканини легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;), функціоналn= 0;ним класом ВООЗ, статтю, расою, місце= 084; проживання, середнім тиском у легеневій артерії та індексом легеневого судинного опору.

У пацієнтів і = 79; усіх груп застосуванl= 5;я силденафілm= 1; було досягнуто статистичнl= 6; значуще зниження середнього тиску в легеневій а = 88;терії і легеневог = 86; судинного опору порів = 85;яно з пацієнтам = 80;, які отримували плацебо. Ефе= 082;т від лікування, скоригованl= 0;й відносно пл = 72;цебо, щодо середнього тиску в легеневій а = 88;терії становив ‑2,7 &#= 1084;м рт. ст. (р =3D 0,04), 3,0 мм рт. ст. (р =3D 0,01) і 5,1 мм рт. ст. (р = < 0,0001) для силден= 072;філу в дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу, відпов= 110;дно. Ефект від лікування, скоригованl= 0;й відносно пл = 72;цебо, щодо легеневого судинного опору стано = 74;ив 178 дин.= ×с/с&#= 1084;5 (р =3D 0,0051), 195 дин.×с/см5 (р =3D 0,0017) і 320 дин.= ×с/с&#= 1084;5 (р < 0,0001) для силденафілm= 1; в дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на доб= 091; відповідно. Процентне зниження легеневого судинного опору через 12 тижнів для силденафілm= 1; в дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на доб= 091; (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) було пропорційнl= 6; більшим, ніж зниження системного судинного опору (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Вплив силденафілm= 1; на летальні = 89;ть невідомий.

Пок= ;ращення щонайменше = 85;а 1 функціоналn= 0;ний клас ВООЗ через 12 тижнів спос = 90;ерігалося в більшого відсотка пацієнтів із усіх груп застосуванl= 5;я силденафілm= 1; (а саме в 28 %, 36 % і 42 % пацієнтів, які отримували = 89;илденафіл у дозі 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на доб= 091;, відповідно) порівняно з плацебо (7 %). Співвідношk= 7;ння шансів стан = 86;вило 2,92 (р =3D 0,0087), 4,32 (р =3D 0,0004) і 5,75 (р < 0,0001) відповідно.

Дані щодо довгострокl= 6;вого виживання у пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування. Па= 094;ієнти, які брали участь у базовому дослідженнo= 0;, відпо= ;відали вимогам участі у довгостроl= 2;овому відкритому розширеномm= 1; дослідженнo= 0;. Протягом трьох років 87 % пацієнтів отримували дозу 80 мг тричі на добу. Загало= 084; у базовому дослідженнo= 0; Ревацио отр = 80;мували 207 пацієнтів; статус їх довгострокl= 6;вого виживання о = 94;інювався щонайменше протягом 3 років. У цій популяції показники одно-, дво- та трирічного виживання оцінювалисn= 3; за методом Каплана ‑ Мейєра т= 072; становили відповідно 96 %, 91 % і 82 %. Одно-, дво- та трирічне виживання у пацієнтів і = 79; ІІ функціоналn= 0;ним класом за класифікацo= 0;єю ВООЗ на початку дослідженнn= 3; становило відповідно 99 %, 91 % і 84 %, а у паm= 4;ієнтів із ІІІ функціоналn= 0;ним класом за кл= 072;сифікацією ВООЗ ці показники н = 72; початку дослідженнn= 3; становили відповідно 94 %, 90 % і 81 %.

Ефек= ;тивність застосуванl= 5;я препарату дорослим пацієнтам і = 79; легеневою а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю (у комбінаці= 111; з епопростенl= 6;лом). = Було проведено рандомізовk= 2;не подвійне сл = 10;пе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; за участю 267 пацієнтів і = 79; л = 77;геневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, стан яких був ста= 073;ілізований<= /span> за допомого = 02; внутрішньоk= 4;енного введення епопростенl= 6;лу. У дослідженнo= 0; брали участ = 00; пацієнти з такими формами леген= ;евої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, як первинна л = 77;генева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (212/267, 79&nbs= p;%) та легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, ас&= #1086;ційована із захворюванl= 5;ями сполучної тканини (55/267, 21 %). На вихідном = 91; рівні більшість пацієнтів мали ІІ функціоналn= 0;ний клас за класифікацo= 0;єю ВООЗ (68/267, 26 %) або ІІІ клас (175/267, 66 %), мен= 096;а кількість пацієнтів мали І клас (3/267, 1= %) або ІV клас (16/267, 6 %); для декількох пацієнтів (5/267, 2 %) функціоналn= 0;ний клас був невідомий. Пацієнти бу = 83;и рандомізовk= 2;ні до групи застосуванl= 5;я силденафілm= 1; або плацебо (з фіксовани= 084; підбором дози, починаючи з 20 мг до 40 мг та потім до 80 мг 3 рази на доб= 091; відповідно до переносимоl= 9;ті) у комбінаці = 11; з внутрішньоk= 4;енним застосуванl= 5;ям епопростенl= 6;лу. Первинною кінцевою точкою була = 079;міна дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, на 16 т= ;ижні порівняно з вихідним результатоl= 4;. У групах пацієнтів, які застосовувk= 2;ли силденафіл, = 089;постерігал&= #1086;ся статистичнl= 6; достовірне = 79;більшення дистанції, пройденої з= ;а 6 хвилин, порівняно і = 79; плацебо. Бул= 086; відзначено = 89;ереднє скоригованk= 7; на основі плацебо збі = 83;ьшення дистанції ходьби на 26 м на користь с= 080;лденафілу (95 % ДІ: 10,8; 41,2) (р =3D 0,0009).

У пацієнтів і = 79; вихідною дистанцією X= 05; 325 м ефект від лікування становив 38,4 м на користь с= 080;лденафілу; у пацієнтів = 079; вихідною дистанцією ходьби < 325 м ефект від лікування становив 2,3 м на користь плацебо. У пацієнтів і = 79; первинною легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю ефект від лікування становив 31,1 м порівняно з 7,7 м у пацієнтів і = 79; легеневою а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюванl= 5;ям сполучної тканини. Різ= 085;иця між результатаl= 4;и в цих підгрупах, виділених при рандомізацo= 0;ї, могла виникнути в = 80;падково, зважаючи на обмежений обсяг вибір = 82;и.

Пацієнm= 0;и, які застосовувk= 2;ли силденафіл, = 076;осягли статистичнl= 6; достовірноk= 5;о зниження середнього тиску в легеневій артерії пор = 10;вняно з пацієнтам = 80;, які застосовувk= 2;ли плацебо. Був відмічений середній скоригованl= 0;й на основі плацебо ефект від лікування, щ= 086; дорівнював ‑3,9 мм рт.&nb= sp;ст., на користь силденафілm= 1; (95% ДІ: R= 09;5,7; ‑2,1) (р =3D 0,00003). Чаl= 9; до початку клінічного погіршення, що був вторинною кінцевою точкою, визначався як час від рандомізацo= 0;ї пацієнтів д = 86; появи першо = 75;о випадку клінічного погіршення (летальний наслідок, трансплантk= 2;ція легень, поча= 090;ок терапії босентаном або клінічн = 77; погіршення, що вимагало змін терапі = 11; епопростенl= 6;лом). Застосуванl= 5;я силденафілm= 1; значно затр = 80;мувало час до клінічного погіршення = 83;егеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; порівняно з плацебо (р =3D 0,0074). = 059; групі плацебо випадки клінічного = 87;огіршення спостерігаl= 3;ися у 23 пацієнтів (17,6 %) порівнянl= 6; з 8 пацієнтамl= 0; у групі силденафілm= 1; (6 %).

Дані щодо довгострокl= 6;вого виживання у дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я епопростенl= 6;лу. Пацієнm= 0;и, яких було залучено до участі в дослідженнo= 0; з застосуванl= 5;ям додаткової терапії епо = 87;ростенолом, відповідалl= 0; критеріям включення в довгострокl= 6;ве відкрите продовжене дослідженнn= 3;. Протягом 3 років 68 % пацієнтів отримували дозу 80 мг три&#= 1095;і на добу. У рамках початковогl= 6; дослідженнn= 3; лікування препаратом Ревацио отримували усього 134 пацієнта; їхню довгострокl= 6;ву виживаністn= 0; оцінювали щонайменше протягом 3 років. У цій популяції результати оцінки виживаностo= 0; через 1, 2 і 3 рок= 080; за методом К= 072;плана ‑ Мейєра становили 92 %, 81 % і 74 %, відповідно.

Ефек= ;тивність і безпека застосуванl= 5;я препарату дорослим пацієнтам і = 79; легеневою а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю (у комбінаці= 111; з босентано = 84;). Проведk= 7;не рандомізовk= 2;не подвійне сліпе плаце = 73;о контрольовk= 2;не дослідженнn= 3; за участю 103 клінічно стабільних пацієнтів з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (ІІ-ІІІ функ = 94;іональні класи за кла= 089;ифікацією ВООЗ), які отримували терапію бос = 77;нтаном щонайменше протягом 3 місяців. Пац= 110;єнти мали первинну легеневу артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; та легеневу артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, асоційованm= 1; із захворюванl= 5;ям сполучної тканини. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні в групу застосуванl= 5;я силденафілm= 1; (20 мг 3 рази на добу) у комбінації = 79; босентаном (62,= 5‑125 мг 2 рази на добу) або в групу застосуванl= 5;я плацебо. Первинна кінцева точка була визначена я = 82; зміна дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатоl= 4;. Одержані результати свідчать пр = 86; відсутністn= 0; суттєвої різниці в середніх по = 82;азниках зміни дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатоl= 4; у групах силденафілm= 1; (20 мг 3 рази на добу) та плацебо (13,62 м (95 % ДІ: від ‑3,89 до 31,12) = 110; 14,08 м (95 % ДІ: від ‑1,78 до 29,95) відповідно.

У пацієнтів з первинною легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю та у пацієнтів з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюванl= 5;ям сполучної тканини, бул= 072; виявлена різниця у показниках дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин. У пацієнтів з первинною легеневою а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю (67 пацієнтів) середні пок = 72;зники зміни дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, порівняно з початковим результатоl= 4; становили 26,39 = м (95 % ДІ: 10,7‑42,08) та 11,84  = 84; (95 % ДІ: від ‑8,83 до 32,52) у групах силденафілm= 1; та плацебо відповідно. Разом з тим, у пацієнтів з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюв = 72;нням сполучної тканини (36 пацієнтів), середні показники зміни порівняно з початковим результатоl= 4; становили — 18,32 м (95 % ДІ: від ‑65,66 до 29,02) та 17,= 50 м (95 % ДІ: від ‑9,41 до 44,41) у групах силденафілm= 1; та плацебо відповідно.

У цілому, побічні реакції бул = 80; загалом под = 10;бними у двох група= 093; лікування (силденафіл = 091; комбінації = 79; босентаном та монотерапіn= 3; босентаном) та співставниl= 4;и з відомим пр= 086;філем безпеки при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; як монотера = 87;ії (див. розділи «Ос= обливості застосуванl= 5;я» та «Взаємодіn= 3; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).<= /span>

Діти.

Арт= ;еріальна легенева гіпертензіn= 3;. Б&= #1091;ло проведено рандомізовk= 2;не подвійне сл = 10;пе багатоцентl= 8;ове плацебо-кон = 90;рольоване клінічне дослідженнn= 3; в паралельн = 80;х групах для встановленl= 5;я оптимальниm= 3; доз препарату з = 72; участю 234 пацієнтів віком від 1 до = 17 років. Пацієнти (38 % чоловічої і 62 % жіночої статі) мали масу тіла ≥ 8 кг і мали первинну легеневу гіпертензіn= 2; (33 %) або вторинну ле = 75;еневу артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, пов’язану і = 79; вродженим захворюванl= 5;ям серця (системно-ле= 075;еневий шунт – 37 %, хірургічне усунення дефекту – 30 %). 63 з 234 (27 %) пацієнтів б = 91;ли віком до 7 років (низька доза силденафілm= 1; =3D 2; середня доза =3D 17; висок= 072; доза =3D 28; плацебо =3D 16), а 171 = ;з 234 (73 %) – віком від 7 років (низька доза силденафілm= 1; =3D 40; середня доза =3D 38; висок= 072; доза =3D 49; плацебо =3D 44). Бі&#= 1083;ьшість пацієнтів початково відносилисn= 3; до I (75/234, 32 %) або II (120/234, 51 %) функціоналn= 0;ного класу за ВООЗ; менша частина пацієнтів в = 10;дносилася до III (35/234, 15 %) або IV (1/234, 0,4 %) функціоналn= 0;ного класу; у невеликої кількості пацієнтів (3/234, 1,3 %) функціоналn= 0;ний клас за ВООЗ був невідом = 80;й.

Пацієн= 090;и раніше не отримували специфічноk= 5;о лікування легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;. Застосуван&= #1085;я простациклo= 0;ну, аналогів пр = 86;стацикліну і антагоністo= 0;в рецепторів = 77;ндотеліну під час дослідженнn= 3; не дозволял = 86;ся. Також ніхто не отримува = 74; аргінінові = 76;обавки, нітрати, α-бл= 086;катори і потужні інгібітори CYP4= 50 3A4.

Первин= 085;ою метою дослідженнn= 3; було оцінит = 80; ефективнісm= 0;ь тривалого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я силденафілm= 1; протягом 16 тижнів дітя = 84; для підвищення толерантноl= 9;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я, що вимірюва = 83;ося за допомого = 02; кардіопульl= 4;онарного навантажувk= 2;льного тесту у пацієнтів, розвиток яких дає мож= 083;ивість виконати це = 81; тест (n =3D 115). Вторинна кінцева точка включала моніторинг гемодинаміl= 2;и, оцінку симптомів, функціоналn= 0;ний клас ВООЗ, зміну базової терапії та показники якості житт = 03;.

Пацієн= 090;и були розподіленo= 0; в одну з трьох груп застосуванl= 5;я низьких доз (10 мг), середніх (10‑40 = мг) або високих доз (20-80 мг) силденафілm= 1; тричі на добу або плацебl= 6;. Фактичні дози препарату, щ= 086; застосовувk= 2;лися у кожній групі, залежали ві = 76; маси тіла. Кількісне співвідношk= 7;ння пацієнтів, які отримували підтримуючm= 1; терапію на початку лікування (антикоагул = 03;нти, дигоксин, блокатори каналів кальцію, діуретики та/або кисень), було подібним у комбінованo= 0;й групі застосуванl= 5;я силденафілm= 1; (47,7 %) та у групі плацебо (41,7 %).=

Первин= 085;ою кінцевою точкою була плацебо-від = 82;оригована зміна піка об’єму спожитого кисню (VO2) у відсотках від базовог = 86; значення до значення, отриманого на 16 тижні лікування. Пік VO2 вимір= 102;вався за допомого = 02; кардіопульl= 4;онарного навантажувk= 2;льного тесту у групі, де застосовувk= 2;лись комбінованo= 0; дози препар = 72;ту. У цілому 106 із 234 пацієнтів (45 %) пройшли кардіопульl= 4;онарний навантажувk= 2;льний тест; це були діти віком ≥ 7 років з рівнем розвитку, що дозволяє проведення тестування. Діти віком д= 086; 7 років (комбінован = 72; доза силденафілm= 1; =3D 47; плацебо =3D 16) оцінювалисn= 3; тільки за вторинними кінцевими точками. Середній ба = 79;овий рівень значень пік = 72; об’єму спожитого кисню VO2 був співставниl= 4; у групі силденафілm= 1; (17,37‑18,03 мл/кг/хв) та був трохи вищим, ніж такий у груп= 110; плацебо (20,02 мл/кг/хв). Результат основного а = 85;алізу (при застосу= 074;анні комбінованl= 0;х доз порівняно з плацебо) не був статистичнl= 6; значущим (р =3D 0,056). Передбачувk= 2;на різниця між середніми д = 86;зами силденафілm= 1; та плацебо становила 11,33 % (95% ДІ: 1,72‑20,94).<= o:p>

Спосте= 088;ігалося дозозалежнk= 7; підвищення = 10;ндексу опору легеневих с = 91;дин та середнього тиску в легеневій артерії. Пр&#= 1080; застосуванl= 5;і середніх та високих доз = 089;илденафілу було продемонстl= 8;овано зниження індексу опору легеневих судин та сере= ;днього тиску в легеневій артерії на 18 % (95% ДІ: 2-32%) та 27 % (95 % ДІ: 14-39 %) відпов= 110;дно порівняно з таким при застосуванl= 5;і плацебо; тод= 110; як застосуванl= 5;я низьких доз = 089;илденафілу не продемонстl= 8;увало статистичнl= 6; значущої різниці порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям плацебо (різниця 2 %). Групи серед = 85;ьої і високої до= 079; силденафілm= 1; продемонстl= 8;ували зміну середнn= 0;ого тиску в легеневій =

артеріo= 1; в&= #1110;д вихідного рівня порівняно з плацебо на ̴= 9;3,5 мм рт. ст. (95 % ДІ: ‑8,9; 1,9) і ‑7,3 &#= 1084;м рт. ст. (95 % ДІ: ‑12,4; ‑2,1) відповідно. При цьому група низької доз = 80; продемонст&= #1088;увала незначну різницю пор = 10;вняно з плацебо (різниця 1,6 мм рт. ст.). Сl= 7;остерігало= 089;я покращення серцевого і = 85;дексу у всіх група= 093; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; (10 %, 4 % та 15 % при застосуванl= 5;і низьких, сер= 077;дніх та високих доз силденафілm= 1; відповідно) порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям плацебо.

Значне покращення функціоналn= 0;ного класу порівняно з плацебо спостерігаl= 3;ося лише при застосуванl= 5;і високих доз силденафілm= 1;. Показники відношення шансів у групах низької, середньої і високої доз силденафілm= 1; порівняно з плацебо стан= ;овили 0,6 (95 % ДІ: 0,18; 2,01), 2,25 (95 % ДІ: 0,7= 5; 6,69) і 4,52 (95 % ДІ: 1,56; 13,10) відповідно.

Дані за тривалий період дослідженнn= 3;.

З 234 пацієнті= 074; дитячого віку, які отримували лікування у рамках короткострl= 6;кового плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3;, 220 пацієнтів взяли участ = 00; у довгострокl= 6;вому розширеномm= 1; дослідженнo= 0;. Пацієнти, як= 110; під час короткострl= 6;кового дослідженнn= 3; входили до групи плацебо, бул= 080; випадковим = 95;ином перерозподo= 0;лені у групи застосуванl= 5;я силденафілm= 1;. Пацієнти з масою тіла ≤ 20 кг були включені в групи середньої або високої дози (1:1), тоді я= 082; пацієнти з масою тіла > 20 кг були вкл&#= 1102;чені в групи низької, середньої і високої доз = 80; (1:1:1). Із 229 пацієнтів, які отримували силденафіл, до груп низької, середньої і високої доз = 80; увійшли 55, 74 і 100 пацієнтів відповідно. = 055;ротягом короткострl= 6;кового і довгострокl= 6;вого досліджень загальна тривалість лікування від початку подвійної сліпої фази для окремих = 087;ацієнтів була у діапазоні від 3 до 3129 днів. Для груп силденафілm= 1; середня тривалість застосуванl= 5;я силденафілm= 1; станови= ;ла 1696 днів (за вин = 03;тком 5 пацієнтів, які отримували плацебо під час подвійної сліпої фази = 110; не отримува = 83;и лікування у рамках довгострокl= 6;вого розширеногl= 6; дослідженнn= 3;).

Показнl= 0;ки трирічного виживання для пацієнт = 10;в із масою тіл= 072; > 20 кг на базовому рівні оціню = 74;алися за методом Каплана ‑ Ме= 081;єра та становил = 80; 94 %, 93 % і 85 % при застосуванl= 5;і низьких, середніх та високих до&#= 1079; препарату відповідно. Для пацієнтів з = 084;асою тіла Ͱ= 4; 20 кг на базовому рівні показники виживання становили 94 % та 93 % при застосуванl= 5;і середніх та високих доз препарату відповідно (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побіч = 85;і реакції»).

Під час дослідженнn= 3; було зареєстровk= 2;но 42 летальних випадки, які сталися під час лікуван = 85;я або під час періоду подальшого спостережеl= 5;ня за виживанням. 37 летальних випадків відбулися д = 86; того, як Комітетом з моніторингm= 1; даних було прийнято рішення про = 079;ниження доз, що було засноване н = 72; дисбалансі рівня летальностo= 0;, що спостерігаk= 4;ся при підвищенні доз силденафілm= 1;. З цих 37 випадк= ів кількість (%) летальних випадків у групах низької, середньої і високої доз силденафілm= 1; станови= ;ла 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) і 22/100 (22 %) відповідно. Згодом було зареєстровk= 2;но ще 5 летальних випадків. Летальні ви = 87;адки були пов’язані з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю. Пацієнтам дитячого ві = 82;у з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю не слід застосовувk= 2;ти дози силденафілm= 1;, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ні (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Після 1 року від початку плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; було провед = 77;но оцінку піка VO2. У 52 % (59/114) від загальної кількості пацієнтів, які застосо = 74;ували Ревацио та розвито = 82; яких дає можливість виконати ка = 88;діопульмон&#= 1072;рний навантажувk= 2;льний тест, не спостерігаl= 3;ося зниження піка VO2 порівняно з вихідним рівнем, зареєстровk= 2;ним на початковомm= 1; етапі застосуванl= 5;я препарату Ревацио. Аналогічно = 91; 191 із 229 пацієнт= 110;в (83 %), які застосовувk= 2;ли силденафіл, функціоналn= 0;ний стан з= ;а класифікацo= 0;єю ВООЗ підтримуваk= 4;ся на одному рівні або покращився за даними оцінки чере = 79; 1 рік.

Сті= ;йка легенева гіпертензіn= 3; новонароджk= 7;них

Проведено рандомізовk= 2;не подвійне сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; у двох паралельниm= 3; групах за участю 59 немовлят зі стійкою легеневою гіпертензіn= 8;ю новонароджk= 7;них (СЛГН) або гіпоксичноn= 2; дихальною недостатніl= 9;тю (ГДН) та ризиком СЛГ = 53; з індексом о= 082;сигенації (ІО) від > 15 до < 60. Головною метою дослі = 76;ження було оцінит = 80; ефективнісm= 0;ь і безпеку внутрішньоk= 4;енного (в/в) застосуванl= 5;я силденафілm= 1; разом з інгаляціямl= 0; оксиду азот = 91; (NO) порівняно з проведенняl= 4; лише інгаляцій NO.

Головна комбінованk= 2; кінцева точка склад = 72;лася з таких показників: частота неефективнl= 6;сті лікування, щ= 086; визначаласn= 3; як потреба в додатковій терапії СЛГ = 53;, потреба в ек= 089;тракорпора&= #1083;ьній мебранній оксигенаціo= 1; (ЕКМО) або смерть пацієнта пі = 76; час дослідж = 77;ння; і триваліст = 00; інгаляцій NO після початку в/в застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату в пацієнтів, я= 082;і мали корист = 00; від лікування. Різниця між показникамl= 0; неефективнl= 6;сті терапії у двох групах лікування н = 77; була статистичнl= 6; значущою (27,6 % o= 0; 20,0 % у групі силденафілm= 1; в/в + інгаляції NO т&= #1072; групі інгаляцій NO + плацебо відповідно). Середня тривалість = 10;нгаляцій NO після початку в/в застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату в обох групах пацієнтів, я= 082;і мали корист = 00; від лікування, становила приблизно 4,1 дня.

Побічн&#= 1110; явища, спричинені лікуванням, та серйозні побічні явища зафіксованl= 6; у 22 (75,9 %) та 7 (24,1 %) пацієнтів групи силденафілm= 1; в/в + інгаляці&= #1111; NO відповідно та у 19 (63,3 %) і 2 (6,7 %) пацієнтів групи інгаляцій NO + плацебо відповідно. Найпоширенo= 0;шими побічними я = 74;ищами, спричинениl= 4;и лікуванням, = 091; групі силденафілm= 1; в/в + інгаляці&= #1111; NO були гіпотонія (8 [27= ,6 %] пацієнтів), гіпокаліємo= 0;я (7 [24,1 %] пацієнтів), а&#= 1085;емія та синдром відміни препарату (п= 086; 4 [13,8 %] пацієнти), брадикардіn= 3; (3 [10,3 %] пацієнти). У групі інга= 083;яцій NO + плацебо такими побічними явищами бул = 80; пневмотораl= 2;с (4 [13,3 %] пацієнти), анемія, набряк, гіпе= 088;білірубіне&= #1084;ія, підвищений рівень С-реа= 082;тивного білка та гіпотонія (п= 086; 3 [10,0 %] пацієнти відповідно) (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фарма= ;кокінетика.

Вс= 084;октування.= Силде= ;нафіл швидко всмоктуєтьl= 9;я. Максим= альна концентрацo= 0;я препарату у плазмі кров = 10; досягаєтьсn= 3; у межах від 30 до 120 хвилин (у середньому 60 хвилин) від моменту пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату натще. Серед= 085;я абсолютна біодоступнo= 0;сть при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і становить 41 % (діапазон – 25‑= 63 %). Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у діапазоні доз від 20 до 40 мг 3 рази на &= #1076;обу перорально AUC і Cmax підвищу&#= 1102;ться пропорційнl= 6; дозі. Після застосуванl= 5;я дози 80 мг 3 рази на доб= 091; перорально спостерігаn= 8;ться підвищення = 82;онцентраці&#= 1111; силденафілm= 1; у плазмі крові, що є більшим за пропорційнk= 7;. У пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю біодоступнo= 0;сть силденафілm= 1; після застосуванl= 5;я у дозі 80 мг 3 рази на доб= 091; є в середньо= 084;у на 43 % (90 % ДІ: 27‑60 %) вищою порівняно з нижчими дозами.

При застосуванl= 5;і силден= афілу під час прийому їжі швидкість всмоктуванl= 5;я уповільнюєm= 0;ься із середньо = 02; затримкою Tmax 60 хвилин та середнім зниженням Cmax 29 %, хоча ступінь абсорбції суттєво не з= 084;інюється (AUC знижується на 11 %).

Ро= 079;поділ. Се= 088;едній рівноважниl= 1; об’єм розподілу с = 80;лденафілу становить 105 л, що вказує на його розподіл у тканинах. Пі= 089;ля пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі 20 мг 3 рази на доб= 091; середня максимальнk= 2; загальна концентрацo= 0;я силденафілm= 1; у плазмі крові у рівн= 086;важному стані становить близько 113 нг/мл. Силден&#= 1072;філ та його основний циркулюючиl= 1; N-десмk= 7;тил метаболіт <= /i>приблиз= ;но на 96 % зв’язуютьсn= 3; з білками плазми. Зв’язуваннn= 3; з білками не залежить ві = 76; загальної концентрацo= 0;ї препарату.=

Бі= 086;трансформа&= #1094;ія. Си= 083;денафіл метаболізуn= 8;ться переважно п = 77;чінковими мікросомалn= 0;ними ізоферментk= 2;ми CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядни = 81; шлях). Основн&#= 1080;й циркулюючиl= 1; метаболіт є результатоl= 4; N-деметилюва= 085;ня силденафілm= 1;. Цей метабол = 10;т, подібно до силденафілm= 1;, має селективніl= 9;ть до фосфодіе = 89;терази, а його активність in vitro щодо ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності лікарськогl= 6; засобу. N-десмет&= #1080;л метабо= літ далі метаболізуn= 8;ться з періодом напіввиведk= 7;ння близько 4 годин. У пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю концентрацo= 0;я N-де&#= 1089;метил метабо= літу у плазмі кров = 10; становить приблизно 72 % від концент = 88;ації силденафілm= 1; після застосуванl= 5;я дози 20 мг 3 рази на доб= 091; (фармаколог = 10;чна дія метаболіту становила 36 % такої для си= 083;денафілу). Подальший вплив на ефективнісm= 0;ь невідомий.=

Ел= 110;мінація. За= 075;альний кліренс силденафілm= 1; становить 41 л/годину з термінальнl= 0;м періодом напіввиведk= 7;ння 3-5 годин. Після пероральноk= 5;о або внутріш = 85;ьовенного введення силденафіл = 74;иводиться у вигляді метаболітіk= 4; переважно з фекаліями (близько 80 % введеної пероральноo= 1; дози) і у меншій кількості – = 079; сечею (прибл= 080;зно 13 % введеної пероральноo= 1; дози).

Фарм= ;акокінетик = 72; у особливих груп пацієн = 90;ів.

Паці= ;єнти літнього віку. Здорові добровольцo= 0; літнього віку (65 років і старші) мали знижений кліренс силденафілm= 1;, що призводило до підвищен = 85;я на 90 % концентрацo= 0;ї силденафілm= 1; та активног = 86; N-десметил метаболіту = 91; плазмі кров = 10; порівняно з аналогічниl= 4;и показникамl= 0; у молодших здорових добровольцo= 0;в (віком 18-45 років). У зв’язку з віковими відмінностn= 3;ми у зв’язуваннo= 0; з білками плазми кров = 10; відповідне підвищення концентрацo= 0;ї вільного силденафілm= 1; у плазмі крові стано = 74;ить приблизно 40 %.<= o:p>

Нирков&#= 1072; недостатніl= 9;ть. = У добровольцo= 0;в із легкою аб= 086; помірною ни = 88;ковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 30-8= 0 мл/хв) після застосуванl= 5;я разової пероральноo= 1; дози 50 мг силденафілm= 1; фармакокінk= 7;тика останнього не змінюваласn= 3;. У добровольцo= 0;в із тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс кре= 072;тиніну <30 мл/хв) кліренс силденафілm= 1; був знижени = 81;, що призвело до середнього збільшення AUC і Cmax на 100 % і 88 % відповідно порівняно з аналогічниl= 4;и показникамl= 0; у добровольцo= 0;в тієї ж віков= 086;ї категорії без нирково = 11; недостатноl= 9;ті. Крім того, у пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю значення AUC і C= max N-десметил метаболіту були значущ = 77; підвищенимl= 0; на 200 % і 79 % відповідно порівняно з = 090;акими показникамl= 0; у пацієнтів = 079; нормальною функцією нирок.

Печінк&#= 1086;ва недостатніl= 9;ть. = У добровольцo= 0;в з легким та помірним цирозом печінки (кла= 089; А і В за класифікацo= 0;єю Чайлда ‑ П’ю) кліренс силденафілm= 1; був зменшен = 80;й, що призвело до збільшення AUC (85 %) і Cmax (47 %) порівняно з аналогічниl= 4;и показникамl= 0; у добровольцo= 0;в тієї ж вікової категорії б = 77;з печінкової недостатноl= 9;ті. Крім того, у п&= #1072;цієнтів із тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю значення AUC і C= max N-десметил ме&#= 1090;аболіту були значущ = 77; підвищені д = 86; 154 % і 87 % відпов = 10;дно, порівняно з такими показникамl= 0; у пацієнтів = 079; нормальною функцією печінки.

Фармакl= 6;кінетика силденафілm= 1; у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки не д= 086;сліджувала&= #1089;я.

Фа= 088;макокінети&= #1082;а у популяція = 93;.

У пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю при застосуванl= 5;і препарату у = 076;осліджуван&= #1086;му діапазоні доз 20‑80 мг 3 рази на доб= 091; середні рівноважні концентрацo= 0;ї були на 20-50 % вищими, ніж у здорових до = 73;ровольців. Спостерігаl= 3;ося також зрост = 72;ння рівнів Cmin у 2 &= #1088;ази, порівняно з такими у здорових добровольцo= 0;в. Ці дані свідчать пр = 86; нижчий кліренс та/або вищу біодоступнo= 0;сть силденафілm= 1; при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і пацієнтами = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, ніж у здорових добровольцo= 0;в.

Діти. Анал= ;із фармакокінk= 7;тичного профілю силденафілm= 1; у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнn= 3;х, продемонстl= 8;ував, що експозиц = 10;я лікарськогl= 6; засобу у дітей залеж = 80;ть від маси тіла. Період напіврозпаk= 6;у силденафілm= 1; у плазмі крові становив 4,2‑4,4 години при масі тіл= 072; 10-70 кг та не демонструвk= 2;в будь-яких відмінностk= 7;й, що могли б бути клінічно зн = 72;чущими. Сmax після разового застосуванl= 5;я 20 мг силдена= 092;ілу перорально становила 49, 104 та 165 нг/мл для пацієнтів і = 79; масою тіла 70, 20 та 10 кг відповідно. = 057;max після разового застосуванl= 5;я 10 мг силденафілm= 1; перорально становила 24, 53 та 85 нг/мл для пацієнтів і = 79; масою тіла 70, 20 та 10 кг відповідно. = 058;max становив приблизно 1 годину та практично н = 77; залежав від маси тіла.

 

Кліні= ;чні характерисm= 0;ики.

Показ= ;ання.

Дор= ;ослі. Лікуван = 85;я пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю II і III функціоналn= 0;ного класу за класифікацo= 0;єю ВООЗ з метою покращення толерантноl= 9;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я. Була продемонстl= 8;ована ефективнісm= 0;ь препарату при лікуванні первинної л = 77;геневої гіпертензіo= 1; та легенево = 11; гіпертензіo= 1;, асоційованl= 6;ї із захворюванl= 5;ям сполучної тканини.=

Діти. Лікування легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; у дітей з масою тіла понад 20 кг. Ефективнісm= 0;ь препарату щодо посилення толерантноl= 9;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я або покраще = 85;ня гемодинаміl= 2;и була продемонстl= 8;ована при лікуванні первинної легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; та легенево = 11; гіпертензіo= 1;, асоційованl= 6;ї із вродженими вадами серц = 03;.

 

Проти= ;показання.

– Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин, що входять до складу препарату.

– Одночасне застосуванl= 5;я з донорами оксиду азот = 91; (наприклад амілнітритl= 6;м) або з нітрат= 072;ми у будь-якій формі через гіпотензивl= 5;у дію нітраті = 74; (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

– Одночасне застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; ФДЕ5 (у тому числі силденафілm= 1;) зі стимуляторk= 2;ми гуанілатциl= 2;лази, такими як ріоцигуат, п= 088;отипоказан&= #1077;, оскільки може призвести д = 86; симптоматиm= 5;ної гіпотензії (див. розділ «<= span class=3Dlongtext>Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).=

– Одночасне застосуванl= 5;я з найбільш потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад кетоконазоl= 3;ом, ітраконазоl= 3;ом, ритонавіроl= 4;) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

– Втрат = 72; зору на одне око внаслідок неартеріалn= 0;ної передньої ішемічної невропатії = 79;орового нерва незалежно від того, пов’язана ц = 03; патологія з попереднім застосуванl= 5;ям інгібіторіk= 4; ФДЕ5, чи ні (див= ;. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

– Захворюванн&= #1103;, наведені нижче, оскільки бе = 79;пека силденафілm= 1; не досліджуваl= 3;ася у пацієнтів із такими захворюванl= 5;ями:

• тяжка печінкова недостатніl= 9;ть;

• нещо&#= 1076;авно перенесениl= 1; інсульт або інфаркт міокарда;=

• тяжка артеріальнk= 2; гіпотензія (артеріальн = 80;й тиск < 90/50 мм рт. ст.) на початку лікування.=

 

Взаєм= ;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Вп= 083;ив інших лікарських засобів на силденафіл.

Досл= ;ідження іn vitro. = Метаболізм силденафілm= 1; опосередкоk= 4;аний головним чином таким = 80; ізоформами цитохрому P450 (CYP), як 3A4 (основний шлях) та 2С9 (другорядни = 81; шлях). Тому ін&= #1075;ібітори цих ізоферментo= 0;в можуть змен = 96;ити кліренс силденафілm= 1;, а індуктори = 211; збільшити його (див. рекомендацo= 0;ї щодо дозува = 85;ня у розділах «Спосі= ;б застосуванl= 5;я та дози» та «Проти = 87;оказання»).= =

= 044;ослідження<= /span> іn vivo. Була проведена оцінка одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; перорально та епопрост = 77;нолу внутрішньоk= 4;енно (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

Ефектиk= 4;ність та безпека одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; та інших засобів для лікування легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; (наприклад амбрисентаl= 5;у, ілопросту) н= 077; досліджуваl= 3;ися у ході контрольовk= 2;них клінічних випробуванn= 0;. Тому застосовувk= 2;ти ці препарат = 80; одночасно слід з обережністn= 2;.

Безпекk= 2; і ефективнісm= 0;ь одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препарату Ревацио з іншими інгі = 73;іторами ФДЕ5 не досліджуваl= 3;ися у пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (див. розділ «Особли&#= 1074;ості застосуванl= 5;я»).

Резульm= 0;ати популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу даних, отрим= 072;них у ході клінічних досліджень легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, свідчать пр = 86; зниження кліренсу силденафілm= 1; та/або підвищення його біодоступнl= 6;сті при перорал = 00;ному застосуванl= 5;і одночасно і = 79; субстратамl= 0; CYP3A4 та у комбінації = 79; субстратамl= 0; CYP3A4 і блокатор = 72;ми β-адренорецk= 7;пторів. Зас= тосування цих засобів було єдиним чинником, що статистичнl= 6; достовірно впливав на фармакокінk= 7;тику силденафілm= 1; у пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю. Експозиція силденафілm= 1; у пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь субстрати CYP3A4 та субстрат = 80; CYP3A4 плюс β-блокатори, була відпов = 10;дно на 43 % і 66 % вищо = 02; порівняно з пацієнтами, які не застосовувk= 2;ли препарати цих класів. При застосуванl= 5;і дози 80 мг 3 рази на доб= 091; експоз= иція силденафілm= 1; була у 5 разів вищою порівняно з експозицієn= 2;, що спостерігаl= 3;ася при застосуванl= 5;і дози 20 мг 3 рази на добу. Цей діапазон концентрацo= 0;й охоплює збільшення експозиції силденафілm= 1;, що спостерігаl= 3;ося у спеціальн = 86; розроблениm= 3; дослідженнn= 3;х взаємодії препарату з інгібітораl= 4;и CYP3A4 (за винятко= 084; найбільш потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4, наприклад кетоконазоl= 3;у, ітраконазоl= 3;у, ритонавіру).

Індуктори CYP3A4 мають істотний вплив на фармакокінk= 7;тику силденафілm= 1; у пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, що було підт= 074;ерджено у ході клінічного дослідженнn= 3; взаємодії з індукторо = 84; CYP3A4 босентаноl= 4; in vivo.

Одночасне застосуванl= 5;я 125 мг босентану (п= 086;мірного індуктора CYP3A4, CYP= 2C9 та, можливо, CYP2C19) 2 рази на доб= 091; та 80 мг силденафілm= 1; 3 рази на доб= 091; (у рівноважн= 086;му стані) протягом 6 днів призвело до зниження по = 82;азника AUC силденафі= 083;у на 63 %. Популяційнl= 0;й фармакокінk= 7;тичний аналіз дани = 93; клінічних досліджень застосуванl= 5;я силденафілm= 1; дорослим пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, у тому числі 12-тижневого д&= #1086;слідження оцінки ефективносm= 0;і та безпеки пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі 20 мг 3 рази на доб= 091; додатково д = 86; терапії стабільнимl= 0; дозами босентану (62,5-125 мг 2 рази на добу), свідчить пр = 86; зменшення експозиції силденафілm= 1; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з босентано = 84;, подібне до зменшення, щ= 086; спостерігаl= 3;и у здорових добровольцo= 0;в (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Ф = 72;рмакодинам&#= 1110;ка»).

Необхідно ретельно контролюваm= 0;и ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам, які одночасно застосовуюm= 0;ь такі потужн = 10; індуктори CYP3A4, як карбамазепo= 0;н, фенітоїн, фенобарбітk= 2;л, звіробій і рифампіцин.

Одночасне застосуванl= 5;я інгібітору протеази ВІ = 51; ритонавіру, що є потужни= 084; інгібітороl= 4; Р450, у рівноважноl= 4;у стані (500 мг 2 рази на доб= 091;) із силденафілl= 6;м (100 мг разово) призвело до підвищення Cmax силденафілm= 1; на 300 % (у 4 рази) та до збільшення AUC = силденафілm= 1; у плазмі крові на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години рівн = 10; силденафілm= 1; у плазмі кро= 074;і все ще дорівнювалl= 0; приблизно 200 нг/мл порівн= 103;но з приблизно 5 нг/мл, що спостерігаl= 3;ося при застосуванl= 5;і тільки силденафілm= 1;. Це зумовлен = 86; вираженою д = 10;єю ритонавіру на широкий діапазон субстратів P450. На підставі цих фармакокінk= 7;тичних даних одночасне застосуванl= 5;я силденафілm= 1; та ритонавіру пацієнтам і = 79; легеневою а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю протипоказk= 2;не.

Одночасне застосуванl= 5;я інгібітору протеази ВІ = 51; саквінавірm= 1;, інгібітору CYP3= A4, у рівноважн = 86;му стані (1200 мг 3 рази на добу) із силденафілl= 6;м (100 мг разово) призвело до підвищення Cmax силденафілm= 1; на 140 % і збільшення AUC силденафілm= 1; на 210 %. Силденафіл не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику саквінавірm= 1;. Рекомендацo= 0;ї щодо дозування наведені в розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

Застосуван&= #1085;я разової доз = 80; 100 мг силденафілm= 1; разом із еритроміциl= 5;ом, помірним інгібітороl= 4; CYP3A4, у рівноваж= 085;ому стані (500 мг 2 рази на доб= 091; протягом 5 ді&#= 1073;) призвело до підвищення системної експозиції силденафілm= 1; (AUC) на 182 %. У здорових добровольцo= 0;в чоловічої статі не бул= 086; отримано жо = 76;ного підтверджеl= 5;ня впливу азитроміциl= 5;у (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, Cmax, Tma= x, константу швидкості елімінації або період напіввиведk= 7;ння силденафілm= 1; чи його голо= 074;ного циркулюючоk= 5;о метаболіту. Корекція дози не п&= #1086;трібна. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 і неспецифі = 95;ний інгібітор CYP3A4, при одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і із силденафілl= 6;м (50 мг) у здорових добровольцo= 0;в спричиняв збільшення концентрацo= 0;ї силденафілm= 1; у плазмі крові на 56 %. Корекція дози не п&= #1086;трібна.

Очікується, що = 77;фекти таких найбільш потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4, як кетоконазоl= 3; та ітраконазоl= 3;, будуть аналогічні ефектам ритонавіру (див. розділ «<= /span>Проти = 87;оказання»)<= span class=3Dlongtext>. Очікується, що ефекти таких інгібіторіk= 4; CYP3A4, як кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н і нефазодон, будуть меншими, ніж ефекти ритонавіру, = 090;а більшими, ні= 078; ефекти інгібіторіk= 4; CYP3A4, таких як саквінавір або еритроміциl= 5;. Припускаютn= 0;, що експозиц = 10;я збільшитьсn= 3; у 7 разів. Тому при зас= 090;осуванні інгібіторіk= 4; CYP3A4 рекомендуєm= 0;ься проводити корекцію дозування (див. розділ «<= /span>Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Резульm= 0;ати популяц= 110;йного фармакокінk= 7;тичного аналізу сер = 77;д пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю вказують на те, що одночасне застосуванl= 5;я силденафілm= 1; та комбінац = 10;ї блокаторів β-адренорецk= 7;пторів із субстрат = 72;ми CYP3A4 може призвести д = 86; додатковогl= 6; підвищення експозиції силденафілm= 1; порівняно з його застос = 91;ванням тільки із субстратамl= 0; CYP3A4.

Гр= 077;йпфрутовий сік є слабки= 084; інгібітороl= 4; метаболізм&#= 1091; CYP3A4 у стінці кишечнику і може призве = 89;ти до помірног = 86; підвищення рівня силде = 85;афілу у плазмі крові. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Корек= ;ція дози не потрібна, ал= 077; одночасне з = 72;стосування грейпфрутоk= 4;ого соку та силденафілm= 1; не рекоменд = 91;ється.

Ра= 079;ові дози антацидів (гідроксид магнію/гідр = 86;ксид алюмінію) не впливають н = 72; біодоступнo= 0;сть силденафілm= 1;.

Од= 085;очасне застосуванl= 5;я пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів (30 мкг eтинілестра = 76;іолу і 150 мкг левоно= ;ргестрелу) не впливало на фармакокінk= 7;тику силденафілm= 1;. =

Ні= 082;орандил є гібридним активатороl= 4; калієвих каналів і нітратом. У зв’язку з наявністю нітратного компонента він має здатність д = 86; серйозної взаємодії з силденафілl= 6;м (див. розділ «<= /span>П&= #1088;отипоказан= ;ня»).

Вп= 083;ив силденафілm= 1; на інші лікарські засоби.

Дослід&#= 1078;ення іn vitro. Силде= ;нафіл є слабким інгібітороl= 4; таких ізофо = 88;м цитохрому Р450, як ізоформи 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 і 3А4 (ПК= ;50 > 150 мкМ).

Немає даних щодо взаємодії силденафілm= 1; із неспециф = 10;чними інгібітораl= 4;и фосфодіестk= 7;рази, такими як теофілін аб = 86; дипіридамоl= 3;.

Досліджен= 085;я іn vivo. При застосуванl= 5;і силденафілm= 1; (50 мг) одночас&= #1085;о з толбутамідl= 6;м (250 мг) або варфарином (40 мг), що також метаболізуn= 2;ться системою CYP2C9, значущих взаємодій н = 77; спостерігаl= 3;ося.

Си= 083;денафіл не мав суттєвого впливу на експозицію аторвастатl= 0;ну (AUC збільшиласn= 3; на 11 %), що вказує на ві= 076;сутність клінічно значущого впливу силд = 77;нафілу на CYP3A4.

Вза= 108;модії між силденафілl= 6;м (100 мг разово) та аценокум = 72;ролом не спостерігаl= 3;ося.

Си= 083;денафіл (50 мг) не збіль= шує часу кровотечі, спричиненоo= 1; застосуванl= 5;ям ацетилсаліm= 4;илової кислоти (150 мг)= .

Си= 083;денафіл (50 мг) не посилював гіпотензивl= 5;ий ефект алкоголю у здорових добровольцo= 0;в при середні = 93; максимальнl= 0;х рівнях алко = 75;олю в крові 80 мг/дл.

У ході дослідженнn= 3; серед здоро = 74;их добровольцo= 0;в силденафіл = 91; рівноважноl= 4;у стані (80 мг 3 рази на добу) призві= 074; до збільшення AUC босентану (125 мг 2 рази на добу) на 50 %. <= /span>

Популяційн&= #1080;й фармакокінk= 7;тичний аналіз дани = 93; дослідженнn= 3; за участі дорослих па = 94;ієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю з базовою терапією босентаном (62,= 5‑125 мг 2 рази на добу) свідчить пр = 86; підвищення [20&= nbsp;% (95 % довірчий інтервал (ДІ): 9,8–30,8)] AUC босентану при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і силденафілm= 1; в рівноважноl= 4;у стані (20 мг 3 рази на добу) з меншою магн = 10;тудою, ніж спостерігаl= 3;и у здорових добровольцo= 0;в при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і 80 мг силденафілm= 1; 3 рази на доб= 091; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Ф = 72;рмакодинам&#= 1110;ка»).

Пі= 076; час спеціальноk= 5;о дослідженнn= 3; взаємодії, у якому силденафіл (100 мг) застосовувk= 2;вся одночасно з амлодипіноl= 4; пацієнтами = 79; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, спостерігаl= 3;ося додаткове зниження систолічноk= 5;о артеріальнl= 6;го тиску у пацієнтів, які знаходи = 83;ися у положенні лежачи на спині, на 8 мм рт. ст. Відповідне додаткове зниження діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску у положенні лежачи на сп= 080;ні становило 7 мм рт. ст. За величиною ц = 10; додаткові зниження артеріальнl= 6;го тиску були аналогічні тим, що спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і здоровими добровольцn= 3;ми тільки силденафілm= 1;.

У ході 3 спеціальниm= 3; досліджень взаємодії лікарських засобів блокатор α-а = 76;ренорецепт&#= 1086;рів доксазозин (4 мг і 8 мг) і си= ;лденафіл (25 мг, 50 мг або 100 мг) одночасно застосовувk= 2;лися пацієнтами = 79; доброякіснl= 6;ю гіперплазіn= 8;ю передміхурl= 6;вої залози, стаб= 110;лізація стану яких була досягнута при лікуван = 85;і доксазозинl= 6;м. У цих досліджуваl= 5;их групах пацієнтів спостерігаl= 3;и середнє дод = 72;ткове зниження систолічноk= 5;о і діастоліч = 85;ого артеріальнl= 6;го тиску у положенні л = 77;жачи на спині відповідно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. і 8/4 мм рт. ст., і середнє додаткове зниження артеріальнl= 6;го тиску, коли пацієнти знаходилисn= 3; у положенні стоячи, відп= 086;відно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. і 4/5 мм рт. ст. Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і силденафілm= 1; і доксазозинm= 1; пацієнтам, стабілізацo= 0;я стану яких була досягнута при лікуван = 85;і доксазозинl= 6;м, іноді повідомлялl= 6;ся про виникнення симптоматиm= 5;ної ортостатичl= 5;ої гіпотензії. = 059; цих повідомленl= 5;ях йшлося про випадки запаморочеl= 5;ня і переднепр = 80;томний стан, але без синкопе. Одночасне застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам, які застосо = 74;ують блокатори α-адренорецk= 7;пторів, може призвести д = 86; симптоматиm= 5;ної гіпотензії = 91; схильних до цього осіб (див. розділ «<= /span>Особл= ;ивості застосуванl= 5;я»).

Силде= ;нафіл (100 мг разово) не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики у рівноважн = 86;му стані інгібітору протеази ВІ = 51; саквінавірm= 1;, що є субстратом/ = 10;нгібітором CYP3A4.

Ві= 076;повідно до відомого впливу на метаболізм оксиду азоту/цГМФ, силденафіл потенціюваk= 4; гіпотензивl= 5;і ефекти нітратів, тому його одночасне застосуванl= 5;я з донорами о= 082;сиду азоту або нітратами у будь-якій формі проти = 87;оказане (див. розділ «<= /span>П&= #1088;отипоказан= ;ня»).

Ріоцигуат.= <= /span>Доклі= ;нічні дослідженнn= 3; <= /span>проде= ;монструвал = 80; <= /span>адити= ;вний системний ефект зниження артеріальнl= 6;го тиску, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; ФДЕ5 з ріоцигуатоl= 4;. = Кліні= ;чні дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували, що ріоцигуа = 90; <= /span>посил= ;ює гіпотензивl= 5;у дію інгібіторіk= 4; ФДЕ5. У пацієнтів, які брали участь у дослідженнo= 0; не спостерігаl= 3;ось позитивногl= 6; клінічного ефекту від одночасногl= 6; застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; ФДЕ5 з ріоцигуатоl= 4;. Протипоказk= 2;не одночасне з = 72;стосування ріоцигуату = 79; інгібітораl= 4;и <= /span>ФДЕ5 (у тому числі силденафілl= 6;м) (ди&#= 1074;. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Си= 083;денафіл не мав клінічно значущого впливу на рівні пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів (етинілестр = 72;діол 30 мкг та левоноргесm= 0;рел 150 мкг) у плазмo= 0; крові.

Ді= 090;и. Дослідженнn= 3; взаємодії проводилисn= 3; лише за участю дорослих.=

 

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

Ефектиk= 4;ність препарату Ревацио для пацієнтів і = 79; тяжкою легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (IV функціоналn= 0;ний клас) не вста&#= 1085;овлена. При погіршенні клінічного стану слід застосовувk= 2;ти лікарські засоби, рекомендовk= 2;ні для лікування захворюванl= 5;я тяжкого ступеня (наприклад епопростенl= 6;л). Співвідношk= 7;ння користь-риз = 80;к силденафілm= 1; для пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю І функціоналn= 0;ного класу не визначалосn= 3;.

Клінічl= 5;і дослідженнn= 3; щодо ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я силденафілm= 1; проводили для таких форм легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, як первинна (ідіопатичн = 72;) легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; та легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, асоційованk= 2; із захворюванl= 5;ям сполучної тканини або = 079; вродженими вадами серц = 03;. Застосуванl= 5;я силденафілm= 1; при інших формах легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; не рекомендуєm= 0;ься.

Пігменm= 0;на дистрофія сітківки.= Безпека силденафілm= 1; не досліджуваl= 3;ася у пацієнтів із встановленl= 0;ми спадковими = 76;егенератив&#= 1085;ими порушеннямl= 0; сітківки, та= 082;ими як пігментн = 72; дистрофія сітківки (у деяких із ци= 093; пацієнтів наявні генетичні порушення ретинальноo= 1; фосфодіестk= 7;рази), тому застос = 86;вувати препарат ці = 81; категорії пацієнтів н = 77; рекомендуєm= 0;ься.

Су= 076;инорозширю&= #1074;альна дія. Перед застосуванl= 5;ям силденафілm= 1; лікарі мают = 00; ретельно зважити, чи може легка або помірна судинорозшl= 0;рювальна дія силденафілm= 1; несприятлиk= 4;о вплинути на пацієнтів і = 79; певними супутніми станами, наприклад і = 79; гіпотонією, гіповолеміn= 8;ю, тяжким порушенням = 74;ідтоку крові з лівого шлуночка аб = 86; вегетативнl= 6;ю дисфункцієn= 2;.

Факт= ;ори ризику розвитку серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;. У період постмаркетl= 0;нгового застосуванl= 5;я силденафілm= 1; для корекці = 11; еректильноo= 1; дисфункції = 91; чоловіків повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; серйозних побічних реакцій з боку серцев = 86;-судинної системи, вкл= 102;чаючи інфаркт міокарда, нестабільнm= 1; стенокардіn= 2;, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, церебровасl= 2;улярний крововилив, транзиторнm= 1; ішемічну атаку, артеріальнm= 1; гіпертонію та гіпотоні = 02;, які за часом &#= 1079;бігалися із застосуванl= 5;ям силденафілm= 1;. Більшість пацієнтів (але не всі) вже мали фактори ри = 79;ику розвитку серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;. Багато побічних реакцій спостерігаl= 3;ися під час або одразу післ = 03; статевого акту та декі= 083;ька – невдовзі після застосуванl= 5;я силденафілm= 1; без сексуальноo= 1; активності. = 058;ому неможливо визначити, ч= 080; існує безпосередl= 5;ій зв’язок між зазначенимl= 0; вище побічними реакціями т = 72; цими або іншими факторами.

Пр= 110;апізм. Силденафіл слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам з анатомічноn= 2; деформацієn= 2; стате= ;вого члена (наприклад, при викривленнo= 0; статевого члена, кавернозноl= 4;у фіброзі або хворобі Пейроні) або пацієнтам з = 10; станами, щ= 086; сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібl= 5;оклітинна анемія, множ= 080;нна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 6;ся про випадки подовженої ерекції та пріапізму. У разі, коли ерекція триває біль = 96; ніж 4 години, пацієнтам слід негайн = 86; звернутись за медичною допомогою. З= 072; відсутностo= 0; негайного л = 10;кування пріапізм може призвести д = 86; пошкодженнn= 3; тканин пеніса та до стійкої втрати поте = 85;ції (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Вазоо= ;клюзивні кризи у пацієнтів і = 79; серпоподібl= 5;оклітинною анемією. Силденафіл не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, вторинною щодо серпоподібl= 5;оклітинної анемії. У клінічному дослідженнo= 0; випадки вазооклюзиk= 4;них кризів, що потребувалl= 0; госпіталізk= 2;ції, реєструвалl= 0;ся частіше у пацієнтів, я= 082;і застосовувk= 2;ли Ревацио, порівняно і = 79; пацієнтами, які застосовувk= 2;ли плацебо, що призвело до передчасноk= 5;о завершення цього дослі = 76;ження.

Побічн&#= 1110; реакції з боку органі = 74; зору. При застосуванl= 5;і силденафілm= 1; та інших інгібіторіk= 4; ФДЕ5 були отримані спонтанні повідомленl= 5;я про випадки порушення зору. Надход= 080;ли спонтанні повідомленl= 5;я про випадки неартеріалn= 0;ної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, та у наглядовомm= 1; дослідженнo= 0; їх пов’язувалl= 0; із застосув = 72;нням силденафілm= 1; та інших інгібіторіk= 4; ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). У разі будь-якого раптового порушення зору лікува = 85;ня слід негайн = 86; припинити т = 72; застосуватl= 0; альтернатиk= 4;ну терапію (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Бл= 086;катори α-адренорецk= 7;пторів. Паціє= ;нтам, які застосовуюm= 0;ь блокатори α- = 72;дренорецеп&#= 1090;орів, слід застос = 86;вувати силденафіл = 79; обережністn= 2;, оскільки така комбінація може призвести д = 86; симптоматиm= 5;ної гіпотензії = 91; деяких схил = 00;них до цього пацієнтів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). З метою міні= 084;ізації ризику розвитку ортостатичl= 5;ої гіпотензії терапію силденафілl= 6;м можна розпо = 95;инати лише у гемодинаміm= 5;но стабільних пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь блокатори α-адренорецk= 7;пторів. Крім того, слід проінформуk= 4;ати пацієнтів, я= 082; діяти у разі появи симптомів о = 88;тостатично&#= 1111; гіпотензії.

По= 088;ушення згортання крові. Дослі= ;дження тромбоцитіk= 4; людини продемонстl= 8;ували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаm= 4;ійні ефекти натрію нітропрусиk= 6;у. Немає інформації щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтами = 79; порушеннямl= 0; згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтами цієї групи можливе лиш = 77; після ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користі та ризику.

Анта= ;гоністи вітаміну К. У пацієнті&= #1074; із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю ризик виникнення кровотечі м = 86;же бути вищим у випадку, кол= 080; силденафіл починають застосовувk= 2;ти пацієнтам, які вже заст= 086;совують антагоністl= 0; вітаміну К, особливо це стосується пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюванl= 5;ям сполучної тканини.

Ок= 083;юзивні захворюванl= 5;я вен. Немає даних щодо застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам з легеневою гіпертензіn= 8;ю, спричиненоn= 2; легеневим оклюзивним захворюванl= 5;ям вен. У таких пацієнтів при застосуванl= 5;і вазодилатаm= 0;орів (головним чином простациклo= 0;ну) були зареєстровk= 2;ні випадки розвитку не = 73;езпечного для життя набряку легень. Таки= 084; чином, якщо при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; пацієнтам і = 79; легеневою гіпертензіn= 8;ю виникають ознаки набряку легень, слід запідозритl= 0; можливість наявності асоційованl= 6;го оклюзивногl= 6; захворюванl= 5;я вен.

Інформація щодо допоміжних речовин. Препарат містить лактозу, том= 091; його не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; рідкісними = 89;падковими захворюванl= 5;ями, такими як непереносиl= 4;ість галактози, п= 086;вна недостатніl= 9;ть лактази та мальабсорбm= 4;ія глюкози-гал = 72;ктози.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммол = 00; натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично в = 10;льний від натрію. Про це можна проінформуk= 4;ати пацієнтів, які дотримуютьl= 9;я дієти з низьким вмістом натрію.

Застосуван&= #1085;я силденафілm= 1; у комбінаці = 11; з босентано = 84;. Відсутні переконливo= 0; дані щодо ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам, які отримують терапію босентаном.

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я з іншими інгібітораl= 4;и ФДЕ5. Безпека та ефективнісm= 0;ь одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; з іншими інгібітораl= 4;и ФДЕ5, включаю&#= 1095;и препарат “В = 10;агра®”, не вивчалис = 03; для пацієнтів з артеріальнl= 6;ю легеневою гіпертензіn= 8;ю. Тому застосуванl= 5;я таких комбінацій не рекомендовk= 2;не (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

&nbs= p;

Засто= ;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жі= 085;ки репродуктиk= 4;ного віку та засоби конт = 88;ацепції для чоловіків т = 72; жінок. У зв’язку із відсутністn= 2; достатньої кількості інформації щодо ефекті = 74; препарату Ревацио у вагітних жінок, застосовувk= 2;ти даний препарат жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які можуть завагітнітl= 0;, не рекоменд = 91;ється, окрім випадків, коли застосовуюm= 0;ься належні засоби контрацепцo= 0;ї.

Пе= 088;іод вагітності. Немає даних щодо застосуванl= 5;я силденафілm= 1; вагітним жінкам. Дослідженнn= 3; на тваринах не вказують на наявніст = 00; безпосередl= 5;ього або опосередкоk= 4;аного впливу преп = 72;рату на перебіг вагітності та розвиток = 077;мбріона/пло= да. Дослідженнn= 3; на тваринах продемонстl= 8;ували наявність токсичного впливу препарату н = 72; постнатальl= 5;ий розвиток.

Че= 088;ез відсутністn= 0; достатньої кількості д = 72;них Ревацио не слід застосовувk= 2;ти вагітним жінкам, окрі= 084; випадків, коли існує нагальна потреба застосуванl= 5;я препарату.

Пе= 088;іод годування груддю. Немає адекватних та добре кон= 090;рольованих досліджень = 91; жінок в період годування груддю. Дані отримані ві = 76; однієї жінк = 80; показують, що сиl= 3;денафіл та його активний метаболіт N-десмет = 80;лсилденафі&#= 1083; виділяютьсn= 3; в грудне молоко у дуж= 077; невеликій к = 10;лькості. Немає клінічних даних стосо = 74;но побічних реакцій у ді= ;тей, яких годували груддю під час застосу = 74;ання препарату, проте очікується, що кількіст = 00;, яка потрапляє до організму з молоком не стане причиною побічних реакцій. Ліка= ;рі, які призначаютn= 0; даний препарат ма = 90;ерям в період годування груддю, мают= 100; ретельно зважити клінічну необхіднісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату для матері т= 072; будь-який потенційниl= 1; ризик виникнення побічних реакцій у ді= 090;ей, яких в цей час годують груддю.

Фер= ;тильність. Ба= 079;уючись на стандартниm= 3; дослідженнn= 3;х фертильносm= 0;і та згідно з даними доклінічниm= 3; досліджень специфічноk= 5;о ризику для людини не існує.

&nbs= p;

Здатн= ;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Реваци= 086; чинить помірний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом чи працюват = 80; з іншими механізмамl= 0;. Оскільки під час клінічних досліджень силденафілm= 1; повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; запаморочеl= 5;ня і порушення зору, перед тим як сідат= 080; за кермо чи працювати з іншими механізмамl= 0;, пацієнти мають бути проінформоk= 4;ані, як саме застосуванl= 5;я препарату Ревацио мож = 77; на них вплин= 091;ти.

 

Спосі= ;б застосуванl= 5;я та дози.

Ревациl= 6; призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Та= 073;летки слід приймати з інтервалом приблизно 6‑8 годин незалежно від прийому їжі. <= /span>

Розпочl= 0;нати і контролюваm= 0;и лікування м = 72;є лікар із досвідом лікування легеневої а = 88;теріальної гіпертензіo= 1;. У разі клінічного = 87;огіршення під час лікування препаратом = 56;евацио слід розглянути можливість застосовувk= 2;ння альтернатиk= 4;ної терапії.

До= 088;ослі.

Рекомеl= 5;дована доза препарату становить 20 = 084;г 3 рази на добу. Якщо застосуванl= 5;я наступної дози препарату було пропущене, слід якнайшвидшk= 7; прийняти наступну дозу та продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я препарату у звичайному = 88;ежимі. Не слід застосовувk= 2;ти подвійну до = 79;у препарату для того, щоб компенсуваm= 0;и пропущену дозу.

Пацієнm= 0;и, які застосовуюm= 0;ь інші лікарс = 00;кі засоби. Взагалі будь-яку корекцію дози слід проводити тільки післ = 03; ретельної оцінки спів = 74;ідношення користі та ризику. У разі призна = 95;ення силденафілm= 1; пацієнтам, які вже заст= 086;совують інгібітори CYP3= A4, такі як еритроміциl= 5; або саквінавір, слід розглянути = 84;ожливість зниження дози препарату Ревацио до 20 мг 2 рази на добу. У разі одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я силденафілm= 1; з такими більш потуж = 85;ими інгібітораl= 4;и CYP3A4, як кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н і нефазодон, дозу препар = 72;ту Ревацио рекомендуєm= 0;ься знизити до 20 мг 1 раз на добу. Щодо застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у комбінаці = 11; з найбільш потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 див. розділ «Протипокаk= 9;ання». Корекція дози силденафілm= 1; може бути необхідною = 91; разі його застосуванl= 5;я одночасно і = 79; індукторамl= 0; CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Немає необхідносm= 0;і у корекції дози пацієн = 90;ам літнього віку. Кl= 3;інічна ефективнісm= 0;ь, що характеризm= 1;ється відстанню, пройденою з = 72; 6 хвилин, у пацієнтів літнього віку може бути меншою.

Пацієнти з нирковою недостатніl= 9;тю. Паm= 4;ієнтам із нирковою недостатніl= 9;тю, у тому числі з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), корекція початкової дози не потрібна. Необхіднісm= 0;ь зниження дози препарату д = 86; 20 мг 2 рази на доб= 091; може бути розглянута після ретельної оцінки користі і ризику і тіл= 100;ки тоді, коли лікування погано переноситьl= 9;я.

Пацієнти з печінковою недостатніl= 9;тю. Пацієнтам і = 79; порушенням функції печінки (кла= 089; А і В за класифікацo= 0;єю Чайлда ‑ П’ю) корекцo= 0;я початкової дози не потрібна. Необхід= ;ність зниження дози препарату д = 86; 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретельної оцінки користі і ризику і тіл= 100;ки тоді, коли лікування погано переноситьl= 9;я.

Ревацио протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; тяжкою печі = 85;ковою недостатніl= 9;тю (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда ‑ П’ю) (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Припинk= 7;ння лікування.= Існують = 086;бмежені дані, які свідчать пр = 86; те, що раптов&#= 1077; припинення лікування препаратом Ревацио не супроводжуn= 8;ться погіршенняl= 4; перебігу легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;. Проте, щоб ун&#= 1080;кнути можливого раптового клінічного = 87;огіршення під час відміни препарату, дозу потрібно знижувати поступово. Протягом пе = 88;іоду припинення лікування рекомендовk= 2;но посилено контролюваm= 0;и стан пацієн = 90;а.

 

Діти.

За= 089;тосовувати лікарський засіб у форм= 110; таблеток даній категорії пацієнтів можна тоді, к&#= 1086;ли діти здатні безпечно проковтнутl= 0; таблетку, що зазвичай є можливим у віці від 5 ро= 082;ів.

Доза препарату дітям з масо= 102; тіла більше 20 кг становить 20 мг 3 рази на добу. Вищі до&#= 1079;и препарату н = 77; слід застосовувk= 2;ти цій категор = 10;ї пацієнтів. У ході довготриваl= 3;ого розширеногl= 6; дослідженнn= 3; спостерігаl= 3;ося підвищення кількості летальних випадків у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли дози вищі, ніж рекомендовk= 2;ні. Тому дітям і= 079; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вищі дози, ніж рекомендовk= 2;ні (див. також розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Діти віком до 1 року та новонароджk= 7;ні

Силденафіл не слід застосовувk= 2;ти немовлятам зі стійкою легеневою гіпертензіn= 8;ю новонароджk= 7;них, оскільки це показання н = 77; входить до п= 077;реліку затвердженl= 0;х і ризики такого ліку = 74;ання переважаютn= 0; потенційну користь (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Безпекk= 2; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Ревацио дітям віком до 1 року для лікування інших захво = 88;ювань не встановленo= 0;; інформація щодо цього відсутня. Тому препарат не слід застосовувk= 2;ти дітям до 1 року з масою тіла менше 20 кг.

 

Пер= ;едозування.

Під час клінічних досліджень за участю до= 073;ровольців у разі застосуванl= 5;я разової доз = 80; силденафілm= 1; до 800 мг побіч&= #1085;і реакції бул = 80; подібними таким, що спо&#= 1089;терігалися при застосуванl= 5;і нижчих доз силденафілm= 1;, але вони зустрічалиl= 9;я частіше та були більш тяжкими. Застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі 200 мг спричиняло зростання частоти розвитку побічних реакцій (гол= 086;вного болю, припливів крові, запаморочеl= 5;ня, диспепсії, закладеносm= 0;і носа, порушень зору).

У разі передозуваl= 5;ня при необхідносm= 0;і вдаються до звичайних підтримуючl= 0;х заходів. Прискореннn= 3; кліренсу силденафілm= 1; при гемодіа = 83;ізі малоймовірl= 5;е внаслідок високого ступеня зв’ = 03;зування препарату з білками плазми кров = 10; та відсутностo= 0; елімінації силденафілm= 1; із сечею.

 

Поб= ;ічні реакції.

У рамках базового плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я препарату Р = 77;вацио при легеневій артеріальнo= 0;й гіпертензіo= 1; усього 207 пацієнтів п = 88;ойшли рандомізацo= 0;ю і отримувал = 80; лікування препаратом Ревацио в дозі 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на доб= 091; і 70 пацієнті= 074; було рандом = 10;зовано для отримання плацебо. Тривалість лікування становила 12 тижнів. Загальна ча = 89;тота припинення лікування серед паціє = 85;тів, які отримували силденафіл = 91; дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу, становила 2,9 %, 3,0 % і 8,5 % відпов= 110;дно, порівняно з 2,9 % у групі плацебо. З 277 пацієнтів, які отримували лікування в рамках базового дослідженнn= 3;, 259 взяли участь у дов= 075;остроковом&= #1091; подовженомm= 1; дослідженнo= 0;. Вони отриму = 74;али дози до 80 мг тричі на доб= 091; (що в 4 рази пе&= #1088;евищує рекомендовk= 2;ну дозу 20 мг тричі на доб= 091;), і через 3 роки 87 % з 183 пацієнтів з групи досліджуваl= 5;ого лікування отримували Ревацио в дозі 80 мг тричі на доб= 091;.

У рамках плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я препарату Ревацио як д= 086;поміжної терапії при внутрішньоk= 4;енному застосуванl= 5;і епопростенl= 6;лу при легенев = 10;й артеріальнo= 0;й гіпертензіo= 1; усього 134 паці= єнти отримували лікування препаратом = 56;евацио (за умов фікс&#= 1086;ваного підбору доз = 80;, починаючи з 20 мг, до 40 мг і потім до 80 мг тричі на доб= 091; відповідно = 76;о переносимоl= 9;ті) і епопростенl= 6;лом; 131 пацієнт отримував плацебо і епопростенl= 6;л. Тривалість лікування становила 16 тижнів. Зага= 083;ьна частота припинення лікування в = 85;аслідок розвитку побічних реакцій сер = 77;д пацієнтів, які отримували силденафіл/ = 77;попростено&#= 1083;, становила 5,2 % порівняно з 10,7 % серед пацієнтів, які отримували плацебо/епо = 87;ростенол. Побічні реакції, про які повідом = 83;ялося вперше та як= 110; спостерігаl= 3;ися частіше у групі силденафілm= 1;/епопростен&#= 1086;лу, належали почервонінl= 5;я очей, затуманеннn= 3; зору, заклад= 077;ність носа, нічна пітливість, біль у спині і сухість у роті. Відомі побічні реа = 82;ції, а саме головний біль, прилив крові до обл= 080;ччя, біль у кінцівках і набряк, спостерігаl= 3;ися з більшою частотою у пацієнтів, які отримув = 72;ли силденафіл/ = 77;попростено&#= 1083;, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо/епо = 87;ростенол. Із пацієнті = 74;, які пройшли = 087;ервинне дослідженнn= 3;, 242 взяли участь у дов= 075;остроковом&= #1091; подовженомm= 1; дослідженнo= 0;. Вони отриму = 74;али дози до 80 мг тричі на добу, і через 3 роки 68 % з 133 пацієнтів з групи досліджуваl= 5;ого лікування отримували Ревацио у дозі 80 мг три&#= 1095;і на добу.

У 2 плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я препарату Ревацио побічні реа = 82;ції мали, як правило, легкий і помірний ступінь тяжкості. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (і= 079; частотою ≥ 10 %), що виникали при застосуванl= 5;і препарату Ревацио порівняно з плацебо бул = 80;: головний біль, припливи крові, диспепсія, діарея і біл= 100; у кінцівках.

Побічні реакції, що в&#= 1080;никали у > 1 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли Ревацио, та що спостерігаl= 3;ися частіше (різ= 085;иця > 1 %) при застосуванl= 5;і Ревацио у базовому дослідженнo= 0; або згідно з комбінованl= 0;ми результатаl= 4;и обох плацебо-кон = 90;рольованих досліджень препарату Ревацио при лікуванні легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; у дозах 20, 40 або 80 мг тричі на день, наведені нижче та розподіленo= 0; за класами і частотою ви = 85;икнення (дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до < 1/10, рідко ≥&= nbsp;1/1000 до ≤ l/100 і частота невідома (не можна оцінити за н= 072;явними даними)). У кожній з цих груп побічн = 10; реакції представлеl= 5;і у порядку зменшення с = 90;упеня їх тяжкості. &#= 1056;еакції, що спостері = 75;алися після виход = 91; препарату н = 72; ринок, зазначені курсивом.=

Інфекц&#= 1110;ї та інвазії.

Часто: запалення підшкірно-ж = 80;рового шару, грип, бронхіт, синусити, риніт, гастроентеl= 8;ит.

Розлади з боку крові та лімфатичноo= 1; системи.

Часто: а= немія.

Метаболічн&= #1110; та аліментарнo= 0; розлади.f

Часто: з= атримк&= #1072; рідини.

Розлади з боку психіки.

Часто: б= езсонн&= #1103;, тривожністn= 0;.

Розлади з боку нервової системи.

Дуж&= #1077; час= то: голов&#= 1085;ий біль.

Часто: м= ігрень, тремор, парестезії, відчут&= #1090;я печіння, гіпестезія.

Розлади з боку <= /u>органів зору.

Часто: крововилив = 91; сітківку, поруше&#= 1085;ня зору, нечіткість зору, фотофобія, хроматопсіn= 3;, ціанопсія, подраз&= #1085;ення очей, гіперем= ;ія/почервон= 110;ння очей.

Рідко: зниження гостроти зору, диплопія, незвичні відчуття в очах.

Час&= #1090;ота невідома: неартеріа = 83;ьна передня ішемічна невропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, дефект поля зору*.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги.=

Часто: з= апамор&#= 1086;чення.

Частот&#= 1072; невідома: раптова втрата слух = 91;.

Судинні розлади.

Дуж&= #1077; час= то: припл= 080;ви крові.

Частота невідома: артеріальна гіпотензія.

Розлади з боку респіраторl= 5;ої системи, гру= 076;ної клітки та середостінl= 5;я.

Час&#= 1090;о: носова кровотеча, кашель= ;, закладенісm= 0;ь носа.

Розлади з боку шлунково-ки = 96;кового тракту.

Дуж&= #1077; час= то: діаре&#= 1103;, диспепсія.

Час&#= 1090;о: гастрит, гастроезофk= 2;геальна рефлюксна х = 74;ороба, геморой, здуття живота, сухість у роті.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.

Час&#= 1090;о: алопеція, еритема, нічна пітливість.

Час&#= 1090;ота невідома: &#= 1074;ис&#= 1080;п.

Ро = 79;лади з боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполу= чної тканини.

Дуж&= #1077; час= то: біль у кінцівках.

Час&#= 1090;о: міалгія, біль у спині.

Розла= ;ди з боку нирок та сечовидільl= 5;ої системи.

Нечаст&#= 1086;: гематурія.=

Розлади з боку репродуктиk= 4;ної системи та м= 086;лочних залоз.

Рід&#= 1082;о: кровотеча з = 10; статевого члена, гематосперl= 4;ія, гінек= 086;мастія.

Час&#= 1090;ота невідома: &#= 1087;ріапі= 079;м, підвищена ерекція.

Загальні розлади та реакції в місці введе = 85;ня препарату.=

Час&#= 1090;о: підвищення температурl= 0; тіла.

 *Небаж= ;ані явища/побіч = 85;і реакції, що с&#= 1087;остерігали= ся з невідомою частотою у ч= 086;ловіків, які застосовувk= 2;ли силденафіл для лікуван = 85;я еректильноo= 1; дисфункції.

=  

= Діти.

У ході плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; препарату Ревацио за участю пацієнтів з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю віком 1‑17 років усього 174 пацієнт = 72; отримали низьку (10 мг для пацієнт = 10;в > 20 кг; у групі низької доз = 80; не було пацієнтів масою ≤ 20 кг), середню (10 мг для пацієнтів масою ≥ 8‑20 кг; 20 мг для пацієнтів масою ≥ 20‑45 кг; 40 мk= 5; для пацієнтів масою > 45 кг) або високу (20 мг для пацієнт = 10;в масою ≥ 8‑20 кг; 40 мг для пацієнтів масою ≥ 20‑45 кг; 80 мk= 5; для пацієнтів масою > 45 кг) дозу препарату Ревацио тричі на добу; 60 паціє&#= 1085;тів отримували плацебо.

Побіч&= #1085;і реакції, що спостерігаl= 3;ися у цьому дослідженнo= 0;, були загало = 84; співставні таким у дорослих. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; спостерігаl= 3;ися (з частотою ≥ 1 %) у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли Ревацио (у комбінованl= 0;х дозах), і з частотою >=  1 % порівняно з пацієнтами, які отримували = 87;лацебо, були підвищення температурl= 0; тіла, інфекц= 110;я верхніх дихальних шляхів (кожн= 072; з частотою 11,5 = %), блювання (10,9 %), підвищення ерекції (у тому числі раптова ерекція у чоловіків) (9,0 = %), нудота, бронхіт (кожна з частотою 4,6 %), фарингіт (4,0 %), = 85;ежить (3,4 %), пневмоніn= 3; і риніт (кожна з частотою 2,9 %).<= /o:p>

З 234 дітей, які отримували лікування у рамках короткострl= 6;кового плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3;, 220 паціє&= #1085;тів взяли участ = 00; у довгострокl= 6;вому розширеномm= 1; дослідженнo= 0;. Пацієнти, як= 110; отримували активну терапію силденафілl= 6;м, продовжили лікування і = 79; застосуванl= 5;ям того ж терапевтичl= 5;ого режиму; пацієнти, як= 110; в короткострl= 6;ковому дослідженнo= 0; входили в групу плацебо, бул= 080; рандомізовk= 2;ні для застосуванl= 5;я силденафілm= 1;.

Найчасm= 0;іші побічні реакції, зареєстровk= 2;ні протягом короткострl= 6;кового і довгостро = 82;ового досліджень, були загало = 84; подібними таким, що спо&#= 1089;терігалися у ході короткострl= 6;кового дослідженнn= 3;. До побічних реакцій, що виникали з частотою > 10 % = 091; 229 паціє&= #1085;тів, які отримували лікування силденафілl= 6;м (група комбінованl= 6;ї дози, що вклю&#= 1095;ала 9 = паціє&= #1085;тів, які не взяли участі у довгострокl= 6;вому дослідженнo= 0;), відносилисn= 3; інфекція верхніх дих = 72;льних шляхів (31 %), головний біль (26 %), блювання (22 %), бронхіт (20 %), фарингіт (18 %), підвищення температурl= 0; тіла (17 %), діарея (15 %), грип та носова кров = 86;теча (кожна з частотою 12 %). Більшість і = 79; цих побічни = 93; реакцій розцінювалl= 0;ся як легкі або помірно тяжкі.

Серй= ;озні побічні реакції бул = 80; зареєстровk= 2;ні у 94 (41 %) з 229 п&#= 1072;цієнтів, які отримували силденафіл. Із 94 пацієнті&= #1074; з серйозним = 80; побічними реакціями 14/55 (25,5=  %) належали до групи застосуванl= 5;я низької доз = 80;, 35/74 (47,3 %) – середнn= 0;ої дози і 45/100 (45 %) – високої доз = 80;. Найчастішиl= 4;и серйозними побічними реакціями, щ= 086; спостерігаl= 3;ися з частотою ≥ 1 % у пацієнтів, я= 082;і отримували силденафіл (комбінован = 10; дози), були пневмонія (7,4 %= ), серцева недостатніl= 9;ть і легенева гіпертензіn= 3; (кожна з частотою 5,2 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (3,1 %), правошлуноm= 5;кова серцева недостатніl= 9;ть і гастроентеl= 8;ит (кожна з частотою 2,6 %), непритомніl= 9;ть, бронхіт, бро= 085;хопневмоні&= #1103; і легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (кожна з частотою 2,2 %), біль у грудя= 093; і карієс (кожна з част&#= 1086;тою 1,7 %), а також кардіогеннl= 0;й шок, вірусни= 081; гастроентеl= 8;ит і інфекція сечовидільl= 5;их шляхів (кожн= 072; з частотою 1,3 %= ).

Пов’язk= 2;ними з лікування = 84; вважалися такі серйоз = 85;і побічні реакції: ентероколіm= 0;, судоми, гіперчутлиk= 4;ість, стридор, гіпоксія, не= 081;росенсорна туговухістn= 0; та шлуночкова = 72;ритмія.

= Звітування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Звітувk= 2;ння про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервнl= 0;й моніторинг співвідношk= 7;ння між користю = 110; ризиками, пов’язанимl= 0; із застосув = 72;нням цього лікарськогl= 6; засобу. Ліка= 088;ям слід звітувати про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції відповідно до вимог законодавсm= 0;ва.

 

Термі= ;н придатностo= 0;. 5 рокі = 74;.

 

Умови зберігання.

Зберіг = 72;ти при температурo= 0; не вище 30 ºС у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упако= ;вка.

По 15 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

 

Катег= ;орія відпуску. За рецептом.=

 

= 42;иробник.

Ф= арева Амбуаз / Fareva Amboise.

 

Місце= ;знаходженн = 03; виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Зоне Індастріалk= 7;, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Франція/

Zone Industrielle, 29 route des Industries, = 37530 Poce-sur-Cisse, France.

------=_NextPart_01D79511.72FDFE70 Content-Location: file:///C:/68140B59/UA68390101_FA99.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D79511.72FDFE70 Content-Location: file:///C:/68140B59/UA68390101_FA99.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D79511.72FDFE70 Content-Location: file:///C:/68140B59/UA68390101_FA99.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D79511.72FDFE70 Content-Location: file:///C:/68140B59/UA68390101_FA99.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D79511.72FDFE70 Content-Location: file:///C:/68140B59/UA68390101_FA99.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

18<= /p>

 

------=_NextPart_01D79511.72FDFE70 Content-Location: file:///C:/68140B59/UA68390101_FA99.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D79511.72FDFE70--