ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСТРУ = 50;ЦІЯ

для медичного застос= 091;вання лікарськогl= 6; засобу

АТРОГРЕ = 51;

(Atrogrel)

Склад:

= 076;іюча речовина: кл&#= 1086;підогрель;

1 таблет&#= 1082;а містить: клопідогреl= 3;ь у вигляді клопідогреl= 3;ю бісульфату (= 091; перерахункm= 1; на 100 % клопідогреl= 3;ь) − 75 мг;

= 076;опоміжні речовини: натрію кроскармелl= 6;за, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, лактози моногідрат, олія рицино = 74;а гідрогенізl= 6;вана;

= 087;лівкова оболонка: гідроксипрl= 6;пілметилце= 083;юлоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), триацетин, кармін (Е 120).

Лікар= ;ська форма. Табл= ;етки, вкриті плівковою оболонкою.=

= 054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: та&#= 1073;летки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору.

Фарма= ;котерапевт = 80;чна група. Ан= 090;итромботич&= #1085;і засоби. Код АТХ В01А С04.

Фармак = 86;логічні властивостo= 0;.

= 060;армакодина&= #1084;іка.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Механізм дії. Клоп= ідогрель − це проліки. Один із метаболітіk= 4; клопідогреl= 3;ю є інгібітороl= 4; агрегації тромбоцитіk= 4;. Для утворен = 85;я активного метаболіту, який пригні = 95;ує агрегацію тромбоцитіk= 4;, клопідогреl= 3;ь повинен біотрансфоl= 8;муватися під дією фер= 084;ентів цитохрому CYP 45= 0. Активний метаболіт клопідогреl= 3;ю селективно пригнічує зв’язуваннn= 3; аденозиндиm= 2;осфату (АДФ) з його P2Y_{12-рецепторам&#=
1080;
на поверхні
тромбоциту
та подальшу
АДФ-індуков
=
72;ну
активацію
комплексу
глікопротеo=
1;ну
IIb/IIIa і, таким
чином,
пригнічує
агрегацію
тромбоцитіk=
4;.
Оскільки
зв’язуваннn=
3;
є необоротн
=
80;м,
тромбоцити,
що вступили =
091;
взаємодію з
клопідогреl=
3;ем,
залишаютьсn=
3;
зміненими
впродовж
усього
періоду
їхнього
життя (який
становить
приблизно 7–10
днів), а
відновленнn=
3;
нормальногl=
6;
функціонувk=
2;ння
тромбоцитіk=
4;
відбуваєтьl=
9;я
зі швидкіст=
02;,
яка відпові
=
76;ає
швидкості
оновлення
тромбоцитіk=
4;.
Також
пригнічуєтn=
0;ся
агрегація
тромбоцитіk=
4;,
спричинена
іншими
агоністами,
крім АДФ, за
рахунок тог
=
86;,
що препарат
блокує
активацію
тромбоцитіk=
4;
вивільнениl=
4;
АДФ.}

Оскільки активний метаболіт утворюєтьсn= 3; під дією ферментів цитохрому CYP 45= 0, деякі з яких є поліморфниl= 4;и або пригніч = 91;ються іншими лікарськимl= 0; засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пр = 80;гнічення агрегації тромбоцитіk= 4;.

= 060;армакодина&= #1084;ічні ефекти. &#= 1047; першого дня застосуванl= 5;я у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляєтьсn= 3; суттєве уповільненl= 5;я АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4;. Ця дія прогресивнl= 6; посилюєтьсn= 3; і стабілізуєm= 0;ься між 3 і 7 днями. При рівноважноl= 4;у стані середній рі = 74;ень пригніченнn= 3; агрегації під дією доб= 086;вої дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація т = 88;омбоцитів і триваліст= 00; кровотечі повертаютьl= 9;я до початковогl= 6; рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

= 050;лінічна ефективнісm= 0;ь та безпека. Безпеку та ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю оцінювали у ході 7 подві = 81;них сліпих досліджень, = 091; яких взяли у= 095;асть понад 100000 пацієнтів: дослідженнn= 3; CAPRIE – порівнян = 85;я клопідогреl= 3;ю з ацетилсал= 10;циловою кислотою (АСК), і дослідженнn= 3; CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT та ACTIVE-A, що порівнювалl= 0; клопідогреl= 3;ь і плацебо, обидва в комбінації = 79; АСК та іншою стандартноn= 2; терапією.

Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещ = 86;давно, або встанов = 83;ене захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій. У дослідженнn= 3; CAPRIE було включено 19185 хворих на ат= 077;ротромбоз, проявом якого був нещодавній інфаркт міокарда (< 35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців том = 91;) або встановленk= 7; захворюван&#= 1085;я периферичнl= 0;х артерій (ЗПА). Пацієнти були рандом= 10;зовані для отримання клопідогреl= 3;ю по 75 мг/добу або АСК 325 мг/добу, після чого в= 086;ни перебували під спостережеl= 5;ням від 1 до 3 рокі&= #1074;. У підгрупі інфаркту міокарда більшість пацієнтів отримували АСК у перші к&#= 1110;лька днів після розвитку інфаркту міокарда.

Клопідогрk= 7;ль порівняно з АСК достовірно = 79;нижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінован = 72; кінцева точка, яка ск&#= 1083;адалася з інфаркту міокарда, ішемічного = 10;нсульту і судинної смерті). При проведенні аналізу відповідно до призначеноk= 5;о на початку дослідженнn= 3; лікування спостерігаl= 3;ося 939 подій у групі клопідогреl= 3;ю і 1020 подій - у гр&#= 1091;пі АСК (відносн= 077; зниження ризику (ВЗР) - 8,7 %,= [95 % ДІ: 0,2-16,4]; p =3D 0,045). Тобт = 86; на кожні 1000 пацієнтів, які лікувал = 80;ся 2 роки, додатково д = 86; 10 [ДІ: 0 – 20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемічної події. Аналі= 079; загальної летальностo= 0; як вторинно= 11; кінцевої точки не виявив значних відмінностk= 7;й між терапіє= 02; клопідогреl= 3;ем (5,8 %) і АСК (6 %).

Ана&= #1083;із підгруп за відповідниl= 4;и захворюванl= 5;ями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичнl= 6;ї достовірноl= 9;ті при p =3D 0,003) спостерігаk= 4;ся у пацієнтів із ЗПА (особл&#= 1080;во у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР =3D 23,7 %; ДІ: 8,9-36,2), менший ефек = 90; (що достовірно не відрізнявсn= 3; від ефекту АСК) мали пацієнти з інсультом (ВЗР =3D 7,3 %; ДІ: -5,7-18,7 [p=3D0,258]). &= #1059; пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; на підставі тільки нещодавно перенесеноk= 5;о інфаркту міокарда, вплив клопідогреl= 3;ю за чисельни = 84;и показникамl= 0; був меншим, але при цьом= 091; він статист = 80;чно достовірно не відрізнявсn= 3; від впливу АСК (ВЗР =3D -4 %; ДІ: -22,= 5-11,7 [p=3D0,639]). Крім того, аналіз підгруп хворих різного вік = 91; свідчить, що сприятливиl= 1; ефект клопі = 76;огрелю у пацієнтів віком від 75 р&#= 1086;ків був нижчим, ніж у пацієнтів £ 75 років.

Оскільки потужність дослідженнn= 3; CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективнісm= 0;ь для окремих підгруп, залишаєтьсn= 3; незрозумілl= 0;м, чи дійсно існують відмінностo= 0; у відносном = 91; зниженні ризику для хворих із різними захворюванl= 5;ями, чи різниця була випадковою.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Гострий коронарний синдром. У дослідженнn= 3; CURE було включено 12 562 пацієнти з г= 086;стрим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; патологічнl= 6;го зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігаk= 4;ся напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни н= 072; ЕКГ, що свідчать пр = 86; нову ішемію, або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порі = 74;няно з вищою меже= 102; норми. Хворі були рандом= 10;зовані для отримання клопідогреl= 3;ю (навантажув = 72;льна доза – 300 мг, потім – 75 мг/добу, n=3D6259) або плацебо (n=3D6303), обидва у комбінації = 79; АСК (75-325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартноn= 2; терапією. Тривалість лікування була до 1 року. У досліджен = 85;і CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супутню тер = 72;пію антагоністl= 6;м глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90&nb= sp;% пацієнтів отримували гепарини. Така супутн= 03; терапія статистичнl= 6; достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч пр = 80; лікуванні клопідогреl= 3;ем і плацебо.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки [серцево-суд= 080;нна смерть (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогреl= 3;ю і 719 (11,4 %) – у групі &#= 1087;лацебо. Відносне зниження ри = 79;ику становило 20 % (95 % ДІ 10 %-28 %; p=3D0,00009) для групи клопідогреl= 3;ю (17 % – при консерватиk= 4;ному лікуванні, 29 % ̵= 1; якщо пацієнтам проводиласn= 0; черезшкірнk= 2; транслюмінk= 2;льна коронарна ангіопластl= 0;ка з або без встановленl= 5;я стента і 10 % – якщо їм проводили а = 86;ртокоронар&#= 1085;е шунтування). Попередженl= 5;я розвитку нових серцево-суд = 80;нних подій (перви= 085;на кінцева точка) відбувалосn= 3; з відносним зниженням ризику, яке становило 22 % (ДІ: 8,6-33,4), 32 % (ДІ: 12,8-46,4), 4 % (ДІ: -26,9-26,7), 6 % (ДІ: -33,5-34,3) і 14 % (ДІ: -31,6-44,2) у періоди 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 і= ; 9-12 місяців дослідженнn= 3; відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливиl= 1; ефект, що спостерігаk= 4;ся у групі клопідогреl= 3;ь + АСК, більше не зростав, а ризик крово = 74;иливів залишався (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Зас&= #1090;осування клопідогреl= 3;ю під час досл= 110;дження CURE знижувало потребу у застосуванl= 5;і тромболітиm= 5;ної терапії (ВЗР = =3D 43,3 %; ДІ: 24,3-57,5 %) та інгібіторіk= 4; глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР =3D 18,2 %; ДІ: 6,5-28,3 %).<= /span>

Кіл&= #1100;кість пацієнтів, які досягли комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або = 088;ефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5 = %) у групі клоп= 110;догрелю і 1187 (18,8 %) у плацебо-гру = 87;і. Відносне зн = 80;ження ризику склало 14 % (95 % ДІ: 6-21 = %, p=3D0,0005) у групі клопідогреl= 3;ю. Такий ефект був здебільшогl= 6; зумовлений статистичнl= 6; значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогреl= 3;ю і 363 (5,8 %) у групі плацебо]. Зміни часто = 90;и повторних госпіталізk= 2;цій з приводу не= 089;табільної стенокардіo= 1; не спостері = 75;алося.

Результатl= 0;, одержані у групах пацієнтів і = 79; різними характерисm= 0;иками (наприклад, нестабільнk= 2; стенокардіn= 3; або ІМ без патологічнl= 6;го зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхіднісm= 0;ь реваскулярl= 0;зації, вік, стать), збігалися з результатаl= 4;и первинного аналізу. Зокрема, дод= 072;тковий аналіз 2172 пацієнтів (17 % від усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановленl= 6; стент (Stent-CURE), показав, що при лікуванні клопідогреl= 3;ем, порівняно з плацебо, спостерігаn= 8;ться значуще ВЗР (26= ,2 %), що свідчить на користь клопідогреl= 3;ю у попередже = 85;ні розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23= ,9 %) для другої комбінованl= 6;ї первинної кінцевої то = 95;ки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогреl= 3;ю у цій підгрупі пацієнтів н = 77; викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додатковогl= 6; аналізу групи паціє = 85;тів збігаються = 79; результатаl= 4;и всього дослідженнn= 3;.

Сприятливl= 0;й ефект клопідогреl= 3;ю був продемо = 85;стрований незалежно від отримання н = 77;відкладног&#= 1086; та довготриваl= 3;ого лікування іншими серцево-суд = 80;нними засобами (та= 082;ими як гепарин/низ= 00;комолекуля&#= 1088;ний гепарин, інгібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижm= 1;ючі препарати, бета-блокат = 86;ри та інгібітори АПФ). Ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю не залежала від дози АСК (7= 5-325 мг 1 раз на добу).

У пацієнтів і = 79; гострим ІМ з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю у двох рандомізовk= 2;них, плацебо-кон = 90;рольованих, подвійних сліпих досл= 10;дженнях CLARITY і COMMIT.

У дослідженнn= 3; CLARITY було включено 3491 пацієнт, у яких протяг = 86;м останніх 12 годин відбувся ІМ = 079; підйомом сегмента ST і була запланованk= 2; терапія тро = 84;болітичним&#= 1080; засобами. Пацієнти одержували клопідогреl= 3;ь (300 мг навантажувk= 2;льної дози, потім – по 75 мг/добу, n=3D1752) або плацебо (n=3D1739), обидва – у комбінації = 79; АСК (наванта= 078;увальна доза – 150-325 мг, після чого – по 75-162 мг/добу), фібринолітl= 0;чним агентом та у разі необхідносm= 0;і – з гепарином. Подальше сп = 86;стереження за пацієнтами тривало 30 днів. Первин= 085;ою кінцевою точкою була оклюзія пов’язаної = 79; інфактом артерії, виявлена на ангіограмі перед випис = 82;ою з клініки, летальний наслідок аб = 86; рецидив ІМ перед проведенняl= 4; коронарної = 72;нгіографії. Для пацієнтів, яким не проводиласn= 0; ангіографіn= 3;, первинною кінцевою то = 95;кою був летальн = 80;й наслідок аб = 86; рецидив інфаркту мі = 86;карда до 8 доби або до виписки з клініки. У гр&#= 1091;пі пацієнтів було 19,7 % жінок, 29= ,2 % пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітl= 0;ки (фібриноспе = 94;ифічні − 68,7 %, фібринон= 077;специфічні − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокат = 86;ри, 54,7 % – інгібіто = 88;и АПФ і 63 % – статини.

Пер&= #1074;инної кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів і = 79; групи, що отримувала клопідогреl= 3;ь, і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження склало 6,7 % і з перевагою 36 % на користь клопідогреl= 3;ю (95 % ДІ: 24-47 %; p < 0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням = 74;ипадків розвитку оклюзії артерії, пов’язаної = 79; інфарктом. Така перевага спостерігаl= 3;ася у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, р= 086;зподілених за віком, статтю, локалізаціn= 8;ю інфаркту і видом отримуваноo= 1; терапії фіб = 88;инолітикам&#= 1080; або гепаринами.

Дво&= #1092;акторний дизайн дослідженнn= 3; COMМІT включав 45852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 го&= #1076;ин спостерігаl= 3;ося виникнення симптомів, які дозволя= 02;ть запідозритl= 0; ІМ, що підтверджуn= 8;ться відхиленняl= 4;и від норми показників ЕКГ (наприкл= 072;д, підйом чи депресія сегменту ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти от = 88;имували клопідогреl= 3;ь (75 мг/добу, n=3D22 961) або плацебо (n= =3D22 891) у комбінації = 79; АСК (162 мг/добу) протягом 28 д= 085;ів або до виписки з лікарні. Комбінованl= 0;ми первинними кінцевими точками був летальний наслідок з будь-якої причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт або = 083;етальний наслідок. У групі пацієнтів було 27,8 % жінок, 58= ,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років) і 54,5 % пацієнтів, які отримували фібринолітl= 0;ки.

Клопідогрk= 7;ль статистичнl= 6; достовірно знижував відносний ризик розвитку летального наслідку з будь-якої причини на 7 % (p =3D 0,029) і відносни = 81; ризик комбінації рецидиву ін = 92;аркту, інсульту аб = 86; летального наслідку на 9 %= (p =3D 0,002), що відповідає абсолютномm= 1; зниженню на 0,5= % і 0,9 % відповідно. Такий ефект спостерігаk= 4;ся у пацієнтів різного вік = 91; і статі неза= 083;ежно від прийому фібринолітl= 0;ків і спостеріг = 72;вся протягом перших 24 годи&= #1085;.

= 044;еескалація при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; P2Y₁₂-рецептор&#= 1110;в при гостром = 91; коронарномm= 1; синдромі (ГКС). Переведеннn= 3; з більш потужного інгібітора P2Y<= sub>12-рецепторі= ;в на клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з аспірином після гострої фаз = 80; у пацієнтів = 079; ГКС оцінювалосn= 3; у двох рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х, спонсороваl= 5;их дослідникаl= 4;и (ISS), – дослідженнn= 3;х TOPIC і TROPICAL-ACS – з даними щодо клінічних результатіk= 4;.

Клі&= #1085;ічна користь, що забезпечуєm= 0;ься при застосу = 74;анні більш потужних інгібіторіk= 4; P2Y₁₂-рецептор&#= 1110;в, тикагрелорm= 1; і прасугрел= 02;, в опорних дослідженнn= 3;х, обумовлена статистичнl= 6; значущим зниженням частоти повторних ішемічних подій (включаючи гострий і підгострий тромбоз стента, інфа= 088;кт міокарда та екстрену реваскулярl= 0;зацію). Хоча дані пр= 086; користь стосовно ішемічних подій послі = 76;овно підтверджуk= 4;алися протягом пе = 88;шого року, зниження частоти повторних ішемічних подій після ГКС було більшим протягом перших днів після початку лікування. Н= 072; відміну від цього, post hoc аналізи продемонстl= 8;ували статистичнl= 6; значуще збільшення ризику кров = 86;теч при застосуванl= 5;і більш потужних ін = 75;ібіторів P2Y₁₂- рецептор&= #1110;в, що виникают= 00; переважно під час підтримуючl= 6;ї фази, після першого місяця післ= 03; ГКС. Дослідженнn= 3; TOPIC і TROPICAL-ACS були сплановані для вивченн= 03; можливості зменшення частоти геморагічнl= 0;х подій при збереженні ефективносm= 0;і клопідогреl= 3;ю.

= 044;ослідження TOPIC («Термін інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; після гострого коронарногl= 6; синдрому»). Це рандомізовk= 2;не відкрите дослідженнn= 3; включало пацієнтів з ГКС, які потребувалl= 0; проведення черезшкірнl= 6;го коронарногl= 6; втручання (ЧКВ). Пацієнти, як= 110; застосовувk= 2;ли аспірин та більш потужний блокатор P2Y₁₂-&= #1088;ецепторів і у яких не відмічалосn= 3; небажаних явищ через один місяць, були або переведені на застосуванl= 5;я комбінації аспірину і клопідогреl= 3;ю у фіксовани = 93; дозах (дееск= 072;лаційна подвійна антитромбоm= 4;итарна терапія (DAPT)), або продовжуваl= 3;и лікування з = 72; попередньоn= 2; схемою (незмінна DAPT).

Заг&= #1072;лом було проаналізоk= 4;ано дані 645 з 646 паці&#= 1108;нтів зі STEMI (інфаркт міокарда з елевацією с = 77;гмента ST) або NSTEMI (інфаркт міокарда бе = 79; елевації сегмента ST), або нестабільнl= 6;ю стенокардіn= 8;ю (деескалаці = 81;на DAPT (n =3D 322), незмінна = DAPT (n =3D 323)). Візит под = 72;льшого спостережеl= 5;ня через 1 рік провели у 316 пацієнтів (98,1 = %) з групи деескалаціl= 1;ної DAPT і у 318 пацієнтів (98,5 = %) з групи незмінної DAPT. Медіана подальшого спостережеl= 5;ня для обох гру= 087; становила 359 днів. Характерисm= 0;ики досліджуваl= 5;ої когорти бул = 80; подібними в 2 групах.

Пер&= #1074;инна кінцева точка, яка була комбінацієn= 2; таких подій, як смерть із серцево-суд = 80;нних причин, інсульт, екстрена реваскулярl= 0;зація і геморагічнo= 0; події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (Академічно = 75;о дослідницьl= 2;ого консорціумm= 1; з вивчення кровотеч [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 рік після ГКС, була досягнута у 43 пацієнтів (13,4 = %) у групі деескалаціl= 1;ної DAPT і у 85 пацієнтів (26,3 = %) у групі незмінної DAPT (p < 0,01). Ця статист = 80;чно значуща різниця бул = 72; в основному обумовлена меншою кількістю геморагічнl= 0;х подій; при цьому не повідомлялl= 6;ся про різницю за кінцевим = 80; точками ішемічних п = 86;дій (р =3D 0,36), тоді як геморагічнo= 0; події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC відбувалисn= 3; рідше в груп= 110; деескалаціl= 1;ної DAPT (4,0 %) у порівнянні = 79; 14,9 % в групі незмінної DAPT (l= 8; < 0,01). Геморагіч= ні події, визначені я = 82; всі події за критеріями BARC, спостерігаl= 3;ися у 30 пацієнтів (9,3 %) у групі деескалаціl= 1;ної DAPT і у 76 пацієнтів (23,5 = %) у групі незмінної DAPT (р < 0,01).

= 044;ослідження TROPICAL-ACS («Тестуванн= 03; відповіді н = 72; інгібуванн&= #1103; тромбоцитіk= 4; при тривалому а = 85;титромбоци&#= 1090;арному лікуванні гострих кор = 86;нарних синдромів»). Це рандомізовk= 2;не відкрите дослідженнn= 3; включило 2610 пацієнтів з ГКС з позитивним результатоl= 4; аналізу на біомаркери, = 091; яких було успішно проведено ЧКВ. Пацієнт= 080; були рандомізовk= 2;ні в групи для отримання або прасугрелю = 74; дозі 5 або 10 мг/ = 76;обу (дні 0-14) (n =3D 1309), або прасугрелю = 74; дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0-7), після чого відбуваласn= 3; деескалаціn= 3; до клопідог = 88;елю в дозі 75 мг/добу (дні 8–= 14) (n =3D 1309) у комбінаm= 4;ії з АСК (< 100 мг/добу). На день 14 було проведено оцінку функції тромбоцитіk= 4; (PFT). Пацієнти, я= 082;і застосовувk= 2;ли лише прасугрель, продовжуваl= 3;и прийом прас = 91;грелю протягом 11,5 місяця.

= 059; пацієнтів, у яких була виконана деескалаціn= 3;, було проведено оцінку високої реактивносm= 0;і тромбоцитіk= 4; (ВРТ). Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосув = 72;ння прасугрелу = 91; дозуванні 5 або 10 мг/добу протягом 11,5 м&= #1110;сяця; якщо ВРТ становила < 46 одиниць, пац= 110;єнти продовжуваl= 3;и прийом клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг/добу протягом 11,5 місяця. Таки= 084; чином, в групі керованої ескалації були пацієн = 90;и, яким застосовувk= 2;ли або прасугр = 77;ль (40 %), або клопідогреl= 3;ь (60 %). Усім пацієнтам продовжуваl= 3;и застосуванl= 5;я аспірину і проводилосn= 3; подальше спостережеl= 5;ня протягом одного року.

Пер&= #1074;инна кінцева точка (комбінован = 72; кінцева точка частоти смерті від серцево-суд = 80;нних причин, ІМ, інсульту і кровотечі ≥&nbs= p;2 ступеня за критеріями BARC через 12 місяців) бул= 072; досягнута, щ= 086; демонструє = 87;ринаймні не меншу ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю. У 95 пацієнтів (7 %) в групі керованої деескалаціo= 1; та у 118 пацієнтів (9 %) у контрольніl= 1; групі (р для підтверджеl= 5;ня принаймні н = 77; меншої ефективносm= 0;і становить 0,0004) відмічаласn= 3; одна з подій кінцевої то = 95;ки. Керована деескалаціn= 3; не призвела до збільшен = 85;я комбінованl= 6;го ризику ішемічних подій (2,5 % у групі деескалаціo= 1; у порівнянн= 10; з 3,2 % в контрольніl= 1; групі; р для підтверджеl= 5;ня принаймні н = 77; меншої ефективносm= 0;і становить 0,0115), а також за ключовою вторинною кінцевою точкою — частотою геморагічнl= 0;х подій ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (5 % у групі дее= скалації у порівнянн= 10; з 6 % у контрольніl= 1; групі (p =3D 0,23)). Сукупна час = 90;ота всіх геморагічнl= 0;х подій (1-5 ступеня за критеріями BARC) становила 9 % (1= 14 подій) в групі керованої деескалаціo= 1; у порівнянн= 10; з 11 % (137 подій) в контрольніl= 1; групі (р =3D 0,14).

= 055;одвійна антиагрегаl= 5;тна терапія при гострому малому ІІ аб= 086; ТІА із середнім та високим ступенем ризику

Подвійна антиагрегаl= 5;тна терапія комбінацієn= 2; клопідогреl= 3;ю та АСК для попередженl= 5;я інсульту після гострого малого ІІ аб= 086; ТІА із середнім та високим ступенем ризику оцін= 02;валась у двох рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х за спонсорськl= 6;ї підтримки дослідника (ISS= ) – CHANCE та POINT – за даними результатіk= 4; щодо клінічної безпеки та ефективносm= 0;і.

CHANCE (Застос= 091;вання клопідогреl= 3;ю пацієнтам г = 88;упи високого ризику з гострими неінвалідиk= 9;уючими церебровасl= 2;улярними подіями)

У цьому рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому багатоцентl= 8;овому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0; брали участ= 00; 5170 пацієнтів з Китаю з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсул= 00;том (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Пацієнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі в 1-й день (у дозі від 75 до 300 мг н = 72; розсуд лікуючого спеціалістk= 2;). Пацієнти, довільним чином віднесені д = 86; групи клопі = 76;огрелю-АСК, отримували клопідогреl= 3;ь у навантажувk= 2;льній дозі 300 мг у 1-й день лікува = 85;ня, потім з 2-го по 90-й день лікування – клопідогреl= 3;ь у дозі 75 мг на добу, а також АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го по 21-й день дослідженнn= 3;. Пацієнти, довільним чином віднесені д = 86; групи АСК, отримували плацебо-вер = 89;ію клопідогреl= 3;ю з 1-го по 90-й ден= 100; лікування т = 72; АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го 90-= 081; день лікування.

Осн&= #1086;вним показником ефективносm= 0;і була будь-як= 072; нова подія інсульту (ішемічного та геморагі = 95;ного) протягом перших 90 днів після гострого малого ІІ аб= 086; ТІА з високи= 084; ступенем ризику. Ці події відбулися у 212 пацієнтів (8,2 %) в групі клопідогреl= 3;ю-АСК порівняно з 303= пацієнтами (11,7 %) в групі АС= 050; (відношення ризиків [ВР] 0,68; 95 % довірчий інтервал [ДІ] від 0,57 до 0,81; p < 0,001). ІІ відбувся = 091; 204 пацієнтів (7,9 %) в групі клопідогреl= 3;ю-АСК порівняно з 295 пацієнтами (11,= 7 %) в групі АСК (ВР 0,67; 95 % ДІ від 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморагічнl= 0;й інсульт спостерігаk= 4;ся у 8 пацієнтів у кожній з двох досліджуваl= 5;их груп (0,3 % у кожl= 5;ій групі). Помірна або тяжка кровотеча спостерігаl= 3;ася у 7 пацієнтів (0,3 %) з групи клопідогреl= 3;ю-АСК та у 8 (0,3 %) з групи АСК (Р =3D 0,73). Частот= 072; будь-яких подій кровотечі становила 2,3 % у групі клоп= 110;догрелю-АСК порівняно з 1,6 % у групі АСК= ; (ВР 1,41; 95 % ДІ від 0,95 до 2,= 10; p =3D 0,09).

POINT (Інгібу = 74;ання агрегації тромбоцитіk= 4; при новій події ТІА та малого ішемічного інсульту)

В цьому рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому багатоцентl= 8;овому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; клінічному дослідженнo= 0; брали участ= 00; пацієнти з усього світ = 91; (4881 особа) з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсул= 00;том (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Усі пацієнт = 80; в обох група= 093; отримували = 40;СК у відкритом = 91; режимі з 1-го по 90-й день лікування (у дозі 50-325 мг, залежно від призначеннn= 3; лікуючого с = 87;еціаліста). Пацієнти, довільним чином відне = 89;ені до групи клопідогреl= 3;ю, отримували клопідогреl= 3;ь у навантажувk= 2;льній дозі 600 мг у 1-й день лікування, потім у дозі 75 мг на добу з 2-го по 90-й день лікування. Пацієнти, довільним чином віднесені д = 86; групи плаце = 73;о, отримували плацебо-вер = 89;ію клопідогреl= 3;ю з 1-го по 90-й ден= 100; лікування.

Пер&= #1074;инним показником ефективносm= 0;і була комбін = 72;ція великих ішемічних подій (ІІ, ІМ а= бо смерть внаслідок ішемічної судинної по = 76;ії) на 90-й день. Ці події відбулися у 121 пацієнта (5,0 %) k= 9; групи застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю у комбінаці= 11; з АСК порівняно з= 10; 160 пацієнтами (6,5 %), що отримували АСК як монот= 077;рапію (ВР 0,75; 95 % ДІ від 0,59 до 0,95; p < 0,02). Вторинним показником ефективносm= 0;і був ішемічний інсульт. Він відбувся у 112 пацієнтів (4,6 %= ), які отримув = 72;ли клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; АСК, порівня= 085;о зі 155 пацієнтами (6,3 %), які отримували АСК як монот= 077;рапію (ВР 0,72; 95 % ДІ від 0,56 до 0,92; p =3D 0,01). Первинний показник безпеки – велика кровотеча. Вона спостерігаl= 3;ася у 23 з 2 432 пацієнтів (0,9 %= ), які отримували клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з АСК, та у 10 з 2 449 пацієнтів (0,4 %= ), які отримували АСК як монот= 077;рапію (ВР 2,32; 95 % ДІ від 1,10 до 4,87; p =3D 0,02). Малі крововиливl= 0; були у 40 паці&#= 1108;нтів (1,6 %), які отримували клопідогреl= 3;ь у комбінаці= 11; з АСК, та у 13 пацієнтів (0,5 %= ), які отримув = 72;ли АСК як монот= 077;рапію (ВР 3,12; 95 % ДІ від 1,67 до 5,83; p =3D 0,001).

Ана&= #1083;із динаміки досліджень CHAN= CE та POINT

Пер&= #1077;ваг щодо ефективносm= 0;і при продовженнo= 0; подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії пон = 72;д 21 день виявлено не було. Розглянуто динаміку серйозних ішемічних подій та масивних крововиливo= 0;в у групах лікування з метою аналізу впливу короткострl= 6;кового курсу DAPT.

Динаміка серйозних ішемічних подій та мас= 080;вних крововиливo= 0;в у групах лікування в = 076;ослідження&= #1093; CHANCE та POINT

Число випадків
Резуль= 090;ати в дослідженн= 103;х CHANCE та POINT	Розпод= 110;л по групах лікування	Усього	1-й тиждень	2-й тиждень	3-й тиждень
Великі ішемічні події	АСК (n =3D 5 = ;035)	458	330	36	21
	Клопід= 086;грель + АСК (n =3D 5 016)	328	217	30	14
	Різниц= 103;	130	113	6	7
Велика кровотеча	АСК (n =3D 5 = ;035)	18	4	2	1
	Клопід= 086;грель + АСК (n =3D 5 016)	30	10	4	2
	Різниц= 103;	-12	-6	-2	-1

= 060;ібриляція передсердь. У дослідженнn= 3; ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими до = 89;лідженнями у межах програми ACTIVE, було включе = 85;о пацієнтів з фібриляцієn= 2; передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникнення судинних порушень. Ґрунтуючисn= 0; на критерія = 93; включення у дослідженнn= 3;, лікарі залучали па = 94;ієнтів до дослідженнn= 3; ACTIVE-W, якщо вони були кандид = 72;тами на отриманн= 03; терапії антагоністk= 2;ми вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У дослідженнn= 3; ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказk= 2;ння або небажання отримувати це лікуванн= 03;.

Дослідженl= 5;я ACTIVE-W продемонстl= 8;увало, що антикоаг = 91;лянтна терапія антагоністk= 2;ми вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування клопідогреl= 3;ем та АСК.

Дослідженl= 5;я ACTIVE-А (n =3D 7554) було багатоцентl= 8;овим, рандомізовk= 2;ним, подвійним сліпим, плацебо-кон = 90;рольованим дослідженнn= 3;м, у якому порі= 074;нювали клопідогреl= 3;ь 75 мг на добу + АСК (n =3D 3772) із плацебо + АСК (= n =3D 3782). Рекомендовk= 2;на доза АСК становила від 75 до 100 мг н = 72; добу. Пацієнти отримували лікування у = 87;родовж періоду до 5 років.

Пацієнти, рандомізовk= 2;ні у програму ACTIVE, мали докуме = 85;тально підтверджеl= 5;у ФП, тобто пос&#= 1090;ійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пароксизмаl= 3;ьної ФП упродовж останніх 6 м= 10;сяців, та принаймн= 10; один із таки= 093; факторів ризику: вік ≥ 75 років чи вік від 55 до 74 рокі = 74; або цукрови = 81; діабет, що потребує медикаментl= 6;зного лікування, або документалn= 0;но підтверджеl= 5;ий перенесениl= 1; ІМ, або документалn= 0;но підтверджеl= 5;у ішемічну хворобу серця; попер= 077;днє лікування з приводу системної а = 88;теріальної гіпертензіo= 1;; раніше перенесениl= 1; інсульт, транзиторнk= 2; ішемічна атака (ТІА), системна емболія без ураження структур ЦН = 57;; дисфункція лівого шлуночка із показником фракції викиду лівого шлуночка < 45 % або документалn= 0;но підтверджеl= 5;е захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х судин. Середній ба = 83; за шкалою CHADS2 становив 2 (у межах 0−6).

До основних критеріїв виключення пацієнтів і = 79; дослідженнn= 3; належали документалn= 0;но підтверджеl= 5;а виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; вну= 090;рішньомозк&= #1086;ва кровотеча в анамнезі, се= 088;йозна тромбоцитоl= 7;енія (кількість тромбоцитіk= 4; < 50×10⁹/л); потреба у застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю або пероральниm= 3; антикоагулn= 3;нтів (ПАК) або непереносиl= 4;ість будь-якої з цих двох реч= 086;вин.

73 % пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язк= 091; з висновкам = 80; лікаря, чере= 079; неможливісm= 0;ь проведення = 84;оніторингу міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ), внаслідок схильності до падіння ч= 080; травми голови або наявності специфічноk= 5;о фактора ризику вини = 82;нення кровотечі; щодо 26 % пацієнтів рішення лікаря ґрунтувалоl= 9;я на небажанн= 10; пацієнта отримувати АВК.

41,8 % пацієнтів становили жінки. Середній ві = 82; дорівнював 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від 75 років. Загалом 23 % хво= ;рих отримували антиаритміm= 5;ні засоби, 52,1 % − бета-блокат = 86;ри, 54,6 % − інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту та 25,= 4 % − статини.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії без ураження структур ЦН = 57; або летальн = 86;го наслідку), становила 832 (22,1%) у групі паці= 108;нтів, які отримували клопідогреl= 3;ь + АСК, та 924 (24,4%) у групі плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 11,1%, 95% ДІ: 2,4-19,1%; р =3D 0,013), насамперед через значн = 77; зниження ча = 89;тоти розвитку інсультів. Інсульти виникли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь + АСК, та 408 (10,8 %) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %; 95 % ДІ: 16,8-38,3 %, р =3D 0,00001).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Діти. У дослідженнo= 0; із підвищенняl= 4; доз, що прово&#= 1076;илося за участю 86 новонароджk= 7;них або немовля = 90; віком до 24 місяців з ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогреl= 3;ь застосовувk= 2;ли у послідовниm= 3; дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонароджk= 7;ним і немовлята = 84; і у дозі 0,15 мг/к= 075; тільки новонароджk= 7;ним. При дозі 0,2 мг/l= 2;г середній показник інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-інду= 082;ованої агрегації тромбоцитіk= 4;), що було порі= 074;нянним із таким у дорослих, як= 110; отримували = 82;лопідогрел&#= 1100; у дозі 75 мг/на добу.

У рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому дос = 83;ідженні за участю паралельниm= 3; груп (CLARINET) 906 діте= 081; (новонародж = 77;них і немовлят) із вроджено= 02; вадою серця ціанотичноk= 5;о типу, яким пр&#= 1086;водилася паліативна операція зі створення системно-ле = 75;еневого артеріальнl= 6;го шунта, були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я клопідогреl= 3;ю 0,2 мг/кг (n =3D 467) або плацебо (n =3D 439) із одночасним проведенняl= 4; супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу операції. Середній ча = 89; між проведенняl= 4; паліативноo= 1; операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваl= 5;ого препарату становив 20 днів. Прибли= 079;но 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірниm= 3; відмінностk= 7;й між групами щодо досягнення первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки, яка складалася = 79; летальних випадків, тромбозу шунта або проведення хірургічноk= 5;о втручання н = 72; серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненоo= 1; тромбозом, н= 077; спостерігаl= 3;ося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогреl= 3;ю і 90 [20,5 %] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»). Найчастішоn= 2; побічною ре = 72;кцією як у групі клопідогреl= 3;ю, так і у групі плацебо був розвиток кровотечі, проте досто = 74;ірних відмінностk= 7;й між групами щодо частот = 80; її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокl= 6;вого періоду спостережеl= 5;ня за побічним = 80; явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався н = 72; момент досягнення 1-річного віку, отримували клопідогреl= 3;ь до досягнення 18-місячного в&= #1110;ку. Під час цьог= 086; періоду спостережеl= 5;ня профіль безпеки препарату н = 77; змінювався.

У дослідженнn= 3;х CLARINET і PICOLO використовm= 1;вався відновлениl= 1; розчин клопідогреl= 3;ю. У досліджен = 85;і відносної біодоступнl= 6;сті у дорослих в= 110;дновлений розчин клопідогреl= 3;ю продемонстl= 8;ував аналогічниl= 1; ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючоk= 5;о (неактивног = 86;) метаболіту порівняно і = 79; зареєстровk= 2;ною таблетованl= 6;ю формою препарату.

= 060;армакокіне&= #1090;ика.

Всмоктуван&= #1085;я. Після пероральноk= 5;о прийому одноразовоo= 1; та багаторазоk= 4;их доз 75 мг на добу клопідогреl= 3;ь швидко всмоктуєтьl= 9;я. Середня пікова концентрацo= 0;я незміненогl= 6; клопідогреl= 3;ю у плазмі (близько 2,2-2,5 нг/&= #1084;л після однократноo= 1; дози 75 мг перорально) = 076;осягалася приблизно через 45 хв після прийо = 84;у. Абсорбція становить н = 77; менше 50 % з огляду на екскрецію метаболітіk= 4; клопідогреl= 3;ю із сечею.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Розподіл.= Клоп&= #1110;догрель та основний (неактивний) метаболіт, щ= 086; циркулює в крові, in vitro оk= 3;оротно зв’язуютьсn= 3; з білками плазми люди = 85;и (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишаєтьсn= 3; ненасичуваl= 5;им in vitro у межах широкого діапазону концентрацo= 0;й.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Метаболізl= 4;. Клопідогреl= 3;ь екстенсивнl= 6; метаболізуn= 8;ться у печінці. In = vitro та in vivo іс&= #1085;ує два основни = 93; шляхи його метаболізмm= 1;: один − з участю естераз, що призводить = 76;о гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85 % усіх метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі), а інший – із залучення ферментів системи цит = 86;хрому P450. Спочатку клопідогреl= 3;ь перетворюєm= 0;ься на проміжни = 81; метаболіт 2-оксо-клопід&#= 1086;грель. У результат= 10; подальшого метаболізмm= 1; 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю утворюєтьсn= 3; тіолова похідна – активний метаболіт. Цей активни = 81; метаболіт утворюєтьсn= 3; переважно з = 72; допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інш = 80;х ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогреl= 3;ю (тіолова пох= 110;дна), який був виділений in&= nbsp;vitro, швидко та необоротно зв’язуєтьсn= 3; з рецептора = 84;и на тромбоцитаm= 3;, тим самим перешкоджаn= 2;чи агрегації тромбоцитіk= 4;.

Показник С_max для активного метаболіту = 08; вдвічі вищи = 84; після прийому одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг клопідогреl= 3;ю порівняно і = 79; тим, що спостерігаn= 8;ться після = 4-денного застосуванl= 5;я підтримуваl= 3;ьної дози 75 мг. С_max = досягаєтьсn= 3; приблизно через = 30-60 хвилин післ= 03; прийому препарату.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Виведення. Чере&= #1079; 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴= C-клопідогре= 083;ю у людини приблизно 50 % дози виводилося із сечею і близько 46 % із калом. Після пероральноk= 5;о прийому разової доз = 80; 75 мг період напіввиведk= 7;ння клопідогреl= 3;ю становить близько 6 годин. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння основного (неактивног = 86;) метаболіту, що циркулює = 074; крові, становить 8 годин післ= 03; однократноk= 5;о і багатокра = 90;ного застосуванl= 5;я препарату.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Фармакогеl= 5;етика. CYP2C19 бере участь = 074; утворенні я = 82; активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю. Фармакокінk= 7;тика активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та антитром = 73;оцитарні ефекти, за даними вимі = 88;ювання агрегації тромбоцитіk= 4; ex vivo, відрізняютn= 0;ся залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуюm= 5;ому метаболізмm= 1;, тоді як алел= 110; CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відпоk= 4;ідають нефункціонm= 1;ючому метаболізмm= 1;. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пацієнтів європеоїднl= 6;ї (85 %) та монголо= 11;дної (99 %) рас зі зниженим метаболізмl= 6;м. Інші алелі, а&#= 1089;оційовані з відсутнім або ослабленим = 84;етаболізмо&#= 1084;, зустрічаютn= 0;ся значно рідш = 77;. До них належ= 072;ть CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмl= 6;м має два нефункціонk= 2;льних алелі, як заз&#= 1085;ачено вище. Згідно із опубліковаl= 5;ими даними, генотипи CYP2C19, які відповідаюm= 0;ь зниженому метаболізмm= 1;, зустрічаютn= 0;ся у 2 % представн= иків європеоїднl= 6;ї раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національнl= 6;сті. Зараз існую = 90;ь тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

У перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; з участю 40 здорових добровольцo= 0;в, по 10 у кожній з чотирьох гр = 91;п, що відповідаюm= 0;ь певному тип = 91; метаболізмm= 1; CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивниl= 1;, проміжний т = 72; знижений), оцінювали фармакокінk= 7;тику та антитромбоm= 4;итарні ефекти при застосуванl= 5;і дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування з = 72;стосовувал&#= 1080; в цілому впродовж 5 днів (до дося&#= 1075;нення стабільногl= 6; стану). Не було виявле = 85;о суттєвих відмінностk= 7;й у показника = 93; концентрацo= 0;ї активного метаболіту = 91; крові та середніх показниках пригніченнn= 3; агрегації т = 88;омбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивниl= 4; та проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. В осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові зменш = 80;лася на 63-71 % порівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м. Після засто = 89;ування режиму дозу = 74;ання 300 мг/75 мг антитромбоm= 4;итарні ефекти в осі= 073; зі зниженим метаболізмl= 6;м були менш вираженими, при цьому середній показник ПА = 58; (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з = 055;АТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) у осіб k= 9; інтенсивниl= 4; метаболізм&#= 1086;м та 37 % (24 години) і= 60 % (день 5) у осіб із проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. Коли особам зі зниженим метаболізмl= 6;м застосовувk= 2;ли режим дозування 600 мг/150 мг, концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові була вищою, ніж при застосу = 74;анні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24&nb= sp;години) і 61 % (день 5), які були вищими, ніж у осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м, що отримували дози 300 мг/75 мг, та подібним = 80; до показників, отриманих у інших група = 93;, виділених залежно від = 090;ипу метаболізмm= 1; CYP2C19, при застосуванl= 5;і режиму дозування 300 &#= 1084;г/75 мг. За результатаl= 4;и досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів н = 77; був визначений.

Аналогічнl= 6; до результатіk= 4;, наведених вище, у метааналізo= 0; 6 досліджень із урахуван = 85;ям показників рівноважноk= 5;о стану 335 паціє= нтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, було продемонстl= 8;овано, що концентрацo= 0;я активного метаболіту = 91; крові зменшилася на 28 % у осіб з проміжним метаболізмl= 6;м і на 72 % у осіб з= 110; зниженим метаболізмl= 6;м; інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (5 мкМ АДФ) також зменш = 80;лося, при цьому різниця у показниках ПАТ станови = 83;а 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

Вплив генотипу CYP2C19 н= 072; клінічні результати = 91; пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, у ході проспективl= 5;их рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них випробуванn= 0; не вивчався. Проте було проведено цілу низку ретроспектl= 0;вних аналізів з метою оцінк = 80; цього ефект = 91; у пацієнтів, які отримували клопідогреl= 3;ь, для яких існують результати генотипуваl= 5;ня: CURE (n =3D 2721), CHARISMA (N =3D 2428), CLARITY-ТІМI 28= (n =3D 227), TRITON-ТІМI 38 (n =3D 1477), і ACTIVE-A (n = =3D 601). Крім того, існують результати кількох опубліковаl= 5;их когортних досліджень.

У ході аналіз = 91; TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Col= let, Sibbing, Giusti) комбінованk= 2; група, яка складалася = 79; осіб із проміжним т = 72; зниженим метаболізмl= 6;м, мала вищу частоту виникнення серцево-суд = 80;нних подій (летальний наслідок, інфаркт міо = 82;арда та інсульт) або тромбоз = 91; стентів, ніж &#= 1086;соби із інтенсивниl= 4; метаболізмl= 6;м.

У ході аналіз = 91; CHARISMA та одного когортного дослідженнn= 3; (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмl= 6;м спостерігаl= 3;ася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивниl= 4; метаболізм&#= 1086;м.

У аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Tre= nk) частота виникнення серцево-суд = 80;нних подій достовірно не залежала від особлив = 86;стей метаболізмm= 1;.

Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатаm= 3; у пацієнтів зі зниженим метаболізмl= 6;м.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Особливі категорії пацієнтів.= Фармакокі= ;нетика активного метаболіту = 82;лопідогрел&#= 1102; не досліджуваl= 3;ася у нижчезазн = 72;чених особливих категорій пацієнтів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Ниркова недостатніl= 9;ть. Після регулярногl= 6; застосуванl= 5;я 75 мг клопідог&= #1088;елю на добу у пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 5-15 мл/на хвилину) інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було менш вираженим (25 %) порівняно і = 79; таким же ефектом у здорових добровольцo= 0;в, а час кровотечі був подовже = 85;ий майже так само, як і у здорових добровольцo= 0;в, які отримували 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу. Клінічна переносиміl= 9;ть була хорошо= 02; в усіх пацієнтів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Печінкова недостатніl= 9;ть. Після регулярногl= 6; прийому 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю інгібуваннn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було таким самим, як і у здорових добровольцo= 0;в. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Расова приналежніl= 9;ть. Поширенісm= 0;ь алелів CYP2C19, які спричиняютn= 0; проміжну та слабку метаболічнm= 1; активність CYP2= C19, відрізняєтn= 0;ся залежно від расової/етн= 10;чної приналежноl= 9;ті (див. розділ «Фармакогеl= 5;етика»). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипуваl= 5;ня цього CYP.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Доклінічнo= 0; дані з безпеки.&nb= sp;Побічними ефектами, що найчастіше спостерігаl= 3;ися під час доклінічниm= 3; досліджень = 85;а тваринах, були зміни з боку печінк = 80;. Вони з’являлися при введенн= 10; доз, що призводили до концентрацo= 0;ї клопідогреl= 3;ю в крові, майж&#= 1077; у 25 разів вище= концентрац= 10;й, які спостерігаn= 2;ться у людини при клінічному застосуванl= 5;і дози 75 мг клоп= ідогрелю на добу, і були наслідком дії препара = 90;у на ферменти, що беруть участь у печ= 110;нковому метаболізмo= 0;. При застосуванl= 5;і у людини терапевтичl= 5;их доз клопідогреl= 3;ю жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печ= 110;нковому метаболізмo= 0;, не спостерігаk= 4;ся.

При введенні високих доз клопідогреl= 3;ю щурам та мавпам-бабу= 11;нам спостерігаl= 3;ася погана шлункова переносиміl= 9;ть препарату (в= 080;никав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/аб= 086; блювання).

При введенні клопідогреl= 3;ю мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 разів перевищує концентрацo= 0;ї, які спостерігаn= 2;ться у людини при клінічному застосуванl= 5;і дози 75 мг/на добу) не отримано жодних дока = 79;ів канцерогенl= 5;ої дії препарату.

Було проведено цілий ряд досліджень генотоксичl= 5;ості клопідогреl= 3;ю в умовах in vitro&nbs= p;та in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичl= 5;ої дії препарату.

Кло&= #1087;ідогрель не впливав н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію щурів, а також не чин= 080;в тератогеннl= 6;ї дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні щурам у період лактації кл = 86;підогрель призводив д = 86; незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінk= 7;тичні дослідженнn= 3; з радіоактивl= 5;о міченим клопідогреl= 3;ем довели, що вихідна реч = 86;вина та її метаболіти екскретуютn= 0;ся з грудним мо= 083;оком. Отже, не можна виключати я = 82; безпосередl= 5;ього впливу препарату н = 72; потомство (н= 077;значна токсична дія), так і опосередкоk= 4;аного впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

= 050;лінічні характерисm= 0;ики.

Показа = 85;ня.

Втор= ;инна проф= ;ілактика проявів атеротромбl= 6;зу у дорослих:

·      хворих, які перенесли інфаркт міокарда (по= 095;аток лікування − через кільк = 72; днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізні= 096;е ніж через 6 місяців після виникнення) = 072;бо у яких діагностовk= 2;но захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій;

·     хворих і= 079; гострим коронарним синдромом:=

– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановленl= 6; стент у ході проведення черезшкірнl= 6;ї коронарної ангіопластl= 0;ки, у комбінаці= 11; з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою (АСК);

– із гострим інфарктом міокарда з підйомом се = 75;мента ST, у комбінації = 79; АСК (у хворих, які = отримують стандартне медикаментl= 6;зне лікування т = 72; яким показана тромболітиm= 5;на терапія).

Транзиторl= 5;а ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішемі = 95;ний інсульт (ІІ).<= /i>

Кло&= #1087;ідогрель у комбінаці= 11; з АСК показаний дорослим пацієнтам з = 058;ІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2¹ ≥ 4) або малим ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS² ≤ 3) протягом 24 годин після події TIA або ІІ= ;.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:RU'>[1]} Вік, артеріальнl= 0;й тиск, клінічні ознаки, трив= 072;лість та діагнози цукрового д= 10;абету.

² Шкала інсульту Національнl= 6;го інституту здоров’я.=

Профіла = 82;тика атеротромбl= 6;тичних та тромбоем = 73;олічних подій при фібриляції передсердь.

Клопід = 86;грель у комбінаці= 11; з АСК показа= 085;ий дорослим пацієнтам з фібриляцієn= 2; передсердь, = 103;кі мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, яким п&#= 1088;отипоказан= е лікування антагоністk= 2;ми вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, дл= 103; профілактиl= 2;и атеротромбl= 6;тичних та тромбоем = 73;олічних подій, у тому числі інсульту.=

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;».

Протип = 86;казання.=

·   Підвище = 85;а чутливість до діючої речовини аб = 86; до інших компонентіk= 4; препарату;=

·   тяжка печінкова недостатніl= 9;ть;

·   гострі кровотечі (в тому числі п= 077;птичні виразки або = 074;нутрішньоч&= #1077;репні крововиливl= 0;).

Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

= 051;ікарські засоби, пов’язані з ризиком кро = 74;отечі: існує підвищений ризик розвитку кровотеч через потенційниl= 1; адитивний ефект. Одноч= 072;сне застосуванl= 5;я лікарських засобів, пов= 217;язаних з ризиком кровотечі, слід проводити з обережністn= 2; (див розділ «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я»).

= 055;ероральні антикоагулn= 3;нти: = одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з пероральн = 80;ми антикоагулn= 3;нтами, в тому числі з варфарино = 84;, не рекомендуєm= 0;ься, оскільки така комбінація = 84;оже посилити інтенсивніl= 9;ть кровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Хоча застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю у дозі 75 мг/до&= #1073;у не змінює фармакокінk= 7;тику S-варфар= 080;ну або міжнародне нормалізовk= 2;не співвідношk= 7;ння (МНС), у пацієнтів, які впродов = 78; тривалого часу прийма= 02;ть варфарин, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та варфарин = 91; збільшує ризик кровотечі через існування незалежногl= 6; впливу на гемостаз.<= /p>
Інгібітори глікопротеo= 1;ну IIb/IIIa: клопідогреl= 3;ь слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам і = 79; підвищеним ризиком кро = 74;отечі внаслідок травм, операцій аб = 86; інших патологічнl= 0;х станів, при яких одночасно застосовуюm= 0;ь інгібітори глікопротеo= 1;ну IIb/IIIa (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ацетилсалі= ;цилова кислота (AСК)<= /i>: АСК не змінює інгібіторнl= 6;ї дії клопідогреl= 3;ю на             =       АДФ-і= 085;дуковану агрегацію тромбоцитіk= 4;, але клопідогреl= 3;ь посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитіk= 4;, індуковану колагеном. Проте одночасне застосуванl= 5;я 500 мг AСК двічі на добу впро= 076;овж одного дня н= 077; викликало значного збільшення часу кровотечі, п= 086;довженого внаслідок прийому клопідогреl= 3;ю. Оскільки фа = 88;макодинамі&#= 1095;на взаємодія між клопідо = 75;релем і АСК може призводити = 76;о підвищеногl= 6; ризику кровотечі, супутнє зас = 90;осування цих препаратів потребує об = 77;режності (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Однак є досвід застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та АСК разом &#= 1074;продовж періоду до одного року (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Гепарин: у дослідженнo= 0; клопідогреl= 3;ю, проведеномm= 1; за участю здорових добровольцo= 0;в, застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю не потребув = 72;ло зміни дози гепарину та не змінювал = 86; вплив гепар = 80;ну на коагуляцію. Одночасне застосуванl= 5;я гепарину не змінювало інгібіторнm= 1; дію клопідогреl= 3;ю на агрегаці= 02; тромбоцитіk= 4;. Оскільки можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія між клопідогреl= 3;ем і гепарином = 110;з підвищенняl= 4; ризику кров = 86;течі, одночасне застосуванl= 5;я цих препара = 90;ів потребує обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Тромболіти= ;чні засоби: безпеку супутнього застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, фібриноспеm= 4;ифічних або фібрино = 85;еспецифічн&#= 1080;х тромболітиm= 5;них засобів і ге= 087;арину оцінювали у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Ча= 089;тота появи клінічно значущої кровотечі була подібною до = 090;акої, що спостерігаl= 3;ася при прийомі тромболітиm= 5;них засобів і гепарину од = 85;очасно з AСК (див. розділ «Побічні реакції»).<= /p>
Нестероїдн= ;і протизапалn= 0;ні препарати (НПЗП): у дослідженнo= 0; за участю здорових добровольцo= 0;в супутнє застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та напроксе = 85;у збільшувалl= 6; кількість прихованих шлунково-ки = 96;кових кровотеч. Однак через відсутністn= 0; досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, ч= 080; зростає ризик шлунково-ки = 96;кової кровотечі при застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю з усіма НПЗП. Тому необхідна обережністn= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і НПЗП, у тому числі інгіб= 10;торів ЦОГ-2, з клопідогреl= 3;ем (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 057;елективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС): оскі= ;льки СІЗЗС впливають н = 72; активацію т = 88;омбоцитів і збільшуют= 00; ризик кровотеч, пр= 080; супутньому застосуванl= 5;і СІЗЗС з клопідогреl= 3;ем необхідна обережністn= 0;.

= 030;нша супутня терапія.
Інду= ;ктори CYP2C19: оскі= ;льки клопідогреl= 3;ь метаболізуn= 8;ться до свого активного метаболіту частково пі = 76; дією CYP2C19, очікується, що застосуванl= 5;я лікарських засобів, які індукують активність = 94;ього ферменту, призведе до підвищення рівня в плазмі кров= 10; активного метаболіту = 82;лопідогрел&#= 1102;.

Рифа= ;мпіцин потужно індукує CYP2C19, що призводить як до підвищення рівня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю, так і до інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4;, що, зокрема, може підвищити р = 80;зик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP2= C19 (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Інгі= 073;ітори CYP2C19<= i>: = 86;скільки клопідогреl= 3;ь метаболізуn= 8;ться до утворенн= 03; свого активного метаболіту = 95;астково під дією CYP2C19, очікується= ;, що застосуван&= #1085;я препаратів, = 103;кі пригнічуютn= 0; активність цього ферменту, пр= 080;зведе до зниження концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю в плазмі крові. Клінічна значущість цієї взаємодії н = 77; з’ясована. Як запобіжний захід слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних аб = 86; помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

До &#= 1087;отужних або помірни = 93; інгібіторіk= 4; CYP2C19 належать, наприклад, омепр= 072;зол, езомепразоl= 3;, флувоксаміl= 5;, флуоксетин, моклобемід, вориконазоl= 3;, флуконазол, тиклопідин, карбамазепo= 0;н, ефавіренц.=

= 030;нгібітори протонної помпи (ІПП): омеп&= #1088;азол у дозі 80 мг 1 ра = 79; на добу при супутньому застосуванl= 5;і з клопідогреl= 3;ем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацo= 0;ю активного метаболіту = 91; крові на 45 % (навантажув = 72;льна доза) і 40 % (підтримува = 83;ьна доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 39 % (навантажув = 72;льна доза) і 21 % (підтримува = 83;ьна доза). Очікується, що взаємоді= 03; езоме= 087;разолу з клопідогреl= 3;ем є аналогічноn= 2;.

В ході обсерваційl= 5;их та клінічни = 93; досліджень отримано суперечливo= 0; дані стосовно кл= 10;нічних наслідків цих фармакокінk= 7;тичних (ФК) та фармакодинk= 2;мічних (ФД) взаємодій з = 090;очки зору розвитку се = 88;йозних кардіоваскm= 1;лярних подій. Як запобіжний захід, не слід одночасно з клопідогреl= 3;ем застосовувk= 2;ти омепр= азол або ез= ;омепразол (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Мен= 096; виражене зниження концентрацo= 0;й метаболіту в крові спостерігаl= 3;ося при застосуванl= 5;і панто= празолу або ла= ;нсопразолу= .

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і пантопразоl= 3;у у дозі 80 мг 1 ра = 79; на добу плазмові концентрацo= 0;ї активного метаболіту зменшува<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-language:UK'>лис= 103; на 20 % (навантажув = 72;льна доза) та на 14 % (підтриму= 074;альна доза). Це зниження супроводжуk= 4;алося зменшенням середнього показника пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 15 % та 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та пан= ;топразолу.<= /o:p>

Не= 084;ає доказів тог = 86;, що інші препарати, щ= 086; зменшують продукцію кислоти у шлунку, напр= 080;клад Н₂-бл&= #1086;катори або антациди, впливають н = 72; антитромбоm= 4;итарну активність клопідогреl= 3;ю.

Бу= 089;терна антиретровo= 0;русна терапія.

ВІ= 051;-інфіковані пацієнти, які отримують посилену антиретровo= 0;русну терапію (АРТ), мають високий ризик розвитку судинних подій. У ВІЛ-пацієнт= 10;в, які отримували = 87;осилену ритонавіроl= 4; або кобіцистатl= 6;м АРТ, спостер= 110;галося значне зниження впливу активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та значне зниження інгібуванн&= #1103; агрегації тромбоцитіk= 4;. Хоча клінічна значущість цих результатіk= 4; не визначен = 72;, надходили спонтанні повідомленl= 5;я про ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, я= 082;і отримували = 40;РТ, посилену ритонавіроl= 4;, у яких після деобструкцo= 0;ї спостерігаl= 3;ися повторні оклюзійні явища або тромботичнo= 0; події під час навантажувk= 2;льного курсу лікування клопідогреl= 3;ем. Дія клопідогреl= 3;ю та середнє значення інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; можуть бути знижені при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і ритонавіру. Тому слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з посиленою АРТ.

= 050;омбінація з іншими лікарськимl= 0; засобами: бу= 083;а проведена н = 80;зка досліджень = 79; клопідогреl= 3;ем та іншими пр= 077;паратами для вивченн= 03; потенційниm= 3; фармакодинk= 2;мічних і фармакокінk= 7;тичних взаємодій. П= 088;и застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю з:

– атенололоl= 4;, ніфед= ипіном або з обома препаратамl= 0; одночасно не було виявлено клінічно значущої фармакодинk= 2;мічної взаємодії;=

– фенобарбіm= 0;алом, циметидиноl= 4; та естро= генами не виявлено значного впливу на фармакодинk= 2;міку клопідогреl= 3;ю;

– дигоксино = 84; або теофі= 083;іном: фармакокін&= #1077;тичні показники н = 77; змінювалисn= 3;;

= – антацидни = 84;и засобами: впливу на рівень абсо = 88;бції клопідогреl= 3;ю не виявлено;

– фенітої = 85;ом, толбутамі = 76;ом: результати дослідженнn= 3; CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамі = 76;, які метаболізуn= 2;ться за допомого= 02; ферменту CYP2C9, можна безпечно застосовувk= 2;ти одночасно з клопідогреl= 3;ем;

Субс= ;тратами CYP2C8: було показано, що клопідогреl= 3;ь збільшує ек = 89;позицію репаглінідm= 1; у здорових добровольцo= 0;в. Досл= 10;дження in vitro показали, що збільшення експозиції репаглінідm= 1; зумовлене інгібуваннn= 3;м ферменту CYP2C8 глюкуронідl= 5;им метаболітоl= 4; клопідогреl= 3;ю. У зв’язку з ризиком підвищення концентрацo= 0;ї в плазмі крові одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та препарат= 10;в, які переважно виводяться за допомого= 02; метаболізмm= 1; CYP2C8 (наприклад, репаглінідm= 1;, паклітаксеl= 3;у), слід проводити з обережністn= 2; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

За винятком= досліджень щодо взаємодії з= 10; специфічниl= 4;и лікарськимl= 0; засобами, да= 085;і яких наведено вище, досліджень щодо взаємодії клопідогреl= 3;ю з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; зазвичай пр = 80;значають пацієнтам з атеротромбl= 6;зом, не проводил = 80;. Однак паціє = 85;ти, які брали участь у клінічних дослідженнn= 3;х з клопідогреl= 3;ем, застосовувk= 2;ли низку супутніх препаратів, = 091; т.ч. ді = 91;ретики, бета-адрено = 73;локатори, інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту, антагоністl= 0; кальцію, засоби, що знижують рівень холестеринm= 1;, коронарні вазодилатаm= 0;ори, антидіабетl= 0;чні засоби (включаючи інсулін), протиепілеl= 7;тичні засоби, горм= 086;нозамісну терапію та антагоністl= 0; GPIIb= /<= span style=3D'font-size:12.0pt'>IIIa, без озна&= #1082; клінічно значущих взаємодій.=

Як і у випадку з іншими пероральн = 80;ми інгібітораl= 4;и P2Y12, одночасне застосуванl= 5;я опіоїдних агоністів може призвести д = 86; затримки та зниження аб = 89;орбції клопідогреl= 3;ю, ймовірно, через уповільненk= 7; спорожненнn= 3; шлунка. Клінічна значущість невідома. С&= #1083;ід розглянути можливість = 79;астосуванн&#= 1103; парентералn= 0;ного антитромбоm= 4;итарного засобу у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасногl= 6; введення морфіну або інших опіої = 76;них агоністів.

Розувастат= 080;н: було показано, що &#= 1091; пацієнтів п = 88;ийом клопідогреl= 3;ю в дозі 300 мг збo= 0;льшує експозицію розувастатl= 0;ну в 2 рази (AUC) та 1,3 рази (C_max), а піl= 9;ля повторного = 87;рийому 75 мг клопідогреl= 3;ю – в 1,4 рази (AUC) без впливу на C_max.<= /span>

Особ = 83;ивості застосуванl= 5;я.

= 050;ровотеча та гематологіm= 5;ні розлади.
Через ризик розвитку кровотечі т = 72; гематологіm= 5;них побічних реакцій слі = 76; негайно про = 74;одити розгорнутиl= 1; аналіз кров= 10; та/або інші відповідні тести щораз = 91; при виникненні симптомів, щ= 086; свідчать пр = 86; можливу кро = 74;отечу під час застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоm= 4;итарні засоби, клопідогреl= 3;ь слід з обере= 078;ністю застосовувk= 2;ти пацієнтам з = 087;ідвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічноk= 5;о втручання а = 73;о інших патологічнl= 0;х станів, а також паціє = 85;там, які отримують лікування з АСК, гепарином, інгібітораl= 4;и глікопротеo= 1;ну IIb/IIIа або НПЗП, у т.ч. інгібітораl= 4;и ЦОГ-2 або СІЗЗС, або потужними індукторамl= 0; CYP2C19, або іншими преп = 72;ратами, пов’язанимl= 0; з ризиком ро= 079;витку кровотечі, такими як пе= 085;токсифілін (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Чере= ;з підвищений ризик кровотечі н = 77; рекомендуєm= 0;ься потрійна антитромбоm= 4;итарна терапія (клопідогре = 83;ь + АСК + дипіридамоl= 3;) для вторинної профілактиl= 2;и інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемk= 3;олічним ішемічним інсультом або ТІА (див. р= озділи «Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). Слід ретельно спостерігаm= 0;и за пацієнтами для виявлен = 85;я будь-яких ознак кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо на перших тижн= 03;х лікування та/або після інвазійних = 82;ардіологіч&#= 1085;их процедур аб = 86; хірургічниm= 3; втручань. Одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це = 084;оже посилити інтенсивніl= 9;ть кровотеч (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Якщо пл= 072;нується хірургічне втручання і антитромбоm= 0;ичний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогреl= 3;ем слід припин = 80;ти за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомлятl= 0; лікарів і стоматологo= 0;в про те, що вон&= #1080; приймають к = 83;опідогрель перед призначеннn= 3;м їм будь-якої операції аб = 86; перед застосуванl= 5;ям будь-якого н= 086;вого лікарськогl= 6; засобу.

Клопід = 86;грель подовжує ча = 89; кровотечі, тому його слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам з підвищени = 84; ризиком кровотечі (особливо шлунково-ки = 96;кової та внутрішн= 00;оочної).

Пацієн = 90;ів слід попередити, що під час лікування клопідогреl= 3;ем (окремо або у комбінації = 79; АСК) зупинка кровотечі може три = 74;ати довше, ніж з&#= 1072;звичай, і що вони повинні повідомлятl= 0; лікаря про к= 086;жний випадок незвичної (з= 072; локалізаціn= 8;ю або тривалістю) кровотечі.

Заст= ;осування навантажувk= 2;льної дози клопід = 86;грелю 600 мг не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам і = 79; гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST та віком ≥ 75 ро = 82;ів через підвищений ризик кровотечі у = 094;ій популяції.=

Чере= ;з обмежені клінічні дані застос = 91;вання навантажувk= 2;льної дози клопід = 86;грелю 600 мг пацієнт&#= 1072;м віком ≥ 75 років із гос= 090;рим коронарним синдромом з підйомом сегмента ST та = черезшкірнl= 0;м коронарним втручанням = 10; підвищеним ризиком кровотечі слід розглядати лише після індивідуалn= 0;ної оцінки ліка = 88;ем ризику кровотечі у пацієнта.

= 058;ромботична тромбоцитоl= 7;енічна пурпура (ТТП).<= o:p>

Дуже рідко спостерігаl= 3;ися випадки TTП після застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, іноді навіт= 00; після його короткочасl= 5;ого застосуванl= 5;я. ТТП проявляєтьl= 9;я тромбоцитоl= 7;енією та мікроанг= 10;опатичною гемолітичнl= 6;ю анемією з неврологічl= 5;ими симптомами, дисфункцієn= 2; нирок або га= 088;ячкою. TTП є потен&= #1094;ійно летальним ст= 072;ном, що потребує негайного лікування, в= 082;лючно з плазмафер = 77;зом.

= 053;абута гемофілія.

Повідо = 84;лялося про випадки набутої гемофілії після застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю. У випадках підтверджеl= 5;ого ізольованоk= 5;о подовження активованоk= 5;о часткового тромбопласm= 0;инового часу (АЧТЧ), що супроводжуn= 8;ться або не супроводжуn= 8;ться кровотечею, = 089;лід розглянути діагноз набутої гемофілії. Пацієнти з підтверджеl= 5;им діагнозом набутої гемофілії повинні пер = 77;бувати під наглядо = 84; лікаря і отримувати = 74;ідповідне лікування. З= 072;стосування клопідогреl= 3;ю слід припин = 80;ти.

= 053;ещодавно перенесениl= 1; ішемічний інсульт.

= ·      = 055;очаток терапії.

- У пацієнтів і = 79; гострим мал = 80;м ішемічним інсультом або ТІА середнього та високого ризику подв= 10;йну антитромбоm= 4;итарну терапію (клопідогре = 83;ь та АСК) слід розпочинатl= 0; не пізніше н= 110;ж через 24 години післ= 03; початку події.

- Нем= ;ає даних щодо с= 087;іввідношен&= #1085;я користь-риз = 80;к короткострl= 6;кової подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії для пацієнтів і = 79; гострим малим ішем= ;ічним інсультом або пацієнтів і = 79; ТІА середнього та високого ризику з (нетравмати = 95;ним) внутрішньоm= 5;ерепним крововиливl= 6;м в анамнезі.

- У пацієнтів і = 79; немалим ішем= ;ічним інсультом монотерапіn= 2; клопідогреl= 3;ем слід розпоч = 80;нати тільки чере = 79; 7 днів після = 087;очатку події.

= ·      = 055;ацієнти з немалим ішемічн = 80;м інсультом (NIHSS > 4).

Чере= ;з відсутністn= 0; даних застосуванl= 5;я подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «&= #1055;оказання»).

= ·      = 053;ещодавній малий = 110;шемічний інсульт або ТІА середнього та високого ризику у пац= 110;єнтів, для яких показано аб = 86; планується = 10;нтервенцій&#= 1085;е втручання.

Нема= ;є даних, що підтверджуn= 2;ть доцільністn= 0; застосуван&#= 1085;я подвійної антиагрегаl= 5;тної терапії пацієнтам, яким показана каротидна ендартерекm= 0;омія або внутріш = 85;ьосудинна тромбектомo= 0;я, або пацієнт = 72;м, яким планується тромболізиl= 9; або антикоа = 75;улянтна терапія. У цих ситуаціях подвійна антиагрегаl= 5;тна терапія не рекомендовk= 2;на.

= 062;итохром Р450 2С19 (<= span style=3D'font-size:12.0pt'>CYP2C19).

= 060;армакогене&= #1090;ика. У паціn= 8;нтів із генетичн = 86; зниженою функцією CYP2C19 спостерігаn= 8;ться менша концентрацo= 0;я активного метаболіту клопідогреl= 3;ю у плазмі крові та мен= 096; виражений антитромбоm= 4;итарний ефект при застосуванl= 5;і рекомендовk= 2;них доз клопідо = 75;релю. Кр&= #1110;м того, у них значно частіше виникають с = 77;рцево-судин&= #1085;і ускладненнn= 3; після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами = 79; нормальним функціонувk= 2;нням CYP2C19. Зараз д&#= 1086;ступні тести для визначення генотипу CYP2C19 п= 072;цієнта.

Оскіль = 82;и клопідогреl= 3;ь метаболізуn= 8;ться до свого активного метаболіту частково пі = 76; дією CYP2C19, застосуванl= 5;я препаратів, = 097;о знижують активність цього ферменту, найімовірнo= 0;ше, призведе до зменшення концентрацo= 0;ї активного метаболіту клопідогреl= 3;ю в плазмі крові. Кліні= 095;не значення ці= 08;ї взаємодії н = 77; з’ясоване, т= 086;му слід уникат = 80; супутнього застосуванl= 5;я потужних аб = 86; помірних інгібіторіk= 4; CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Очік= ;ується, що застосуванl= 5;я лікарських = 79;асобів, що індукуют= 00; активність CYP2= C19, призведе до підвищення рівня актив = 85;ого метаболіту клопідогреl= 3;ю в плазмі кров= 10; та може підвищити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних індукторів CYP2= C19 (див. розділ &= laquo;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

= 057;убстрати CYP2C8.

Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю і лікарськи = 93; засобів, що є &= #1089;убстратами CYP2C8 (див. розділ &= laquo;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пере= ;хресна реактивнісm= 0;ь між тієнопіридl= 0;нами.

Пацієн = 90;ів слід розпит = 72;ти про наявність в анамнезі гіперчутлиk= 4;ості до тієнопір = 80;динів (таких як клопідогреl= 3;ь, тиклопідин, прасугрель), оскільки надходили п = 86;відомлення про перехресну алергію між тієнопіридl= 0;нами (див. розділ «Побічні реакції»). Застосуванl= 5;я тієнопіридl= 0;нів може призве = 89;ти до виникнення = 72;лергічних реакцій від легкого до т= 103;жкого ступеня, таких як висипання, а= 085;гіоедема, та/або гематологіm= 5;них реакцій, таких як тро= 084;боцитопені&= #1103; і нейтропеніn= 3;. Пацієнти, які мали в анамнезі алергічні реакції та/або гемат= 086;логічні реакції на один тієнопіридl= 0;н, мають підвищений ризик розвитку та = 82;ої ж або іншої реакції на інші тієнопіридl= 0;ни. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг на наявніст= 00; ознак гіперчутлиk= 4;ості у пацієнтів = 079; відомою але = 88;гією на тієнопіридl= 0;ни.

= 055;орушення функції нирок.

Терапе = 74;тичний досвід застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю пацієнтам і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю обмежений, тому таким пацієнтам препарат сл= 10;д застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

= 055;орушення функції печінки.

Досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої т= 03;жкості, які можуть мати геморагічнl= 0;й діатез, обмежений. Тому таким пацієнтам клопідогреl= 3;ь слід застос = 86;вувати з обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

= 044;опоміжні речовини.

Препар = 72;т містить лактозу. Пацієнтам з рідкими спадковими проблемами непереносиl= 4;ості галактози, л= 072;ктазної недостатноl= 9;ті, глюкозо-гал = 72;ктозної мальабсорбm= 4;ії не слід застосовувk= 2;ти даний препарат.=

Препар = 72;т містить олі= 02; рицинову гідрогенізl= 6;вану, що може спричинити розлад шлунка та діарею.

Якщо пацієнт забув прийняти дозу препар = 72;ту, і минуло менше 12 годин після плано = 74;ого прийому, пре= 087;арат необхідно прийняти якнайшвидшk= 7;, після чого наступну дозу слід прийняти вч = 72;сно. Якщо минуло більше 12 годин – слід пропустити прийом забутої доз = 80; і прийняти вчасно наступну дозу препар = 72;ту. Недопустимl= 6; приймати подвійну дозу препар = 72;ту.

Під час лікування препаратом не слід вжив= 072;ти алкоголь через підвищення ризику шлун = 82;ово-кишково&= #1111; кровотечі.

Особливі застереженl= 5;я щодо видалення залишків та відходів. = 041;удь-який невикористk= 2;ний препарат аб = 86; відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

= 047;астосуванн&= #1103; у період вагітності або годування груддю.

Ва= 075;ітність. = 63;ерез відсутністn= 0; клінічних даних щодо з= 072;стосування клопідогреl= 3;ю у період вагітності не рекоменд = 91;ється призначати препарат вагітним жінкам (застережн= 080;й захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкоk= 4;аного негативногl= 6; впливу на вагітність, розвиток ембріона/пл = 86;да, пологи та постнатальl= 5;ий розвиток.

Году= ;вання груддю. Невідом = 86;, чи екскретуєтn= 0;ся клопідогреl= 3;ь у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>Фертильніl= 9;ть. Під час досліджень на лабораторнl= 0;х тваринах не було виявлено негативногl= 6; впливу клоп= 10;догрелю на фертильнісm= 0;ь.

Здатн= ;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Препара= 090; не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0; (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

= 044;орослі та пацієнти літнього віку. Препара = 90; призначати по 1 таблетці (= 75 мг) 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

Па= 094;ієнтам із гострим коронарним синдромом = бе= 079; підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q на ЕКГ) лікування к = 83;опідогреле&#= 1084; слід почина = 90;и з одноразовоo= 1; навантажуk= 4;альної дози 300 мг або 600 мг. Наk= 4;антажуваль= 085;а доза 600 мг може бути застос = 86;вна пацієнтам віком до 75 років у разі, коли необхі = 76;не черезшкірнk= 7; коронарне втручання (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Лікування клопідогреl= 3;ем слід продовжm= 1;вати дозою 75 мг 1 раk= 9; на добу (з аце&= #1090;илсаліцило= ;вою кислотою (АСК) у дозі 75-325 &#= 1084;г на добу). Оскільки застосуванl= 5;я більш висок = 80;х доз АСК підвищує ризик кровотечі, р= 077;комендуєть&= #1089;я не перевищуваm= 0;и дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально н = 77; встановленk= 2;. Результати досліджень свідчать на користь застосуванl= 5;я препарату д = 86; 12 місяців, а максимальнl= 0;й ефект спост = 77;рігався через 3 місяці лікування (д= 080;в. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Паці= ;єнтам із гострим інфарктом міокарда з підйомом се = 75;мента ST клопідогреl= 3;ь слід призна = 95;ати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразовоo= 1; навантажувk= 2;льної дози 300 мг у комбінації = 79; АСК, із застосуванl= 5;ям тромболітиm= 5;них препаратів = 72;бо без них. Лікування пацієнтів віком від 75 р&#= 1086;ків починати бе = 79; навантажувk= 2;льної дози клопідогреl= 3;ю. Комбінованm= 1; терапію слі = 76; починати якомога раніше післ= 03; появи симптомів і продовжуваm= 0;и принаймні 4 = 90;ижні. Користь від застосуванl= 5;я комбінації клопідогреl= 3;ю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванl= 5;і не вивчалас= 03; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Дорослo= 0; пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику або малим ішемічним і = 85;сультом

= 044;орослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику (пока= 079;ник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або малим ІІ (показник за &#= 1096;калою NIHSS ≤ 3) повинні отримувати навантажувk= 2;льну дозу клопідогреl= 3;ю 300 мг, а потім продовжуваm= 0;и лікування дозою 75 мг клопідогреl= 3;ю один раз на добу та АСК у дозі 75-100 мг оди= 085; раз на добу. Лікування к = 83;опідогреле&#= 1084; та АСК слід починати протягом 24 годин після події та продовжуваm= 0;и протягом 21 дня з подальшою антиагрегаl= 5;тною монотерапіn= 8;ю.

Паці= ;єнтам із фібриляцієn= 2; передсердь клопідогреl= 3;ь застосовувk= 2;ти у разовій добовій доз= 10; 75 мг. Разом із клопідогреl= 3;ем слід розпочинатl= 0; застосуванl= 5;я АСК (у дозі 75-100 м&= #1075; на добу) та продовжуваm= 0;и його.

У разі пропуску дози:

– я= кщо з моменту, коли потрібно було прийма = 90;и чергову доз = 91;, минуло менш = 77; 12 годин, = 87;ацієнту слід негайнl= 6; прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже при= 081;мати у звичний час;

– я= кщо минуло більше 12 годин, пацієнту слід прийняти наступну дозу у звичний час та не подвою= 074;ати дозу з метою компенсуваl= 5;ня пропущеної дози.

Фармако = 75;енетика. = Поширеністn= 0; алелів CYP2C19, які спричиняютn= 0; проміжну та знижену мет = 72;болічну активність CYP2= C19, залежить ві = 76; расової/етн= 10;чної приналежноl= 9;ті. Оптиl= 4;альний режим дозування у осіб із посл= 072;бленим метаболізмl= 6;м CYP2C19 поки що не встановленl= 0;й.

= 053;иркова недостатніl= 9;ть. = Терапевтичl= 5;ий досвід застосуванl= 5;я препk= 2;рату пацієнтам і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю обмежений (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

П= ечінкова недостатніl= 9;ть. Т= ерапевтичнl= 0;й досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки середньої тяжкості і можливістю виникнення геморагічнl= 6;го діатезу обмежений (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Діти.

Безп= ;ека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я клопі= догрелю дітям (віком до 18 років) не встановленo= 0;, тому пр= 077;парат не слід застосовувk= 2;ти дітям (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Передо = 79;ування.

= 057;имптоми: подовження часу кровот = 77;чі з подальшим = 80; геморагічн&= #1080;ми ускладненнn= 3;ми.

= 051;ікування: симптоматиm= 5;не. Спеціальноk= 5;о антидоту не = 84;ає. При необхідносm= 0;і негайної корекції по = 76;овженого часу кровотечі е = 92;екти клопідогреl= 3;ю можна усунути трансфузієn= 2; тромбоцита&#= 1088;ної маси.

Побічн= 10; реакції.

= 050;ороткий опис профіл= 02; безпеки.

Без&= #1087;ека застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю досліджена = 91; більш ніж 44000 пацієнтів, які взяли уч= 072;сть у клінічних дослідженнn= 3;х (з них більше ніж 12000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що спостері = 75;алися у дослідженнn= 3;х CAPRIE дія клопідогреl= 3;ю у дозі 75 мг на добу загалом бул = 72; порівнянноn= 2; з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі чи рас= 080; хворих.

Крі&= #1084; даних клінічних досліджень, враховувалl= 0;сь спонтанні повідомленl= 5;я про побічні реакції під час застосуванl= 5;я препарату у клінічній практиці.

Кро&= #1074;отеча була найпоширенo= 0;шою побічною ре = 72;кцією, що спостерігаl= 3;ася як у клінічн= 080;х дослідженнn= 3;х, так і у постмаркетl= 0;нговому періоді, під час яких вон= 072; найчастіше виникала у перший місяць лікування.

= 059; досліджен&#= 1085;і CAPRIE у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли клопідогреl= 3;ь або АСК, загальна частота кровотечі с = 90;ановила 9,3 %. Частота виникнення тяжких випа = 76;ків кровотеч була однаковою для клопідо = 75;релю та АСК.

= 059; дослідженнo= 0; CURE не спостерігаl= 3;ося збільшення частоти вин = 80;кнення великих кровотеч пр = 80; застосуванl= 5;і комбінації клопідогреl= 3;ь + АСК упродовж 7 дн&#= 1110;в після проведення операції аортокоронk= 2;рного шунтування = 91; пацієнтів, які припини = 83;и лікування більш ніж за 5 днів до хірургічноk= 5;о втручання. У пацієнтів, які продовж = 91;вали лікування продовж 5 днів до операції аортокоронk= 2;рного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6 % m= 1; групі клопідогреl= 3;ь + АСК та 6,3 % у групі плацебо + АСК.<= /span>

= 059; дослідженнo= 0; CLARITY спостеріг= ;алося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогреl= 3;ь + АСК, порівня&= #1085;о з групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення великої кровотечі б = 91;ла подібною в обох групах. Ця величина була стійко= 02; у підгрупах пацієнтів, щ= 086; відрізнялиl= 9;я за початковимl= 0; параметрамl= 0; і типом фібринолітl= 0;ка або гепаринотеl= 8;апії.

= 059; дослідженнo= 0; COMMIT загаль&#= 1085;а частота виникнення великих нец = 77;ребральних або церебральнl= 0;х кровотеч бу = 83;а низькою і подібною в обох групах.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:RU'>У дослідженнo= 0; ACTIVE-А частот= ;а виникнення великих кровотеч бу = 83;а вищою у групі, яка от&#= 1088;имувала клопідогреl= 3;ь + АСК, порівняно з = 075;рупою, яка отримувала плацебо + АСК (= 6,7 % проти 4,3 %). В обох групах великі кровотечі були перева = 78;но екстракранo= 0;ального походження (5,3= % у групі клопідогреl= 3;ь + АСК, 3,5 % у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-ки = 96;кові кровотечі (3,5 % проти 1,8 %). Спостерігаl= 3;ося збільшення кількості внутрішньоm= 5;ерепних кровотеч у групі клопідогреl= 3;ь + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (= 1,4 % проти 0,8 % відповідно). Між цими групами не було виявле = 85;о статистичнl= 6; достовірноo= 1; різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1 % у групі клопідогреl= 3;ь + АСК та 0,7 % у групі плацебо + АСК), а також геморагічнl= 6;го інсульту (0,8 % т = 72; 0,6 % відповідно= ;).

У дослідженнo= 0; TARDIS, пацієнти з нещодавно перенесениl= 4; ішемічним інсультом, я= 082;і отримують інтенсивну антитромбоm= 4;итарну терапію з трьох лікарських засобів (АСК + клопідогреl= 3;ь + дипіридамоl= 3;) мали надмір = 85;і кровотечі т = 72; кровотечі тяжкого ступеня у порівнянні = 79; монотерапіn= 8;ю клопідогреl= 3;ем або комбінацієn= 2; АСК і дипіридамоl= 3;у (скоригован = 86; загальне ВШ 2,5= 4, 95 % ДІ 2,05-3,16, p < 0,0001).

По= 073;ічні реакції, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень або при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу у клінічній практиці за даними спонтанних повідомленn= 0;, наведено у таблиці нижче. Побічні реакції роз = 87;оділені за системою «Орган-Клас&raq= uo;, частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від >= 1/100 до < 1/10), нечасто (від&nb= sp;> 1/1000 до < 1/100), рідко (від > 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх = 85;ьої серйозностo= 0;.

Кров та лімфатична система.
Нечасто: тром= ;боцитопені= 03;, лейкопенія, еозинофіліn= 3;.

Рідко: не&#= 1081;тропенія, включаючи тяжку нейтропеніn= 2;.

Дуже рідко: тромбо= 090;ична тромбоцитоl= 7;енічна пурпура (TTП) (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»), апластична = 72;немія, панцитопенo= 0;я, агранулоциm= 0;оз, тяжка тромбоцитоl= 7;енія, гранулоцитl= 6;пенія, анемія, набута гемофілія А.=
Се= 088;цеві порушення.=

Част= ;ота невідома:= синдром Куніса (вазоспасти = 95;на алергічна стенокардіn= 3;/алергічний інфаркт міокарда) у контексті р = 77;акції гіперчутлиk= 4;ості до клопідог = 88;елю.

Імун= ;на система.

Дуже рідко:= сиро= ;ваткоподіб = 85;ий синдром, анафілактоo= 1;дні/анафіла&#= 1082;тичні реакції.

Частота невідома:= пе= 088;ехресна гіперчутлиk= 4;ість між тієнопі = 88;идинами (такими як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

інсу= ;ліновий аутоімунниl= 1; синдром, яки= 081; може призвести д = 86; тяжкої гіпоглікемo= 0;ї, особливо у пацієнтів і = 79; підтипом HLA DRA4 (частіше в яп&#= 1086;нській популяції).

Псих= ;ічні порушення.=

Дуже рідко:= галю= ;цинації, сплутаністn= 0; свідомості.<= o:p>

Нерв= ;ова система.

= 053;ечасто: вн&#= 1091;трішньочер= епні кровотечі (у деяких випа = 76;ках – з летальни= 084; наслідком), головний бі = 83;ь, парестезія, запаморочеl= 5;ня.

Дуже рідко:= змін= ;а смакового сприйняття, агевзія.<= u>

Орга= ;ни зору.

= 053;ечасто: кр&#= 1086;вотеча в ділянку ок= 072; (кон’юнктив = 72;льна, окулярна, ретинальна).=

Орга= ;ни слуху= та вестибулярl= 5;ий апарат.

= 056;ідко: ве&#= 1088;тиго.

Суди= ;нні розлади.

= 063;асто: ге&#= 1084;атома.

Дуже рідко:= тяжк= ;а кровотеча, кровотеча з операційноo= 1; рани, васкуліт, артеріальнk= 2; гіпотензія.<= o:p>

Респ= ;іраторні, торакальні та медіастинаl= 3;ьні порушення.=

= 063;асто: = носова кровотеча.

Дуже рідко:= кров= ;отечі з дихальних шляхів (кровохарка = 85;ня, легеневі кровотечі), бронхоспазl= 4;, інтерстиціk= 2;льний пневмоніт, е= 086;зинофільна пневмонія.

Трав= ;ний тракт.

= 063;асто: = шлунково-ки = 96;кові кровотечі, діарея, абдомінальl= 5;ий біль, диспепсія.

= 053;ечасто: ви&#= 1088;азка шлунка та дванадцятиl= 7;алої кишки, гастр= 080;т, блювання, нудота, запор, метеоризм.=

= 056;ідко: ре&#= 1090;роперитоне= альний крововилив.

Дуже рідко:= шлун= ;ково-кишков= 110; та ретроперитl= 6;неальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокре= 084;а виразковий або лімфоцитарl= 5;ий), стоматит.=

Гепа= ;тобіліарна система.

Дуже рідко:= гост= ;ра печінкова недостатніl= 9;ть, гепатит, ано= 084;альні результати показників функції печінки.

Шкір= ;а та підшкірн = 72; клітковина.

= 063;асто: = підшкірний кров = 86;вилив.

= 053;ечасто: ви&#= 1089;ип, свербіж, внутрішнь= ;ошкірні крововиливl= 0; (пурпура).

Дуже рідко:= буль= ;озні дерматити (т= 086;ксичний епідермальl= 5;ий некроліз, синдром Стівенса-Дж = 86;нсона, мультиформl= 5;а еритема, гос= 090;рий генералізоk= 4;аний екзематознl= 0;й пустульоз (AGEP)), ангіоне&= #1074;ротичний набряк, еритематозl= 5;ий або ексфоліатиk= 4;ний висип, кропив’янкk= 2;, синдром мед = 80;каментозно&#= 1111; гіперчутлиk= 4;ості, медикаментl= 6;зний висип з еозинофіліn= 8;ю та системними проявами (DRESS-си&#= 1085;дром), екзема, черв= 086;ний плескатий лишай.

Репр= ;одуктивна система та молочні залози.

= 056;ідко: гі&#= 1085;екомастія.<= /o:p>

Кіст= ;ково-м’язов= 072; система, сполучна тканина та кісткові по = 88;ушення.

Дуже рідко:= м’яз= ;ово-скелетн= 110; крововиливl= 0; (гемартроз), а&= #1088;трит, артралгія, міалгія.

Нирк= ;и та сечовидільl= 5;а система.

= 053;ечасто: ге&#= 1084;атурія.

Дуже рідко:= глом= ;ерулонефри = 90;, підвищення рівня креат = 80;ніну в крові.

= За= 075;альні порушення.

= 063;асто: = кровотеча в місці пункції.

Дуже рідко:= гаря= ;чка.

= Ла= 073;ораторні дослідженнn= 3;.

Нечасто: по&#= 1076;овження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4;.

Повідом = 83;ення про підозрюванo= 0; побічні реакції

Повідо = 84;лення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім за= 082;онним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

Те= 088;мін придатностo= 0;. 2 роки.

Не застосовувk= 2;ти після закінчення терміну придатностo= 0;, вказаного н = 72; упаковці.=

= 059;мови зберігання.

В оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 °С.

Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

= 059;паковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1,= 3 або 6 блістерів у пачці.

= 050;атегорія відпуску. За рецептом.

= 042;иробник.

Публіч = 85;е акціонерне товариство «Науково-ви = 88;обничий центр «Борщагівсn= 0;кий хіміко-фарм = 72;цевтичний завод».

= 052;ісцезнаход&= #1078;ення виробника та його адреса місц= 03; провадженнn= 3; діяльності.

Україн = 72;, 03134, м= ;. Київ, вул. Ми= 088;у, 17.