ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу

Капецитабін-Віста

(Capecitabine-Vista)<= /span>

Склад:=

діюча речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 150 мг або 500 мг; допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна PH 101, целюлоза мікрокристалічна = PH 200, гіпромелоза 5сР, кремній колоїдний безводний (Е 551), магнію стеарат (Е 470b);

плівкова оболонка: гіпромелоза 5= сР, титану діоксид (Е 171), тальк (Е 553b), макрогол 400, заліза оксид червоний= (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

&= nbsp;

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: табле= тки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, світло-персикового кольору, з гравіюванням «150» з одного боку. Приблизні розміри: 11,4 мм &tim= es; 5,9 мм;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, продовгуватої капсулоподібної форми, персикового кольору, з гравіюванням «5= 00» з одного боку. Приблизні розміри 17,1 мм х 8,1 мм

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С06.<= /o:p>

&nb= sp;

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармак= одинаміка.

Капецитабін — речовина, що є нецитотоксичною похідною фторпіримідину карбамату, пероральним попередником цитотоксичної сполуки 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активується в декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під = дією тимідинфосфорилази у ткани= ні пухлини, а також у здорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатів людини капецитабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцетакселом, що може бути пов’язано з підвищенням активності = тимідинфосфорилази доцетакселом.= Докази свідчать, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксіуридилової кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригн= ічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки ДНК і РНК необхідні для ділення та росту клітин, 5-ФУ може спричиняти дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому р= осту і загибелі клітин. Впливи на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з бі= льш інтенсивною проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.<= /b>

Фармакокінетика.

Фарма= кокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502–3514 мг/м²/добу. Параметри капецитабіну, 5'-дезо= кси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-дезо= кси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1 і 14 були подібними. На день 14 показник AUC 5-ФУ = був на 30–35 % вищим. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше ніж пропорційно дозі внаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту. Всмоктування. П= ісля перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і 5'‑ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величи= ну площі під кривою «концентрація — час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² після прийому їжі на 14-й день максимальні концентрац= ії (С_mах) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і α-фтор-β= -аланіну (ФБАЛ) становили відповідно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації (Т_mах) дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, a AUC — 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг= ×год/мл відповідно.

Розподіл. Дослідження плазми людини in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУ= Р і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 5= 4 %, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм. Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФ= УР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться в основному у печінці та пухлинн= их тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться= як у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біотрасформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У випадку колоректальних пухлин зн= ачна частина 5-ФУ локалізується в стромальних клітинах пухлини. Після перорально= го застосування капецитабіну пацієнтами з колоректальним раком відношення концентрації 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становило 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентра= ції 5-ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон= від 3,9 до 59,9, N =3D 8), тоді як відношення концентрації у здорових тканинах = до концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N =3D = 8). При вимірюванні активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними імуногістохімічних досліджень більша частина тимідинфосфорилази локалізується у стромальних клітинах пухлини. Потім 5-ФУ катаболізуєть= ся дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН₂). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β-уреїдопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виявляється в сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичності капецитабіну.

Виведе= ння. Період напіввиведення (Т_1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУ= Р, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Капецитабін та метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею — 95,5 %, з калом — 2,6 %. Основним метаб= олітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Комбін= ована терапія. У дослідженнях фази І не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (C_max та AUC) і впли= ву доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику капецитабіну та 5'-ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах. Попул= яційний фармакокінетичний аналіз був виконаний після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг/м2 двічі на добу 505 пацієнтів з ко= лоректальним раком. Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального ст= ану пацієнта за Карновськи, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (ACT) не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Хворі з метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними фармакокінетичних досліджень у хвори= х із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, обумовленим метастаза= ми, біодоступність капецитабіну та експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися порівня= но з такою у пацієнтів без порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики щодо хворих з тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Хворі з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокінетика незміненого капецитабіну і 5-ФУ= не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 % при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшен= ня AUC на 114 % при зниженні КК на 50 %). ФБАЛ — метаболіт, щ= о не має антипроліферативної активності.

Літній вік. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27–86 років), з яких 234 пацієнти (4= 6 %) були віком від 65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення в= іку на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, імові= рно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після перорального застосування 825 мг/м²капецитабіну двічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N =3D 18) C_{max<=
/sub>
капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC — на 24 % порівняно з так=
ою у
пацієнтів європеоїдної раси (N =3D 22). C_max метаболіту капецита=
біну
ФБАЛ у пацієнтів японської національності була нижча на 25 %, а AUC ни=
жча
на 34 %, порівняно із пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значимість
цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інш=
их
метаболітів (5'‑ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ).}

Клінічні характеристики.<= /b>

Показанн= я.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

–&nb= sp;            = рак ободової кишки — застосовувати лікарський засіб в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);

= –      =          метастатичний колоректальний рак.

Рак шлун= ка:

= –      = застосовувати як = препарат для першої лінії лікува= ння розповсюдженого раку шлунка, у комбінації з препаратами на основі платини.<= o:p>

Рак моло= чної залози:

= –      =          місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молоч= ної залози — застосовувати у п= оєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;

= –      =          місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молоч= ної залози— застосовувати як монотерапію після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Протипок= азання.

-        = ; Тяжкі, у тому числі неочікувані, реакції на лікува= ння фторпіримідином в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-яко= го компонента лікарського засобу, або до фторурацилу. Діагностований повний дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»).

-        = ; Вагітність та годування грудьми.=

-        = ; Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

-        = ; Тяжкі порушення функції печінки.=

-        = ; Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну &l= t; 30 мл/хв).

-        = ; Нещодавнє або супутнє лікування бривудином (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

-        = ; Протипоказання для застосування будь-якого лікарсь= кого засобу, що застосовують в комбінації.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Дослідження взаємодії були викон= ані лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Бривудин.<= /p>
Описана клінічно значима взаємодія між бривудином і фторпіримідинами (наприклад капецитабіном, 5-фторурацилом, тегафуром) у результаті пригнічен= ня дигідропіримідин-дегідрогенази бривудином. Ця взаємодія, що спричиняє підвищення токсичності фторпіримідину, потенційно може призвести до летальн= ого наслідку. Таким чином, бривудин протипоказано застосовувати одночасно з капецитабіном (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Повинен бути період очікування щонайменше 4 тижні між закінченням лікування бривудином і початком терапії капецитабіном. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну.

Субстрати цитохрому Р450 2С9.

Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших лікарських засобів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за винятком варфар= ину, не проводились. Необхідно з обережністю призначати капецитабін із цими ліка= рськими засобами (наприклад з фенітоїном).

Антикоаг= улянти кумаринового ряду.

Капецитабін посилює ефекти непря= мих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців = від початку терапії капецитабіном, а в окремих випадках — протягом одного місяця після закінчення лікування капецитабіном. У клінічному фармакокінетичному дослідженні взаємодії після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном призводило до збільшення AUC варфарину на 57 %= і MHВ (міжнародне нормалізоване відношення) на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 і не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. Хворим, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти — похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване відношення = чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянта. Фенітоїн.

При одночасному застосуванні капецитабіну і фенітоїну повідомлялося про окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, я= кі приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі. Фолінова кислота / = фолієва кислота.=

Фолінова кислота суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та = його метаболітів. Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку капецитабіну= , що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносна доза лікарського засобу Капецитабін-Віста в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу,= а при комбінованому застосуванні з фоліновою кислотою (30 мг перорально двічі= на день) — лише 2000 мг/м² на добу. Підвищена токсичність можлива п= ри переході зі схеми 5-фторурацил/лейковорин на схему лікування капецитабіном.= Це також може спостерігатися при застосуванні фолієвої кислоти з метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через схожість між фоліновою і фолієвою кислотами= .

Антациди.

Вивчався вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного його метаболіту (5'-ДФЦР) в плазмі; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і = ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол.

Спостерігалася взаємодія між алопуринолом і 5-фторурацилом із зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста й алопуринолу.=

Інтерферон альфа.

Максимальна переносна доза лікарського засобу Капецитабін-Віста станови= ть 2000 мг/м² на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м² на добу) порівняно з 3000 мг/м²= на добу при застосуванні лікарського засобу Капецитабін-Віста в режимі монотерапії.

Променева терапія.

Максимальна переносна доза лікарського засобу Капецитабін-Віста в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м^{2
на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої к=
ишки
— 2000 мг/м² на добу при безперервному курсі променевої терапії =
чи
щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка до п’ят=
ниці.}

Оксаліплатин.

При комбінованому застосуванні капецитабіну і оксаліплатину з бевацизум= абом чи без нього не відзначено клінічно значимої різниці в експозиції капецитаб= іну чи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини. =

Бевацизумаб.

Не відзначено клінічно значущого впливу бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів у присутності оксаліплатину.=

Взаємодія лікарського засобу з їжею.

У всіх клінічних дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийом= капецитабіну протягом 30 хв після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні капецитабіну з їжею, рекомендується приймати Капецитабін-Віста з їжею. Прийом лікарського засобу Капецитабін-Ві= ста з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.=

Особливості застосування<= /i>.

Токсична дія, що залежить від до= зи.

Токсична дія, що залежить від дози, виражається у діареї, болю у животі, нудоті, стоматиті, долонно-підошовному синдромі (долонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних реакцій оборотні і не потребують повної відміни лікарського засобу, хоча може виникнути необхідність у корекції дози або тимчасо= вій відміні застосування лікарського засобу.

Діарея. За хворими з тяжкою діареєю сл= ід уважно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можуть бути призначені стандартні протидіаре= йні препарати (наприклад лоперамід). Діарея ІІ ступеня за критеріями Національн= ого онкологічного інституту Канади (N= CIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4–6 разів = на добу чи дефекації вночі; діарея ІІІ ступеня — як збільшення кількості дефек= ацій до 7–9 разів на добу чи нетримання калу і мальабсорбція. Діарея 4 ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій до ≥ 10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу лікарського засобу слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратація. Потрібно запобігати розвитку дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у хворих з анорексією, астенією, нудот= ою, блюванням чи діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з уже наявним порушенням функції нирок = або у разі застосування капецитабіну одночасно з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною дією. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути летальною. При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) застосува= ння лікарського засобу Капецитабін-Віста необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації і корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекцію дози у разі виникнення преципітатних побіч= них явищ проводять у разі необхідності.

Долонно-= підошовний синдром.

Долонно-підошовний синдром також відомий як долонно-підошовні шкірні реакції або долонно-підошовна еритродизестезія, або периферична еритема, спричинена хіміотерапією. Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого= і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням, безболісн= им набряком або почервонінням долонь і/або підошов і/або дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінн= ям і набряками кистей рук і/або підошов; викликаний цими проявами дискомфорт пор= ушує щоденну активність хворого.

Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамац= ія, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь і/або підошов, і/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю. Персистувальний або тяжкий долонно-підошовний синд= ром (ступеня ІІ або вище) може зрештою призвести до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію пацієнта. У разі появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити. Хворим, які одночасно отримуют= ь Капецитабін-Віста і цисплатин, застосування вітаміну B₆(піридоксин) з метою симптоматичного чи вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому не рекомендується, оскільки опубліковані дані свідчать, що це може призвести до зниження ефективності цисплатину. Деякі дані свідчать про те, = що декспантенол ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували капецитабін. Кардіото= ксичність.

Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому= при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатн= ість і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні ефекти більше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. = При застосуванні капецитабіну повідомлялося про випадки серцевих аритмій (включ= аючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикардію), стенока= рдії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. Призначаючи ліка= рський засіб Капецитабін-Віста пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією, необхідно виявляти обережність.=

Гіпо- чи гіперкальціємія<= /i>.

Під час лікування капецитабіном повідомлялося про гіпо- чи гіперкальціє= мію. Захворювання центральної чи периферичної нервової системи.

Призначаючи лікарський засіб Капецитабін-Вістапацієн= там із захворюванням центральної чи периферичної нервової системи, наприклад з метастазами в головний мозок чи невропатією, необхідно виявляти обережність= .

Призначаючи лікарський засіб Капецитабін-Віста пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів, необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршення їхнього ст= ану.

Антикоагулянти — похідні кумарин= у.

У дослідженні взаємодії з одноразовим застосуванням варфарину спостерігалося суттєве збільшення серед= ньої величини площі під кривою «концентрація — час» (AUC) S-варфарину (на 57&nbs= p;%), що свідчить про наявність взаємодії, ймовірно в результаті пригнічення капецитабіном ізоферменту 2С9 системи цитохрому Р450. У хворих, які одночас= но приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти — похідні кумарину, необх= ідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване відношення чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Бривудин= .

Бривудин протипоказано застосову= вати одночасно з капецитабіном. Після такої лікарської взаємодії повідомлялося п= ро летальні випадки. Повинен бути період очікування щонайменше 4 тижні між закінченням лікування бривудином і початком терапії капецитабіном. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

У разі випадкового прийому бриву= дину пацієнтами, які отримують лікування капецитабіном, слід вжити ефективних заходів з метою зменшення токсичності капецитабіну. Рекомендується негайна госпіталізація. Слід розпочати усі необхідні заходи з метою попередження системних інфекцій та дегідратації.

Порушення функції печінки.<= /o:p>

У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності для хворих з порушенням функції печінки у разі застосування лікарського засобу Капецитаб= ін-Віста необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості, незалежно від наявності чи відсутнос= ті метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігає= ться гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у = 2,5 раза порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід призу= пинити. Застосування капецитабіну як монотерапію можна відновити при зниженні рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі. Порушення функції нирок.

Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у хворих з поруше= нням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) підвищена порівняно з такою в загальній групі пацієнтів.<= /p>
Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

Активність ДПД є фактором, який обмежує катаболізм 5-фторурацилу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому пацієнти з дефіцитом ДПД мають підвищений ризик виникнення пов’язаної з фторпіримідинами токсичності, що проявляється, зокрема, стоматитом, діареєю, запаленням слизових оболонок, н= ейтропенією та нейротоксичністю. Пов’язана з дефіцитом ДПД токсичність зазвичай виникає= під час першого курсу лікування або після підвищення дози.

Повний дефіцит ДПД.

Повний дефіцит ДПД є рідкісним станом (0,01–0,5 % осіб європеоїдної раси). Пацієнти з повним дефіцитом ДПД мають високий ризик небезпечної для життя, у т. ч. летальної, токсичності і не повинні отримувати лікування кап= ецитабіном (див. розділ «Протипоказання»).

Частковий дефіцит ДПД.

За розрахунками, частковий дефіцит ДПД спостерігається у 3–9 % європеоїдної популяції. Пацієнти з частковим дефіцитом ДПД мають підвищений ризик виникнення тяжкої та потенційно небезпечної для життя токсичності. Для обмеження цієї токсичності слід розглянути питання про зниження початкової дози. Дефіцит ДПД слід вважати фактором, який потрібно враховувати в поєдна= нні з іншими рутинними показниками при вирішенні питання про зниження дози. Зниження початкової дози може вплинути на ефективність лікування. У разі відсутності серйозної токсичності подальші дози можуть бути збільшені за ум= ови ретельного моніторингу.

Тестування на дефіцит ДПД.

Перш ніж розпочати застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста, рекомендується провести визначення фенотипу та/або генотипу, незважаючи на невизначеність щодо оптимальних методів тестування перед лікуванням. Слід враховувати відповідні клінічні рекомендації.

Генотипічна характеристика дефіциту ДПД.

Тестування на рідкісні мутації гена DPYD перед лікуванням може ідентифікувати пацієнтів з дефіцитом ДПД.

Чотири варіації DPYD — c.1905+1G > A [також відомий, як DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T та c.1236G > A/HapB3 — можуть спричинити повну відсутність або зниження ферментативної активності ДПД. Інші рідкісні варіа= ції також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком тяжкої, у т. ч. небезпечної для життя, токсичності. Відомо, що певні гомозиготні або комбіновані гетерозиготні мутації у локусі гена DPYD (наприклад комбінації 4 варіацій зі щонайменше о= дним алелем c.1905+1G > A або c.1679T > G) спричиняють повну або майже п= овну відсутність ферментативної активності ДПД. Пацієнти з певними гетерози= готними варіаціями DPYD (зокрема варіації c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T і c.1236G > A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої токсичності під час лікування фторпіримідинами.

У пацієнтів європеоїдної раси частота гетерозиготного генотипу c.1905+1G>A в гені DPYD становить приблизно 1 %, c.2846A > T — 1,1 %, варіацій c.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3 % і c.1679T > G — від 0,07 до 0,1 %.=

Дані щодо частоти чотирьох варіацій DPYD в інших популяціях, крім європеоїдної раси, обмежені. На цей час чотири варіації DPYD (c.1905 + 1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T і c.1236G > A/HapB3) вважаються практично відсутніми у пацієнтів африканського (американського) або азійського походження.

Фенотипічна характеристика дефіциту ДПД.

Для фенотипічної характеристики дефіциту ДПД рекомендується перед лікуванням визначити рівень ендогенного субстрату ДПД урацилу в плазмі кров= і.

Високі концентрації урацилу перед лікуванням пов’язані з підвищеним риз= иком токсичності. Незважаючи на невизначеність порогових значень урацилу, що вказують на повний чи частковий дефіцит ДПД, слід вважати, що рівень урацил= у в плазмі крові ≥ 16 нг/мл та < 150 нг/мл свідчить про частковий дефіцит ДПД і пов’язаний з підвищеним ризиком токсичності фторпіримідину. Рівень урацилу у крові ≥ 150 нг/мл слід вва= жати ознакою повного дефіциту ДПД та пов’язувати з ризиком небезпечної для життя= , у т. ч. летальної, токсичності фторпіримідину.

Офтальмологічні ускладнення.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладн= ень, таких як кератит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявно= сті порушень з боку органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору. = Тяжкі шкірні реакції.

Лікува= ння капецитабіном може спричинити тя= жкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермаль= ний некроліз. Слід остаточно припинити застосування лікарського засобу Капецита= бін-Вістапацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції протягом застосування лікарського засобу.

Таблетки Капецитабін-Віста не слід подрібнювати або розламувати. При контакті пацієнта або доглядача з подрібненими чи розламаними таблетками Ка= пецитабін-Віста можуть виникати побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).=

Утилізація невикористаного і протермінованого лікарського засобу. Надходження лікарського засобу у зовнішнє середов= ище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні во= ди і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систе= му збору відходів» за наявності такої.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

1 таблетка по 150 мг, містить 7,5 мг натрію, тобто лікарський засіб практично вільний від натрію.

1 таблетка по 500 мг, містить 25 мг натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Застосув= ання у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок.

Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності протягом лікування капецитабіном. У разі нас= тання вагітності під час лікування треба роз’яснити пацієнтці потенційний негатив= ний вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після прийому останньої дози капецитабіну.<= o:p>

З огляду на результати досліджень генотоксичності пацієнтам чоловічої статі та їхнім партнеркам репродуктивно= го віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування і протягом 3 місяців після прийому останньої дози капецитабіну.

Вагітність.

Застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста вагітним не вивчалося, однак можна припустити, що він може бути шкідливим для плода. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність= та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності не слід застосовувати Капецитабін-Віста.

Грудне годування.

Невідомо, чи проникає капецитабі= н у грудне молоко людини. Дослідження щодо впливу капецитабіну на вироблення грудного молока або присутності капецитабіну в грудному молоці людини не проводились. У молоці лактуючих мишей були виявлені значні кількості капецитабіну та його метаболітів. Оскільки потенційна шкода для немовлят, я= кі перебувають на грудному годуванні, невідома, жінці слід припинити годування грудьми під час лікування капецитабіном та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Фертильність.<= /u>

Відсутні дані про вплив капецита= бінуна фертильність. У базові дослідження застосування капецитабін= убули включені тільки ті= жінки репродуктивного віку і чоловіки, які погоджувалися застосовувати прийнятні методи контролю народжуваності для запобігання вагітності протягом дослідже= ння та відповідний термін потому. У дослідженнях на тваринах спостерігався впли= в на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб має незначний або помірний в= плив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Капецита= бін може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

&nb= sp;

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб Капецитабін-Віста= може призначати лише кваліфікований лік= ар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікува= ння.

Лікування слід відмінити у разі прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Лікарський засіб Капецитабін-Віста в таблетках приймати перорально= не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, ковтаючи таблетки цілими та запиваючи водою. Таблетки Капецитабін-Віста не слід подрібнювати або розламувати.

Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші особливості поводження із препаратом. Слід дотримуватися процедур безп= ечного поводження з цитотоксичними лікарськими засобами.

Моноте= рапія.=

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози. Рекомендована початкова добова до= за лікарського засобу Капецитабін-В= іста при застосуванні як ад’ювантної терапії становить 2500 мг/м² поверхні тіла. Застосовувати у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого зробити тижневу перерву. Сумарну добову дозу = лікарського засобу Капецитабін-В= іста розподілити на два прийоми (по 1250 мг/м² поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терапії для пацієнт= ів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбін= ована терапія.

Рак молочної залози. При застосуванні у комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікування метастатичного раку молочної залози становить по 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 ти= жнів з подальшою тижневою перервою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м^=
21 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикацію пероральними к= ортикостероїдами, такими як дексаметазон, проводять перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу пацієнтам, які отримують комбінацію капецитабін + доцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлун= ка. У режимі комбінованого лікування початкову дозу лікарського засоб= у Капецитабін-Віста необхідно зменшити до 800‑1000 мг/м^{2 2
рази на добу протягом 2 тижнів з
подальшою тижневою перервою чи до 625 мг/м² 2 рази на добу =
при
безперервному застосуванні. При застосуванні у комбінації з іринотеканом
(200 мг/м² в день 1) рекомендована початкова доза становить=
800
мг/м² 2 рази на=
добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою
перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого лікування не впливає=
на
початкову дозу лікарського засобу Капецитабін-Віста. Протиблювотні засоби та премедикацію =
для
забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які отримують Капецитабін-Віста у комбінації з цисплатином чи
оксаліплатином, перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для
застосування цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривалість
ад’ювантної терапії для пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії станови=
ть 6
місяців.}

Дозу лікарського засобу Капецитабін-Віста розраховують залежно від площі поверхні тіла. У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої (див. «Корекція дози у процесі лікування» нижче) початкової дози лікарського засобу Капецитабін-Віста 1250 мг/м² чи 1000 мг/м2.

Таблиц= я 1

Розрах= унки стандартної та зниженої початкової дози лікарського засобу Капецитабін-Віст= а 1250 мг/м² залежно від площі поверхні тіла.

Доза 1250 мг/м² (2 = рази на добу)

Площа поверхні тіла, м²

Повна доза 1250 мг/м²

Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)

Знижена доза (75 %) 950 м= г/м²

Знижена доза (50 %) 625&n= bsp;мг/м²

Доза на 1 прийом, мг=

150 мг

500 мг

Доза на 1 прийом, мг

Доза на 1 прийом, мг=

≤= ; 1,26

1500

-

3

1150

800

1,27–1= ,38

1650

1

3

1300

800

1,39–1= ,52

1800

2

3

1450

950

1,53–1= ,66

2000

-

4

1500

1000

1,67–1= ,78

2150

1

4

1650

1000

1,79–1= ,92

2300

2

4

1800

1150

1,93–2= ,06

2500

-

5

1950

1300

2,07–2= ,18

2650

1

5

2000

1300

≥= ; 2,19

2800

2

5

2150

1450

&= nbsp;

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози лікарського засобу Капецитабін-Віста 1000 мг/м² залежно від площі поверхні тіла.

Площа поверхні тіла, м²

Доза 1000 мг/м² (2 = рази на добу)

Повна доза 1000 мг/м²

Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)

Знижена доза (75 %) 750 м= г/м²

Знижена доза (50 %) 500&n= bsp;мг/м²

Доза на 1 прийом, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прийом, мг=

Доза на 1 прийом, мг=

≤= ; 1,26

1150

1

2

800

600

1,27–1= ,38

1300

2

2

1000

600

1,39–1= ,52

1450

3

2

1100

750

1,53–1= ,66

1600

4

2

1200

800

1,67–1= ,78

1750

5

2

1300

800

1,79–1= ,92

1800

2

3

1400

900

1,93–2= ,06

2000

-

4

1500

1000

2,07–2= ,18

2150

1

4

1600

1050

≥= ; 2,19

2300

2

4

1750

1100

=

Корекція дози у процесі лікуванн= я.

Загальні рекомендації.

Явища токсичності при застосуван= ні лікарського засобу Капецитабін-Віста можна усунути симптоматичною терапією і/або зміною дози (перервавши лікування чи зменшивши дозу лікарського засоб= у). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не збільшують.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно можуть бути серйозни= ми чи загрожувати життю, наприклад алопеція, зміна смакових відчуттів, зміни нігт= ів, застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста можна продовжувати в тій самій дозі. Пацієнтів, які отримую= ть Капецитабін-Віста, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помір= них або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кіль= ка прийомів капецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатков= о.

Гематоло= гічна токсичність.

Хворим= із вихідним рівнем нейтрофілів < 1,5 ×= 10⁹/л і/або тромбоциті= в < 100 × 10⁹/л не можна призначати те= рапію капецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо у ході лікування під час позапланових лабораторних досліджень виявлено зниження рівня нейтрофілів &l= t; 1,0 × 10⁹/л або тромбоцитів < 7= 5 × 10⁹/л.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, верс= ія 1).

Таблиця 3

Схема зниження дози лікарського засобу Капецитабін-Віста(3-тиж= невий цикл або безперервне лікування)

Ступінь токсичності*

Зміни = дози протягом курсу терапії

Корегу= вання дози для наступного циклу (% початкової дози)

Ступінь І<= /o:p>

Дозу не змінюють

Дозу не змінюють=

Ступінь II =

– з першою появою ознак токсичності

Припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0= –1

100&nb= sp;%

– з другою появою ознак токсичності

75&nbs= p;%

– з третьою появою ознак токсичності

50&nbs= p;%

– з четвертою появою ознак токсичності

Відмінити лікарський засіб=

Не застосовується

Ступінь III

– з першою появою ознак токсичності

Припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0= –1

75&nbs= p;%

– з другою появою ознак токсичності

50&nbs= p;%

– з третьою появою ознак токсичності

Відмін= ити лікарський засіб

Не застосовується

Ступінь IV

– з першою появою ознак токсичності

Відмінити лікарський засіб= або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, до= ки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0–1<= /p>

50&nbs= p;%

– з другою появою ознак токсичності

Відмінити лікарський засіб=

Не застосовується<= /o:p>

*Відповідно до загальни= х критеріїв токсичності (версія 1) групи спеціалістів з клінічних досліджень Національн= ого інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку США, версія 4.0. Щодо долонно-підошовного синдрому і гіпербілірубінемії див. розділ «Особливості застосування».

Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні лікарського засобу Капецитабін-Віста протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії лікарським засобом Капецита= бін-Віста чи іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до того часу, коли буде можл= ивим призначення всіх компонентів схеми. При виникненні токсичних явищ під = час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію лікарським засобом Капецитабін-Віста необхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських = засобів — компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

Якщо необхідна відміна інших лікарських засобів — компонентів схеми, застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста можна прод= овжити у разі досягнення необхідних умов для повторного призначення.

Навед= ені рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнт= ів. Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при безперервному режимі застосуван= ня капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами

Зміну дози у разі виникнення явищ токсичності при безперервному режимі застосуван= ня капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 та відповідно до інструкцій для медичного застосува= ння інших лікарських засобів.

Корекція дози в особливих випадк= ах.

Хворі з порушеннями функції печі= нки.

Даних з безпеки та ефективності = для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо, щоб надати рекомендації щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Хворі з порушеннями функції ниро= к.

Капецитабін протипоказаний хвори= м з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну, розрахований = за формулою Кокрофта — Голта, нижче 30 мл/хв на початковому рівні). Частота ви= никнення побічних реакцій 3 або 4 ступенів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв на початковому рівні) підвищується порівняно з таким у загальній популяції. Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % в= ід стандартної (1250 мг/м²). Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м² не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креати= ніну 51–80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна. Рекомендується ретельний моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічних явищ 2,= 3 або 4 ступенів, а також подальше коригування дози відповідно до таблиці&nbs= p;3. При зниженні рівня креатиніну до менше 30 мл/хв застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатно= сті однакові як для монотерапії капецитабіном, так і для комбінованої терапії.<= o:p>

Хворі літнього віку.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у хворих віком ≥ 60 років побічні реакції 3 та 4 ступенів, пов’язані з лікуванням, розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

При застосуванні лікарського засобу Капецитабін-= Віста в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота побічних реакцій 3 = ;та 4 ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими молодшого віку. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих ві= ком ≥ 60 років. При зас= тосуванні лікарського засобу Капецитабін-Віста у комбінації з доцетакселом у хвор= их віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти побічних реакцій = 3 та 4 ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні капецитабіном і доцетакселом рекомендується зменшити початкову до= зу лікарського засобу Капецитабін-= Віста до 75 % (950 мг/м² двічі на добу). У разі відсутності = явищ токсичності при лікуванні пацієнтів віком ≥ 60 років зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доцетакселом дозу капецитабіну можна поступово збільшити до 1250 мг/м²двічі на добу.

Діти.

Безпека і ефективність застосува= ння капецитабіну дітям не вивчалися.

Передозу= вання.

Симптоми. Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукоз= ит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку.

Лікуванн= я. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримувальні заходи з метою корекції клінічних= проявів і запобігання можливим ускладненням.

Побічні реакції.

Загаль= ний профіль безпеки капецита= біну ґрунтується на даних більше 3000 паціє= нтів, які отримували лікування капецитабіном в режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії = при різних показаннях для застосування. Профіль безпеки монотерапії капе= цитабіном при метастатичному раку молочної залоз= и, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Найбіл= ьш частими і/або клінічно значимими побічними реакціями, пов’язаними з лікуван= ням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, бі= ль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатніс= тю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, ймовірно чи віддалено пов’язані із застосуванням капецитабіну, спостерігалися у клінічних дослідженнях монотерапії капецитабіном та в клінічних дослідженнях застосуван= ня капецитабу у комбінації з різними схемами хіміоте= рапії при різних показаннях для застосування. Для опису частоти побічних реа= кцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (від= ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), р= ідкі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкі (< 1/100= 00). У кожній групі за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості.

Монотерапія капецитабіном.

Нижче = наведено побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном, на основі об’єднан= ого аналізу даних безпеки, одержаних в ході трьох основних досліджень за участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно із загальною частотою в об’єднаному аналізі.

Інфекції та інвазії: часті — герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті — сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, ф= арингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекці= я, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: неча= сті — ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: част= і — анемія, нейтропенія; нечасті — фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопен= ія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого від= ношення (МНВ) / подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасті — реакції підвищеної чутливості, ангіоневротичний набряк. З боку обміну речовин, метаболізму= : дуже часті — анорексія; часті <= /span>— дегідратація, зменшення маси тіла; неч= асті — цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.=

Психічні розлади: часті — безсоння, депресія; нечасті — сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, де= пресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часті — головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворен= ня смаку; нечасті — афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферична нейропатія; дуже рідко — токсична лейкоенцефалопатія. З боку органів зору: часті — сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразнення органів зору; нечасті — зниження гостроти зору, диплопія; рідко — стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: неча= сті — запаморочення, біль у вухах.

З боку серця: нечасті — нестаб= ільна стенокардія, стенокардія, ішемія/інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко — фібриляція шлуночків, подовження інтер= валу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

Судинні розлади: часті — тромбофлебіт; нечасті — тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотен= зія, припливи, периферичне відчуття холоду.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті= — задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті — легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.=

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті — діарея, блювання, нудота, стоматит, бі= ль у животі; часті — шлунково-к= ишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті — кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи: часті — гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тесті= в; нечасті — жовтяниця; рідко — печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже ч= асті — синдром долонно-підошовної еритродизестезії (на основі постмаркетингового досвіду, персистувальний або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії може зрештою призвести до втрати відбитків пальців — див. розділ «Особливості застосування»); часті — висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкір= и, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, поруш= ення з боку нігтів; нечасті — утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпур= а, оборотний променевий синдром; рід= ко — шкірний червоний вовчак; дуже рідко — тяжкі шкірні реакції, такі як синдром = Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: част= і — біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті — набряк суглобів, біль у кістках, біль в обличчі, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.<= /span>

З боку нирок та сечовидільної системи: нечаст= і — гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: неча= сті — вагінальні кровотечі. Загаль= ні розлади: дуже часті — слабкість, астенія; часті — гіпертерм= ія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті — набряк, лихоманка, грипоподібні симпто= ми, озноб, підвищення температури тіла.

У контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія капецитабіном» вказані тяжкі побічні реакції і/або побічні реакції, що загрожують життю (3= –4 ступеня), або медично значущі побічні реакції.

Комбінована терапія.

Нижче наведено побічні реакції, які зареєстровані при застосуванні капецитабіну<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>у комбінації з різними схемами хіміотер= апії при різних показаннях до застосування на основі даних з безпеки від більш н= іж 3000 пацієнтів додатково до вже зареєстрованих при монотерапії і/або спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджен= ь.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, перифери= чна чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключ= ити посилення вказаних побічних реакцій при застосуванні капецитабіну.

Інфекції та інвазії: часті — оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті — нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропеніч= на гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті — пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.

З боку імунної системи: часті — реакції підвищеної чутливості; рідкі — ангіоневротичний набряк.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті — зниження апетиту; часті — гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагні= ємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часті — розлади сну, неспокій.

З боку нервової системи: дуже часті — парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часті — нейротоксичність, тремор, невралгія, р= еакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часті — сльозоточивість; часті — порушення зору, сухість очей, біль в очах, зниження гостроти зору, розпливчатість зору.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: част= і — дзвін у вухах, зниження слуху.

Кардіальні порушення: часті — фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.

Судинні розлади: дуже часті — набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті — припливи, артеріал= ьна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті — ангіна, дизестезія глотки; часті — гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті — запор, диспепсія; часті — кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожни= ни, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часті — відхилення рівня функціональних печінкових тестів. З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті — алопеція, порушення з боку нігтів; час= ті — гіпергідроз, еритематозні висипи, кроп= ив’янка, нічна підвищена пітливість. З = боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті — артралгії, міалгії, біль у кінцівках; = часті — біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: часті = — гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурі= я; рідко — гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Загальні розлади: дуже часті — підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, чутливість= до підвищеної температури; часті — запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біл= ь у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції= у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: част= і — забиття.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції 3–4 ступеня.<= /o:p>

&= nbsp;

Опис о= кремих побічних реакцій.

Долонно-підошовний синдром.

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² двічі на добу протяг= ом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку обод= ової кишки, лікування метастатичного колоректального раку, лікування раку молочн= ої залози) реєструвався у 53‑60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастатичним раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетак= селом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром = усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30 % хворих, які отримували комбі= новане лікування з капецитабіном.

Метаан= аліз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджен= ь, продемонстрував, що долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування = з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43&nb= sp;% (2066) хворих у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95 % ДІ [довірчий інтервал] 201–288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінац= іях статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікуванн= я, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст = на 10 років), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 про= ти ≥ 1).

Діарея.

Виникн= ення діареї під час лікування капецитабіном спостерігали у майже 50 % хворих. За результатами метааналізу дан= их, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень,= з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статист= ично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розв= итку діареї статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у п= ерші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність.

Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані такі побічні реак= ції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном на основі об’єдна= ного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів — учасників 7 клінічних досліджень (2 — фази ІІІ і 5 — фази ІІ при метастатичному колоректальному р= аку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопатія, серцева недостатні= сть, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть. Енцефалопатія.

Окрім зазначених побічних реакцій, монотерапія капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих у ході 7 клінічних досліджень, асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Контакт з подрібненими чи розламаними таблетками капецитабіну.

У разі контакту з подрібненими чи розламаними таблетками капецитабіну повідомлялося про такі побічні реакції: подразнення очей, набряк очей, виси= п на шкірі, головний біль, парестезія, діарея, нудота, подразнення шлунка та блювання.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів.
Хворі літнього віку. У пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном і доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій 3 та 4 ступеня і серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком < 60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном і = доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування внаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком < 60 років.
Метаан= аліз даних від більш ніж 4700 пацієнтів — учасників 14 клінічних досліджень продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку= на 10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику роз= витку нейтропенії.

Стать.

Метаан= аліз даних від більш ніж 4700 пацієнтів — учасників 14 клінічних досліджень при об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистич= но достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженням ризику ро= звитку нейтропенії.

Хворі з порушенням функції нирок.

У хвор= их з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію к= апецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій 3 і 4 ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хвори= ми з нормальною функцією нирок: 36 % — у хворих без порушення функції нирок= (N =3D 268), 41 % — у хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня (N =3D = 257) та 54 % — у хворих з помірною нирковою недостатністю (N =3D 59). У хво= рих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні до= зи — 44 % порівняно з 33 % та 32 % хворих без ниркової недостатно= сті та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно і частіше спостерігала= ся передчасна відміна лікування — у 21 % хворих під час перших двох курсів порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції н= ирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

&= nbsp;

Повідо= млення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення= . Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засоб= у до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.= dec.gov.ua

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

&= nbsp;

Упаковка.<= /p>
По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів (дозування 150 мг) або= по 12 блістерів (дозування 500 мг) у пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник. Ремедіка Лтд

Місцезнаходження виробника та йо= го адреса місця провадження діяльності.

вул. Ахарнон, Лімасол Індастріал Естейт, будівля 5-гормони та кортикостероїди, будівля 10‑антинеопластичні та імуномодулюючі препарати, Лімасол, 305= 6, Кіпр.

Доза 1250 мг/м² (2 = рази на добу)
Площа поверхні тіла, м²	Повна доза 1250 мг/м²	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)	Знижена доза (75 %) 950 м= г/м²	Знижена доза (50 %) 625&n= bsp;мг/м²
Доза на 1 прийом, мг=	150 мг	500 мг	Доза на 1 прийом, мг	Доза на 1 прийом, мг=
≤= ; 1,26	1500	-	3	1150	800
1,27–1= ,38	1650	1	3	1300	800
1,39–1= ,52	1800	2	3	1450	950
1,53–1= ,66	2000	-	4	1500	1000
1,67–1= ,78	2150	1	4	1650	1000
1,79–1= ,92	2300	2	4	1800	1150
1,93–2= ,06	2500	-	5	1950	1300
2,07–2= ,18	2650	1	5	2000	1300
≥= ; 2,19	2800	2	5	2150	1450

Площа поверхні тіла, м²	Доза 1000 мг/м² (2 = рази на добу)
Повна доза 1000 мг/м²	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)	Знижена доза (75 %) 750 м= г/м²	Знижена доза (50 %) 500&n= bsp;мг/м²
Доза на 1 прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прийом, мг=	Доза на 1 прийом, мг=
≤= ; 1,26	1150	1	2	800	600
1,27–1= ,38	1300	2	2	1000	600
1,39–1= ,52	1450	3	2	1100	750
1,53–1= ,66	1600	4	2	1200	800
1,67–1= ,78	1750	5	2	1300	800
1,79–1= ,92	1800	2	3	1400	900
1,93–2= ,06	2000	-	4	1500	1000
2,07–2= ,18	2150	1	4	1600	1050
≥= ; 2,19	2300	2	4	1750	1100

Ступінь токсичності*	Зміни = дози протягом курсу терапії	Корегу= вання дози для наступного циклу (% початкової дози)
Ступінь І<= /o:p>	Дозу не змінюють	Дозу не змінюють=
Ступінь II =
– з першою появою ознак токсичності	Припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0= –1	100&nb= sp;%
– з другою появою ознак токсичності	75&nbs= p;%
– з третьою появою ознак токсичності	50&nbs= p;%
– з четвертою появою ознак токсичності	Відмінити лікарський засіб=	Не застосовується
Ступінь III
– з першою появою ознак токсичності	Припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0= –1	75&nbs= p;%
– з другою появою ознак токсичності	50&nbs= p;%
– з третьою появою ознак токсичності	Відмін= ити лікарський засіб	Не застосовується
Ступінь IV
– з першою появою ознак токсичності	Відмінити лікарський засіб= або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, до= ки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0–1<= /p>	50&nbs= p;%
– з другою появою ознак токсичності	Відмінити лікарський засіб=	Не застосовується<= /o:p>