ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

КА= НТАБ ПЛЮС

(С= ANTAB PLUS)<= o:p>

Склад:

діючі речовини: candesartan cilexetil, hydrochlorothiazide;

1 таблетка містить кандесарта= ну цилексетилу 16 мг, гідрохл= оротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: л= актози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, поліетиленгліколь, гідроксипропілцелюлоза низ= ькозаміщена, кальцію карбоксиметилцелюлоза, заліза оксид жов= тий (Е 172), магнію стеарат.

Лі= карська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: продовгуваті таблетки світло-жовтого кольору з насічкою з одного боку.=

Фармакотерапевтична група. =

Антагоністи рецепторів <= span class=3DSpellE>ангіотензину ІІ та діуретики. Код АТХ С09D А06.

Фа= рмакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

Кандесартану <= span class=3DSpellE>цилексетил є проліками, щ= о швидко перетворюються на активну речовину – кандесартан – шляхом складноефірного гідролізу під час абсорбції із травного= тракту. Кандесартан – селективний антагоніст АТ_{1-рецепторів
ангіотензину ІІ з міцним зв’язуванням та повіль=
ною
дисоціацією з ними. Він не має активності агоніста.}

Кандесартан не впливає на ангіотензинперетворювальний фермент = (АПФ) та інші ферментні системи, що зазвичай асоціюється із застосуванням інгібіт= орів АПФ, оскільки немає впливу на розпад кінінів на інші субстанції, такі як субстанція Р. Антагоністи ангіотензину ІІ факти= чно не спричиняють кашель. Кандесартан не зв’язується = та не блокує рецептори інших гормонів та іонні канали. Антагонізм рецепторів АТ1 призводить до дозозалежного підвищення рівнів р= еніну плазми, ангіотензину І та = ангіотензину ІІ, а також до зниження концентрації альдостерону у плазмі крові.

Немелан= омний рак шкіри (НМРШ)

Наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать, що існує кумулятивний дозозалежни= й взаємозв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та виникненням НМРШ. Одне дослідження включало 71 533 випадки базальноклітинної карциноми (БКК) і 8 629 випадк= ів плоскоклітинної карциноми (ПКК), при цьому в групах контролю було 1 430 833 і

172 462 пацієнти відповідно. Прийом гідрохлоротіазиду у великій кількості (в сумі ≥50 000 мг) був пов’язаний зі скоригованим співвідношенням ризиків (СР) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): діапаз= он 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) для ПКК. Чіткий взаємозв’язок між сумарною дозою та результатами спостерігався як для БКК, = так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий взаємозв’язок між розвитком р= аку губи (ПКК) та впливом гідрохлоротіазиду: 633 ви= падки раку губи було зіставлено із

63 067 випадками контрольної популяції з використанням вибіркової стратегії набору ризиків. = Було продемонстровано кумулятивний дозозалежний взаємозв’язок зі скоригованим СР від 2,1 (95 % ДІ: 1,7-2,6) до СР = ;3,9 (3,0-4,9) для високої сумарної дози (~25 000 мг) та СР 7,7 (5,7-10,5) для найвищої сумарної дози (~100 000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив кандесартану цилексетилу у дозі 16 мг 1 раз на добу на захворювані= сть і летальність від серцево-судинних захворювань вивчали у рандомізованому клінічному дослідженні у пацієнтів літнього віку з легкою або помірною артеріальною гіпертензією. Пацієнти приймали = кандесартан або плацебо з іншими гіпотензивними засобами у разі потреби. Артеріальний т= иск зменшився з 166/90 до 145/80 мм рт. ст. у групі= кандесартану, і з 16= 7/90 до 149/82 мм рт. ст. у контрольній групі. Статисти= чно значущої відмінності у кількості з= начних серцево-судинних явищ не спостерігалося.

Гідрохлоротіазид<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'> б= локує реабсорбцію натрію, головним чином, у дистальних ниркових канальцях та спри= яє виведенню натрію, хлоридів та води. Ниркове виведення калію та магнію підвищується залежно від дози препарату, тоді як кальцій реабсорбується більшою мірою. Гідрохлоротіазид знижує об’єм пл= азми і позаклітинної рідини та зменшує хвилинний серцевий викид і артеріальний тис= к. При тривалій терапії знижений периферичний опір сприяє зниженню артеріально= го тиску.

Кандесартан т= а гідрохлоротіазид проявляють адитивний антигіпертензивний ефект. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією Кантаб<= /span> Плюс призводить до ефективного та довготривалого зниження артеріального тис= ку без рефлекторного підвищення частоти серцевих скорочень. Інформація щодо серйозної або надмірної артеріальної гіпотензії= після прийому першої дози або синдрому відміни відсутні. Після застосування дози = Кантабу Плюс одноразово початок антигіпертензивного е= фекту зазвичай настає у межах 2 годин. При постійному лікуванні оптимальне знижен= ня артеріального тиску досягається у межах чотирьох тижнів та зберігається при довготривалому лікуванні. При прийомі один раз на добу забезпечує ефективне= та рівномірне зниження артеріального тиску протягом

> 24 годин з невеликою різницею між максимальни= м та мінімальним ефектами між прийомами доз. Ефективність препарату Кантаб Плюс не залежить від статі та віку пацієнта.

На даний час відсутні дані = щодо застосування кандесартану = цилексетилу/гідрохлоротіазиду пацієнтам із захворюванням нирок/нефропатією, зниженням функції лівого шлуночка/застійною серцевою недостатністю та станом після перенесеного інфаркту міокарда.

Фармакокінетика.=

Абсорбція та розподіл

Кандесартану цилексетил

Після перорального застосування кандесартану цилексетил перетворюється на активну речовину <= span class=3DSpellE>кандесартан. Абсолютна біодоступність становить 40 %. Середня пікова концентрація у сироватці крові (С_m=
ax) досягається через 3-4 години після прийому таблетки. Концентрація кандесартану в сироватці крові зростає лінійно з підвищенням доз у межах терапевтичної дози. Суттєвої різниці у фармакокінет= иці кандесартану не спостерігалося. Прийом їжі суттєво не впливає на такий показник як площа під кривою «концентрація в сироватці кро= ві-час (AUC).

Кандесартан з= начною мірою зв’язується з білками плазми крові (більше 99 %). Видимий об’єм розпо= ділу кандесартану становить 0,1 л/кг.

Гідрохлороті= азид

Гідрохлоротіазид<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'> ш= видко абсорбується з травного тракту з абсолютною біодоступн= істю    70= %. Прийом їжі покращує абсорбцію приблизно на 15 %. Біодо= ступність може знижуватися у пацієнтів із серцевою недостатністю та вираженими набряк= ами.

Зв’язування гідрохлоротіазиду= з протеїнами плазми становить близько 60 %. Видимий об’єм розподілу – близько 0,8 л/кг.

Метаболізм та виведення

Кандесартану цилексетил

Кандесартан г= оловним чином виводиться у незміненому стані з сечею та жовчю і лише невеликою мірою метаболізується печінкою (CYP2<= /span>C9). Наявні дослідження взаємодії вказу= ють на відсутність впливу на CYP2<= /span>C9 та CYP3А4. Базуючись на даних in vitro, не очікується взаємодії in vivo з лікарс= ькими засобами, метаболізм яких залежить від ізоензимів CYP1A2,= CYP2A6,= CYP2C9,= CYP2C19= , CYP2D6,= CYP2E1 або CYP3A4 цитохрому P450. Період напіввиведення канде= сартану становить приблизно 9 годин. Кумуляції препарату після повторного багаторазового прийому доз не відбувається. Період напіввиведення кандесартану після прийому канде= сартану цилексетилу у комбінації з гідрохлоротіазидом залишається незмінним. Спостерігається підвищення показника AUC (1= 5-18 %) та С_max (23-24 %) кандесартану при застосуванні разом з гідрохлоротіазидом, ал= е це не має клінічного значення. Крім того, перед переходом на застосування Кантабу Плюс рекомендується титрування окремих компон= ентів. Додаткової кумуляції кандесартану після прийому повторних доз комбінації порівняно з монотерапією не відбувається.

Загальний плазмовий кліренс к= андесартану становить приблизно 0,37 мл/хв/кг, а нирковий кліренс – приблизно 0,19 мл/хв/кг. Виведення кандесартану нирками відбув= ається як шляхом гломерулярної фільтрації, так і актив= ної тубулярної секреції. Після прийому пероральної дози

¹⁴С-маркованог= о кандесартану цилексетилу приблизно 26 % дози виводиться з сечею у вигляді канде= сартану та 7 % - у вигляді неактивного метаболіту, тоді як приблизно 56 % дози виявляється у фекаліях у вигляді кандесартану т= а 10 % – у вигляді неактивного метаболіту.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'> не метаболізується і виводиться в основному у незміненому вигляді шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Кінцевий період напіввиведення становить 8 годин. Приблизно 70 % дози, прийнятої перорально, виводиться з сечею протягом 48 годин. Період напіввиведення гідрохлоротіазиду залишається незмінним при комбінації з кандесартаном цилексетилом. Додаткової кумуляції гідрохлоротіазиду після прийому повторних доз комбінації порівняно з мон= отерапією не відбувається.

Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів

Кандесартану <= span class=3DSpellE>цилексетил

У пацієнтів літнього віку (понад 65 ро= ків) С_maxта AUC кандесартану підвищені приблизно на 50 % та 80 % відповідно порівняно з такими показника= ми молодших пацієнтів. Проте реакція артеріального тиску та частота виникнення побічних ефектів після прийому дози Кантабу Плю= с однакові у молодих пацієнтів та пацієнтів літньо= го віку.

У пацієнтів = із нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною нирковою функцією С_max та AUC для кандесартану підвищувалися після багаторазового прийому доз приблизно на= 50 % та 70 % відповідно, проте показник періоду напіввиведення залишався незмінн= им. Такі зміни у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю становили приблизно= 50 % та 110 % відповідно. Кінцевий період напіввиведення = кандесартану був приблизно подвоєний у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. Фармакокінетика у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, була такою ж, = як у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Показник AUC= кандесартану у пацієнтів, які перебувають на гемодіал= ізі, був подібним до того, що спостерігався у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

У пацієнтів із печінковою недостатністю від легког= о до помірного ступеня тяжкості спостерігалося підвищення показника AUC кандесартану на 23 %.

Гідрохлороті= азид

Кінцевий період напіввиведення гідрохлоротіазиду збільшується у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики. <= /o:p>

По= казання.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів у випадках, коли артеріальний тиск не контролюється належним чином шляхом застосування монот= ерапії кандесартану цилексетилом<= /span> або гідрохлоротіазидом.

Пр= отипоказання.

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої= з допоміжних речовин, або до похідних сульфаніламідів (г= ідрохлоротіазид є похідним сульфаніламідів).

Період вагітності або годуван= ня груддю.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну &l= t; 30 мл/хв/1,73 м² площі поверхні тіла).=

Тяжка печінкова недостатність та/або застій жовчі.=

Стійка гіпокаліємія аб= о гіперкальціємія.

Подагра.

Пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функц= ії нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м²) протипоказане супутнє застосува= ння препарату з лікарськими засобами, що містять аліскірен= (див розділів «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вз= аємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаєм= одій.

Лікарські за= соби, які застосовували у клінічних фармакокінетичних дослідженнях, включають варфарин, дигоксин, пероральні контрацептиви (тобто етинілестрадіол= / левоноргестрел), глібенкламід та ніфедипін. Згідно з р= езультат цих досліджень, не було виявлено клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій.

Ефект виснаж= ення калію при застосуванні гідрохлоротіазиду може б= ути посилений іншими лікарськими засобами, пов'язаними із втратою калію і розви= тком гіпокаліємії (наприклад, інші калійуретичні діуретики, проносні засоби, амфо= терицин, карбеноксолон, пеніцилін G натрію, похідні саліцилової кислоти, стероїди, АКТГ).

Одночасне застосування комбінованого препарату Кантаб Плю= с та калійзберігаючих діуретиків, добавок калію або замінн= иків солі чи інших лікарських засобів, які можуть збільшити рівень калію в сиров= атці крові (наприклад, гепарин натрію), може призвести до збільшення рівня калію= в сироватці крові. При необхідності слід проводити моніторинг рівня калію (див. розділ «Особливості застосування»).

Гі= покаліємія, спричинена діуретиками, та гіпомагніємія створю= ють умови для розвитку можливих кардіотоксичних ефе= ктів глікозидів наперстянки та антиар= итмічних засобів. Саме тому рекомендується періодично визначати рівень калію у сиров= атці крові при одночасному застосуванні препарату Кантаб Плюс з такими лікарськими засобами, а також з препаратами, що можуть спровокувати піруетну шлуночкову тахікардію:

• антиаритмі= чні засоби класу Ia (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід= );

• антиаритмі= чні засоби класу III (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

• деякі нейролептики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифтороперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

• інші лікар= ські засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифенаміл, еритроміцин IV, галофантрин, кетансерин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин= , терфенадин, вінкамін IV).=

При супутньо= му застосуванні літію з інгібіторами ангіотензинперетворю= вального ферменту (АПФ) або гідрохлоротіазидом було зареєстровано випадки оборотного збільшення концентрації літію в сироватці крові і токсичності. Аналогічний ефект також спостерігався при застосуванні антагоністів рецептора ангіотензину ІІ (АРAII).= Не рекомендується застосування кандесартану і гідрохлоротіазиду з літієм. Якщо дана комбінація ліка= рських засобів є необхідною, рекомендується проводити ретельний моніторинг рівня л= ітію в сироватці крові.

При одночасн= ому застосуванні АРAII з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (тобто селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою

(> 3 г/до= бу) та неселективними НПЗП) може спостерігатися зниж= ення антигіпертензивного ефекту.

Як і у разі застосування з інгібіторами АПФ, супутнє застосування АРAII та нестероїдних протизапальних засобів може призвести до підвищеного ризику погіршення функ= ції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, а також збільшення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів із хронічною зниженою функцією нирок. Дану комбінацію лікарських засобів слід призначати= з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини, та слід моніторити ф= ункції нирок після початку супутньої терапії та періодично протягом певного часу п= ісля лікування.

НПЗП знижують сечогінний, натрійуретичний і антигіпертензивний ефект гідрохлоротіазиду.

Ко= лестипол а= бо холестирамін зменшують абсорбцію гідрохлоротіазиду.

Гі= дрохлоротіазид м= оже посилювати недеполяризуючий ефект міорелаксантів (наприклад тубокурарину).

Ті= азидні <= span class=3DSpellE>діуретики можуть підвищувати рівень кальцію у сироват= ці крові за рахунок зниження його екскреції. При необхідності призначення доба= вок кальцію або вітаміну D слід контролювати сироваткові рівні кальцію та відповідним чином корегувати дозу.

Ті= азидні <= span class=3DSpellE>діуретики можуть посилювати гіпе= рглікемічний ефект бета-блокаторів і діазоксиду.<= /span>

Ан= тихолінергічні з= асоби (наприклад атропін, біпериден) можуть збільшити біодоступність тіазидних діуретиків шляхом змен= шення моторики шлунково-кишкового тракту і швидкості випорожнення шлунка.

Ті= азидні <= span class=3DSpellE>діуретики можуть збільшити ризик побічних ефектів амантадину.

Ті= азидні <= span class=3DSpellE>діуретики можуть знижувати ниркову екскрецію цитотокс= ичних лікарських засобів (наприклад циклофосфаміду, <= span class=3DSpellE>метотрексату) та потенціювати їх мієлосупресорні ефекти.

При одночасн= ому прийомі алкоголю, барбітуратів або анестетиків = може загострюватися ортостатична гіпотензія.

Застосування= тіазидних діуретиків може призвести до порушення толерантності до глюкози. Необхідно провести корекцію дози протидіабетичних лікарських засобів, у тому числі інсуліну. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик розвитку молочнокислого ацидоз= у, спричиненого можливою функціональною нирковою недостатністю, пов'язаною з дією гідрохлоротіазиду.

Гі= дрохлоротіазид м= оже спричинити зниження реакції артерій на пресорні= аміни (такі як адреналін), але є недостатнім для виключення = пресорного ефекту.

Гі= дрохлоротіазид м= оже збільшити ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при застосуванні високих доз йодовмісних контрастних засобів.

Супутнє застосування циклоспорину може збільшити ризик розвитку гіперурикемії та ускладнень типу подаг= ри.

Супутнє застосування баклофену, ам= іфостину, трициклічних антидепресантів або нейролептиків може призвести до посилення антигіпертензивного ефекту та може спровокувати розвиток артеріальної гіпотензії.

Згідно з даними клінічних досліджень, подвійна бло= када ренін-ангіотензин-альдосте= ронової системи (РААС), що виникає в результаті комбінованого застосування інгібіто= рів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або = аліскірену, пов'язана з більш високою частотою виникн= ення побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності), порівняно із застосуванням одного лікарського засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», = «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)<= /p>
Існують дані про те, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину<= /span> II або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, г= іперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). В результаті виникає подвійна блокада РААС, саме тому комбіноване застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розді= ли «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо абсолютно необхідне застосування терапії подвійної блокади, її слід проводити тільки під наглядом фахівця і за умови частого ретельного контролю функції нирок, рівня електролітів та артеріальн= ого тиску. Пацієнтам з діабетичною нефропатією не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II.

Порушення функції нирок

Як і при застосуванні інших препаратів, що пригнічують РААС, у схильних до цього пацієнтів, які приймають комбінований препарат Кантаб Плюс, можна очікувати зміни фун= кції нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Трансплантація нирки

Недостатньо клінічних даних щодо застосування препарату Кантаб Плюс пацієнтам, які перенесли трансплантацію нирки.

Стеноз ниркової артерії

У пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки застосування лікарських засобів, = що впливають на РААС, включаючи антагоністи рецепторів ан= гіотензину II (АРAII), може збільшити рівень сечовини крові та креатиніну сироватки кр= ові.

Зменшення об’єму циркулюючої крові (ОЦК)

У пацієнтів зі зменшенням ОЦК та/або гіповолемією може розвинутися симптоматична артеріаль= на гіпотензія, як і при застосуванні лікарських засобів,= що впливають на РААС. Таким чином, не рекомендується застосування препарату Кантаб Плюс, поки цей стан не буде відкоригований.

Анестезія та хірургічні втручання

Під час анестезії та хірургічних втручань у пацієнтів, які отримували АРAII, може розвинутися артеріальна гіпотензія за рахунок блокади ренін-ангіотензинової системи (РАС). Дуже рідко при розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії може бути необхідне застосування внутрішньовенних рідин та/або вазопресорів.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з порушеннями функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю, оскільки незначні зміни балансу рідини і електролітів можуть прискорити розвиток печінкової коми. Відсутні дані клінічного досвіду застосування препарату Кантаб Плюс пацієнтам із порушенням функції печінки.<= o:p>

Стеноз аортального та мітрального клапанів (обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія)

Як і в разі застосування інших вазодилататорів, слід бути особливо обережним при застосуванні пацієнтам із гемодинамічно значущим стенозом аорти чи мітрального клапана = або з обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний гіперальдостеронізм<= /span>

Пацієнти з первинним гіпер= альдостеронізмом, як правило, не реагують на антигіпертензивні препарати, що діють шляхом пригнічення РААС. Тому цій групі пацієнтів не рекомендується використання комбінованого лікарського засобу Кантаб Плюс.

Порушення електролітного балансу

Періодично слід визначати рівень електролітів сироватки крові через відповідні проміжки часу. Застосування тіазидних діуретиків, включаючи = гідрохлоротіазид, може призвести до дисбалансу рідини або електролітів (= гіперкальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємі= я, гіпомагніємія та гіпохлоре= мічний алкалоз).

Тіазидні діуретики можуть зменшувати екскрецію кальцію з сечею і можуть призвести до епізодичн= их та злегка підвищених концентрацій кальцію у сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. В такому випадку слід припинити при= йом тіазидних діуретиків до проведення дослідження функці= ї паращитовидної залози.

Гідрохлоротіазид дозозалежно збільшує екскрецію калію з сечею, що може призвести до розвитку гіпокаліємі= ї. У поєднанні з кандесартану ц= илексетилом цей ефект гідрохлоротіазиду менш очевидний. Риз= ик розвитку гіпокаліємії може бути вищим у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів з підвищеним діурезом, у пацієнтів з неадекватним пероральним прийомом електролітів та у пацієнтів, які отримують супутню терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (АКТГ).

Застосування кандесартану<= /span> цилексетилу може спричинити розвиток гіперкаліємії, особливо при наявності серцевої недостатності та/або порушеннях функції нирок. Одночасне застосування комбінованого препарату Кантаб Плюс та інгібіто= рів АПФ, аліскірену, калійзбер= ігаючих діуретиків, добавок калію або замінників солі чи інших лікарських засобів, = які можуть збільшити рівень калію в сироватці крові (наприклад, гепарин натрію), може призвести до збільшення рівня калію в сироватці крові. При необхідності слід проводити моніторинг рівня калію.

Тіазидні діуретики також підвищують екскрецію магнію з сечею, що може призвести до розвитку гіпомагніємії.

Вплив на метаболізм та ендокринну систему

Застосування тіазидних діуретиків може призвести до порушення толерантності до глюкози. Необхідно провести корекцію дози протидіабетичних лікарсь= ких засобів, у тому числі інсуліну. Під час лікування тіаз= идними діуретиками може проявитися латентний цукровий діабет. Підвищення рівня холестерину і тригліцеридів пов'язане із застосуванням тіазидних діуретиків. Проте, при застосуванні доз, що містяться в комбінованому препараті Кантаб Плюс, спостерігалися лише незначні ефекти. Тіазидні діуретики збільшують концентрацію сечової кислоти в сироватці крові і можуть спровокувати розвиток подагри у схильних до неї пацієнтів.

Фотосенсибілізація

Під час застосування тіази= дних діуретиків були зареєстровані випадки реакцій фотосенс= ибілізації (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні реакції фоточутливості рекомендується припинити лікування. Якщо необхідно провести повторний курс лікування, рекомендується захист ділянок тіла, що зазнали впливу сонячного = або штучного

УФ-випромінювання.

Немеланомний рак шкіри=

У двох епідеміологічних дослідженнях, засновани= х на даних Данського національного реєстру онкологічних захворювань, був виявлен= ий підвищений ризик виникнення немеланомного раку = шкіри (НМРШ) [базальноклітинної карциноми (БКК) та плоскоклітинної карциноми (ПКК)] при застосуванні вищ= их сумарних доз гідрохлоротіазиду.

Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може бути імовірним механізмом розв= итку НМРШ.

Пацієнти, які приймають гі= дрохлоротіазид, мають бути проінформовані про ризик виникнення немелан= омного раку шкіри; також їм рекомендується періодично перевіряти стан шкіри на наявність нових уражень і негайно повідомляти про будь-які підозрілі уражен= ня шкіри. Для мінімізації ризику виникнення раку шкіри пацієнтам потрібно пора= дити проведення профілактичних заходів, таких як обмеження впливу сонячного світ= ла та УФ-випромінювання, а в разі впливу цих факторів – попередити пацієн= тів про необхідність адекватного захисту шкіри. При появі будь-яких підозрілих уражень шкіри необхідно негайно провести обстеження, в тому числі гістологі= чні дослідження біопсійного матеріалу. Пацієнтам із= НМРШ в анамнезі може бути доцільним переглянути застосування гідрохлоротіазиду (див. розділ «Побічні реакції»).

Загальні стани

У пацієнтів, у яких судинний тонус і функція ни= рок залежать переважно від активності РААС (наприклад у хворих із тяжкою застій= ною серцевою недостатністю або первинною нирковою недостатністю, у тому числі зі стенозом ниркової артерії), лікування лікарськими засобами, що впливають на= цю систему, включаючи АРAII, було пов'язане з розвитком гострої артеріальної <= span class=3DSpellE>гіпотензії, азотемії, олігурії або, рідше, гострої ниркової недостатності. Як і в разі застосування будь-я= кого антигіпертензивного лікарського засобу, надмірне зниження артеріального тис= ку у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічни= ми цереброваскулярними захворюваннями може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Реакції гіперчутливості до гідрохлоротіазиду можуть виникнути у пацієнтів як з, так і без алергії або бронхіальної астми= в анамнезі, проте вони більш імовірні у пацієнтів з такими захворюваннями.

При застосуванні тіазидних= діуретиків було зафіксовано випадки загострення або розвитку системного червоного вовчака.

Антигіпертензивний ефект препарату Кантаб Плюс можна підвищити за рахунок застосування і= нших гіпотензивних засобів.

Цей лікарський засіб, як допоміжну речовину, містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносим= ості галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей лікарський = засіб.

Хоріоїдальний випіт, гостра короткозорість та вторинна закритокутова глаукома.

Препарати, що містять суль= фонамід або похідні сульфонаміду можуть спричинити ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з дефектом зорового поля, транзиторною мі= опією та гостру закритокутову глаукому. Симптоми вклю= чають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як правило, виника= ють протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату.<= /o:p>

Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до постійної вт= рати зору. Основне лікування – це якнайшвидше припинити застосування лікарських засобів. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно застосовувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Факторами ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі;

Вагітність

Антагоністи рецепторів анг= іотензину II не слід приймати у період вагітності. Окрім тих випадків, коли терапія А= РАII є необхідною, пацієнтам, які планують вагітність, слід замінити ці препарат= и на альтернативні антигіпертензивні лікарські засоб= и, що мають встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності. При діагностиці вагітності слід негайно припинити прийом АРAII і, в разі необхідності, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання= » і «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Якщо= у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж= приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Існують дуже обмежені дані що= до застосування Кантабу Плюс вагітним жінкам. Цих даних недостатньо,= щоб зробити висновки щодо потенційного ризику для плода, якщо препарат застосовувати у І триместрі. У людей плодова ниркова перфузія, яка залежить= від розвитку ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, починається у ІІ триместрі. Отже, ризик для плода підвищується, як= що приймати Кантаб Плюс у ІІ або ІІІ триместрі вагітності. Застосування у ІІ або ІІІ триместрі вагітності лікарських засоб= ів, що діють безпосередньо на РАС, може спричинити шкоду плоду та новонароджено= му (гіпотензію, ниркову дисфункцію, олігурію та/або анурію, олігогід= рамніон, гіпоплазію черепа, затримку внутрішньоматкового розвитку) та летальний наслідок. Описані випадки гіпоплазії легенів, аномал= ій обличчя та контрактур кінцівок. Дослідження на тваринах із застосуванням кандесартану цилексетилу продемонстрували ушкодження нирок у плода протягом пізніх термінів вагітнос= ті та новонароджених. Цей механізм вважається фармакологі= чно опосередкованим через вплив на РААС.

Гідрохлоро= тіазид може зменшувати об’єм плазми крові, а також матково-плацентарний кровотік. Він також може спричиняти неонатальну тромбоцитопенію. Враховуючи фармакологічний мех= анізм дії гідрохлоротіазиду, його застосування у ІІ і= ІІІ триместрі може погіршувати фетоплацентарну перф= узію і зумовлювати фетальні та неонатальні ефекти на з= разок жовтяниці, порушення електролітного балансу і тромбоци= топенії.

Гідрохлоро= тіазид не слід застосовувати для лікування гестаційного<= /span> набряку, гестаційної артеріальної гіпертензії а= бо прееклампсії через ризик зниження об’єму плазми та плацентарної гіпоперфузії без сприятливого впли= ву на перебіг захворювання.

Гідрохлоро= тіазид не слід застосовувати для лікування есенціальної<= /span> гіпертензії вагітним жінкам, за винятком рідкісних випадків, коли не можна застосувати інше лікування.

Враховуючи наведену вище інформацію, Кантаб Плюс протипоказаний у період вагітності. Якщо вагітність визначена під час лікування, застосування Кантабу Плюс слід припинити.

Невідомо, чи проникає кандесартану цилексетил у= молоко, але через наявність потенційної небажаної дії на грудних немовлят Кантаб Плюс не слід застосовувати у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автомобілями та користуватися іншими механізмами не вивчали, проте, врахову= ючи фармакодинамічні властивості кан= десартану, малоймовірно, щоб він впливав на таку здатність. Під час керування транспортними засобами та користування іншими механізмами слід брати до ува= ги запаморочення та втомлюваність, які можуть виникнути під час лікування.

Спосіб застосування та дози.

Дозування для лікування гіпертонічної хвороби

Рекомендована доза комбінован= ого лікарського засобу Кантаб Плюс – 1 таблетка на = добу.

Рекомендується титрувати дозу окремих компонентів (кандесартану цилексетилу і гідрохлоротіазиду). У клінічній практиці можна розглядати прямий перехід від монотерапії до пр= ийому комбінованого препарату Кантаб Плюс. При перехо= ді з монотерапії гідрохлоротіазидом рекомендується поступово підбирати дозу кандесартану цилексетилу. Комбінований лікарський засіб Кантаб Плюс можна призначати пацієнтам, у яких артері= альний тиск не контролюється належним чином при застосуванні = монотерапії кандесартану цилексетилом<= /span> або гідрохлоротіазидом або препаратом Кантаб Плюс з більш низькими дозами.

Антигіпертензивний ефект зазв= ичай досягається протягом 4 тижнів після початку лікування.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку не потрібно коригувати дозу.

Пацієнти зі зменшеним об’ємом циркулюючої крові (ОЦК)

Пацієнтам з ризиком розвитку артеріальної гіпотензії, наприклад пацієнтам з можливим зменшенням ОЦК, рекомендується поступово підбирати дозу кандесартану цилексетилу (у таких пацієнтів початкова доза кандесартану цилексетилу = може становити 4 мг).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам з легким та помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну                               30–80 мл/х= в/1,73 м² площі поверхні тіла) рекомендується поступовий підбір дози препарату.

Хворим з тяжкою нирковою недостатністю протипоказано застосовувати комбінований препарат Кантаб Плюс (кліренс креатиніну <30 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла) (див. розділ «Протипоказання= »).

Пацієнти з недостатністю печінкової функції

Пацієнтам з хронічними захворюваннями печінки легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендується поступовий підбір дози кандесартану цилексетилу. Хворим із тяжкою печінковою недостатністю і/або холестазом протипоказано застосовувати комбінований препарат Кантаб Плюс (див. розділ «Протипоказання»).

Спосіб застосуван= ня

Пероральне застосування.=

Комбінований лікарський засіб= Кантаб Плюс можна приймати незалежно від прийому їжі.=

Біодоступн= ість кандесартану не залежить від прийому їжі.<= o:p>

Відсутні дані стосовно клініч= но значущого зв’язку між гідрохлоротіазидом та при= йомом їжі.

Діти.

Безпека та ефективність препарату для дітей не встановлені, тому препарат не слід застосовувати цій віковій категорії.

Пе= редозування.

Симптоми<= /span>

Спираючись на фармакологічний аналіз, до основних проявів передозування, імовірно, можна віднести симптоматичну гіпотензію та запаморочення. У повідомленні про індивідуальний випадок передозування (до 672 мг кандес= артану цилексетилу) йдеться про одужання пацієнта без наслідків.

Основним проявом передозування гідрохлоротіазиду є гостра втрата рідини та електролітів. Можуть також спостерігатися такі симптоми як запаморочення, артеріальна гіпотензія, спрага, тахікардія, шлуночкова аритмія, седація= /втрата свідомості та судоми м’язів.

Лікування

Специфічної інформації щодо лікування передозуванн= я Кантабом Плюс немає. Проте у разі передозування пропонуються такі заходи. Необхідно викликати блювання або провести шлунков= ий лаваж. При виникненні симптоматичної гіпотензії слід розпочати симптоматичне лікування та відстеження життєво важливих функ= цій. Пацієнта слід покласти на спину, трохи піднявши йому нижні кінцівки. Якщо ц= ього недостатньо, слід збільшити об’єм плазми шляхом інфузі= ї, наприклад, ізотонічного сольового розчину. При необхідності слід перевірити= та відкоригувати електролітний та кислотний баланс сироватки крові. Якщо вищезазначених заходів недостатньо, можна застосовувати симптоматичні лікар= ські засоби.

Кандесартан не видаляється за допомогою гемодіалізу. Невідомо, до якого ступеня видаляєтьс= я гідрохлоротіазид за домогою гемодіалізу.

По= бічні реакції.

Згідно з даними контрольованих клінічних досліджень, при застосуванні комбінації канд= есартану цилексетилу/гідрохлоротіаз= иду побічні реакції були легкими та тимчасовими. Припинення терапії під час дослідження через побічні ефекти було подібним при застосуванні комбінації = кандесартану цилексетилу/= гідрохлоротіазиду (2,3–3,3 %) і плацебо (2,7–4,3 %).<= o:p>

Згідно з даними клінічних досліджень, при застосуванні комбінованого лікарського засобу кандесартану цилексетилу/= гідрохлоротіазиду несприятливі реакції були такими ж,= як і при застосуванні кандесартану цилексетилу і/або гідрохлоротіазиду.

У таблиці 1 представлено побі= чні реакції, які спостерігалися при застосуванні кандесарт= ану цилексетилу згідно з даними клінічних досліджен= ь та постреєстраційного досвіду. В узагальненому аналізі д= аних клінічних досліджень з участю пацієнтів з гіпертонічною хворобою побічні реакції були визначені на підставі їх частоти при застосуванні кандесартану цилексетилу,= що була принаймні на 1 % вища, ніж при застосуванні плацебо.

Використовується така класифікація частот: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), та невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

                                                =                                                                            =                  Таблиця 1

Системно-органний клас=

Частота

Побічні реакції<= /span>

Інфекції та інвазії

Часто

Інфекції дихальних шляхів

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже рідко

Лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз

З боку метаболізму та харчування

Дуже рідко

Гіперкаліємія, гіпонатріємія

З боку нервової системи

Часто

Запаморочення/вертиго, голо= вний біль

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже рідко

Кашель

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже рідко

Нудота

З боку печінки та жовчовиві= дних шляхів

Дуже рідко

Підвищення рівня ферментів печінки, порушення функції печінки або гепатит

з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко

Набряк Квінке, висипання, кропив’янка, свербіж

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин

Дуже рідко

Біль у спині, артралгія, міалгія

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Дуже рідко

Ниркова недостатність, у то= му числі ниркова недостатність у схильних до цього пацієнтів (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Особливості застосування»)

У таблиці 2 представлено побі= чні реакції, які спостерігалися при монотерапії гідрохлоротіазидом, зазвичай у дозах 25 мг або вище.<= o:p>

                                                =                                                                            =                  Таблиця 2

Системно-органний клас=

Частота

Побічні реакції<= /span>

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи)

Невідомо

Немеланомний рак шкіри (базально-клітинна і плоскоклітинна карциноми= )

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко

Лейкопенія, нейтропенія/ агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, пригнічення функції кісткового мозку, гемолітична анемія

З боку імунної системи

Рідко

Анафілактичні реакції<= /o:p>

З боку метаболізму та харчування

Часто

Гіперглікемія, гіперурикемія, електролітний дисбаланс (включаючи <= span class=3DSpellE>гіпонатріємію і гіпокаліємію)

З боку психіки

Рідко

Порушення сну, депресія, збуджений стан

З боку нервової системи

Часто

Запаморочення, вертиго=

Рідко

Парестезії

З боку органів зору

Рідко

Транзиторне затуманення зо= ру

Невідомо<= /p>

Гостра міопія, гостра закритокутова глаукома, хоріої= дний випіт

З боку серця

Рідко

Порушення серцевого ритму

З боку судин

Нечасто

Ортостатична гіпотензія

Рідко

Некротизуючий ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт)

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Рідко

Респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт і набряк легенів)

з боку шлунково-кишкового тракту

Нечасто

Анорексія, втрата апетиту, подразнення шлунка, діарея, запор

Рідко

Панкреатит

З боку печінки та жовчовиві= дних шляхів

Рідко

Жовтяниця (внутрішньо-печін= кова холестатична жовтяниця)

з боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто

Висипання, кропив'янка, реа= кції фоточутливості

Рідко

Токсичний епідермальний некроліз

Невідомо<= /p>

Системний червоний вовчак, шкірний червоний вовчак

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Рідко

М’язовий спазм

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто

Глюкозурія

Рідко

Порушення функції нирок та = інтерстиціальний нефрит

Загальні порушення та стани= у місці введення

Часто

Слабкість=

Рідко

Гарячка

Результати лабораторних та інструментальних методів дослідження

Часто

Підвищення рівня холестерин= у та тригліцеридів

Рідко

Підвищення рівня сечовини та креатиніну сироватки крові

Опис окремих побі= чних реакцій

Немеланомн= ий рак шкіри: наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать, що існує кумулятивний дозозалежний взаємозв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та виникненням = НМРШ (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають дуже важливе значення. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/риз= ик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Те= рмін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температур= і не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному= для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістер= і, по 2 або 6 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Місцезнаходження виробника та адреса м= ісця провадження його діяльності.

Кв= артал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже= , Туреччина.

Системно-органний клас=	Частота	Побічні реакції<= /span>
Інфекції та інвазії	Часто	Інфекції дихальних шляхів
З боку крові та лімфатичної системи	Дуже рідко	Лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз
З боку метаболізму та харчування	Дуже рідко	Гіперкаліємія, гіпонатріємія
З боку нервової системи	Часто	Запаморочення/вертиго, голо= вний біль
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже рідко	Кашель
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже рідко	Нудота
З боку печінки та жовчовиві= дних шляхів	Дуже рідко	Підвищення рівня ферментів печінки, порушення функції печінки або гепатит
з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже рідко	Набряк Квінке, висипання, кропив’янка, свербіж
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин	Дуже рідко	Біль у спині, артралгія, міалгія
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Дуже рідко	Ниркова недостатність, у то= му числі ниркова недостатність у схильних до цього пацієнтів (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Особливості застосування»)