ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

Металізе®

(Metalyse®)

Склад:

діюча
речовина: тенектеплаза (TNK-tPA);

1 флакон містить тенектеплази 50 мг (10 000 ОД*);

1 мл розведеного розчину містить 1 000 одиниць (5 мг) тенектеплази;

допоміжні
речовини: L-аргінін, кислота фосфорна концентрована, полісорбат 20;

розчинник: вода для ін’єкцій.

*Активність тенектеплази  виражається
в одиницях (ОД)  відповідно до
стандартного зразка, специфічного для тенектеплази і не порівнянного із
одиницями активності інших тромболітичних
лікарських засобів.

Тенектеплаза  виробляється за
допомогою  рекомбінантної ДНК-технології
із використанням оваріальних клітин китайського хом’яка.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні
фізико-хімічні властивості:

Ліофілізат: спечена маса від білого до
блідо-жовтого кольору.

Розчинник: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична
група. Антитромботичні
засоби. Ферменти.

Код АТХ В01А D11.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Тенектеплаза є
рекомбінантним фібринспецифічним активатором плазміногена, одержаним із
природного тканинного активатора плазміногена (t‑РА) шляхом модифікації у трьох
місцях структури білка. Вона зв’язується з фібриновими компонентами тромбу
(згусток крові) та селективно перетворює зв’язаний із тромбом плазміноген на
плазмін, що розщеплює фібринову основу тромбу. Порівняно з нативним t‑РА тенектеплаза має
більшу специфічність до фібрину і більшу стійкість до інактивації під впливом
ендогенного інгібітору (РАI‑1).

Фармакодинамічний
вплив. Після введення
тенектеплази спостерігається дозозалежне поглинання a2‑антиплазміну (інгібітору рідкої фази плазміну) з
подальшим збільшенням рівня системного плазміну. Це спостереження відповідає очікуваному
ефекту активації плазміногена. У ході порівняльних досліджень зменшення
концентрації фібриногену менше ніж на 15 % та зменшення
концентрації плазміногена менше ніж на 25 % спостерігалося
у пацієнтів, які отримували максимальну дозу тенектеплази (10 000 одиниць, що
відповідає 50 мг), тоді як альтеплаза спричиняла
зниження рівнів фібриногену і плазміногена приблизно на 50 %. Утворення
клінічно значущих антитіл не спостерігалося протягом 30 днів.

Фармакокінетика.

Абсорбція і розподіл. Тенектеплаза
– призначений для внутрішньовенного введення рекомбінантний протеїн, що активує
плазміноген. Після внутрішньовенного болюсного введення 30 мг тенектеплази у пацієнтів з гострим
інфарктом міокарда початкова очікувана концентрація тенектеплази в плазмі
становила 6,45 ± 3,60 мкг/мл (середнє ± стандартне
відхилення). Фаза розподілу становить від 31% ± 22% до 69% ± 15% (середнє ± стандартне
відхилення) від загального AUC після введення дози в межах від 5 до 50 мг.

Дані
про розподіл в тканинах були отримані в дослідженнях з радіоактивно міченою
тенектеплазою на щурах. Головним органом, до якого надходила тенектеплаза, була
печінка. Невідомо, чи зв’язується тенектеплаза і якою мірою вона зв’язується з
протеїнами плазми у людини. Середній час утримування препарату в організмі
становить приблизно 1 годину,
а середній об’єм розподілу (± стандартне відхилення) в стані рівноваги (Vss)
знаходиться в межах від 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Біотрансформація. Тенектеплаза виводиться
з кровообігу шляхом зв’язування зі специфічними рецепторами в печінці з
подальшим катаболізмом до малих пептидів. Зв’язування з рецепторами печінки є
меншим порівняно з нативним t-РА, що призводить до пролонгованого періоду
напіввиведення.

Елімінація. Після одноразового
внутрішньовенного болюсного введення тенектеплази пацієнтам із гострим
інфарктом міокарда антиген тенектеплази демонструє біфазну елімінацію з плазми.
У межах терапевтичних доз дозозалежність кліренсу тенектеплази відсутня.
Первинний домінантний період напіввиведення становить 24 ± 5,5 (в середньому +/- стандартне відхилення)
хвилини, що у 5 разів
довше, ніж у природнього тканинного активатора плазміногена (t-РА). Кінцевий період напіввиведення становить 129 ± 87 хв, а кліренс з плазми – 119 ± 49 мл/хв.

Підвищення
маси тіла призводить до помірного збільшення кліренсу тенектеплази, літній вік
– до незначного зменшення кліренсу. У жінок взагалі менший кліренс, ніж у
чоловіків, але це можна пояснити загальною різницею маси тіла.

Лінійність/нелінійність.

Аналіз лінійності доз, що ґрунтується на AUC,
свідчить, що  тенектеплаза проявляє
нелінійні фармакокінетичні властивості у досліджуваному діапазоні доз, тобто
від 5 до 50 мг.

Порушення
функції нирок та печінки. Елімінація тенектеплази здійснюється через печінку, тому
не очікується, що порушення ниркової функції буде впливати на фармакокінетику тенектеплази.
Це також підтверджується даними щодо тварин. Проте вплив порушення функцій
печінки та нирок на фармакокінетику тенектеплази у людей спеціально не
досліджувався. Відповідно, немає вказівок щодо коригування дози тенектеплази
для пацієнтів з печінковою та тяжкою нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Тромболітична терапія у дорослих при підозрі на
інфаркт міокарда зі стійким підйомом сегмента SТ або з недавньою блокадою лівої
ніжки пучка Гіса протягом 6 годин після початку симптомів гострого інфаркту міокарда
(ГІМ).

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з
допоміжних речовин, зазначених в розділі «Склад», або гентаміцину
(гентаміцин може залишатися у слідовій кількості після виробничого процесу).
Якщо терапія МЕТАЛІЗЕ, незважаючи на все, визнана необхідною, обладнання для
реанімації повинно бути доступним негайно у разі виникнення в ньому потреби.

Крім того, тромболітична
терапія пов’язана з підвищеним ризиком виникнення кровотечі. МЕТАЛІЗЕ протипоказаний у
нижченаведених випадках:

-     значна кровотеча нині або
протягом останніх 6 місяців;

-     ефективна пероральна
антикоагулянтна терапія, наприклад, варфарином натрію (МНВ > 1,3) (див. розділ «Особливості
застосування», підрозділ «Кровотеча»);

-     наявність в анамнезі
будь-яких порушень центральної нервової системи (наприклад пухлини, аневризми,
внутрішньочерепне або спинномозкове оперативне втручання);

-     відомий геморагічний
діатез;

-
тяжка артеріальна гіпертензія, що не піддається контролю;

-
серйозне оперативне втручання, біопсія паренхіматозного
органа, значна травма протягом останніх 2 місяців (включаючи будь-яку травму,
супутню наявному гострому інфаркту міокарда);

-     нещодавня травма голови
або  черепа;

-     тривала серцево-легенева
реанімація (> 2 хв)
протягом останніх 2 тижнів;

-     гострий перикардит та/або
підгострий бактеріальний ендокардит;

-     гострий панкреатит;

-     тяжке порушення функції печінки,
що включає печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (езофагеальний
варикоз) та активний гепатит;

-     активна пептична виразка;

-     аневризма артерій та
відома артеріальна/венозна мальформація;

-     пухлина з підвищеним
ризиком кровотечі;

-
геморагічний інсульт або інсульт невідомого походження в
анамнезі;

-
ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака (TIA)
протягом останніх 6 місяців;

-
деменція.

Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальні дослідження взаємодії тенектеплази з
іншими лікарськими засобами, що зазвичай застосовують для лікування пацієнтів
із гострим інфарктом міокарда, не проводилися. Проте аналіз даних понад 12 000 пацієнтів, які
отримували лікування під час фази 1, 2 і 3, не виявив жодних клінічно значущих взаємодій
між лікарськими засобами, що зазвичай призначають пацієнтам із гострим
інфарктом міокарда, і супутнім застосуванням тенектеплази.

Лікарські засоби, що впливають
на коагуляцію/функцію тромбоцитів

Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію, або ті,
що змінюють функцію тромбоцитів (наприклад, тиклопідин, клопідогрель,
низькомолекулярний гепарин), можуть підвищити ризик виникнення кровотечі перед,
під час та після терапії тенектеплазою.

Одночасне застосування антагоністів GPIIb/IIIa
підвищує ризик кровотечі.

Особливості застосування.

Відстежуваність

Для покращення відстежуваності
біологічних лікарських засобів торгова назва та номер серії введеного препарату
повинні чітко зазначатись в історії хвороби.

Коронарне
втручання

Якщо первинне черезшкірне коронарне втручання
(ЧКВ) заплановане відповідно до діючих керівництв з лікування, тенектеплазу
(див. розділ «Фармакодинаміка») не слід застосовувати.

Пацієнти, яким не може бути виконане первинне ЧКВ
протягом однієї години згідно з рекомендаціями керівництв та які отримують
тенектеплазу як первинний метод коронарної реваскуляризації, повинні бути
направлені без затримки до установи з можливістю коронарної інтервенції
протягом 6‒24 годин
або раніше у разі медичної потреби для ангіографії та своєчасного супутнього
коронарного втручання (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Кровотеча.

Найпоширенішим ускладненням під час терапії тенектеплазою
є кровотеча. Супутнє застосування гепарину може сприяти кровотечі. Оскільки
фібрин розчиняється під час терапії тенектеплазою, кровотеча може виникнути в
місці нещодавньої пункції. Таким чином, тромболітична терапія потребує пильної
уваги до всіх можливих місць виникнення кровотечі (включаючи ті, що спричинені
введенням катетера, артеріальної та венозної пункції, а
також місця порізів та місця пункцій голкою). Під час терапії тенектеплазою
слід уникати застосування жорсткого катетера, внутрішньом’язових ін’єкцій та
маніпуляцій, що не є життєво необхідними.

Найчастіше спостерігалися кровотеча в місці
введення ін’єкції та рідко – урогенітальна кровотеча і кровотеча з ясен.

У разі виникнення
серйозної кровотечі, особливо внутрішньомозкової, слід негайно припинити супутнє
застосування гепарину і розглянути необхідність застосування протаміну, якщо
гепарин був призначений у межах 4 годин до початку кровотечі. Деяким пацієнтам, для яких ці
консервативні заходи не є ефективними, можливе обґрунтоване застосування
трансфузійних препаратів.

Доцільність переливання кріопреципітату,
свіжозамороженої плазми і тромбоцитів слід розглядати з урахуванням клінічних і
лабораторних показників після кожного введення. Очікуваний цільовий рівень
фібриногену після інфузії кріопреципітату становить 1 г/л.

Застосування антифібринолітичних засобів  розглядають як останню альтернативу.

Доцільність призначення терапії тенектеплазою слід
ретельно оцінити, зіставивши підвищений ризик виникнення кровотечі та очікувану
користь, за наявності таких станів:

-     систолічний артеріальний
тиск > 160 мм рт. ст. (див. розділ
«Протипоказання»);

-     цереброваскулярні
захворювання;

-     недавня кровотеча зі
шлунково-кишкового тракту або сечостатевих органів (за останні 10 днів);

-     висока ймовірність
тромбозу лівих відділів серця, наприклад мітральний стеноз із фібриляцією
передсердь;

-     будь-яка відома нещодавня
(за останні 2 дні)
внутрішньом’язова ін’єкція;

-
літній вік (тобто вік пацієнта від 75 років);

-     низька маса тіла (< 60 кг);

-
пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти,
застосування МЕТАЛІЗЕ можна розглядати, якщо дозування або час з моменту
останнього прийому антикоагулянту робить залишкову ефективність малоймовірною і
якщо відповідний(і) тест(и) антикоагулянтної активності препарату(-ів) не показують
клінічно значущу активність системи коагуляції (наприклад, МНВ ≤ 1,3 для антагоністів
вітаміну К або інші відповідні тести для інших пероральних антикоагулянтів
перебувають у межах відповідної верхньої межі норми).

Аритмія.

Коронарний тромболізис може спричинити аритмію,
пов’язану з реперфузією. Реперфузійні аритмії можуть
призводити до серцевого нападу, становити загрозу для життя та потребувати
застосування традиційної антиаритмічної терапії. Під час застосування тенектеплази
рекомендується мати можливість проведення антиаритмічної терапії при
брадикардії та/або шлуночковій тахіаритмії (водій ритму, дефібрилятор).

Антагоністи глікопротеїну
IIb/IIIa.

Супутнє застосування
антагоністів глікопротеїну IIb/IIIа підвищує ризик кровотечі.

Підвищена
чутливість/повторне введення.

Після лікування не спостерігалося тривалого утворення
антитіл до молекул тенектеплази. Але системного досвіду повторного введення тенектеплази
немає. Слід виявляти обережність при застосуванні тенектеплази пацієнтам із
відомою гіперчутливістю (окрім анафілактичних реакцій) до активної речовини, до
будь-якого з компонентів препарату або до гентаміцину (який використовується
при виробництві препарату та може залишатися в слідовій кількості). При виникненні анафілактоїдної реакції введення слід
припинити та розпочати необхідне лікування. У будь-якому випадку
тенектеплазу не слід повторно вводити до оцінки гемостатичних факторів, таких
як фібриноген, плазміноген та a2-антиплазмін.

Педіатричні пацієнти

Не рекомендується застосовувати МЕТАЛІЗЕ дітям
(віком до 18 років)  у зв’язку із відсутністю даних про безпеку та
ефективність застосування.

Застосування
у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.
Існує
обмежена кількість даних щодо застосування МЕТАЛІЗЕ для лікування вагітних
жінок. У доклінічних дослідженнях із застосуванням тенектеплази зареєстровано кровотечі
із вторинною летальністю  у самок, пов’язані з відомою
фармакологічною активністю діючої речовини. Також під час доклінічних
досліджень було кілька випадків переривання вагітності та резорбції плода, які
спостерігались лише при введенні повторної дози.

Тенектеплаза не є тератогенною. Слід оцінити
співвідношення користі від лікування відносно потенційного ризику у разі виникнення
інфаркту міокарда в період вагітності.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає
тенектеплаза у грудне молоко. Слід бути обережними при введенні МЕТАЛІЗЕ жінкам,
які годують груддю, і потрібно прийняти рішення щодо  необхідності відмовитись від годування груддю
протягом перших 24-х годин після введення МЕТАЛІЗЕ.

Фертильність. Ані клінічних, ні
доклінічних досліджень щодо впливу тенектеплази (МЕТАЛІЗЕ) на фертильність не
проводилось.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Не застосовно.

Спосіб застосування та
дози.

МЕТАЛІЗЕ повинен
призначати лікар, який має досвід застосування тромболітичної терапії та
можливість контролювати це застосування.

Терапію із застосуванням
МЕТАЛІЗЕ слід розпочати якомога раніше після виникнення симптомів.

Згідно з показанням  необхідно ретельно вибирати відповідну
упаковку лікарського засобу, діючою речовиною якого є тенектеплаза. Лікарський
засіб МЕТАЛІЗЕ, що містить 50 мг тенектеплази, призначений лише для застосування
при гострому інфаркті міокарда.

МЕТАЛІЗЕ слід призначати
з урахуванням маси тіла пацієнта, максимальна доза становить

10 000 одиниць (50 мг тенектеплази). Об’єм, необхідний для одержання
ефективної дози, може бути розрахований за такою таблицею:

Категорія маси тіла
пацієнта

(кг)

Тенектеплаза

(ОД)

Тенектеплаза

(мг)

Відповідний об’єм
розчину (мл)

< 60

6 000

30

6

³ 60 < 70

7 000

35

7

³ 70 < 80

8 000

40

8

³ 80 < 90

9 000

45

9

³ 90

10 000

50

10

Детальніше див. у розділі
«Особливості та застереження щодо застосування»

Пацієнти літнього віку
(≥ 75 років)

МЕТАЛІЗЕ слід
застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (≥ 75 років) у зв’язку з
вищим ризиком кровотечі (див. інформацію про кровотечі в розділах «Особливості
застосування » та «Фармакодинаміка»).

Супутня терапія.

Антитромботичну супутню
терапію інгібіторами тромбоцитів та антикоагулянтами потрібно здійснювати відповідно
до чинних рекомендацій щодо лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом
сегмента SТ.

Стосовно коронарного
втручання див. розділ «Особливості застосування».

Нефракціонований гепарин
та еноксапарин застосовували як супутню антитромботичну терапію у клінічних
дослідженнях із МЕТАЛІЗЕ.

Ацетилсаліцилову кислоту
слід застосовувати якнайшвидше після виникнення симптомів та продовжувати
довічно, якщо це не протипоказано.

Спосіб застосування

Розведений розчин слід вводити внутрішньовенно і
використовувати негайно. Розведений розчин — прозорий, від безбарвного до
блідо-жовтого кольору.

Необхідну дозу слід призначати у вигляді одноразового
внутрішньовенного болюсного введення протягом приблизно 10 с.

Щодо інструкцій стосовно розведення лікарського засобу
перед застосуванням див. розділ «Особливості та застереження щодо застосування».

Особливості та застереження  щодо застосування

МЕТАЛІЗЕ слід розчинити шляхом додавання повного
об’єму води для ін’єкцій із попередньо заповненого шприца у флакон, що містить ліофілізат
для розчину для ін’єкцій.

1. Переконатися, що об’єм розчину вибрано відповідно до
маси тіла пацієнта згідно з таблицею, наведеною вище.

2. Проконтролювати неушкодженість ковпачка на флаконі.

3. Видалити ковпачок на флаконі.

4. Відкрити верхню частину перехідного пристрою для
флаконів. Зняти наконечник зі шприца, заповненого розчинником, потім негайно щільно
вкрутити шприц, заповнений розчинником, у перехідний пристрій для флакона та
пронизати пробку флакона вістрям перехідного пристрою.

5. Додати розчинник у флакон за допомогою шприца,
повільно натискаючи на поршень, щоб запобігти піноутворенню.

6. Залишити шприц приєднаним до перехідного пристрою для
флаконів і розчинити вміст флакона, обережно обертаючи його.

7. Відновлений розчин для ін’єкцій  є прозорим, від безбарвного до блідо-жовтого
кольору. Застосовувати слід тільки прозорий розчин, вільний від часток.

8. Безпосередньо перед введенням розчину перевернути
флакон так, щоб шприц, з’єднаний з флаконом, містився знизу.

9. Перенести в шприц відповідний об’єм відтвореного
розчину МЕТАЛІЗЕ, враховуючи масу тіла пацієнта.

Категорія маси тіла
пацієнта (кг)

Об’єм відновленого розчину
(мл)

Тенектеплаза

(ОД)

Тенектеплаза

(мг)

< 60

6

6 000

30

≥ 60 - < 70

7

7 000

35

≥ 70 - < 80

8

8 000

40

≥ 80 - < 90

9

9 000

45

≥ 90

10

10 000

50

10. Відкрутити шприц від перехідного пристрою.

11. Можна використовувати вже існуючий внутрішньовенний
доступ для введення тільки МЕТАЛІЗЕ із 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію
хлориду. Не можна додавати будь-які інші лікарські засоби до ін’єкційного
розчину.

12. МЕТАЛІЗЕ слід вводити пацієнту внутрішньовенно протягом
приблизно 10 с. Не можна застосовувати систему
для внутрішньовенного вливання, що містить глюкозу, оскільки МЕТАЛІЗЕ несумісний
із розчином глюкози.

13. Систему для внутрішньовенного вливання необхідно
промити після МЕТАЛІЗЕ для належного введення.

14. Будь-який залишок невикористаного розчину слід утилізувати.

Як альтернативу розчинення можна виконати за допомогою
голки замість перехідного пристрою для флаконів.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід
утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти. Дані щодо безпеки та
ефективності застосування МЕТАЛІЗЕ дітям (віком до 18 років) відсутні.

Передозування.

Симптоми

У разі передозування
виникає підвищений ризик кровотечі.

Терапія

У разі тяжкої тривалої
кровотечі слід розглянути питання про проведення замісної терапії (плазма,
тромбоцити), також див. розділ «Особливості застосування».

Побічні реакції.

Коротка характеристика профілю безпеки

Кровотеча є найчастішою побічною реакцією, пов’язаною із
застосуванням тенектеплази. Тип кровотечі переважно поверхневий у місці
ін’єкції. Часто спостерігалися екхімози, але зазвичай це не вимагало будь-яких
дій. Повідомлялося про випадки смерті та постійної втрати працездатності серед
пацієнтів, які перенесли інсульт (включаючи внутрішньочерепну кровотечу) та інші
серйозні кровотечі.

Побічні реакції в табличному вигляді

Побічні реакції,
наведені нижче, класифіковані за частотою та класами систем органів. Групування
за частотою визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко
(≥ 1/10 000 – < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо
(не може бути встановлено з наявних даних).

Табл.  1 відображає
частоту побічних реакцій

Клас системи
органів

Побічні реакції

Порушення з боку імунної системи

Рідко

Анафілактоїдні реакції
(включаючи висипання, кропив’янку, бронхоспазм, набряк гортані)

Порушення з боку нервової системи

Нечасто

Внутрішньочерепний
крововилив (наприклад, крововилив у мозок, гематома мозку, геморагічний
інсульт, геморагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома,
субарахноїдальний крововилив), включаючи пов’язані з ним симптоми, такі як
сонливість, афазія, геміпарез, судоми

Порушення з боку органів зору

Нечасто

Очний крововилив

Порушення з боку серця

Нечасто

Реперфузійні
аритмії (такі як асистолія, прискорена ідіовентрикулярна аритмія, аритмія,
екстрасистолія, фібриляція передсердь, передсердно-шлуночкова блокада від
першої стадії до повної, брадикардія, тахікардія, шлуночкова екстрасистолія,
шлуночкова фібриляція, шлуночкова тахікардія) спостерігаються в близькому
часовому взаємозв’язку із застосуванням тенектеплази.

Рідко

Перикардіальний
крововилив

Порушення з боку судин

Дуже часто

Кровотеча

Рідко

Емболія
(тромбоемболія)

Респіраторні, торакальні та середостінні порушення

Часто

Епістаксис

Рідко

Легенева кровотеча

Порушення з боку шлунково-кишкової
системи

Часто

Кровотеча в
шлунково-кишковому тракті (наприклад, шлункова, виразкова, ректальна
кровотеча, гематемезис, мелена, кровотеча у ротовій порожнині)

Нечасто

Ретроперитонеальна
кровотеча (наприклад, ретроперитонеальна гематома)

Невідомо

Нудота, блювання

Порушення з боку шкіри і
підшкірної клітковини

Часто

Екхімоз

Порушення з боку нирок і
сечовивідних шляхів

Часто

Урогенітальна
кровотеча (наприклад, гематурія, кровотеча сечовивідних шляхів)

Загальні порушення та реакції в місці введення

Часто

Кровотеча в місці
введення ін’єкції, кровотеча в місці пункції

Дослідження

Рідко

Зниження артеріального
тиску

Невідомо

Підвищення
температури

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Невідомо

Жирова емболія, що
може призвести до певних наслідків у відповідних органах.

Як і щодо
інших тромболітичних засобів нижчезазначені побічні реакції спостерігалися
внаслідок інфаркту міокарда та/або введення тромболітичних засобів:

-     дуже
часто: артеріальна гіпотензія, порушення частоти серцебиття та серцевого ритму,
стенокардія;

-     часто:
рецидивуюча ішемія, серцева недостатність, інфаркт міокарда, кардіогенний шок,
перикардит, набряк легенів;

-     нечасто:
зупинка серця, недостатність лівого мітрального клапана, ексудативний
перикардит, тромбоз вен, тампонада серця, розрив міокарда;

-     рідко:
емболія легеневої артерії.

Ці
серцево-судинні порушення можуть загрожувати життю та призвести до летального
наслідку.

Повідомлення
про підозрювані побічні реакції

Повідомлення
про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення.
Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також
пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Несумісність.

МЕТАЛІЗЕ несумісний із інфузійними
розчинами глюкози.

термін придатності. 3 роки.

Приготований розчин

Хімічна та фізична стабільність під час використання була
продемонстрована  протягом 24 годин при температурі 2–8 °С і протягом 8 годин при температурі 30 ºС.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин слід
використати негайно. Якщо не використати негайно, користувач несе
відповідальність за тривалість та умови зберігання до використання, які
зазвичай не повинні перевищувати 24 години при температурі
2–8 °С.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для
дітей місці.

Умови зберігання розчиненого лікарського засобу див. у розділі
«Термін придатності».

Упаковка.

Ліофілізат у скляному
флаконі типу І, закритому гумовою пробкою сірого кольору,
покритою силіконом та обтискним ковпачком; по 10 мл
розчинника у пластиковому шприці;

по 1 флакону з
ліофілізатом та по 1 шприцу з розчинником у комплекті зі стерильним
перехідним пристроєм для флакона в картонній коробці.

Категорія
відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ,
Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG,
Germany.

Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.

Біркендорфер Штрассе 65, 88397 Біберах/Рисс,
Німеччина/

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss,
Germany.

ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

Металізе®

(Metalyse®)

Склад:

діюча
речовина: тенектеплаза (TNK-tPA);

1 флакон містить тенектеплази 25 мг (5 000 ОД*);

1 мл розведеного розчину містить 1 000 одиниць (5 мг) тенектеплази;

допоміжні
речовини: L-аргінін, кислота фосфорна концентрована, полісорбат 20;

розчинник: вода для ін’єкцій.

*Активність тенектеплази  виражається
в одиницях (ОД)  відповідно до стандартного
зразка, специфічного для тенектеплази і не порівнянного із одиницями активності
інших тромболітичних лікарських засобів.

Тенектеплаза  виробляється за
допомогою  рекомбінантної ДНК-технології
із використанням оваріальних клітин китайського хом’яка.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні
фізико-хімічні властивості:

Ліофілізат: спечена маса від білого до
блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична
група. Антитромботичні
засоби. Ферменти.

Код АТХ В01А D11.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Тенектеплаза є
рекомбінантним фібринспецифічним активатором плазміногена, одержаним із
природного тканинного активатора плазміногена (t-РА) шляхом модифікації у трьох
місцях структури білка. Вона зв’язується з фібриновими компонентами тромбу
(згусток крові) та селективно перетворює зв’язаний із тромбом плазміноген на
плазмін, що розщеплює фібринову основу тромбу. Порівняно з нативним t-РА
тенектеплаза має більшу специфічність до фібрину і більшу стійкість до інактивації
під впливом ендогенного інгібітору (РАI-1).

Фармакодинамічний вплив. Після
введення тенектеплази спостерігається дозозалежне поглинання a2-антиплазміну
(інгібітору рідкої фази плазміну) з подальшим збільшенням рівня системного
плазміну. Це спостереження  відповідає
очікуваному ефекту активації плазміногена. У ході порівняльних досліджень
зменшення концентрації фібриногену менше ніж на 15 % та зменшення концентрації
плазміногена менше ніж на 25 % спостерігалося у пацієнтів, які отримували
максимальну дозу тенектеплази (10 000 одиниць, що відповідає 50 мг), тоді як
альтеплаза спричиняла зниження рівнів фібриногену і плазміногена приблизно на
50 %. Утворення клінічно значущих антитіл не спостерігалося протягом 30 днів.

Клінічна
ефективність та безпека

Дослідження
AcT

Порівняльне дослідження альтеплази з тенектеплазою
(AcT) являло собою прагматичне реєстрове проспективне рандомізоване
контрольоване відкрите випробування із засліпленою оцінкою кінцевих точок для
порівняння внутрішньовенного застосування тенектеплази проти альтеплази з метою
надання доказів того, що ефект застосування тенектеплази не поступається такому
альтеплази у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом протягом 4,5 годин після
виникнення симптомів, які  можуть бути
визначальними для проведення внутрішньовенного тромболізису відповідно до
чинних настанов. У випробуванні було досягнуто основного результату, що
продемонстрував не меншу ефективність тенектеплази 0,25 мг/кг (макс. 25 мг)
порівняно з альтеплазою 0,9 мг/кг (макс. 90 мг): 296 (36,9 %) із 802
пацієнтів у групі тенектеплази та 266 (34,8 %) %) із 765 пацієнтів у групі
альтеплази мали показник mRS 0-1 через 90–120 днів (нескоригована різниця
ризиків 2,1 % [95 % ДІ 2,6–6,9]. Результати в популяціях mITT та mPP
були подібними.

Ключовими показниками
безпеки були симптоматичний внутрішньомозковий крововилив, оролінгвальний
ангіоневротичний набряк та екстракраніальна кровотеча, що вимагала переливання
крові, які виникали протягом 24 годин після введення тромболітичного засобу, а
також смерть від будь-якої причини протягом 90-денного періоду.

Суттєвих відмінностей у
частоті виникнення симптоматичного внутрішньомозкового крововиливу у період 24
годин не було.  За частотою
інтракранільних крововиливів, виявлених за допомогою методів візуалізації
(оцінених засліплено відносно симптомів і призначеного лікування), не виявлено
відмінностей між двома групами, а частоти паренхіматозних гематом 2 типу (тобто
гематом, що займають ≥ 30 % інфаркту з явним
мас-ефектом) були подібними до спостережуваних частот симптоматичних
внутрішньомозкових крововиливів під час випробування. Суттєвих відмінностей у
частоті смерті протягом 90-денного періоду після лікування не було.
Оролінгвальний ангіоневротичний набряк та периферичні кровотечі, що вимагали
переливання крові, спостерігались рідко і з подібною
частотою в обох групах (див. таблицю 1).

Таблиця
1. Частота ключових показників безпеки в групі тенектеплази та альтеплази

Показники безпеки

Група тенектеплази

Група альтеплази

Різниця ризиків (95 %
ДІ)

Симптоматичний внутрішньомозковий крововилив у період 24 годин

27/800 (3,4 %)

24/763 (3,2 %)

0,2 (‑1,5 до
2,0)

Інтракраніальний крововиливів, визначений за допомогою методів
візуалізації

154/800 (19,3 %)

157/763 (20,6 %)

‑1,3 (‑5,3
до 2,6)

Екстракраніальна   кровотеча, що потребує переливання крові

6/800 (0,8 %)

6/763 (0,8 %)

0,0 (‑0,9 до
0,8)

Смерть протягом 90 днів
після рандомізації (n = 1 554)

122/796 (15,3 %)

117/758 (15,4 %)

‑0,1 (‑3,7
до 3,5)

Оролінгвальний ангіоневротичний набряк

9/800 (1,1 %)

9/763 (1,2 %)

‑0,1 (‑1,1
до 1,0)

Паренхіматозна гематома 2 типу
(гематома, що займає ≥ 30 % інфаркту з явним мас- ефектом)

21/800 (2,6 %)

18/763 (2,4 %)

0,3 (‑1,3 до 1,8)

Дослідження EXTEND‑IA TNK

Метою дослідження EXTEND‑IA
TNK було оцінити, чи тенектеплаза не поступається альтеплазі в досягненні
реперфузії на початковій ангіограмі при введенні протягом 4,5 години після
початку ішемічного інсульту пацієнтам, яким планується проведення
ендоваскулярної терапії.

Пацієнти з ішемічним
інсультом, які мали оклюзію внутрішньої сонної, базилярної або середньої
мозкової артерії та були кандидатами на тромбектомію, були рандомізовані для
отримання тенектеплази 0,25 мг/кг або альтеплази 0,9 мг/кг протягом 4,5 години
після виникнення симптомів. У кожній групі лікування був 101 пацієнт. Основним
результатом була реперфузія понад 50 % ураженої ішемічної ділянки або
відсутність тромбу, який можна видалити, під час початкової ангіографічної
оцінки. Оцінювали спочатку не меншу, а потім більшу ефективність тенектеплази.

Основний результат
спостерігався у 22 % пацієнтів, які отримували тенектеплазу, порівняно з
10 % пацієнтів, які отримували альтеплазу (різниця в частоті 12 %;
95 % ДІ 2, 21; співвідношення частоти 2,2; 95 % ДІ 1,1, 4,4).

Вторинні результати
включали показник mRS через 90 днів. Частка mRS 0-1 через 90 днів становила
51 % для групи тенектеплази та 43 % для групи альтеплази
(скоригований коефіцієнт частоти 1,2; 95 % ДІ від 0,9 до 1,6).

Симптоматична
інтракраніальна кровотеча (sICH)
спостерігалася у 1 % пацієнтів у кожній групі. Було зареєстровано
10 смертей (10 %) у групі тенектеплази та 18 (18 %) у групі
альтеплази, що не вважалось значущим у попередньо визначеному логістично-регресійному
аналізі. Більшість смертей була пов’язана з прогресуванням тяжкості інсульту (9
у групі тенектеплази та 14 у групі альтеплази). Тенектеплаза 0,25 мг/кг мала
профіль безпеки, подібний до такого альтеплази 0,9 мг/кг.

У кількох неінтервенційних дослідженнях
тенектеплазу (0,25 мг/кг) порівнювали з альтеплазою (0,9 мг/кг) при ГІІ з
оклюзією великої судини або без неї протягом 4,5 години після виникнення
симптомів. Ці обсерваційні дослідження надали скориговані (або зіставлені  за шкалою оцінки схильності) значення,
отримані загалом від > 2900 пацієнтів з ГІІ (з досліджень за участю
понад 100 пацієнтів, які отримували тенектеплазу) і продемонстрували подібний
профіль безпеки та ефективності тенектеплази порівняно з альтеплазою.

Фармакокінетика.

Абсорбція
і розподіл. Тенектеплаза
– призначений для внутрішньовенного введення рекомбінантний протеїн, що активує
плазміноген. Після внутрішньовенного болюсного введення 30 мг тенектеплази у
пацієнтів з гострим інфарктом міокарда початкова очікувана концентрація
тенектеплази в плазмі становила 6,45 ± 3,60 мкг/мл (середнє ± стандартне
відхилення). Фаза розподілу становить від 31% ± 22% до 69% ± 15% (середнє ±
стандартне відхилення) від загального AUC після введення дози в межах від 5 до
50 мг.

Дані про розподіл в тканинах були
отримані в дослідженнях з радіоактивно міченою тенектеплазою на щурах. Головним
органом, до якого надходила тенектеплаза, була печінка. Невідомо, чи
зв’язується тенектеплаза і якою мірою вона зв’язується з протеїнами плазми у
людини. Середній час утримування препарату в організмі становить приблизно 1
годину, а середній об’єм розподілу (± стандартне відхилення) в стані рівноваги
(Vss) знаходиться в межах від 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Біотрансформація.
Тенектеплаза виводиться з кровообігу шляхом зв’язування зі специфічними
рецепторами в печінці з подальшим катаболізмом до малих пептидів. Зв’язування з
рецепторами печінки є меншим порівняно з нативним t-РА, що призводить до
пролонгованого періоду напіввиведення.

Елімінація. Після
одноразового внутрішньовенного болюсного введення тенектеплази пацієнтам із
гострим інфарктом міокарда антиген тенектеплази демонструє біфазну елімінацію з
плазми. У межах терапевтичних доз дозозалежність кліренсу тенектеплази
відсутня. Первинний домінантний період напіввиведення становить 24 ± 5,5 (в
середньому +/- стандартне відхилення) хвилини, що у 5 разів довше, ніж у
природнього тканинного активатора плазміногена (t-РА). Кінцевий період
напіввиведення становить 129 ± 87 хв, а кліренс з плазми – 119 ± 49 мл/хв.

Підвищення маси тіла призводить до
помірного збільшення кліренсу тенектеплази, літній вік – до незначного
зменшення кліренсу. У жінок взагалі менший кліренс, ніж у чоловіків, але це
можна пояснити загальною різницею маси тіла.

Лінійність/нелінійність.

Аналіз лінійності доз, що
ґрунтується на AUC, свідчить, що
тенектеплаза проявляє нелінійні фармакокінетичні властивості у
досліджуваному діапазоні доз, тобто від 5 до 50 мг.

Порушення функції нирок та печінки. Елімінація тенектеплази здійснюється через печінку, тому
не очікується, що порушення ниркової функції буде впливати на фармакокінетику  тенектеплази. Це також підтверджується даними
щодо тварин. Проте вплив порушення функцій печінки та нирок на фармакокінетику
тенектеплази у людей спеціально не досліджувався. Відповідно, немає вказівок
щодо коригування дози тенектеплази для пацієнтів з печінковою та тяжкою
нирковою недостатністю.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Тромболітична терапія
гострого ішемічного інсульту (ГІІ) у дорослих пацієнтів протягом 4,5 години
після останнього відомого статусу пацієнта без симптомів та після виключення
внутрішньочерепного крововиливу.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з
допоміжних речовин, зазначених в розділі «Склад», або гентаміцину (гентаміцин
може залишатися у слідовій кількості після виробничого процесу).

Крім того, тромболітична терапія пов’язана з
підвищеним ризиком виникнення кровотечі. МЕТАЛІЗЕ протипоказаний у
нижченаведених випадках:

-     значна кровотеча нині або
протягом останніх 6 місяців;

-
ефективна пероральна антикоагулянтна терапія (наприклад, МНВ
> 1,3) (див. розділ « Особливості застосування», підрозділ «Кровотеча»);

-
внутрішньочерепний крововилив в анамнезі або підозра на
нього;

-
симптоми, що вказують на субарахноїдальний крововилив,
навіть при нормальних результатах КТ;

-
тяжкий інсульт, оцінений
клінічно (наприклад, значення NIHSS > 25) та/або за допомогою відповідних
методів візуалізації;

-     гострий
ішемічний інсульт без інвалідизуючого неврологічного дефіциту або симптоми, що
швидко покращуються до початку введення ін’єкції;

-     наявність в анамнезі
будь-яких порушень центральної нервової системи (наприклад, пухлини, аневризми,
внутрішньочерепне або спинномозкове оперативне втручання);

-     відомий геморагічний
діатез;

-
тяжка артеріальна гіпертензія, що не піддається контролю;

-     серйозне оперативне
втручання, біопсія паренхіматозного органа, значна травма протягом останніх 2
місяців;

-     нещодавня травма голови або
черепа;

-     тривала серцево-легенева
реанімація (> 2 хв) протягом останніх 2 тижнів;

-     гострий перикардит та/або
підгострий бактеріальний ендокардит;

-     гострий панкреатит;

-     тяжке порушення функції
печінки, що включає печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію
(езофагеальний варикоз) та активний гепатит;

-     активна пептична виразка;

-     аневризма артерій та
відома артеріальна/венозна мальформація;

-     пухлина з підвищеним
ризиком кровотечі;

-
симптоми ішемічної атаки, що
почалися більше ніж за 4,5 години до введення
ін’єкції , або симптоми, час початку яких невідомий і потенційно може
складати понад 4,5 години;

-
судоми на початку інсульту;

-
введення гепарину протягом
попередніх 48 годин, якщо тромбопластиновий час перевищує верхню межу
лабораторної норми;

-
інсульт в анамнезі та супутній
цукровий діабет;

-
інсульт в анамнезі протягом
останніх 3 місяців;

-
кількість тромбоцитів нижче 100
000/мм3;

-
систолічний артеріальний тиск
> 185 мм рт. ст. або діастолічний АТ > 110 мм рт. ст., або агресивне
лікування (внутрішньовенна фармакотерапія), необхідне для зниження АТ до цих
меж;

-
рівень глюкози в крові < 50
мг/дл або > 400 мг/дл (< 2,8 мМ або > 22,2 мМ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій.

Спеціальні дослідження взаємодії тенектеплази з
іншими лікарськими засобами, що зазвичай застосовують для лікування пацієнтів
із гострим ішемічним інсультом (ГІІ) , не проводилися.

Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію/функцію тромбоцитів

Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію, або ті,
що змінюють функцію тромбоцитів, можуть підвищити ризик виникнення кровотечі
перед, під час та після терапії  тенектеплазою,
тому їхнього застосування слід уникати протягом перших 24 годин після лікування
гострого ішемічного інсульту (див. розділ «Протипоказання»).

Інгібітори
АПФ

Одночасне лікування інгібіторами АПФ може
підвищувати ризик реакції гіперчутливості (див. розділ «Особливості
застосування»).

Опубліковані академічні рандомізовані випробування
за участю понад 2 000 пацієнтів, які отримували тенектеплазу, не виявили жодної
клінічно значущої взаємодії з іншими лікарськими засобами, які зазвичай
застосовуються пацієнтам із ГІІ.

Особливості застосування.

Відстежуваність

Для покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів торгова назва
та номер серії введеного препарату повинні чітко зазначатись в історії хвороби.

Тромболітичне лікування вимагає належного
моніторингу. МЕТАЛІЗЕ слід застосовувати лише за участю та під наглядом
лікарів, які пройшли підготовку та мають досвід лікування нервово-судинних
захворювань та тромболітичної терапії, а також мають можливість контролювати це
застосування. Для верифікації показань до лікування можуть розглядатися
дистанційні методи діагностики (див. розділи «Показання», «Спосіб застосування
та дози»).

Кровотеча.

Найпоширенішим ускладненням під час терапії
тенектеплазою є кровотеча. Супутнє застосування інших діючих речовин, що
впливають на коагуляцію або функцію тромбоцитів (таких як гепарин), може
сприяти кровотечі (див. розділи «Спосіб застосування та дози»
та «Протипоказання»). Оскільки фібрин розчиняється під час терапії
тенектеплазою, кровотеча може виникнути в місці нещодавньої пункції. Таким
чином, тромболітична терапія потребує пильної уваги до всіх можливих місць
виникнення кровотечі (включаючи ті, що спричинені введенням катетера,
артеріальної та венозної пункції, а також місця порізів та місця пункцій
голкою). Під час терапії тенектеплазою слід уникати застосування жорсткого
катетера, внутрішньом’язових ін’єкцій та маніпуляцій, що не є життєво
необхідними.

Найчастіше спостерігалися кровотеча в місці
введення ін’єкції та рідко – урогенітальна кровотеча і кровотеча з ясен.

У разі виникнення серйозної кровотечі, особливо внутрішньомозкової, слід
негайно припинити супутнє  застосування
гепарину. Слід розглянути необхідність застосування протаміну, якщо гепарин був
призначений у межах 4 годин до початку кровотечі. Деяким пацієнтам, для яких ці
консервативні заходи не є ефективними, можливе
обґрунтоване   застосування
трансфузійних препаратів.

Доцільність
переливання кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів слід
розглядати з урахуванням клінічних і лабораторних показників після кожного
введення. Очікуваний цільовий рівень фібриногену після інфузії кріопреципітату
становить 1 г/л. Застосування антифібринолітичних засобів  розглядають як останню альтернативу.

Доцільність призначення
терапії тенектеплазою слід ретельно оцінити, зіставивши підвищений ризик
виникнення кровотечі та очікувану користь, за наявності таких станів:

-
нещодавня внутрішньом’язова ін’єкція або незначні недавні
травми, пункція магістральних судин або масаж серця для реанімації;

-
стани, що підвищують ризик кровотечі, не зазначені в
розділі «Протипоказання»;

-
низька маса тіла < 60 кг;

-
пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти,
застосування МЕТАЛІЗЕ можна розглядати, якщо відповідний(і) тест(и) не
показує(ють) клінічно значущу активність системи коагуляції (наприклад, МНВ
≤ 1,3 для антагоністів вітаміну К або інші відповідні тести для інших
пероральних антикоагулянтів перебувають у межах відповідної верхньої межі
норми), див. розділ  «Протипоказання».

Внутрішньомозковий крововилив є основною побічною
реакцією при лікуванні гострого ішемічного інсульту (до 19 % пацієнтів, без
будь-якого підвищення загальної захворюваності або смертності).

Ризик внутрішньочерепного крововиливу у пацієнтів
з гострим ішемічним інсультом може підвищуватися при застосуванні МЕТАЛІЗЕ,
зокрема у наступних випадках:

-
в усіх випадках, пов’язаних з високим ризиком кровотечі,
включаючи перераховані в розділі «Протипоказання»;

-
у разі тривалого періоду після останнього відомого
статусу пацієнта без симптомів, тому застосування МЕТАЛІЗЕ не можна відкладати;

-
у разі попереднього лікування ацетилсаліциловою кислотою
(АСК), особливо якщо лікування МЕТАЛІЗЕ відкладається;

-
у пацієнтів літнього віку (понад 80 років), порівняно з
молодшими пацієнтами, можуть мати дещо гірші наслідки незалежно від лікування
та можуть мати підвищений ризик внутрішньомозкового крововиливу при
тромболізисі. Загалом співвідношення пов’язаних з тромболізисом користі/ризику
у пацієнтів літнього віку залишається позитивним. Баланс пов’язаних з
тромболізисом користі та ризику у пацієнтів з ГІІ слід оцінювати індивідуально.

Лікування не
слід розпочинати пізніше ніж через 4,5 години після виникнення симптомів через
несприятливе співвідношення користь/ризик, головним чином з огляду на:

-
зменшення позитивних ефектів лікування з часом;

-
підвищення смертності, особливо у пацієнтів, які раніше
отримували лікування АСК;

-
підвищення ризику симптоматичної кровотечі.

Моніторинг
артеріального тиску

Необхідний моніторинг АТ
протягом 24 годин після початку лікування тенектеплазою; внутрішньовенна
антигіпертензивна терапія рекомендована при систолічному АТ > 180 мм рт. ст.
або діастолічному АТ > 105 мм рт. ст.

Особливі групи пацієнтів з менш сприятливим співвідношенням
користь/ризик

Співвідношення користь/ризик вважається менш
сприятливим у пацієнтів з інсультом в анамнезі або з існуючим неконтрольованим цукровим діабетом, але все ще
залишається позитивним у цих пацієнтів.

У пацієнтів з інсультом ймовірність сприятливого
наслідку зменшується зі збільшенням часу від виникнення симптомів до початку
тромболітичного лікування, збільшенням віку, підвищенням тяжкості інсульту та
підвищенням рівня глюкози в крові при госпіталізації, тоді як ймовірність
серйозної інвалідизації та смерті або симптоматичного внутрішньочерепного
крововиливу зростає незалежно від лікування.

Набряк
головного мозку

Реперфузія ішемічної ділянки може викликати набряк
мозку в зоні інфаркту.

Підвищена
чутливість/повторне введення.

Імуноопосередковані реакції гіперчутливості, пов’язані із застосуванням
Металізе, можуть бути спричинені діючою речовиною – тенектеплазою, гентаміцином
(може залишатися у слідовій кількості після виробничого процесу) або будь-якою
з допоміжних речовин (див. розділи «Протипоказання» та «Склад»).

Після лікування не спостерігалося тривалого
утворення антитіл до молекул тенектеплази. Але системного досвіду повторного
введення тенектеплази немає. Існує також ризик виникнення реакцій
гіперчутливості, опосередкованих неімунологічним механізмом.

Ангіоневротичний набряк є найпоширенішою реакцією
гіперчутливості, про яку повідомляють при застосуванні МЕТАЛІЗЕ. Цей ризик може
підвищуватися при гострому ішемічному інсульті та/або при одночасному лікуванні
інгібіторами АПФ. Пацієнти, які отримують МЕТАЛІЗЕ, потребують моніторингу щодо
ангіоневротичного набряку під час та протягом 24 годин після введення.

Якщо виникає серйозна реакція гіперчутливості
(наприклад ангіоневротичний набряк), слід негайно розпочати відповідне
лікування, включаючи у разі необхідності інтубацію.

Педіатричні пацієнти

Дані щодо безпеки та ефективності застосування МЕТАЛІЗЕ
дітям (віком до 18 років) відсутні. Тому МЕТАЛІЗЕ не рекомендується
застосовувати дітям (віком до 18 років).

Застосування
у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.
Існує
обмежена кількість даних щодо застосування МЕТАЛІЗЕ для лікування вагітних
жінок. У доклінічних дослідженнях із застосуванням тенектеплази
зареєстровано  кровотечі
із вторинною летальністю у самок, пов’язані з відомою фармакологічною
активністю діючої речовини. Також під час доклінічних досліджень було кілька
випадків переривання вагітності та резорбції плода, які спостерігались лише при
введенні повторної дози.

Тенектеплаза не є тератогенною. Користь від
лікування слід оцінювати з урахуванням потенційних ризиків під час вагітності.

Годування
груддю. Невідомо, чи проникає тенектеплаза у грудне молоко людини. Слід бути
обережними при введенні МЕТАЛІЗЕ жінкам, які годують груддю, і потрібно
прийняти рішення щодо  необхідності
відмовитись від годування груддю протягом перших 24-х годин після введення
МЕТАЛІЗЕ.

Фертильність. Ані клінічних, ні
доклінічних досліджень щодо впливу тенектеплази (МЕТАЛІЗЕ) на фертильність не
проводилось.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Не застосовно.

Спосіб застосування та дози.

МЕТАЛІЗЕ повинен призначати лікар, який має досвід
лікування нервово-судинної системи та
застосування тромболітичної терапії із використанням обладнання для
контролю цього застосування (див. розділ «Особливості застосування»).

Терапію із застосуванням МЕТАЛІЗЕ необхідно
розпочати якомога раніше після виникнення симптомів, не пізніше ніж протягом
4,5 години після виникнення симптомів та після виключення внутрішньочерепного
крововиливу за допомогою відповідних методів візуалізації (див. розділ
«Особливості застосування»). Ефект від лікування залежить від часу, тобто більш
ранній початок лікування підвищує ймовірність сприятливого результату.

Відповідну упаковку
тенектеплази слід вибирати ретельно та відповідно до показань. Лікарський засіб
МЕТАЛІЗЕ, 25 мг, призначений для застосування лише при гострому ішемічному
інсульті.

МЕТАЛІЗЕ слід призначати з урахуванням маси тіла
пацієнта, максимальна разова доза

при показанні гострий ішемічний інсульт становить 5 000 одиниць (25 мг
тенектеплази).

Слід ретельно оцінювати співвідношення пов’язаних
з лікуванням тенектеплазою користі/ризику у пацієнтів з масою тіла 50 кг або
менше з огляду на обмежені доступні дані.

Об’єм, необхідний для одержання ефективної дози,
може бути розрахований за такою таблицею:

Категорія маси тіла пацієнта
(кг)

Тенектеплаза

(ОД)

Тенектеплаза

(мг)

Відповідний об’єм
розчину (мл)

< 60

3 000

15,0

3,0

≥ 60 -
< 70

3 500

17,5

3,5

≥ 70 -
< 80

4 000

20,0

4,0

≥ 80 -
< 90

4 500

22,5

4,5

≥ 90

5 000

25,0

5,0

Детальніше див. розділ
«Особливості та застереження щодо застосування»

Пацієнти літнього віку (> 80
років)

МЕТАЛІЗЕ слід застосовувати з обережністю
пацієнтам літнього віку (> 80 років) у зв’язку з вищим ризиком
кровотечі (див. інформацію про кровотечі в розділі «Особливості
застосування»).

Супутня терапія.

Безпека та ефективність застосування гепарину або
інгібіторів агрегації тромбоцитів, таких як ацетилсаліцилова кислота, протягом
перших 24 годин після лікування МЕТАЛІЗЕ достатньо не досліджені. Тому слід
уникати внутрішньовенного введення гепарину або інгібіторів агрегації
тромбоцитів, таких як ацетилсаліцилова кислота, протягом перших 24 годин після
застосування МЕТАЛІЗЕ з огляду на підвищений ризик кровотечі.

Якщо застосування гепарину необхідне за іншими
показаннями, доза не повинна перевищувати 10 000 МО на добу підшкірно.

Спосіб застосування

Розведений розчин слід вводити внутрішньовенно і
використовувати негайно. Розведений розчин — прозорий, від безбарвного до
блідо-жовтого кольору.

Необхідну дозу слід призначати у вигляді
одноразового внутрішньовенного болюсного введення протягом приблизно 5-10 с.

Флакони тенектеплази по 50 мг не призначені для
використання при гострому ішемічному інсульті. Щодо інструкцій стосовно
розведення лікарського засобу перед застосуванням див. розділ «Особливості та застереження
щодо застосування».

Особливості та застереження щодо застосування

МЕТАЛІЗЕ слід розчинити шляхом додавання 5 мл
стерильної води для ін’єкцій
у флакон, що містить ліофілізат для розчину для ін’єкцій, за допомогою голки та шприца (не
входять до упаковки).

1. Видалити обтискний ковпачок на флаконі.

2. Набрати 5 мл стерильної води для
ін’єкцій у шприц і проткнути голкою пробку флакона посередині.

3. Додати всю стерильну воду у флакон, повільно
натискаючи на поршень шприца, щоб запобігти піноутворенню.

4. Залишити шприц приєднаним до флакона і
розчинити вміст флакона, обережно
обертаючи його.

5. Відновлений розчин для ін’єкцій  є прозорим, від безбарвного до блідо-жовтого
кольору. Застосовувати слід тільки прозорий розчин, вільний від часток.

6. Безпосередньо перед введенням розчину
перевернути флакон так, щоб шприц, з’єднаний з флаконом, містився знизу.

7. Перенести в шприц відповідний об’єм
відновленого розчину МЕТАЛІЗЕ, враховуючи масу тіла пацієнта.

Категорія маси тіла пацієнта (кг)

Об’єм відновленого розчину (мл)

Тенектеплаза

(ОД)

Тенектеплаза

(мг)

< 60

3,0

3 000

15.0

≥ 60 – < 70

3,5

3 500

17.5

≥ 70 – < 80

4,0

4 000

20.0

≥ 80 – < 90

4,5

4 500

22.5

≥ 90

5,0

5 000

25.0

8. Можна
використовувати вже існуючий внутрішньовенний доступ для введення  тільки МЕТАЛІЗЕ  із 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду.
Не можна додавати будь-які інші лікарські засоби до ін’єкційного розчину.

9. МЕТАЛІЗЕ слід вводити пацієнту внутрішньовенно
протягом приблизно 5–10 с. Не можна застосовувати систему для внутрішньовенного
вливання, що містить глюкозу, оскільки МЕТАЛІЗЕ несумісний із розчином глюкози.

10. Систему для внутрішньовенного вливання
необхідно промити після МЕТАЛІЗЕ для належного введення.

11. Будь-який залишок невикористаного розчину слід
утилізувати.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або
відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти. Дані щодо безпеки та ефективності застосування МЕТАЛІЗЕ дітям (віком до 18
років) відсутні. Тому  МЕТАЛІЗЕ не
рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років).

Передозування.

Симптоми

У разі передозування виникає підвищений ризик
кровотечі.

Терапія

У разі тяжкої тривалої кровотечі слід розглянути
питання про проведення замісної терапії (плазма, тромбоцити), також див. розділ
«Особливості застосування».

Побічні
реакції.

Коротка характеристика профілю безпеки

Кровотеча є найчастішою побічною реакцією,
пов’язаною із застосуванням тенектеплази. Кровотеча може бути зовнішньою – у
місці ін’єкції або внутрішньою – у будь-якій ділянці чи порожнині тіла.

Повідомлялося про випадки смерті та постійної втрати працездатності серед
пацієнтів, які перенесли  епізоди
кровотечі.

Побічні реакції в табличному вигляді

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за частотою та класами систем
органів. Групування за частотою визначається таким чином: дуже часто (≥
1/10), часто (≥ 1/100 – <1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100),
рідко (≥1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (не
може бути встановлено з наявних даних).

За винятком виникнення реперфузійної аритмії як
побічної реакції при застосуванні МЕТАЛІЗЕ за показанням гострий інфаркт
міокарда та частоти внутрішньочерепного крововиливу як побічної реакції при
застосуванні МЕТАЛІЗЕ за показанням гострий ішемічний інсульт, немає медичних
підстав припускати, що профіль безпеки МЕТАЛІЗЕ за показанням гострий ішемічний
інсульт відрізняється від такого за показанням гострий інфаркт міокарда.

Табл. 1 відображає частоту побічних реакцій

Клас системи органів

Побічні
реакції

Порушення з боку імунної системи

Рідко

Анафілактоїдні реакції (включаючи висипання,
кропив’янку, бронхоспазм, набряк гортані)

Порушення з боку нервової
системи

Дуже часто

Внутрішньочерепний крововилив
(наприклад, крововилив у мозок, гематома мозку, геморагічний інсульт, геморагічна
трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальний
крововилив), включаючи пов’язані з ним симптоми, такі як сонливість, афазія,
геміпарез, судоми

Порушення з
боку органів зору

Нечасто

Очний крововилив

Порушення з
боку серця

Рідко

Перикардіальний крововилив

Порушення з боку судин

Дуже часто

Кровотеча

Рідко

Емболія (тромбоемболія)

Респіраторні, торакальні та
середостінні порушення

Часто

Епістаксис

Рідко

Легенева кровотеча

Порушення з боку
шлунково-кишкової системи

Часто

Кровотеча в шлунково-кишковому тракті (наприклад,
шлункова, виразкова, ректальна кровотеча, гематемезис, мелена, кровотеча у
ротовій порожнині)

Нечасто

Ретроперитонеальна кровотеча (наприклад,
ретроперитонеальна гематома)

Невідомо

Нудота, блювання

Порушення з боку шкіри і
підшкірної клітковини

Часто

Екхімоз

Порушення з боку нирок і
сечовивідних шляхів

Часто

Урогенітальна кровотеча (наприклад, гематурія,
кровотеча сечовивідних шляхів)

Загальні порушення та
реакції в місці введення

Часто

Кровотеча в місці введення ін’єкції, кровотеча в місці
пункції

Дослідження

Рідко

Зниження артеріального тиску

Невідомо

Підвищення температури

Травми, отруєння та
процедурні ускладнення

Невідомо

Жирова емболія, що може призвести до певних наслідків у
відповідних органах.

Хірургічні
та медичні процедури

Невідомо

Трансфузія

Повідомлення
про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні
реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу
проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього
лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам
або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних
побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану
інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Несумісність.

МЕТАЛІЗЕ несумісний із інфузійними розчинами
глюкози.

термін придатності. 3 роки.

Приготований розчин

Хімічна та фізична стабільність під час
використання була продемонстрована
протягом 24 годин при температурі 2–8 °С і протягом 8 годин при
температурі 30 ºС.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин
слід використати негайно. Якщо не використати негайно, користувач несе
відповідальність за тривалість та умови зберігання до використання, які
зазвичай не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8 °С.

Умови
зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці. Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для
захисту від дії світла.

Умови зберігання розчиненого лікарського засобу див.
у розділі «Термін придатності».

Упаковка.

Ліофілізат у скляному флаконі типу І, закритому
гумовою пробкою та обтискним ковпачком; 1 флакон містить 25 мг тенектеплази; по
1 флакону з ліофілізатом у картонній коробці.

Категорія
відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ,
Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG,
Germany.

Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.

Біркендорфер Штрассе 65, 88397 Біберах/Рисс,
Німеччина/

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss,
Germany.