ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Металізе^®

(Metalyse^®)

=

Склад:

дію= ча речовина: тенектеплаза (TNK-tPA);

1 флакон містить тенектеплази 50 мг (10 000 ОД*);

1 мл розведеного розчину містить 1 000 одиниць (5 мг) тенектеплази;

доп= оміжні речовини: L-аргінін, кислота фосфорна концентрована, полісорбат 20;

роз= чинник: вода для ін’єкцій= .

*Активність тенектеплази вираж= ається в одиницях (ОД) відповідно до стандартного зразка, специфічного для тенектеплази і не порівнянного із одиницями активності інших тромболітичних лікарських засобів.

Тенектеплаза виробляється за допомогою рекомбінантної ДНК-техно= логії із використанням оваріальних клітин китайського хом’яка.<= /p>

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Осн= овні фізико-хімічні властивості:

Ліофілізат: спечена маса від білого до блідо-жовтого кольору.

Розчинник: прозора безбарвна рідина.

Фар= макотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Ферменти.

Код АТХ В01А D11.

Фар= макологічні властивості.

Фар= макодинаміка.

Механізм дії. Тенектеплаза є рекомбінантним фібринспецифічним активатором плазміногена, одержаним із природного тканинного активатора плазміногена (t‑РА) шляхом модифікації у тр= ьох місцях структури білка. Вона зв’язується з фібриновими компонентами тромбу (згусток крові) та селективно перетворює зв’язаний із тромбом плазміноген на плазмін, що розщеплює фібринову основу тромбу. Порівняно з нативним t‑РА тенектеплаза м= ає більшу специфічність до фібрину і більшу стійкість до інактивації під вплив= ом ендогенного інгібітору (РАI‑1).

= = Фармакодинамічний вплив. = Після введення тенектеплази спостерігається дозозалежне поглинання a2‑антиплазміну (інгібітору рідкої фази плазміну) з подальшим збільшенням рівня системного плазміну. Це спостереження відповіда= є очікуваному ефекту активації плазміногена. У ході порівняльних досліджень зменшення концентрації фібриногену менше ніж на 15 % та зменш= ення концентрації плазміногена менше ніж на 25 % спостері= галося у пацієнтів, які отримували максимальну дозу тенектеплази (10 000 одиниць, що відповідає 50 мг), тоді як альтеплаза спричиняла зниження рівнів фібриногену і плазміногена приблизно на 50 %. Утворення клінічно значущих антитіл не спостерігалося протягом 30 днів.

Фар= макокінетика.

Абсорбція і розподіл. Тенектеплаза – призначений для внутрішньовенного введення рекомбінантний протеїн, що акт= ивує плазміноген. Після внутрішньовенного болюсного введення 30 мг тенектеплази у пацієнтів з г= острим інфарктом міокарда початкова очікувана концентрація тенектеплази в плазмі становила 6,45 ± 3,60 мкг/мл (середнє ± стандарт= не відхилення). Фаза розподілу становить від 31% ± 22% до 69% ± 15% (середнє ± стандартне відхилення) від загального AUC після введення дози в межах від 5 до 50 мг.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif'>Дані про розподіл в тканинах були отримані в дослідженнях з радіоактивно міченою тенектеплазою на щурах. Головним органом, до якого надходила тенектеплаза, = була печінка. Невідомо, чи зв’язується тенектеплаза і якою мірою вона зв’язуєтьс= я з протеїнами плазми у людини. Середній час утримування препарату в організмі становить приблизно 1&nbs= p;годину, а середній об’єм розподілу (± стандартне відхилення) в стані рівноваги (Vss) знаходиться в межах від 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Біо= трансформація. Тенектеплаза ви= водиться з кровообігу шляхом зв’язування зі специфічними рецепторами в печінці з подальшим катаболізмом до малих пептидів. Зв’язування з рецепторами печінки= є меншим порівняно з нативним t-РА, що призводить до пролонгованого періоду напіввиведення.

Елімінація. Після одноразового внутрішньовенного болюсного введення тенектеплази пацієнтам із гострим інфарктом міокарда антиген тенектеплази демонструє біфазну елімінацію з пла= зми. У межах терапевтичних доз дозозалежність кліренсу тенектеплази відсутня. Первинний домінантний період напіввиведення становить 24 ± 5,5 (в середньому +/- стандартне відхил= ення) хвилини, що у 5 разів довше, ніж у природнього тканинного активатора плазміногена (t-РА). Кінцевий період напіввиведення становить= 129 ± 87 хв, а кліренс з плазми –= 119 ± 49 мл/хв.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= serif'>Підвищення маси тіла призводить до помірного збільшення кліренсу тенектеплази, літній = вік – до незначного зменшення кліренсу. У жінок взагалі менший кліренс, ніж у чоловіків, але це можна пояснити загальною різницею маси тіла. <= /span>

Лін= ійність/нелінійність. =

Аналіз лінійності доз, що ґрунтується на AUC, свідчить, що тенектеплаза проявляє нелінійні фармакокінетичні властивості у досліджуваному діапазоні доз, тобто від 5 до 50 мг.

Пор= ушення функції нирок та печінки. Елімінація тенектеплази здійснюється через печінку, = тому не очікується, що порушення ниркової функції буде впливати на фармакокінети= ку тенектеплази. Це також підтверджується даними щодо тварин. Проте вплив порушення функцій печінки та нирок на фармакокінетику тенектеплази у людей спеціально не досліджувався. Відповідно, немає вказівок щодо коригування дози тенектеплази для пацієнтів з печінковою та тяжкою нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання. <= /o:p>

Тромболітична терапія у дорослих при підозрі на інфаркт міокарда зі стійким підйомом сегмента SТ або з недавньою блокадою= лівої ніжки пучка Гіса протягом 6 годин після початку симптомів гострого інфаркту міока= рда (ГІМ).

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-як= ої з допоміжних речовин, зазначених в розділі «Склад», або гентаміцину (гентаміцин може залишатися у слідовій кількості після виробничого процесу)= . Якщо терапія МЕТАЛІЗЕ, незважаючи на все, визнана необхідною, обладнання для реанімації повинно бути доступним негайно у разі виникнення в ньому потреби= .

Крім того, тромбо= літична терапія пов’язана з підвищеним ризиком виникнення кровотечі. МЕТАЛІЗЕ протипок= азаний у нижченаведених випадках:

-     значна кровотеча = нині або протягом останніх 6 місяців;

-     ефективна перорал= ьна антикоагулянтна терапія, наприклад, варфарином натрію (МНВ > 1,3) (див. розділ «Особливо= сті застосування», підрозділ «Кровотеча»);

-     наявність в анамн= езі будь-яких порушень центральної нервової системи (наприклад пухлини, аневриз= ми, внутрішньочерепне або спинномозкове оперативне втручання);

-     відомий геморагіч= ний діатез;

-&nb= sp;    тяжка артеріальна гіпертензія, що не піддається контр= олю;

~~-&nb= sp;~~    серйозне оперативне втручання, біопсія паренхіматозно= го органа, значна травма протягом останніх 2 місяців (включаючи будь-яку травм= у, супутню наявному гострому інфаркту міокарда);<= /p>
-     нещодавня травма = голови або черепа;

-     тривала серцево-л= егенева реанімація (> 2 хв) протягом останніх 2 тижнів;

-     гострий перикарди= т та/або підгострий бактеріальний ендокардит;

-     гострий панкреати= т;

-     тяжке порушення ф= ункції печінки, що включає печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (езофагеал= ьний варикоз) та активний гепатит;

-     активна пептична = виразка;

-     аневризма артерій= та відома артеріальна/венозна мальформація;

-     пухлина з підвище= ним ризиком кровотечі;

-&nb= sp;    геморагічний інсульт або інсульт невідомого походженн= я в анамнезі;

-&nb= sp;    ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака (TIA) протягом останніх 6 місяців;

-&nb= sp;    деменція.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /p>
Спеціальні дослідження взаємодії тенектеплази з іншими лікарськими засобами, що зазвичай застосовують для лікування пацієнт= ів із гострим інфарктом міокарда, не проводилися. Проте аналіз даних понад 12<= /span> 000 пацієнтів, які отримували лікування під час фази 1, 2 і 3, не виявив жодних клінічно значущих взаємодій між лікарськими засобами, що зазвичай призначають пацієнтам із гострим інфарктом міокарда, і супутнім застосуванням тенектеплази.

Лікарські засоби, що вплива= ють на коагуляцію/функцію тромбоцитів

Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію, або = ті, що змінюють функцію тромбоцитів (наприклад, тиклопідин, клопідогрель, низькомолекулярний гепарин), можуть підвищити ризик виникнення кровотечі пе= ред, під час та після терапії тенектеплазою.

Одночасне застосування антагоністів GPIIb/IIIa підвищує ризик кровотечі.

Особливості застосування.

Відстежуваність

Для покращення відстежувано= сті біологічних лікарських засобів торгова назва та номер серії введеного препа= рату повинні чітко зазначатись в історії хвороби.

Кор= онарне втручання

Якщо первинне черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) заплановане відповідно до діючих керівництв з лікування, тенектеплазу (див. розділ «Фармакодинаміка») не слід застосовувати.

Пацієнти, яким не може бути виконане первинне = ЧКВ протягом однієї години згідно з рекомендаціями керівництв та які отримують тенектеплазу як первинний метод коронарної реваскуляризації, повинні бути направлені без затримки до установи з можливістю коронарної інтервенції протягом 6‒24 годин або раніше у разі медичної потреби для ангіографії та своєчасного супутнього коронарного втручання (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Кро= вотеча.

Найпоширенішим ускладненням під час терапії те= нектеплазою є кровотеча. Супутнє застосування гепарину може сприяти кровотечі. Оскільки фібрин розчиняється під час терапії тенектеплазою, кровотеча може виникнути= в місці нещодавньої пункції. Таким чином, тромболітична терапія потребує пиль= ної уваги до всіх можливих місць виникнення кровотечі (включаючи ті, що спричин= ені введенням катетера, артеріальної та венозної пункції, а також місця порізів та місця пункцій голкою). Під час терапії тенектепл= азою слід уникати застосування жорсткого катетера, внутрішньом’язових ін’єкцій та маніпуляцій, що не є життєво необхідними.

Найчастіше спостерігалися кровотеча в місці введення ін’єкції та рідко – урогенітальна кровотеча і кровотеча з ясен.

У разі виникнення серйозної кровотечі, особливо внутрішньомозкової, слід негайно припинити су= путнє застосування гепарину і розглянути необхідність застосування протаміну, якщо гепарин був призначений у межах 4 годин до початку кровотечі. Деяким пацієнтам, для яки= х ці консервативні заходи не є ефективними, можливе обґрунтоване застосування трансфузійних препаратів.

Доцільність переливання кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів слід розглядати з урахуванням клінічн= их і лабораторних показників після кожного введення. Очікуваний цільовий рівень фібриногену після інфузії кріопреципітату становить 1 г/л.

Застосування антифібринолітичних засобів розглядають як останню альтернативу.

Доцільність призначення терапії тенектеплазою = слід ретельно оцінити, зіставивши підвищений ризик виникнення кровотечі та очіку= вану користь, за наявності таких станів:

-     систолічний артер= іальний тиск > 160 мм рт. ст. (див. розділ «Протипоказання»);

-     цереброваскулярні захворювання;

-     недавня кровотеча= зі шлунково-кишкового тракту або сечостатевих органів (за останні 10 днів);=

-     висока ймовірність тромбозу лівих відділів серця, наприклад мітральний стеноз із фібриляцією передсердь;

-     будь-яка відома н= ещодавня (за останні 2 дні) внутрішньом’язова ін’єкція;

-&nb= sp;    літній вік (тобто вік пацієнта від 75 років);

-     низька маса тіла = (< 60 кг);

-&nb= sp;    пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, застосування МЕТАЛІЗЕ можна розглядати, якщо дозування або час з моменту останнього прийому антикоагулянту робить залишкову ефективність малоймовірн= ою і якщо відповідний(і) тест(и) антикоагулянтної активності препарату(-ів) не п= оказують клінічно значущу активність системи коагуляції (наприклад, МНВ ≤ 1,3 для антагоніс= тів вітаміну К або інші відповідні тести для інших пероральних ант= икоагулянтів перебувають у межах відповідної верхньої межі норми).

Ари= тмія.

Коронарний тромболізис може спричинити аритмію, пов’язану з реперфузією. Реперфузійні аритмії мож= уть призводити до серцевого нападу, становити загрозу для життя та потребувати застосування традиційної антиаритмічної терапії. Під час застосування т= енектеплази рекомендується мати можливість проведення антиаритмічної терапії при брадикардії та/або шлуночковій тахіаритмії (водій ритму, дефібрилятор).

Антагоніст= и глікопротеїну IIb/IIIa.

Супутнє застосуван= ня антагоністів глікопротеїну IIb/IIIа підвищує ризик кровотечі.

Під= вищена чутливість/повторне введення.

Після лікування не спостерігалося тривалого ут= ворення антитіл до молекул тенектеплази. Але системного досвіду повторного введення= тенектеплази немає. Слід виявляти обережність при застосуванні тенектеплази пацієнтам із відомою гіперчутливістю (окрім анафілактичних реакцій) до активної речовини= , до будь-якого з компонентів препарату або до гентаміцину (який використовується при виробництві препарату та може залишатися в слідовій кількості).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-family:TimesNewRoman;mso-= ansi-language: UK;mso-bidi-language:NE'> При виникненні анафілактоїдної реакції введення с= лід припинити та розпочати необхідне лікування. У будь-якому випадку тенектеплазу не слід повторно вводити до оцінки гемостатичних факторів, так= их як фібриноген, плазміноген та = a2-антиплазмін.

Педіатричні пацієнти

Не рекомендується застосовувати МЕТАЛІЗЕ дітям (віком до 18 років) у зв’язку із відсутністю даних про безп= еку та ефективність застосування.

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Ваг= ітність. = Існує обмежена кількість даних щодо застосування МЕТАЛІЗЕ для лікування вагітних жінок. У доклінічних дослідженнях із застосуванням тенектеплази зареєстрова= но кровотечі із вторинною летальністю у самок, пов’язан= і з відомою фармакологічною активністю діючої речовини. Також під час доклінічних досліджень було кілька випадків переривання вагітності та резорбції плода, = які спостерігались лише при введенні повторної дози.

Тенектеплаза не є тератогенною. Слід оцінити співвідношення користі від лікування відносно потенційного ризику у разі ви= никнення інфаркту міокарда в період вагітності.

Годування груддю. Невідомо, чи прон= икає тенектеплаза у грудне молоко. Слід бути обережними при введенні МЕТАЛІЗЕ жі= нкам, які годують груддю, і потрібно прийняти рішення щодо необхідності відмовитись від годування г= руддю протягом перших 24-х годин після введення МЕТАЛІЗЕ.

Фертильність= . Ані клінічних, = ні доклінічних досліджень щодо впливу тенектеплази (МЕТАЛІЗЕ) на фертильність = не проводилось.

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не застосовно.

Спосіб застосуван= ня та дози.

МЕТАЛІЗЕ повинен призначати лікар, який має досвід застосування тромболітичної терапії та можливість контролювати це застосування.

Терапію із застос= уванням МЕТАЛІЗЕ слід розпочати якомога раніше після виникнення симптомів.

Згідно з показанн= ям необхідно ретельно вибирати відповідну упаковку лікарського засобу, діючою речовиною якого є тенектеплаза. Лікарсь= кий засіб МЕТАЛІЗЕ, що містить 50 мг тенектеплази, призначений лише для застосу= вання при гострому інфаркті міокарда.

МЕТАЛІЗЕ слід при= значати з урахуванням маси тіла пацієнта, максимальна доза становить
10 000 одиниць (50 мг тенектеплази). Об’єм, необхідний для одержання ефективної дози, може бути розрахований за такою таблицею:

=

Категорія маси = тіла пацієнта

(кг)=

Тенектеплаза

(ОД)=

Тенектеплаза

(мг)=

Відповідний об’= єм розчину (мл)

< 60

6= 000<= /span>

30

6

³ 60 <<= /span> 70

7= 000<= /span>

35

7

³ 70 <<= /span> 80

8= 000<= /span>

40

8

³ 80 <<= /span> 90

9= 000<= /span>

45

9

³ 90

10 000<= /span>

50

10

Детальніше див.= у розділі «Особливості та застереження щодо застосування»<= /p>

Пацієнти літнього= віку (≥ 75 років)

МЕТАЛІЗЕ слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (≥<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk131442716'> 75 років) у зв’яз= ку з вищим ризиком кровотечі (див. інформацію про кровотечі в розділах «Особливо= сті застосування » та «Фармакодинаміка»).

Супутня терапія.

Антитромботичну с= упутню терапію інгібіторами тромбоцитів та антикоагулянтами потрібно здійснювати в= ідповідно до чинних рекомендацій щодо лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з підй= омом сегмента SТ.

Стосовно коронарн= ого втручання див. розділ «Особливості застосування».<= /p>
Нефракціонований = гепарин та еноксапарин застосовували як супутню антитромботичну терапію у клінічних дослідженнях із МЕТАЛІЗЕ.

Ацетилсаліцилову = кислоту слід застосовувати якнайшвидше після виникнення симптомів та продовжувати довічно, якщо це не протипоказано.

Спосіб застосування<= /a>

Розведений розчин слід вводити внутрішньовенно і використовувати негайно. Розведений розчин — прозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

Необхідну дозу слід призначати у вигляді одноразов= ого внутрішньовенного болюсного введення протягом приблизно 10 с.

Щодо інструкцій стосовно розведення лікарського засобу перед застосуванням див. розділ «Особливості та застереження щодо застосува= ння».

Особливості та застереження= щодо застосування=

МЕТАЛІЗЕ слід розчинити шляхом додавання повного об’єму води для ін’єкцій із попередньо заповненого шприца у флакон, що міст= ить ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

1. Переконатися, що об’єм розчину вибрано відповідно = до маси тіла пацієнта згідно з таблицею, наведеною вище.

2. Проконтролювати неушкодженість ковпачка на флаконі= .

3. Видалити ковпачок на флаконі.

4. Відкрити верхню частину перехідного пристрою для флаконів. Зняти наконечник зі шприца, заповненого розчинником, потім негайн= о щільно вкрутити шприц, заповнений розчинником, у перехідний пристрій для флакона та пронизати пробку флакона вістрям перехідного пристрою.

5. Додати розчинник у флакон за допомогою шприца, повільно натискаючи на поршень, щоб запобігти піноутворенню.

6. Залишити шприц приєднаним до перехідного пристрою = для флаконів і розчинити вміст флакона, обережно обертаючи його.

7. Відновлений розчин для ін’єкцій є прозорим, від безбарвного до блідо-жов= того кольору. Застосовувати слід тільки прозорий розчин, вільний від часток.

8. Безпосередньо перед введенням розчину перевернути флакон так, щоб шприц, з’єднаний з флаконом, містився знизу.

9. Перенести в шприц відповідний об’єм відтвореного розчину МЕТАЛІЗЕ, враховуючи масу тіла пацієнта.

Категорія маси = тіла пацієнта (кг)

Об’єм відновлен= ого розчину (мл)

Тенектеплаза

(ОД)=

Тенектеплаза

(мг)=

< 60

6

6 000

30

≥ 60 - < 70

7

7 000

35

≥ 70 - < 80

8

8 000

40

≥ 80 - < 90

9

9 000

45

≥ 90

10

10 000

50

10. Відкрутити шприц від перехідного пристрою.

11. Можна використовувати вже існуючий внутрішньовенн= ий доступ для введення тільки МЕТАЛІЗЕ із 9 мг/мл (0,9= %) розчином натрію хлориду. Не можна додавати будь-які інші лікарські засоби до ін’єкційного розчину.

12. МЕТАЛІЗЕ слід вводити пацієнту внутрішньовенно пр= отягом приблизно 10 с. Не можна застосовувати с= истему для внутрішньовенного вливання, що містить глюкозу, оскільки МЕТАЛІЗЕ несум= існий із розчином глюкози.

13. Систему для внутрішньовенного вливання необхідно промити після МЕТАЛІЗЕ для належного введення.

14. Будь-який залишок невикористаного розчину слід ут= илізувати.

Як альтернативу розчинення можна виконати за допомогою голки замість перехідного пристрою для флаконів.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи= слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.
=

Діти. Дані щодо безпеки= та ефективності застосування МЕТАЛІЗЕ дітям (віком до 18 років) відсутні.

=

Передозування.

Симптоми

У разі передозува= ння виникає підвищений ризик кровотечі.

Терапія

У разі тяжкої три= валої кровотечі слід розглянути питання про проведення замісної терапії (плазма, тромбоцити), також див. розділ «Особливості застосування».

=

Побічні реакції.

Коротка характеристика профілю безпеки

Кровотеча є найчастішою побічною реакцією, пов’язаною= із застосуванням тенектеплази. Тип кровотечі переважно поверхневий у місці ін’єкції. Часто спостерігалися екхімози, але зазвичай це не вимагало будь-я= ких дій. Повідомлялося про випадки смерті та постійної втрати працездатності се= ред пацієнтів, які перенесли інсульт (включаючи внутрішньочерепну кровотечу) та= інші серйозні кровотечі.

Побічні реакції в табличному вигляді

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за частотою та класами систем органів. Групув= ання за частотою визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), ч= асто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 –= < 1/100), = рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), не= відомо (не може бути встановлено з наявних даних).

Табл. 1 відобр= ажає частоту побічних реакцій

<= /span>

Клас системи органів

Побічні реакції

Порушення з боку імунної системи

Рідко=

Анафілактоїдні р= еакції (включаючи висипання, кропив’янку, бронхоспазм, набряк гортані)

Порушення з боку нервової системи

Нечасто

В= нутрішньочерепний крововилив (наприклад, крововилив у мозок, гематома мозку, геморагічний інсульт, геморагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальний крововилив), включаючи пов’язані з ним симптоми, такі як сонливість, афазія, геміпарез, судоми

Порушення з боку органів зору

Нечасто

Очний крововилив=

Порушення з боку серця

Нечасто

Р= еперфузійні аритмії (такі як асистолія, прискорена ідіовентрикулярна аритмія, аритмія, екстрасистолія, фібриляція передсердь, передсердно-шлуночкова блокада від першої стадії до повної, брадикардія, тахікардія, шлуночкова екстрасистол= ія, шлуночкова фібриляція, шлуночкова тахікардія) спостерігаються в близькому часовому взаємозв’язку із застосуванням тенектеплази.

Рідко=

Перикардіальний крововилив

Порушення з боку судин

Дуже часто<= /o:p>

Кровотеча

Рідко=

Емболія (тромбоемболія)

Респіраторні, торакальні та середостінні порушення

Часто=

Епістаксис<= /o:p>

Рідко=

Легенева кровоте= ча

Порушення з б= оку шлунково-кишкової системи

Часто=

Кровотеча в шлунково-кишковому тракті (наприклад, шлункова, виразкова, ректальна кровотеча, гематемезис, мелена, кровотеча у ротовій порожнині)=

Нечасто

Ретроперитонеаль= на кровотеча (наприклад, ретроперитонеальна гематома)

Невідомо

Нудота, блювання=

Порушення з боку ш= кіри і підшкірної клітковини

Часто=

Екхімоз

Порушення з боку н= ирок і сечовивідних шляхів

Часто=

Урогенітальна кровотеча (наприклад, гематурія, кровотеча сечовивідних шляхів)

Загальні порушення та реакції в місці введення<= /span>

Часто=

Кровотеча в місці введення ін’єкції, кровотеча в місці пункції

Дослідження

Рідко=

Зниження артеріа= льного тиску

Невідомо

П= ідвищення температури

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Невідомо

Жирова емболія, = що може призвести до певних наслідків у відповідних органах.

<= /span>

Як = і щодо інших тромболітичних засобів нижчезазначені побічні реакції спостерігалися внаслідок інфаркту міокарда та/або введення тромболітичних засобів:

-     дуже часто: артеріальна гіпотензія, порушення частоти серцебиття та серцевого ри= тму, стенокардія;

-     часто: рецидивуюча ішемія, серцева недостатність, інфаркт міокарда, кардіогенний ш= ок, перикардит, набряк легенів;

-     нечасто: зупинка серця, недостатність лівого мітрального клапана, ексудативний перикардит, тромбоз вен, тампонада серця, розрив міокарда;

-     рідко: емболія легеневої артерії.

Ці серцево-судинні порушення можуть загрожувати життю та призвести до летально= го наслідку.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span><= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk131442870'>https= ://aisf.dec.gov.ua

Несумісність.

МЕТАЛІЗЕ несумісн= ий із інфузійними розчинами глюкози.

т<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk131442908'>ермін придатності= . 3 роки.

Приготований розчин

Хімічна та фізична стабільність під час використання = була продемонстрована протягом 24 годин при темпера= турі 2–8 °С і протягом 8 годин при темпера= турі 30 ºС.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин слід використати негайно. Якщо не використати негайно, користувач несе відповідальність за тривалість та умови зберігання до використання, які зазвичай не повинні перевищувати 24 = години при темпер= атурі 2–8 °С.

=

Умови зберігання.=

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному = для дітей місці.

Умови зберігання розчиненого лікарського засобу див. = у розділі «Термін придатності».

=

Упаковка.

Ліофілізат у скля= ному флаконі типу І, закритому гумовою пробкою сірого кольор= у, покритою силіконом та обтискним ковпачком; по 10 мл розчинника у пластиковому шприці;

по 1 флакону= з ліофілізатом та по 1 шприцу з розчинником у комплекті зі стерильним перехідним пристроєм для флакона в картонній коробці.

Кат= егорія відпуску.

За рецептом.

Вир= обник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника = та адреса місця провадження його діяльності.

Біркендорфер Штрассе 65, 88397 Біберах/Рисс, Німеччина/

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.

=

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Металізе^®

(Metalyse^®)

=

Склад:

дію= ча речовина: тенектеплаза (TNK-tPA);

1 флакон містить тенектеплази 25 мг (5 000 ОД*);

1 мл розведеного розчину містить 1 000 одиниць (5 мг) тенектеплази;

доп= оміжні речовини: L-аргінін, кислота фосфорна концентрована, полісорбат 20;

роз= чинник: вода для ін’єкцій= .

*Активність тенектеплази вираж= ається в одиницях (ОД) відповідно до стан= дартного зразка, специфічного для тенектеплази і не порівнянного із одиницями активн= ості інших тромболітичних лікарських засобів.

Тенектеплаза виробляється за допомогою рекомбінантної ДНК-техно= логії із використанням оваріальних клітин китайського хом’яка.<= /p>

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Осн= овні фізико-хімічні властивості:

Ліофілізат: спечена маса від білого до блідо-жовтого кольору.

Фар= макотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Ферменти.

Код АТХ В01А D11.

Фар= макологічні властивості.

Фар= макодинаміка.

Механізм дії. Тенектеплаза є рекомбінантним фібринспецифічним активатором плазміногена, одержаним із природного тканинного активатора плазміногена (t-РА) шляхом модифікації у т= рьох місцях структури білка. Вона зв’язується з фібриновими компонентами тромбу (згусток крові) та селективно перетворює зв’язаний із тромбом плазміноген на плазмін, що розщеплює фібринову основу тромбу. Порівняно з нативним t-РА тенектеплаза має більшу специфічність до фібрину і більшу стійкість до інак= тивації під впливом ендогенного інгібітору (РАI-1).

Фармакодинамічний вплив.= Після введення тенектеплази спостерігається дозозалежне поглинання a2-антиплаз= міну (інгібітору рідкої фази плазміну) з подальшим збільшенням рівня системного плазміну. Це спостереження відпові= дає очікуваному ефекту активації плазміногена. У ході порівняльних досліджень зменшення концентрації фібриногену менше ніж на 15 % та зменшення концентра= ції плазміногена менше ніж на 25 % спостерігалося у пацієнтів, які отримували максимальну дозу тенектеплази (10 000 одиниць, що відповідає 50 мг), тоді як альтеплаза спричиняла зниження рівнів фібриногену і плазміногена приблизно = на 50 %. Утворення клінічно значущих антитіл не спостерігалося протягом 30 дні= в.

Клінічна ефективність та безпека

Д= ослідження AcT

Порівняльне дослідження альтеплази з тенектепл= азою (AcT) являло собою прагматичне реєстрове проспективне рандомізоване контрольоване відкрите випробування із засліпленою оцінкою кінцевих точок д= ля порівняння внутрішньовенного застосування тенектеплази проти альтеплази з м= етою надання доказів того, що ефект застосування тенектеплази не поступається та= кому альтеплази у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом протягом 4,5 годин піс= ля виникнення симптомів, які можуть б= ути визначальними для проведення внутрішньовенного тромболізису відповідно до чинних настанов. У випробуванні було досягнуто основного результату, що продемонстрував не меншу ефективність тенектеплази 0,25 мг/кг (макс. 25 мг) порівняно з альтеплазою 0,9 мг/кг (макс. 90 мг): 296 (36,9 %) із 802 пацієнтів у групі тенектеплази та 266 (34,8 %) %) із 765 пацієнтів у г= рупі альтеплази мали показник mRS 0-1 через 90–120 днів (нескоригована різниця ризиків 2,1 % [95 % ДІ 2,6–6,9]. Результати в популяціях mITT та = mPP були подібними.

Ключовими показни= ками безпеки були симптоматичний внутрішньомозковий крововилив, оролінгвальний ангіоневротичний набряк та екстракраніальна кровотеча, що вимагала перелива= ння крові, які виникали протягом 24 годин після введення тромболітичного засобу= , а також смерть від будь-якої причини протягом 90-денного періоду. =

Суттєвих відмінно= стей у частоті виникнення симптоматичного внутрішньомозкового крововиливу у період= 24 годин не було. За частотою інтракранільних крововиливів, виявлених за допомогою методів візуалізації (оцінених засліплено відносно симптомів і призначеного лікування), не виявл= ено відмінностей між двома групами, а частоти паренхіматозних гематом 2 типу (т= обто гематом, що займають ≥ 30 % інфаркту з я= вним мас-ефектом) були подібними до спостережуваних частот симптоматичних внутрішньомозкових крововиливів під час випробування. Суттєвих відмінностей= у частоті смерті протягом 90-денного періоду після лікування не було. Оролінгвальний ангіоневротичний набряк та периферичні кровотечі, що = вимагали переливання крові, спостерігались рідко і з подіб= ною частотою в обох групах (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Частота ключових показників безпеки в групі тенектеплази та альтеплази

Показники безпеки

Група тенектепл= ази

Група альтеплаз= и

Різниця ризиків= (95 % ДІ)

Симптоматичний внутрішньомозковий крововилив у період 24 годин=

27/800 (3,= 4 %)

24/763 (3,= 2 %)

0,2 (̴= 9;1,5 до 2,0)

Інтракраніальний крововиливів, визначений за допомогою методів візуалізації

154/800 (1= 9,3 %)

157/763 (2= 0,6 %)

‑1,3 = ;(‑5,3 до 2,6)

Екстракраніальн= а   кровотеча, що потребує переливання к= рові

6/800 (0,8= %)

6/763 (0,8= %)

0,0 (̴= 9;0,9 до 0,8)

Смерть протягом= 90 днів після рандомізації (n =3D 1 554)

122/796 (1= 5,3 %)

117/758 (1= 5,4 %)

‑0,1 = ;(‑3,7 до 3,5)

Оролінгвальний ангіоневротичний набряк

9/800 (1,1= %)

9/763 (1,2= %)

‑0,1 = ;(‑1,1 до 1,0)

Паренхіматозна гематома 2= типу (гематома, що займає ≥ 30 % інфаркту з явним мас- ефектом= )

21/800 (2,6 %)<= o:p>

18/763 (2,4 %)<= o:p>

0,3 (‑1,3 до 1= ,8)

Дослідження EXTEND‑IA TNK

Метою дослідження= EXTEND‑IA TNK було оцінити, чи тенектеплаза не поступається альтеплазі в досягненні реперфузії на початковій ангіограмі при введенні протягом 4,5 години після початку ішемічного інсульту пацієнтам, яким планується проведення ендоваскулярної терапії.

Пацієнти з ішеміч= ним інсультом, які мали оклюзію внутрішньої сонної, базилярної або середньої мозкової артерії та були кандидатами на тромбектомію, були рандомізовані для отримання тенектеплази 0,25 мг/кг або альтеплази 0,9 мг/кг протягом 4,5 год= ини після виникнення симптомів. У кожній групі лікування був 101 пацієнт. Основ= ним результатом була реперфузія понад 50 % ураженої ішемічної ділянки або відсутність тромбу, який можна видалити, під час початкової ангіографічної оцінки. Оцінювали спочатку не меншу, а потім більшу ефективність тенектепла= зи.

= Основний результат спостерігався у 22 % пацієнтів, які отримували тенектеплазу, порівняно= з 10 % пацієнтів, які отримували альтеплазу (різниця в частоті 12 %; 95 % ДІ 2, 21; співвідношення частоти 2,2; 95 % ДІ 1,1, 4,4).

= Вторинні результа= ти включали показник mRS через 90 днів. Частка mRS 0-1 через 90 днів становила 51 % для групи тенектеплази та 43 % для групи альтеплази (скоригований коефіцієнт частоти 1,2; 95 % ДІ від 0,9 до 1,6). =

Симптоматична інтракраніальна кровотеча (sICH) спостерігалася у 1 % пацієнтів у кожній групі. Було зареєстрова= но 10 смертей (10 %) у групі тенектеплази та 18 (18 %) у групі альтеплази, що не вважалось значущим у попередньо визначеному логістично-ре= гресійному аналізі. Більшість смертей була пов’язана з прогресуванням тяжкості інсульт= у (9 у групі тенектеплази та 14 у групі альтеплази). Тенектеплаза 0,25 мг/кг мала профіль безпеки, подібний до такого альтеплази 0,9 мг/кг.=

У кількох неінтервенційних дослідженнях тенектеплазу (0,25 мг/кг) порівнювали з альтеплазою (0,9 мг/кг) при ГІІ з оклюзією великої судини або без неї протягом 4,5 години після виникнення симптомів. Ці обсерваційні дослідження надали скориговані (або зіставлені за шкалою оцінки схильності) значення, отримані загалом від > 2900 пацієнтів з ГІІ (з досліджень за участю понад 100 пацієнтів, які отримували тенектеплазу) і продемонстрували подібн= ий профіль безпеки та ефективності тенектеплази порівняно з альтеплазою. =

Фармакокінетика.

Абс= орбція і розподіл. Тенектеплаза – призначений для внутрішньовенного введення рекомбінантний протеїн, що акт= ивує плазміноген. Після внутрішньовенного болюсного введення 30 мг тенектеплази у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда початкова очікувана концентрація тенектеплази в плазмі становила 6,45 ± 3,60 мкг/мл (середнє ± стандартне відхилення). Фаза розподілу становить від 31% ± 22% до 69% ± 15% (середнє ± стандартне відхилення) від загального AUC після введення дози в межах від 5= до 50 мг.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk158136602'>Дані про розподіл в тканинах бу= ли отримані в дослідженнях з радіоактивно міченою тенектеплазою на щурах. Голо= вним органом, до якого надходила тенектеплаза, була печінка. Невідомо, чи зв’язується тенектеплаза і якою мірою вона зв’язується з протеїнами плазми у людини. Середній час утримування препарату в організмі становить приблизно 1 годину, а середній об’єм розподілу (± стандартне відхилення) в стані рівнов= аги (Vss) знаходиться в межах від 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Біотрансформація. Тенектеплаза виводиться з кровообігу шляхом зв’язування зі специфічними рецепторами в печінці з подальшим катаболізмом до малих пептидів. Зв’язуван= ня з рецепторами печінки є меншим порівняно з нативним t-РА, що призводить до пролонгованого періоду напіввиведення.

Елімінація. Після одноразового внутрішньовенного болюсного введення тенектеплази пацієнтам із гострим інфарктом міокарда антиген тенектеплази демонструє біфазну елімінац= ію з плазми. У межах терапевтичних доз дозозалежність кліренсу тенектеплази відсутня. Первинний домінантний період напіввиведення становить 24 ± 5,5 (в середньому +/- стандартне відхилення) хвилини, що у 5 разів довше, ніж у природнього тканинного активатора плазміногена (t-РА). Кінцевий період напіввиведення становить 129 ± 87 хв, а кліренс з плазми – 119 ± 49 мл/хв.<= o:p>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk158136602'>Підвищення маси тіла призводить= до помірного збільшення кліренсу тенектеплази, літній вік – до незначного зменшення кліренсу. У жінок взагалі менший кліренс, ніж у чоловіків, але це можна пояснити загальною різницею маси тіла.

Лінійність/нелінійність.

Аналіз лінійності= доз, що ґрунтується на AUC, свідчить, що тенектеплаза проявляє нелінійні фармакокінетичні властивості у досліджуваному діапазоні доз, тобто від 5 до 50 мг.

Порушення функції нирок та печінки.= Елімінація тенектеплази здійснюється через печінку, = тому не очікується, що порушення ниркової функції буде впливати на фармакокінети= ку тенектеплази. Це також підтверджується д= аними щодо тварин. Проте вплив порушення функцій печінки та нирок на фармакокінет= ику тенектеплази у людей спеціально не досліджувався. Відповідно, немає вказівок щодо коригування дози тенектеплази для пацієнтів з печінковою та тяжкою нирковою недостатністю.

Клі= нічні характеристики.

Показання. <= /o:p>

Тромболітична тер= апія гострого ішемічного інсульту (ГІІ) у дорослих пацієнтів протягом 4,5 години після останнього відомого статусу пацієнта без симптомів та після виключення внутрішньочерепного крововиливу.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-як= ої з допоміжних речовин, зазначених в розділі «Склад», або гентаміцину (гентаміц= ин може залишатися у слідовій кількості після виробничого процесу).

Крім того, тромболітична терапія пов’язана з підвищеним ризиком виникнення кровотечі. МЕТАЛІЗЕ протипоказаний у нижченаведених випадках:

-     значна кровотеча = нині або протягом останніх 6 місяців;

-&nb= sp;    ефективна пероральна антикоагулянтна терапія (наприкл= ад, МНВ > 1,3) (див. розділ « Особливості застосування», підрозділ «Кровотеча»);=

-&nb= sp;    внутрішньочерепний крововилив в анамнезі або підозра = на нього;

-&nb= sp;    симптоми, що вказують на субарахноїдальний крововилив, навіть при нормальних результатах КТ;

-&nb= sp;    тяжкий інсульт, оцінений клінічно (наприклад, значення NIHSS > 25) та/або за допомогою відповідних методів візуалізації;

-     гострий ішемічний інсульт без інвалідизуючого неврологічного дефіциту або симптоми,= що швидко покращуються до початку введення ін’єкції;

-     наявність в анамн= езі будь-яких порушень центральної нервової системи (наприклад, пухлини, аневри= зми, внутрішньочерепне або спинномозкове оперативне втручання);

-     відомий геморагіч= ний діатез;

-&nb= sp;    тяжка артеріальна гіпертензія, що не піддається контр= олю;

-     серйозне оператив= не втручання, біопсія паренхіматозного органа, значна травма протягом останніх= 2 місяців;

-     нещодавня травма = голови або черепа;

-     тривала серцево-л= егенева реанімація (> 2 хв) протягом останніх 2 тижнів;

-     гострий перикарди= т та/або підгострий бактеріальний ендокардит;

-     гострий панкреати= т;

-     тяжке порушення ф= ункції печінки, що включає печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (езофагеальний варикоз) та активний гепатит;

-     активна пептична = виразка;

-     аневризма артерій= та відома артеріальна/венозна мальформація;

-     пухлина з підвище= ним ризиком кровотечі;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;    симптоми ішемічної атаки, що почалися більше ніж за 4,5 години до введення ін’єкції , або симптоми, час початку яких невідомий і потенційно може складати понад 4,5 години;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;    судоми на початку інсульту;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;    введення гепарину протягом попередніх 48 годин, якщо тромбопластиновий час перевищує верхню межу лабораторної норми;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;    інсульт в анамнезі та супутній цукровий діабет;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;    інсульт в анамнезі протягом останніх 3 місяців;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;    кількість тромбоцитів нижче 1= 00 000/мм³;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;    систолічний артеріальний тиск > 185 мм рт. ст. або діастолічний АТ > 110 мм рт. ст., або агресивне лікування (внутрішньовенна фармакотерапія), необхідне для зниження АТ до цих меж;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;       рівень глюкози в крові < 50 мг/дл або > 400 мг/дл (< 2,8 мМ або > 22,2 мМ).<= /p>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальні дослідження взаємодії тенектеплази з іншими лікарськими засобами, що зазвичай застосовують для лікування пацієнт= ів із гострим ішемічним інсультом (ГІІ) , не проводилися.
Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію/функцію тромбоцитів

Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію, або = ті, що змінюють функцію тромбоцитів, можуть підвищити ризик виникнення кровотечі перед, під час та після терапії те= нектеплазою, тому їхнього застосування слід уникати протягом перших 24 годин після лікув= ання гострого ішемічного інсульту (див. розділ «Протипоказання»).

І= нгібітори АПФ

Одночасне лікування інгібіторами АПФ може підвищувати ризик реакції гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»).

Опубліковані академічні рандомізовані випробув= ання за участю понад 2 000 пацієнтів, які отримували тенектеплазу, не виявили жо= дної клінічно значущої взаємодії з іншими лікарськими засобами, які зазвичай застосовуються пацієнтам із ГІІ.

Особливості застосування.

Відстежуваність<= /span>

Для покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів торгова н= азва та номер серії введеного препарату повинні чітко зазначатись в історії хвор= оби.

Тромболітичне лікування вимагає належного моніторингу. МЕТАЛІЗЕ слід застосовувати лише за участю та під наглядом лікарів, які пройшли підготовку та мають досвід лікування нервово-судинних захворювань та тромболітичної терапії, а також мають можливість контролюват= и це застосування. Для верифікації показань до лікування можуть розглядатися дистанційні методи діагностики (див. розділи «Показання», «Спосіб застосува= ння та дози»).

Кро= вотеча.

Найпоширенішим ускладненням під час терапії тенектеплазою є кровотеча. Супутнє застосування інших діючих речовин, що впливають на коагуляцію або функцію тромбоцитів (таких як гепарин), може сприяти кровотечі (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»). Оскільки фібрин розчиняється під час терапії тенектеплазою, кровотеча може виникнути в місці нещодавньої пункції. Таким чином, тромболітична терапія потребує пильної уваги до всіх можливих місць виникнення кровотечі (включаючи ті, що спричинені введенням катетера, артеріальної та венозної пункції, а також місця порізів та місця пункцій голкою). Під час терапії тенектеплазою слід уникати застосування жорсткого катетера, внутрішньом’язових ін’єкцій та маніпуляцій, що не є життєво необхідними.

Найчастіше спостерігалися кровотеча в місці введення ін’єкції та рідко – урогенітальна кровотеча і кровотеча з ясен.

У разі виникнення серйозної кровотечі, особливо внутрішньомозкової, слід негайно припинити супутнє застосув= ання гепарину. Слід розглянути необхідність застосування протаміну, якщо гепарин= був призначений у межах 4 годин до початку кровотечі. Деяким пацієнтам, для яки= х ці консервативні заходи не є ефективними, можливе   обґрунтоване   застосування трансфузійних препаратів.

Доціл= ьність переливання кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів слід розглядати з урахуванням клінічних і лабораторних показників після кожного введення. Очікуваний цільовий рівень фібриногену після інфузії кріопреципіт= ату становить 1 г/л. Застосування антифібринолітичних засобів розглядають як останню альтернативу.

Доцільність призн= ачення терапії тенектеплазою слід ретельно оцінити, зіставивши підвищений ризик виникнення кровотечі та очікувану користь, за наявності таких станів:<= /o:p>

-   &nb= sp;             нещодавня внутрішньом’язова ін’єкція або незначні нед= авні травми, пункція магістральних судин або масаж серця для реанімації;

-   &nb= sp;             стани, що підвищують ризик кровотечі, не зазначені в розділі «Протипоказання»;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK'>-   &nb= sp;             низька маса тіла < 60 кг;

-        &n= bsp;        пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, застосування МЕТАЛІЗЕ можна розглядати, якщо відповідний(і) тест(и) не показує(ють) клінічно значущу активність системи коагуляції (наприклад, МНВ ≤ 1,3 для антагоністів вітаміну К або інші відповідні тести для інших пероральних антикоагулянтів перебувають у межах відповідної верхньої межі норми), див. розділ «Протипоказання».

Внутрішньомозковий крововилив є основною побіч= ною реакцією при лікуванні гострого ішемічного інсульту (до 19 % пацієнтів, без будь-якого підвищення загальної захворюваності або смертності).<= /span>

Ризик внутрішньочерепного крововиливу у пацієн= тів з гострим ішемічним інсультом може підвищуватися при застосуванні МЕТАЛІЗЕ, зокрема у наступних випадках:

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK'>-   &nb= sp;             в усіх випадках, пов’язаних з високим ризиком кровоте= чі, включаючи перераховані в розділі «Протипоказання»;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK'>-   &nb= sp;             у разі тривалого періоду після останнього відомого статусу пацієнта без симптомів, тому застосування МЕТАЛІЗЕ не можна відклад= ати;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK'>-   &nb= sp;             у разі попереднього лікування ацетилсаліциловою кисло= тою (АСК), особливо якщо лікування МЕТАЛІЗЕ відкладається;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK'>-   &nb= sp;             у пацієнтів літнього віку (понад 80 років), порівняно= з молодшими пацієнтами, можуть мати дещо гірші наслідки незалежно від лікуван= ня та можуть мати підвищений ризик внутрішньомозкового крововиливу при тромболізисі. Загалом співвідношення пов’язаних з тромболізисом користі/риз= ику у пацієнтів літнього віку залишається позитивним. Баланс пов’язаних з тромболізисом користі та ризику у пацієнтів з ГІІ слід оцінювати індивідуал= ьно.

Ліку= вання не слід розпочинати пізніше ніж через 4,5 години після виникнення симптомів че= рез несприятливе співвідношення користь/ризик, головним чином з огляду на:=

-        &n= bsp;        зменшення позитивних ефектів лікування з часом; =

-        &n= bsp;        підвищення смертності, особливо у пацієнтів, які рані= ше отримували лікування АСК;

-        &n= bsp;        підвищення ризику симптоматичної кровотечі.

=

М= оніторинг артеріального тиску

Необхідний моніто= ринг АТ протягом 24 годин після початку лікування тенектеплазою; внутрішньовенна антигіпертензивна терапія рекомендована при систолічному АТ > 180 мм рт.= ст. або діастолічному АТ > 105 мм рт. ст.

Особливі групи пацієнтів з менш сприятливим співвіднош= енням користь/ризик

Співвідношення користь/ризик вважається менш сприятливим у пацієнтів з інсультом в анамнезі або з існуючим неконтрольованим цукровим діабетом, але все ще залишається позитивним у цих пацієнтів.

У пацієнтів з інсультом ймовірність сприятливо= го наслідку зменшується зі збільшенням часу від виникнення симптомів до початку тромболітичного лікування, збільшенням віку, підвищенням тяжкості інсульту = та підвищенням рівня глюкози в крові при госпіталізації, тоді як ймовірність серйозної інвалідизації та смерті або симптоматичного внутрішньочерепного крововиливу зростає незалежно від лікування.

Н= абряк головного мозку

Реперфузія ішемічної ділянки може викликати на= бряк мозку в зоні інфаркту.

Під= вищена чутливість/повторне введення.

Імуноопосередковані реакції гіперчутливості, пов’язані із застосуванням Металізе, можуть бути спричинені діючою речовиною – тенектеплазою, гентаміц= ином (може залишатися у слідовій кількості після виробничого процесу) або будь-я= кою з допоміжних речовин (див. розділи «Протипоказання» та «Склад»).<= /o:p>

Після лікування не спостерігалося тривалого утворення антитіл до молекул тенектеплази. Але системного досвіду повторного введення тенектеплази немає. Існує також ризик виникнення реакцій гіперчутливості, опосередкованих неімунологічним механізмом.

Ангіоневротичний набряк є найпоширенішою реакц= ією гіперчутливості, про яку повідомляють при застосуванні МЕТАЛІЗЕ. Цей ризик = може підвищуватися при гострому ішемічному інсульті та/або при одночасному лікув= анні інгібіторами АПФ. Пацієнти, які отримують МЕТАЛІЗЕ, потребують моніторингу = щодо ангіоневротичного набряку під час та протягом 24 годин після введення.=

Якщо виникає серйозна реакція гіперчутливості (наприклад ангіоневротичний набряк), слід негайно розпочати відповідне лікування, включаючи у разі необхідності інтубацію.

Педіатричні пацієнти

Дані щодо безпеки та ефективності застосування= МЕТАЛІЗЕ дітям (віком до 18 років) відсутні. Тому МЕТАЛІЗЕ не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років).

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Ваг= ітність. = Існує обмежена кількість даних щодо застосування МЕТАЛІЗЕ для лікування вагітних жінок. У доклінічних дослідженнях із застосуванням тенектеплази зареєстровано кровотечі із вторинною летальністю у самок, пов’язані з відомою фармакологічною активністю діючої речовини. Також під час доклінічних досліджень було кілька випадків переривання вагітності та резорбції плода, які спостерігались лише= при введенні повторної дози.

Тенектеплаза не є тератогенною. Користь від лікування слід оцінювати з урахуванням потенційних ризиків під час вагітнос= ті.

Год= ування груддю. Невідомо, чи проникає тенектеплаза у грудне молоко людини. Слід бути обережними при введенні МЕТАЛІЗЕ жінкам, які годують груддю, і потрібно прийняти рішення щодо необхідності відмовитись від годування груддю протягом перших 24-х годин після введення МЕТАЛІЗЕ.

Фер= тильність. Ані клінічних, = ні доклінічних досліджень щодо впливу тенектеплази (МЕТАЛІЗЕ) на фертильність = не проводилось.

= ;

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не застосовно.

Спосіб застосування та дози.=

МЕТАЛІЗЕ повинен призначати лікар, який має до= свід лікування нервово-судинної системи та застосування тромболітичної терапії із використанням обладнання для контролю цього застосування (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Терапію із застосуванням МЕТАЛІЗЕ необхідно розпочати якомога раніше після виникнення симптомів, не пізніше ніж протягом 4,5 години після виникнення симптомів та після виключення внутрішньочерепно= го крововиливу за допомогою відповідних методів візуалізації (див. розділ «Особливості застосування»). Ефект від лікування залежить від часу, тобто б= ільш ранній початок лікування підвищує ймовірність сприятливого результату.=

Відповідну упаков= ку тенектеплази слід вибирати ретельно та відповідно до показань. Лікарський з= асіб МЕТАЛІЗЕ, 25 мг, призначений для застосування лише при гострому ішемічному інсульті.

МЕТАЛІЗЕ слід призначати з урахуванням маси ті= ла пацієнта, максимальна разова доза
при показанні гострий ішемічний інсульт становить 5 000 одиниць (25 мг тенектеплази).

Слід ретельно оцінювати співвідношення пов’яза= них з лікуванням тенектеплазою користі/ризику у пацієнтів з масою тіла 50 кг або менше з огляду на обмежені доступні дані.

Об’єм, необхідний для одержання ефективної доз= и, може бути розрахований за такою таблицею:

Категорія маси = тіла пацієнта (кг)

Тенектеплаза

(ОД)=

Тенектеплаза

(мг)=

Відповідний об’= єм розчину (мл)

< 60

3 000=

15,0=

3,0<= /span>

≥ 60= - < 70

3 500=

17,5=

3,5<= /span>

≥ 70= - < 80

4 000=

20,0=

4,0<= /span>

≥ 80= - < 90

4 500=

22,5=

4,5<= /span>

≥ 90=

5 000=

25,0=

5,0<= /span>

Детальніше див.= розділ «Особливості та застереження щодо застосування»<= /p>

Пацієнти літнього віку (>= ; 80 років)

МЕТАЛІЗЕ слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (> 80 років) у зв’язку з вищим ризиком кровотечі (див. інформацію про кровотечі в розділі «Особливості застосування»).

Суп= утня терапія.

Безпека та ефективність застосування гепарину = або інгібіторів агрегації тромбоцитів, таких як ацетилсаліцилова кислота, протя= гом перших 24 годин після лікування МЕТАЛІЗЕ достатньо не досліджені. Тому слід уникати внутрішньовенного введення гепарину або інгібіторів агрегації тромбоцитів, таких як ацетилсаліцилова кислота, протягом перших 24 годин пі= сля застосування МЕТАЛІЗЕ з огляду на підвищений ризик кровотечі.

Якщо застосування гепарину необхідне за іншими показаннями, доза не повинна перевищувати 10 000 МО на добу підшкірно.=

Спосіб застосуван= ня

Розведений розчин слід вводити внутрішньовенно= і використовувати негайно. Розведений розчин — прозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

Необхідну дозу слід призначати у вигляді одноразового внутрішньовенного болюсного введення протягом приблизно 5-10 с= .

Флакони тенектеплази по 50 мг не призначені для використання при гострому ішемічному інсульті. Щодо інструкцій стосовно розведення лікарського засобу перед застосуванням див. розділ «Особливості = та застереження щодо застосування».

=

Особливості та застереження щодо застосування

МЕТАЛІЗЕ слід розчинити шляхом додавання 5 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон, що містить ліофілізат для розчину для ін’єкцій, за допомогою голки та шприца (не входять до упаковки).

1. Видалити обтискний ковпачок на флаконі.

2. Набрати 5 мл стерильної води для ін’єкцій у шприц і проткнути голкою пробку флакона посередині.

3. Додати всю стерильну воду у флакон, повільно натискаючи на поршень шприца, щоб запобігти піноутворенню.

4. Залишити шприц приєднаним до флакона і розчинити вміст флакона, обережно обертаючи його.

5. Відновлений розчин для ін’єкцій є прозорим, від безбарвного до блідо-жо= втого кольору. Застосовувати слід тільки прозорий розчин, вільний від часток.

6. Безпосередньо перед введенням розчину перевернути флакон так, щоб шприц, з’єднаний з флаконом, містився знизу.

7. Перенести в шприц відповідний об’єм відновленого розчину МЕТАЛІЗЕ, враховуючи масу тіла пацієнта.

Категорія маси тіла пацієнта (кг)

Об’єм відновленого розчину (мл)

Тенектеплаза

(ОД)

Тенектеплаза

(мг)

< 60

3,0

3 000

15.0

≥ 60 – < 70

3,5

3 500

17.5

≥ 70 – < 80

4,0

4 000

20.0

≥ 80 – < 90

4,5

4 500

22.5

≥ 90

5,0

5 000

25.0

8. Мо= жна використовувати вже існуючий внутрішньовенний доступ для введення тільки МЕТАЛІЗЕ із 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлор= иду. Не можна додавати будь-які інші лікарські засоби до ін’єкційного розчину. <= o:p>

9. МЕТАЛІЗЕ слід вводити пацієнту внутрішньове= нно протягом приблизно 5–10 с. Не можна застосовувати систему для внутрішньовен= ного вливання, що містить глюкозу, оскільки МЕТАЛІЗЕ несумісний із розчином глюк= ози.

10. Систему для внутрішньовенного вливання необхідно промити після МЕТАЛІЗЕ для належного введення. =

11. Будь-який залишок невикористаного розчину = слід утилізувати.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти. Дані щодо безпеки та ефективності застосування МЕТАЛІЗЕ дітям (віком до= 18 років) відсутні. Тому МЕТАЛІЗЕ не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років).

Передозування.

Симптоми

У разі передозування виникає підвищений ризик кровотечі.

Терапія

У разі тяжкої тривалої кровотечі слід розгляну= ти питання про проведення замісної терапії (плазма, тромбоцити), також див. ро= зділ «Особливості застосування».

Побічні реакції.

Коротка характеристика профілю безпеки

Кровотеча є найчастішою побічною реакцією, пов’язаною із застосуванням тенектеплази. Кровотеча може бути зовнішньою – у місці ін’єкції або внутрішньою – у будь-якій ділянці чи порожнині тіла.

Повідомлялося про випадки смерті та постійної втрати працездатності сер= ед пацієнтів, які перенесли епізоди кровотечі.

Побічні реакції в табличному вигляді

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за частотою та класами с= истем органів. Групування за частотою визначається таким чином: дуже часто (Ͱ= 5; 1/10), часто (≥ 1/100 – <1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/1= 00), рідко (≥1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (= не може бути встановлено з наявних даних).

За винятком виникнення реперфузійної аритмії як побічної реакції при застосуванні МЕТАЛІЗЕ за показанням гострий інфаркт міокарда та частоти внутрішньочерепного крововиливу як побічної реакції при застосуванні МЕТАЛІЗЕ за показанням гострий ішемічний інсульт, немає медичн= их підстав припускати, що профіль безпеки МЕТАЛІЗЕ за показанням гострий ішемі= чний інсульт відрізняється від такого за показанням гострий інфаркт міокарда.

Табл. 1 відображає частоту побічних реакцій

Клас системи органів

Побічні реакції

Порушення з боку імунної= системи

Рідко

Анафілактоїдні реакції (включаючи висипання, кропив’янку, бронхоспазм, набряк гортані)

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто

Внутрішньочерепний крововилив (наприклад, крововилив у мозок, гематома мозку, геморагічний інсульт, гем= орагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальний крововилив), включаючи пов’язані з ним симптоми, такі як сонливість, афаз= ія, геміпарез, судоми<= /span>

Порушення= з боку органів зору

Нечасто

Очний крововилив

Порушення= з боку серця

Рідко

Перикардіальний крововилив

Порушення з боку судин

Дуже часто

Кровотеча

Рідко

Емболія (тромбоемболія)

Респіраторні, торакальні= та середостінні порушення

Часто

Епістаксис

Рідко

Легенева кровотеча

Порушення= з Підвищення температури

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Невідомо

Жирова емболія, що може призвести до певних наслідк= ів у відповідних органах.

Хі= рургічні та медичні процедури

Невідомо

= Трансфузія=

Пов= ідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побіч= ні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає зм= огу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюва= них побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автом= атизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-ansi-lang= uage: UK;mso-fareast-language:DE'>https://aisf.dec.gov.ua

Несумісність.

МЕТАЛІЗЕ несумісний із інфузійними розчинами глюкози.

термін придатності= . 3 роки.

Приготований розчин

Хімічна та фізична стабільність під час використання була продемонстрована протягом 24 годин при температурі 2–8 °С і протягом 8 годин при температурі 30 ºС.

З мікробіологічної точки зору відновлений розч= ин слід використати негайно. Якщо не використати негайно, користувач несе відповідальність за тривалість та умови зберігання до використання, які зазвичай не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8 °С.

Умо= ви зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці. Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від дії світла.

Умови зберігання розчиненого лікарського засоб= у див. у розділі «Термін придатності».

Упа= ковка.

Ліофілізат у скляному флаконі типу І, закритому гумовою пробкою та обтискним ковпачком; 1 флакон містить 25 мг тенектеплази= ; по 1 флакону з ліофілізатом у картонній коробці.

Кат= егорія відпуску.

За рецептом.

Вир= обник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника = та адреса місця провадження його діяльності.

Біркендорфер Штрассе 65, 88397 Біберах/Рисс, Німеччина/

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.

Категорія маси = тіла пацієнта (кг)=	Тенектеплаза (ОД)=	Тенектеплаза (мг)=	Відповідний об’= єм розчину (мл)
< 60	6= 000<= /span>	30	6
³ 60 <<= /span> 70	7= 000<= /span>	35	7
³ 70 <<= /span> 80	8= 000<= /span>	40	8
³ 80 <<= /span> 90	9= 000<= /span>	45	9
³ 90	10 000<= /span>	50	10
Детальніше див.= у розділі «Особливості та застереження щодо застосування»<= /p>

Категорія маси = тіла пацієнта (кг)	Об’єм відновлен= ого розчину (мл)	Тенектеплаза (ОД)=	Тенектеплаза (мг)=
< 60	6	6 000	30
≥ 60 - < 70	7	7 000	35
≥ 70 - < 80	8	8 000	40
≥ 80 - < 90	9	9 000	45
≥ 90	10	10 000	50

Клас системи органів	Побічні реакції
Порушення з боку імунної системи
Рідко=	Анафілактоїдні р= еакції (включаючи висипання, кропив’янку, бронхоспазм, набряк гортані)
Порушення з боку нервової системи
Нечасто	В= нутрішньочерепний крововилив (наприклад, крововилив у мозок, гематома мозку, геморагічний інсульт, геморагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальний крововилив), включаючи пов’язані з ним симптоми, такі як сонливість, афазія, геміпарез, судоми
Порушення з боку органів зору
Нечасто	Очний крововилив=
Порушення з боку серця
Нечасто	Р= еперфузійні аритмії (такі як асистолія, прискорена ідіовентрикулярна аритмія, аритмія, екстрасистолія, фібриляція передсердь, передсердно-шлуночкова блокада від першої стадії до повної, брадикардія, тахікардія, шлуночкова екстрасистол= ія, шлуночкова фібриляція, шлуночкова тахікардія) спостерігаються в близькому часовому взаємозв’язку із застосуванням тенектеплази.
Рідко=	Перикардіальний крововилив
Порушення з боку судин
Дуже часто<= /o:p>	Кровотеча
Рідко=	Емболія (тромбоемболія)
Респіраторні, торакальні та середостінні порушення
Часто=	Епістаксис<= /o:p>
Рідко=	Легенева кровоте= ча
Порушення з б= оку шлунково-кишкової системи
Часто=	Кровотеча в шлунково-кишковому тракті (наприклад, шлункова, виразкова, ректальна кровотеча, гематемезис, мелена, кровотеча у ротовій порожнині)=
Нечасто	Ретроперитонеаль= на кровотеча (наприклад, ретроперитонеальна гематома)
Невідомо	Нудота, блювання=
Порушення з боку ш= кіри і підшкірної клітковини
Часто=	Екхімоз
Порушення з боку н= ирок і сечовивідних шляхів
Часто=	Урогенітальна кровотеча (наприклад, гематурія, кровотеча сечовивідних шляхів)
Загальні порушення та реакції в місці введення<= /span>
Часто=	Кровотеча в місці введення ін’єкції, кровотеча в місці пункції
Дослідження
Рідко=	Зниження артеріа= льного тиску
Невідомо	П= ідвищення температури
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Невідомо	Жирова емболія, = що може призвести до певних наслідків у відповідних органах.

Показники безпеки	Група тенектепл= ази	Група альтеплаз= и	Різниця ризиків= (95 % ДІ)
Симптоматичний внутрішньомозковий крововилив у період 24 годин=	27/800 (3,= 4 %)	24/763 (3,= 2 %)	0,2 (̴= 9;1,5 до 2,0)
Інтракраніальний крововиливів, визначений за допомогою методів візуалізації	154/800 (1= 9,3 %)	157/763 (2= 0,6 %)	‑1,3 = ;(‑5,3 до 2,6)
Екстракраніальн= а кровотеча, що потребує переливання к= рові	6/800 (0,8= %)	6/763 (0,8= %)	0,0 (̴= 9;0,9 до 0,8)
Смерть протягом= 90 днів після рандомізації (n =3D 1 554)	122/796 (1= 5,3 %)	117/758 (1= 5,4 %)	‑0,1 = ;(‑3,7 до 3,5)
Оролінгвальний ангіоневротичний набряк	9/800 (1,1= %)	9/763 (1,2= %)	‑0,1 = ;(‑1,1 до 1,0)
Паренхіматозна гематома 2= типу (гематома, що займає ≥ 30 % інфаркту з явним мас- ефектом= )	21/800 (2,6 %)<= o:p>	18/763 (2,4 %)<= o:p>	0,3 (‑1,3 до 1= ,8)

Категорія маси тіла пацієнта (кг)	Об’єм відновленого розчину (мл)	Тенектеплаза (ОД)	Тенектеплаза (мг)
< 60	3,0	3 000	15.0
≥ 60 – < 70	3,5	3 500	17.5
≥ 70 – < 80	4,0	4 000	20.0
≥ 80 – < 90	4,5	4 500	22.5
≥ 90	5,0	5 000	25.0

Клас системи органів	Побічні реакції
Порушення з боку імунної= системи
Рідко	Анафілактоїдні реакції (включаючи висипання, кропив’янку, бронхоспазм, набряк гортані)
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто	Внутрішньочерепний крововилив (наприклад, крововилив у мозок, гематома мозку, геморагічний інсульт, гем= орагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальний крововилив), включаючи пов’язані з ним симптоми, такі як сонливість, афаз= ія, геміпарез, судоми<= /span>
Порушення= з боку органів зору
Нечасто	Очний крововилив
Порушення= з боку серця
Рідко	Перикардіальний крововилив
Порушення з боку судин
Дуже часто	Кровотеча
Рідко	Емболія (тромбоемболія)
Респіраторні, торакальні= та середостінні порушення
Часто	Епістаксис
Рідко	Легенева кровотеча
Порушення= з Підвищення температури
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Невідомо	Жирова емболія, що може призвести до певних наслідк= ів у відповідних органах.

Хі= рургічні та медичні процедури
Невідомо	= Трансфузія=