MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D80EAE.95DC70E0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D80EAE.95DC70E0 Content-Location: file:///C:/6A0B8E78/UA116800102_5B28.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУ= ;КЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу<= /p>

 

КОПЛАВ= ;ІКС®

(COPLAVIXÒ)

 

Склад= :

діючі речовини: клопідогр = 77;ль, кислота ацетилсаліm= 4;илова;

1 таблетка містить клопідогреl= 3;ю гідросульфk= 2;ту у вигляді основи 75 мг та= кl= 0;слоти ацетилсаліm= 4;илової 75 мг;

допоміж = 85;і речовини:

шар клопідогреl= 3;ю= : маніт (Е 421), макрогl= 6;л 6000, целюлоза мікрокристk= 2;лічна (з низьким вмістом вод = 80;, 90 мкм), гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, олія рицинова гідрогенізl= 6;вана;

шар кислот= 080; ацетилсаліm= 4;илової: крохмаль кукурудзянl= 0;й, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, кислота стеаринова, целюлоза мікрокристk= 2;лічна (з низьким вм&#= 1110;стом води, 90 мкм), кремнію діоксид колоїдний безводний;=

оболонка= : опадри жовтий 32К22174: лактози моногідрат, гіпромелозk= 2;, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза окси = 76; жовтий (Е 172);=

п&#= 1086;ліровка: віск карнаубськl= 0;й.

 

Лікарсь = 82;а форма. Таблетки, вкриті оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: злегка випуклі овальні таблетки жовтого кол = 00;ору, вкриті оболонкою, з гравіюваннn= 3;м «С75» з одного боку та «А75» – з іншого.

 

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. А= 085;титромботи&= #1095;ні засоби, інгі= 073;ітори агрегації тромбоцитіk= 4;, за винятком гепарину. Код АТ= 061; В01А С30.

 

Фарма= кологічні властивостo= 0;.

Фармако = 76;инаміка.

Механ= ізм дії. Клопідогре= ;ль належить до проліків, один з його метаболітіk= 4; є інгібітороl= 4; агрегації тромбоцитіk= 4;. Для утворення активного м = 77;таболіту, який інгібу = 08; агрегацію тромбоцитіk= 4;, повинен відбутися метаболізм клопідогреl= 3;ю за допомого = 02; ферментів системи цитохрому CYP450. Активний метаболіт клопідогреl= 3;ю селективно інгібує зв’язуваннn= 3; аденозиндиm= 2;осфату (АДФ) з рецептором Р2Y12 на поверхні тромбоциту та подальшу активацію комплексу глікопротеo= 1;ну ІІb/ІІІа під дією АДФ, завдяки чом = 91; пригнічуєтn= 0;ся агрегація тромбоцитіk= 4;. Завдяки необоротноl= 4;у характеру зв’язуваннn= 3; тромбоцити, що вступили = 091; взаємодію з клопідогреl= 3;ем, залишаютьсn= 3; під його діє= 102; протягом ус = 00;ого свого життя (приблизно 7–10 днів), нормал&#= 1100;на функція тромбоцитіk= 4; відновлюєтn= 0;ся зі швидкіст = 02;, що відповідає швидкості о = 85;овлення тромбоцитіk= 4;. Агрегація тромбоцитіk= 4;, яку викликають інші, крім АДФ, агоніст= 080;, також інгібуєтьсn= 3; шляхом блокування ампліфікацo= 0;ї активації тромбоцитіk= 4; за допомого = 02; АДФ, що вивільняєтn= 0;ся.

О&#= 1089;кільки активний метаболіт утворюєтьсn= 3; за допомого = 02; ферментів системи цитохрому CYP450, = 072; деякі з них є поліморфниl= 4;и або пригніч = 91;ються іншими лікарськимl= 0; засобами, не у всіх пацієнтів відбуваєтьl= 9;я відповідне = 87;ригнічення тромбоцитіk= 4;.

Фарма= кодинамічнo= 0; ефекти. П= 086;вторне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг на добу значно = 02; мірою пригнічуваl= 3;о АДФ-індуков = 72;ну агрегацію тромбоцитіk= 4; з першого дн= 103; застосуванl= 5;я; такий ефект поступово збільшувавl= 9;я і виходив на постійний рівень з досягненняl= 4; рівноважноk= 5;о стану на 3–7-й день. У рівноважноl= 4;у стані середній рівень пригніченнn= 3; тромбоцитіk= 4;, що спостері = 75;ався на тлі дози 75 мг на добу, становив ві = 76; 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитіk= 4; та час кровотечі поступово поверталисn= 3; до вихідног = 86; рівня загалом протягом 5 днів.

А&#= 1094;етилсаліци= лова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитіk= 4; шляхом необоротноk= 5;о пригніченнn= 3; простагланk= 6;инів циклооксигk= 7;нази і, таким чином, пригнічує утворення т = 88;омбоксану А2, який викликає агрегацію тромбоцитіk= 4; та вазоконс = 90;рикцію. Цей ефект триває прот = 03;гом усього житт = 03; тромбоцитіk= 4;.

К&#= 1083;інічна ефективнісm= 0;ь і безпека=

Безпека й ефективнісm= 0;ь комбінації клопідогреl= 3;ю з АСК оцінювалисn= 3; в трьох подв= 110;йно сліпих дослідженнn= 3;х за участю понад 61 900 паці= ;єнтів: у дослідженнn= 3;х CURE, CLARITY та COMMIT порівнювалl= 6;ся застосуванl= 5;я комбінації клопідогреl= 3;ю з АСК та монотерапіo= 1; АСК, обидві схеми лікування застосовувk= 2;лися в поєднанні = 079; іншою станд = 72;ртною терапією.=

У дослідженнo= 0; CURE брали участь 12 562 пацієнти з г= 086;стрим коронарним синдромом без підйому = 089;егмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; зубця Q), в яких протягом останніх 24 годин спост = 77;рігався останній епізод болю = 074; грудях або с= 080;мптомів, відповідниm= 3; ішемії. У пацієнтів були зміни н= 072; ЕКГ, що свідчили пр = 86; нову ішемію, або підвищення рівня серцевих ферментів або тропоніну I, або T щонайменше = 74; два рази  вище верхньої межі норми. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні в групи застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю (навантажув = 72;льна доза 300 мг, потім 75 мг/добу, N =3D 6259) із АСК (75–325 мг 1 раз на добу) або монотерапіo= 1; АСК (75–325 мг 1 раз на добу, N =3D 6303), обидві схем = 80; лікування з = 72;стосовувал&#= 1080;ся з іншою стандартноn= 2; терапією. Пацієнти отримували лікування протягом періоду до одного року. У дослідженнo= 0; CURE 823 (6,6 %) пацієнт = 80; одночасно приймали антагоніст рецепторів GPIIb/IIIa. Гепарини застосовувk= 2;ли більш ніж 90 % пацієнтів, і супутня терапія гепарином н = 77; мала значно = 75;о впливу на відносну частоту кровотеч у групах клопідогреl= 3;ю з АСК і монотерапіo= 1; АСК.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (серцево-суд= 080;нна смерть (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт), становила 582 (9,3 %) у групі клопідогреl= 3;ю з АСК та 719 (11,4 %) у групі монотерапіo= 1; АСК; зниженн= 103; відносного ризику (ЗВР) склало 20 % (95 % Д = 30; 10– 28 %; p =3D 0,00009) у груп= 110; клопідогреl= 3;ю з АСК (зниження ві= 076;носного ризику становило 17 % при консерватиk= 4;ному лікуванні пацієнтів, 29 % — при проведенні черезшкірнl= 6;ї транслюмінk= 2;льної коронарної ангіопластl= 0;ки (ЧТКА) зі стентом або = 073;ез нього та 10 % — у пацієнтів, які перенесли а = 86;ртокоронар&#= 1085;е шунтування (АКШ)). Попередженl= 5;я розвитку нових серцево-суд = 80;нних подій (первинна кінцева точка) відбувалосn= 3; зі зниження = 84; відносного ризику, яке становило 22 % (ДІ: 8,6–33,4), 32 % (ДІ: 12,8–46,= 4), 4 % (ДІ: −26,9–26,7), 6 % (ДІ: −33,5–34,3) та 14 % (ДІ: −31= ,6–44,2) протягом періодів 0–1, 1–= ;3, 3–6, 6–9 і 9–12 місяців дослідженнn= 3; відповідно. Отже, після більш ніж 3 місяців лікування с = 87;риятливий ефект, що спостерігаk= 4;ся в групі застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з АСК, додатк&#= 1086;во не збільшувавl= 9;я, тоді як  збері= ;гався ризик виникнення кровотечі (див. розд&#= 1110;л «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Застосува = 85;ня клопідогреl= 3;ю в досліджен = 85;і CURE супроводжуk= 4;алося зменшенням потреби у тр= 086;мболітичні&= #1081; терапії (ЗВР&nb= sp;=3D 43,3 %; ДІ: 24,3–57,5 %) та з= астосуваннo= 0; інгібіторіk= 4; рецепторів GPII= b/IIIa (ЗВР =3D 18,2 %; ДІ: 6,5–28,3 = ;%).

Кількість пацієнтів, які досягли комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія), становила 1035 (16,5 %) у групі клопідогреl= 3;ю з АСК і 1187 (18,8 %) у групі монот = 77;рапії АСК; зниженн= 103; відносного ризику стан = 86;вило 14 % (95 % ДІ 6–21 %, р =3D 0,0005) у групі клопідогреl= 3;ю з АСК. Такий ефект в основному зумовлений статистичнl= 6; значущим зниженням частоти ІМ (287 (4,6 %) у групі кл = 86;підогрелю з АСК і 363 (5,8 %) у групі монотерапіo= 1; АСК). Впливу на частоту повторної госпіталізk= 2;ції з приводу нестабільнl= 6;ї стенокардіo= 1; не спостері = 75;алося.

Результат = 80;, отримані в групах пацієнтів і = 79; різними характерисm= 0;иками (наприклад, нестабільнk= 2; стенокардіn= 3; або ІМ без зубця Q, рівен&= #1100; ризику від низького до високого, цукровий діабет, потреба в реваскулярl= 0;зації, вік, стать тощо), відповідалl= 0; результатаl= 4; первинного аналізу. Зокрема, під час ретросп = 77;ктивного аналізу 2172 пацієнтів (17 % від загальн = 86;ї популяції, щ= 086; брала учать = 091; дослідженнo= 0; CURE), яким було проведено стентуваннn= 3; (Stent-CURE), встановлk= 7;но, що клопідог = 88;ель у порівнянн = 10; з плацебо продемонстl= 8;ував значне ЗВР, яке склало 26,2 = %, на користь клопідогреl= 3;ю для комбінованl= 6;ї кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значн = 77; ЗВР, яке склало 23,9 %, длn= 3; другої комбінованl= 6;ї первинної к = 10;нцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактернk= 2; ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогреl= 3;ю в цій підгрупі па = 94;ієнтів не викликав особливого занепокоєнl= 5;я. Отже, результати цієї підгрупи відповідаюm= 0;ь загальним результатаl= 4; дослідженнn= 3;.

У пацієнті= 074; із гострим І= 052; з підйомом сегмента ST безпека й ефективнісm= 0;ь клопідогреl= 3;ю оцінювалисn= 0; у 2 рандомізовk= 2;них, плацебо-кон = 90;рольованих, подвійно сліпих дослідженнn= 3;х — CLARITY та COMMIT.

У дослідженнo= 0; CLARITY брав участ= 100; 3491 пацієнт. У цих пацієнт = 10;в протягом останніх 12 годин відбу = 74;ся ІМ з підйомо= 084; сегмента ST, і їм було запланованl= 6; проведення тромболітиm= 5;ної терапії. Пацієнти от = 88;имували клопідогреl= 3;ь (навантажув = 72;льна доза 300 мг, потім 75 мг/добу, n =3D 1752) плюс АСК або АСК окремо (навантажув = 72;льна доза 150–325 мг, потім 75–162 мг/д = 86;бу, n =3D 1739), фібринолі= ;тичний засіб і у разі потреб = 80; – гепарин. За пацієнтами спостерігаl= 3;и протягом 30 днів. Первинною кінцевою точкою була поява оклюзії інфаркт-зал = 77;жної артерії на ангіограмі перед випискою зі стаціонара або смерть, або рецидив ІМ до проведення = 82;оронарної ангіографіo= 1;. У пацієнтів, які не пройшли анг = 10;ографію, первинною кінцевою точкою була смерть або рецидив ІМ д= 086; 8 дня або до виписки з лікарні. Популяція  пацієнтів включала 19,7 % жінок та 29,2 % пацієнтів були віком ≥ 65 років. Всьог= 086; 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітl= 0;ки (фібриноспе = 94;ифічні — 68,7 %, фібринонесl= 7;ецифічні — 31,1 %), 89,5 % — гепари= ;н, 78,7 % — бета-блокат = 86;ри, 54,7 % — інгібітори АПФ і 63 % — статини.=

П’ятнадця = 90;ь відсотків (15 %) пацієнтів у групі засто = 89;ування клопідогреl= 3;ю з АСК і 21,7 % у групі, що отримувала лише АСК, досягли пер = 74;инної кінцевої точки, що являє собою абсолютне зниження на 6,7 % і зменшення шансів на 36 % на користь клопідогреl= 3;ю (95 % ДІ: 24–47 %; p < 0,001), що пов’язан = 86; головним чином зі зменшенням випадків розвитку ок = 83;юзії в інфаркт-зал = 77;жних артеріях. Такий ефект спостерігаk= 4;ся в усіх заздалегідn= 0; визначених підгрупах, зокрема визначених за віком та статтю, локалізаціn= 8;ю інфаркту та = 090;ипом застосовувk= 2;ного фібринолітl= 0;ка або гепарин = 91;.

У дослідженнo= 0; COMMIT із використанl= 5;ям факторіальl= 5;ого дизайну 2 × 2 взяли участ = 00; 45 852 пацієнти, m= 1; яких протягом 24 го&= #1076;ин від появи симптомів підозрюванl= 6;го ІМ були його ознаки на ЕК= 043; (тобто підвищення сегмента ST, депресія сегмента ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогреl= 3;ь (75 мг/добу, n =3D 22 961) із АСК (162 мг/добу) або лише АСК (162 мг/добу, n =3D 22 891) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованl= 0;ми первинними кінцевими точками бул = 80; смерть з будь-якої пр= 080;чини та перший рецидив ІМ, інсульт або смерть. Попу= 083;яція включала 27,8 % жінок, 58,4 % пацієнтів віком ≥ 60 років (26 % віко= м ≥ 70 років) і 54,5 % пацієнтів, які отримували фібринолітl= 0;ки.

Клопідогр = 77;ль із АСК значн= 086; знизив відносний ризик смерт = 10; з будь-якої причини на 7 % (р =3D 0,029), а відносний ризик комбі = 85;ації рецидиву інфаркту, інсульту аб = 86; смерті — на 9 % (р =3D 0,002), що являє собою абсолютне з = 85;иження на 0,5 % та 0,9 % відповідно. Такий ефект спостерігаk= 4;ся у пацієнтів = 074;же протягом перших 24 годин незал = 77;жно від віку, статі, застосуванl= 5;я або незастосувk= 2;ння фібринолітl= 0;ків.

Заміна терапії інгібітораl= 4;и P2Y12 при гострому коронарномm= 1; синдромі (ГКС)  =

Перехід з більш потужного інгібітору рецептора P2Y12<= /sub> на клопідогреl= 3;ь одночасно з аспірином п = 10;сля гострої фаз = 80; ГКС оцінювався за допомого = 02; двох рандомізовk= 2;них досліджень, спонсороваl= 5;их дослідникоl= 4; (ISS) — TOPIC й TROPICAL‑ACS, за даними клінічних результатіk= 4;.

Клінічні переваги, забезпеченo= 0; більш потуж = 85;ими інгібітораl= 4;и рецептора P2Y12<= /sub> – тикагрелорl= 6;м і прасугрелеl= 4;, в опорних дослідженнn= 3;х пов’язані з = 10; значущим зниженням рецидивуючl= 0;х ішемічних подій (зокре= 084;а гострого й підгострогl= 6; тромбозу стента (ТС), інфаркту міокарда (ІМ) й невідкладнl= 6;ї реваскулярl= 0;зації). Незважаючи на стабільн = 91; перевагу щодо ішемічних подій протягом пе = 88;шого року, більш значне зниження повторних ішемічних подій після ГКС спостерігаl= 3;ося протягом перших днів після почат = 82;у лікування.  Водночас ретро= 089;пективний аналіз виявив статистичнl= 6; значуще збільшення ризику крововиливo= 0;в при застосуванl= 5;і більш потужних інгібіторіk= 4; рецептора P2Y12<= /sub>, які виникал = 80; здебільшогl= 6; протягом фази підтри = 84;увальної терапії чер = 77;з місяць післ = 03; ГКС. Дослідженнn= 3; TOPIC й TROPICAL‑ACS були розроблені для вивченн = 03; можливості = 84;інімізації крововиливo= 0;в за умови збереження ефективносm= 0;і лікування.=

TOPIC = (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome — час пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; після гострого коронарногl= 6; синдрому)

У цьому рандомізовk= 2;ному відкритому дослідженнo= 0; брали участ = 00; пацієнти з ГКС, які потр&#= 1077;бували ЧКВ (черезшкірн = 77; коронарне втручання). Пацієнтам, які приймал = 80; аспірин та більш потужний інгібітор рецептора P2Y12<= /sub> і не мали небажаних явищ протягом одного міся = 94;я, був призначениl= 1; перехід на лікування аспірином у фіксованомm= 1; дозуванні одночасно з клопідогреl= 3;ем (деескалаці = 81;на подвійна антитромбоm= 4;итарна терапія (ДПАТ)) або под= альше застосуванl= 5;я схеми лікування ї = 93;німи лікарськимl= 0; засобами (незмінна ДП= 040;Т). 

Загалом ана= ліз охоплював 645 і= з 646 пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST і без підйому сегмента ST або нестабі = 83;ьною стенокардіn= 8;ю (деескалаці = 81;на ДПАТ ((n =3D 322); незмінна ДПАТ (n =3D 323)). Через один рік проводилосn= 3; подальше спостережеl= 5;ня 316 пацієнтів (98,1 %) з групи деескалаціl= 1;ної ДПАТ та 318 паці= ;єнтів (98,5 %) з групи незмінної ДПАТ. Середн= 103; тривалість подальшого спостережеl= 5;ня для обох гру= 087; становила 359 д= нів. Характерисm= 0;ики досліджуваl= 5;их когорт були однаковими для двох груп.

Первинний результат — поєднання смерті від ускладнень ССЗ, інсульту, невідкладнl= 6;ї реваскулярl= 0;зації і крововиливm= 1; ≥ 2 за шкалою BA= RC (Академічни = 81; дослідницьl= 2;ий консорціум = 79; кровотеч) че= 088;ез 1 рік після ГКС — спостерігаk= 4;ся у 43 пацієнтів (13,4 %) з групи деескалаціl= 1;ної ДПАТ і 85 паціє= нтів (26,3 %) з групи незмінної ДПАТ (p < 0,01). Ця статистичнl= 6; значуща різниця бул = 72; переважно р = 77;зультатом меншої кіль = 82;ості епізодів крововиливo= 0;в, при цьому не повідомлялl= 6;ся про різницю = 091; кінцевих по = 82;азниках ішемічної хвороби (p =3D 0,36), тоді як крововилив ≥ 2 за шкалою BA= RC виникав мен = 96; часто у груп= 110; деескалаціl= 1;ної ДПАТ (4,0 %) у пор = 10;внянні з таким у групі незмінної ДПАТ (14,9 %, p < 0,01). Епізоди крововиливm= 1;, які визнаються як усі крововиливl= 0; за шкалою BARC, виникали у 30 пацієнтів (9,3 %) у групі деес= 082;алаційної ДПАТ і у 76 пацієнтів (23,5 = %) у групі незм= 110;нної ДПАТ (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Plat= elet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes — випробуванl= 5;я чутливості до пригніче = 85;ня тромбоцитіk= 4; при хронічній антитромбоm= 4;итарній терапії гострих коронарних синдромів)

У цьому рандомізовk= 2;ному відкритому дослідженнo= 0; брали участ = 00; 2 610 пацієнтів з біомаркер-= 087;озитивним ГКС після успішного проведення = 63;КВ. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні до груп, що от&= #1088;имували або прасугр = 77;ль 5 або 10 мг/добу (з 0-го по 14-й день) (n =3D 1306), або прасугрель 5 або 10 мг/добу (k= 9; 0-го по 7-й день) = 079; подальшим переходом н = 72; прийом клопідогреl= 3;ю 75 мг/добу (з 8-го по 14-й день) (n =3D 1304) у комбінації = 79; АСК (< 100 мг/добу).  На 14-й день проводився аналіз функції тромбоцитіk= 4; (АФТ). Пацієнти, як= 110; отримували монотерапіn= 2; прасугрелеl= 4;, продовжуваl= 3;и його прийом протягом 11,5 місяця.   

Пацієнтам, які переходили на застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, проводили аналіз на високу реактивнісm= 0;ь тромбоцитіk= 4; (ВРТ).  Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосув = 72;ння прасугрелу = 91; дозуванні 5 або 10 мг/добу протягом 11,5 місяця; якщо ВТР станови = 83;а < 46 одиниць, пацієнти продовжуваl= 3;и застосовувk= 2;ти клопідогреl= 3;ь в дозі 75 мг/добу протягом 11,5 місяця.  Таким чином, група лікування з деескалаціn= 8;ю під контролем включала пацієнтів, які застосовувk= 2;ли або прасугрель 5<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk65146673'> (40 %), або клопідогреl= 3;ь (60 %). Усі пацієl= 5;ти продовжуваl= 3;и приймати аспірин і проходили подальше спостережеl= 5;ня протягом одного року.

Основний кінцевий показник (поєднання с= 084;ерті від ускладнень ССЗ, ІМ, інсульту і крововиливm= 1; ≥ 2 за шкалою BARC через 12 місяців) був досягнутий, що свідчить про не меншу ефективнісm= 0;ь. Дев’яносто п’ять паціє = 85;тів (7 %) у групі з деескалаціn= 8;ю під контрол = 77;м та 118 пацієнтів (9 %) m= 1; контрольніl= 1; групі (p-значе&= #1085;ня не меншої ефективносm= 0;і =3D 0,0004) мали подію= ;. Деескалаціn= 3; під контролем н = 77; призвела ні до підвищення комбінованl= 6;го ризику ішемічних подій (2,5 % у гру= 087;і деескалаціo= 1; у порівнянн = 10; з 3,2 % у контрол = 00;ній групі; p-значення не меншої ефективносm= 0;і =3D 0,0115), ні до ключової вторинної кінцевої то = 95;ки – крововили = 74;у ≥ 2 за шкалою BARC (5= % у групі деескалаціo= 1; у порівнянн = 10; з 6 % у контрольніl= 1; групі (p =3D 0,23)). Кумулятивнk= 2; частота усі = 93; подій крововиливo= 0;в (клас 1–5 за шка= ;лою BARC) становила 9 % (= 114 подій) у групі деескалаціo= 1; під контролем у порівнянні = 79; 11 % (137 подій) у кон= ;трольній групі (p =3D 0,14).<= /p>

Д&#= 1110;ти. Європейсь = 82;е агентство з лікарських = 79;асобів скасувало зобов’язання представляm= 0;и результати досліджень препарату Коплавікс® у всіх підгрупах педіатричнl= 6;ї популяції п = 88;и лікуванні коронарногl= 6; атеросклерl= 6;зу (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»)

&nbs= p;

Фарм= ;акокінетик = 72;.

К&#= 1083;опідогрель= .

Всмо= ;ктування. П&#= 1110;сля одноразовоk= 5;о та повторного = 87;ероральног&#= 1086; прийому в дозі 75 мг на добу клопідогреl= 3;ь швидко абсорбуєтьl= 9;я. Середня пікова концентрацo= 0;я клопідогреl= 3;ю в незмінені = 81; формі у плазмі кров = 10; (приблизно 2,2–= 2,5 нг/мл після одноразовоk= 5;о прийому пер = 86;рально дози 75 мг) досягаєтьсn= 3; приблизно ч = 77;рез 45 хвилин після прийому. Абсорбція становить н = 77; менше         50 % згідно з кo= 0;лькістю метаболітіk= 4; клопідогреl= 3;ю, що виділяют = 00;ся із сечею.

Розп= ;оділ. In vitro клопідогреl= 3;ь та основний циркулюючиl= 1; (неактивний) &#= 1084;етаболіт оборотно зв’язуютьсn= 3; з протеїнам = 80; плазми кров = 10; людини (98 % та 94 % відповідно). &#= 1047;в’язок є ненасичуваl= 5;им іn vitro в широкому діапазоні концентрацo= 0;й.

Мета= ;болізм. К&#= 1083;опідогрель активно метаболізуn= 8;ться в печінці. In vitro та= in vivo метаболіз= 084; клопідогреl= 3;ю відбуваєтьl= 9;я двома основними метаболічнl= 0;м шляхами: оди= 085; – за допомогою естерази з подальшим гідролізом = 91; неактивний метаболіт, який є похідним карбоксильl= 5;ої кислоти (85 % циркулюючиm= 3; метаболітіk= 4;), інший – за допомогою різних цитохромів Р450. Спочатку в ході метаболізмm= 1; клопідогреl= 3;ю утворюєтьсn= 3; проміжний метаболіт 2-оксо-клопід&#= 1086;грель. У результат = 10; подальшого метаболізмm= 1; проміжного метаболіту 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю формується активний метаболіт, тіольна похідна клопідогреl= 3;ю. In vitro цей метаболічнl= 0;й шлях проходженнn= 3; опосередкоk= 4;аний ізоферментk= 2;ми CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 та CYP2В6. Активний тіольний метаболіт, який було виділено in vitro, швидко т= 072; необоротно зв’язуєтьсn= 3; з тромбоцит = 72;рними рецепторамl= 0;, подавляючи таким чином агрегацію тромбоцитіk= 4;.

Після однократноk= 5;о прийому клопідогреl= 3;ю у навантажу = 74;альній дозі 300 мг показник Cmax активного метаболіту удвічі вищи = 81;, ніж після прийому препарату у підтримуючo= 0;й дозі 75 мг протягом 4 днів. Cmax досягаєтьсn= 3; через приблизно 30–60 хвилин післ = 03; прийому препарату.

Виве= ;дення. П&#= 1088;отягом 120 годин після пероральноk= 5;о прийому людиною 14С- = 84;іченого клопідогреl= 3;ю приблизно 50 % виділялось із сечею і приблизно 46 % – з калом. Після одноразовоk= 5;о прийому доз = 80; 75 мг перорально період напіввиведk= 7;ння становив приблизно 6 годин. Пері= 086;д напіввиведk= 7;ння основного циркулюючоk= 5;о (неактивног = 86;)  метаболітm= 1; становив 8 го&#= 1076;ин після одноразовоk= 5;о або повторного = 87;рийому.

Фарм= ;акогенетик = 72;. CYP2i= 7;19 бере участь = 074; утворені як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопід&#= 1086;грелю. За даними кількісногl= 6; визначення агрегації тромбоцитіk= 4; ex vivo фармакокінk= 7;тичні показники т = 72; антитромбоm= 0;ична дія активного метаболіту клопідогреl= 3;ю відрізняютn= 0;ся відповідно до генотипу CYP2С19.

CYP2i= 7;19*1 алель відпо = 74;ідає повністю функціоналn= 0;ному метаболізмm= 1;, тоді як алел= 110; CYP2С19*2 та CYP2С19*3 відповідаюm= 0;ь зниженому метаболізмm= 1;. Алелі CYP2С19*2 та CYP2С19*3 становля= 090;ь 85 % алелів зниженої функції у жителів Кавказу та 99 % ̵= 1; в уродженців  Азії. До інших але= 083;ів, пов’язаних зі зниженим метаболізмl= 6;м, належать CYP2С19*4, *= 5, *6, *7 та *8, але в загальній популяції вони зустрі = 95;аються менш часто.

П&#= 1072;цієнт зі зниженим метаболізмl= 6;м має два нефу= 085;кціональни&= #1093; алелі, як визначено вище. Згідно з опубліковаl= 5;ими даними, генотипи із повільним метаболізмl= 6;м CYP2C19 зустрічаю = 90;ься приблизно у 2 % представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї раси, 4 % –&= nbsp; негроїдноo= 1; раси і 14 % китайців. Зараз існують тести для визначення генотипу CYP2C19 п= 072;цієнта.

У перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; за участю 40 здорових добровольцo= 0;в, по 10 у кожній із чотирьох груп метаболізаm= 0;орів  CYP2C19 (надшвидких, інтенсивниm= 3;, проміжних і повільних), оцінювали фармакокінk= 7;тичні й антитромбоm= 4;итарні реакції після прийо = 84;у дози 300 мг із наступним прийомом по 75 мг/добу та 600 мk= 5; із наступни = 84; прийомом по 150 мг/добу впродовж 5 днів (рівноважни = 81; стан). Між надшвидкимl= 0;, інтенсивниl= 4;и та проміжни = 84;и метаболізаm= 0;орами ніяких суттєвих ві = 76;мінностей у концентра = 94;іях активного метаболіту та середніх показниках пригніченнn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; (ПАТ) не спостерігаl= 3;ося. У повільних метаболізаm= 0;орів концентрацo= 0;я активного метаболіту зменшилася на 63–71 % порівн = 03;но з відповідн = 80;м показником = 91; інтенсивни&= #1093; метаболізаm= 0;орів. Після застосуванl= 5;я режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоm= 4;итарні реакції знизилися в повільних метаболізаm= 0;орів — середнє ПА= 058; (5 мкМ АДФ) становило 24 % (через 24 години) і 37 % (на 5-й день) порівняно з ПАТ 39 % (через 24 години) і 58 % (на 5-й день) у осіб з інтенсивн = 80;м метаболізмl= 6;м та 37 % (через 24 години) і 60 % (нk= 2; 5-й день) у осіб із проміжни = 84; метаболізмl= 6;м. Коли повільні метаболізаm= 0;ори дотримувалl= 0;ся режиму 600 мг/150 мг, концентрацo= 0;я активного метаболіту = 73;ула більшою, ніж при схемі 300 м&= #1075;/75 мг. Крім того, ПАТ становило 32 % (через 24 годин= и) і 61 % (на 5-й день), що перевищуваl= 3;о цей показни = 82; у повільних метаболізаm= 0;орів, які дотриму = 74;алися режиму 300 мг/75 = мг, і було аналогічниl= 4; відповідноl= 4;у показнику в інших група = 93; метаболізаm= 0;орів CYP2C19, які дотрим&#= 1091;валися режиму 300мг/75 м = 75; на добу. За результатаl= 4;и клінічних досліджень належний режим дозування для цієї групи пацієнтів н = 77; був визначений.

В&#= 1110;дповідно до вищезазначk= 7;них результатіk= 4;, в метааналі = 79;і 6 досліджень із урахуванняl= 4; показників рівноважноk= 5;о стану 335 учасників, які отримували лікування клопідогреl= 3;ем, було показано, що концентрацo= 0;я активного метаболіту знижуваласn= 3; на 28 % у проміжних метаболізаm= 0;орів і на 72 % у повільних метаболізаm= 0;орів, а інгібуван = 85;я агрегації тромбоцитіk= 4; (5 мкМ АДФ) було знижен = 86; на 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з = 090;аким в інтенсивн = 80;х метаболізаm= 0;орів.

В&#= 1087;лив генотипу CYP2C19 н= 072; клінічні результати = 91; пацієнтів, які отримув = 72;ли клопідогреl= 3;ь, не оцінювався = 91; проспективl= 5;их рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них дослідженнn= 3;х. Однак було проведено ряд ретроспектl= 0;вних аналізів дл = 03; оцінки цьог = 86; ефекту у пацієнтів, я= 082;і отримували клопідогреl= 3;ь і в яких є рез&= #1091;льтати генотипуваl= 5;ня: CURE (n =3D 2721), CHARISMA (n =3D 2428), CLARITY-TIMI 28 (n =3D 227), TRIT= ON-TIMI 38 (n =3D 1477) та ACTIVE-A (n =3D 601), а також ряд опубліковаl= 5;их когортних досліджень.

У дослідженнo= 0; TRITON-TIMI 38 та 3 когортних дослідженнn= 3;х (Collet, Sibbing, Giusti) об’єдна= на група пацієнтів і = 79; проміжним або повільним метаболізмl= 6;м мала вищу частоту серцево-суд = 80;нних ускладнень (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стента порівняно з інтенсивниl= 4;и метаболізаm= 0;орами.

У дослідженнo= 0; CHARISMA й одному когортному дослідженнo= 0; (Simon) підвищена частота ускладнень спостерігаl= 3;ася тільки у повільних метаболізаm= 0;орів порівняно з інтенсивниl= 4;и метаболізаm= 0;орами.

У дослідженнn= 3;х CURE, CLARITY, ACTIVE-A й одному когортному дослідженнo= 0; (Trenk) не відзначалоl= 9;я збільшення = 95;астоти ускладнень залежно від = 089;татусу метаболізаm= 0;ора.

Ж&#= 1086;ден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів  для виявлення відмінностk= 7;й у клінічних результатаm= 3; у повільних метаболізаm= 0;орів.

О&#= 1089;обливі групи пацієнтів.= Відомості щодо фармакокінk= 7;тичних параметрів активного метаболіту = 82;лопідогрел&#= 1102; в цих групах пацієнтів відсутні.=

Нирк= ;ова недостатніl= 9;ть. П&#= 1110;сля повторного прийому клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг на добу у паціє= 085;тів з тяжким нирковим захворюванl= 5;ям (кліренс кре= 072;тиніну від 5 до 15 мл/хв) пригніченнn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було меншим (25= %), ніж у здорових добровольцo= 0;в, однак подовження часу кровотечі було аналогічниl= 4; з часом кровотечі, щ= 086; спостерігаk= 4;ся у здорових добровольцo= 0;в, які приймал = 80; 75 мг клопідогреl= 3;ю на добу. До того ж клінічна переносиміl= 9;ть була задовільноn= 2; в усіх пацієнтів.=

Печі= ;нкова недостатніl= 9;ть. П&#= 1110;сля повторного прийому клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг на добу протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю пригніченнn= 3; АДФ-індуков = 72;ної агрегації тромбоцитіk= 4; було аналогічниl= 4; такому у здорових добровольцo= 0;в. Середнє збільшення часу кровот = 77;чі в двох група= 093; також було аналогічниl= 4;.

Расо= ;ва приналежніl= 9;ть. Переважаннn= 3; алелів CYP2С19, як= 110; призводять до помірног = 86; або виражен = 86;го зниження CYP2С19-опосередl= 2;ованого метаболізмm= 1;, залежить ві = 76; расової/етн = 10;чної приналежноl= 9;ті (див. розділ «Фармакогеl= 5;етика»). В публікаці = 03;х є обмежені дані щодо пацієнтів азійського походження, які дають можливість оцінити зна = 95;ення генотипу CYP2С19 для клінічних наслідків лікування<= /span>

А&#= 1094;етилсаліци= лова кислота (АСК).<= o:p>

Абсо= ;рбція. А&#= 1057;К, що входить д= 086; складу препарату Коплаві = 82;с®, після абсорбції шляхом гідролізу перетворюєm= 0;ься на саліцилову кислоту. Піковий рів = 77;нь саліциловоo= 1; кислоти в плазмі кров = 10; досягаєтьс&= #1103; протягом 1 години післ = 03; прийому. Таким чином, рівень АСК в плазмі кров = 10; знаходитьсn= 3; поза межею визначення через 1,5–3 години післ = 03; прийому препарату.=

Розп= ;оділ. А&#= 1057;К погано зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми, вона має низький рівень розподілу (10 л). Її метаболі = 90;, саліцилова кислота, швидко зв’я = 79;ується з білками плазми, але зв’язуваннn= 3; залежить ві = 76; концентрац&= #1110;ї (нелінійне). При низьких концентрацo= 0;ях (< 100 мкг/мл) приблизно 90 % саліциловоo= 1; кислоти зв’ = 03;зується з альбуміно = 84;. Саліцилова кислота легко проникає в усі тканини та рідини ор= 075;анізму, в тому числі центральну нервову систему, грудне молоко, ткан= 080;ни плода.

Мета= ;болізм та виведенн = 03;. А&#= 1057;К, що входить д= 086; складу препарату Коплавікс®= ;, швидl= 2;о перетворюєm= 0;ься шляхом гідролізу в саліцилову кислоту, період напіввиведk= 7;ння якої у разі доз АСК 75–100 мг становить 0,3–0= ,4 години. Саліцилова кислота здебільшогl= 6; кон’югує в печінці, де утворюєтьсn= 3; саліцилуриl= 5;ова кислота, феноловий глюкуронід, ациловий глюкуронід, ряд вторинних метаболітіk= 4;. Період плазмового напіввиведk= 7;ння саліциловоo= 1; кислоти в препараті = 50;оплавікс® станl= 6;вить приблизно 2 години. Метаболізм = 89;аліцилатів є насиченим, загальний кліренс організму з = 85;ижується у разі високих сироватковl= 0;х концентрацo= 0;й через обмежену здатність п = 77;чінки утворювати як саліцилуриl= 5;ову кислоту, так і феноловий глюкуронід. = 059; разі застосуванl= 5;я токсичних доз (10–20 г) період напіввиведk= 7;ння з плазми мож= 077; перевищуваm= 0;и 20 годин. У разі застосуванl= 5;я високих доз АСК виведення с = 72;ліцилової кислоти підпорядкоk= 4;ується кінетиці нульового порядку (тобто швидк= 110;сть виведення є постійною відносно концентрацo= 0;ї в плазмі крові), при цьому фактичний період напі = 74;виведення становить 6 годин і більше. Нирк= 086;ва екскреція незміненої активної ре = 95;овини залежить ві = 76; рН сечі. Оскільки зн = 72;чення рН сечі перевищує 6,5, нирковий кліренс вільного саліцилату = 79;більшуєтьс&#= 1103; з 5 до 80 %. Після прийому терапевтичl= 5;их доз приблиз = 85;о 10 % спостерігаn= 8;ться в сечі у формі саліциловоo= 1; кислоти,  75 % – у формі саліцилуриl= 5;ової кислоти, 10 % – у формі фенолового та 5 % – у формі ацилового глюкуронідm= 1; саліциловоo= 1; кислоти.=

З огляду на фармакокінk= 7;тичні та метаболі = 95;ні характерисm= 0;ики обох сполук виникнення клінічно значимої ФК взаємодії малоймовірl= 5;е.

&nbs= p;

Д&#= 1086;клінічні дані з безпеки.

Клопі= догрель

Під час доклінічниm= 3; досліджень на щурах і па&#= 1074;іанах найбільші зміни спостерігаl= 3;ися з боку печінки. Вон= 080; з’являлися при дозах, які перевищуваl= 3;и щонайменше = 74; 25 разів концентрацo= 0;ю, що спостерігаl= 3;ася у людей під час прийому дози 75 мг/добу, і виникали внаслідок впливу на печінкові ферменти, що беруть участь у метаболізмo= 0;. У людей, які отримували клопідогреl= 3;ь в терапевти = 95;ній дозі, ніяког= 086; впливу на печінкові метаболізуn= 2;чі ферменти не спостерігаl= 3;ося.

При дуже високи = 93; дозах клопідогреl= 3;ю в щурів і павіанів також спостерігаl= 3;ася погана шлункова переносиміl= 9;ть (гастрит, шлункові ерозії та/аб= 086; блювання).

Не було жодних доказів канцерогенl= 5;ого ефекту при введенні клопідогреl= 3;ю мишам протягом 78 тижнів і щурам протягом 104 ти= жнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що щонаймен= 096;е в 25 разів перевищує концентрацo= 0;ю, що спостері = 75;ається у людей, які приймають препарат у клінічній дозі 75 мг/добу= ).

Клопі= догрель був випробуванl= 0;й у ряді дослі= 076;жень генотоксичl= 5;ості in vitro та in vivo  і не виявив генотоксичl= 5;ої активності.

Було виявлено, що клопідогреl= 3;ь не впливає н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію самців і самиць щурі = 74;, а також не виявляє тератогеннl= 6;го впливу ні у щурів, ні у кролів. При застосуванl= 5;і самицям щурів у період лактації клопідогреl= 3;ь спричинив невелику затримку розвитку по = 90;омства. За результатаl= 4;и спеціальниm= 3; фармакокінk= 7;тичних досліджень = 79; радіоактивl= 5;о  міченим клопідогреl= 3;ем встановили, що вихідна сполука або її метаболіти проникають = 91; грудне моло = 82;о. Отже, не можна виключати прямий (незначна токсичністn= 0;) або непрями = 81; вплив (низьк= 072; смакова привабливіl= 9;ть) препарату.=

Ацети= лсаліциловk= 2; кислота

Дослі= дження одноразовоk= 5;о прийому показали, що АСК має низьку токсичністn= 0; при перорал = 00;ному застосуванl= 5;і. Дослідженнn= 3; токсичностo= 0; багаторазоk= 4;их доз показал = 80;, що рівні до 200 мг/кг/добу добре переносятьl= 9;я щурами; собаки виявляютьсn= 3; більш чутли = 74;ими, ймовірно, через висок = 91; чутливість = 89;обак до ульцерогенl= 5;ого впливу нест = 77;роїдних протизапалn= 0;них засобів (НПЗ= 047;). Ніяких проб = 83;ем із генотоксичl= 5;істю або кластогеннo= 0;стю у АСК виявлено не було. Хоча ніяких форм = 72;льних досліджень канцерогенl= 5;ості АСК не проводилосn= 3;, було показано, що вона не є фактором, що провокує зростання пухлин.

Дані щодо репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; показують, щ= 086; АСК проявля = 08; тератогеннo= 0; властивостo= 0; у різних лабораторнl= 0;х тварин.

На тваринах показано, що застосуванl= 5;я інгібітору = 89;интезу простагланk= 6;инів призводить до збільшен = 85;я загибелі плодів до та після імпла = 85;тації, а також до ембріофетаl= 3;ьної летальностo= 0;. Крім того, по&#= 1074;ідомлялося про підвищену частоту різ = 85;их вад розвитк = 91;, зокрема серцево-суд = 80;нних, у тварин, які отримували інгібітор синтезу простагланk= 6;инів протягом періоду орг = 72;ногенезу.

 

Клінічн = 10; характерисm= 0;ики.

Показ= ання.

Втори= нна профілактиl= 2;а атеротромбl= 6;тичних ускладнень = 91; дорослих, як= 110; вже приймають клопідогреl= 3;ь та ацетилсаліm= 4;илову кислоту (АСК). Коплавікс® – комбінованl= 0;й лікарський засіб фіксованих доз для продовженнn= 3; терапії у разі:

-      = гостр= ого коронарногl= 6; синдрому бе = 79; підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; патологічнl= 6;го зубця Q на ЕКГ), у тому числі у хворих, яким було пр= 086;ведено стентуваннn= 3; під час черезшкірнl= 6;го коронарногl= 6; втручання;=

-      = гостр= ого інфаркту міокарда з підйомом се = 75;мента ST у хворих, які отримують медикаментl= 6;зне лікування, т= 072; за можливості проведення тромболізиl= 9;у.

 

Проти= показання.=

Підви= щена чутливість до діючих речовин або будь-якої допоміжної речовини.=

Тяжка печінкова недостатніl= 9;ть.

Гостра патологічнk= 2; кровотеча, така як кров= 086;теча з пептичної виразки або внутрішньоm= 5;ерепний крововилив.

Підви= щена чутливість до нестероїднl= 0;х протизапалn= 0;них засобів (НПЗЗ), бронхіальнk= 2; астма, риніт, назальні поліпи. Маст= 086;цитоз, коли застосуванl= 5;я ацетилсаліm= 4;илової кислоти мож = 77; викликати тяжкі реакції гіперчутлиk= 4;ості (включаючи циркуляторl= 5;ий шок з припли= 074;ами крові, артеріальнm= 1; гіпотензію, тахікардію = 10; блювання).

Тяжка ниркова недостатніl= 9;ть (кліренс креатиніну <=  30 мл/хв).

Гостр= і пептичні виразки.=

Гемор= агічний діатез.

Серце= ва недостатніl= 9;ть тяжкого ступеня.=

Одноч= асне застосуванl= 5;я ацетилсаліm= 4;илової кислоти та метотрексаm= 0;у в дозах 15 мг/тиждень і більше (у зв’язку з підвищенняl= 4; гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; метотрексаm= 0;у – відбуваєт = 00;ся зниження ниркового кліренсу метотрексаm= 0;у протизапалn= 0;ними агентами і витіснення саліцилатаl= 4;и метотрексаm= 0;у зі зв’язку з протеїнами плазми).

Треті= й триместр вагітності (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

 

Взаєм= одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Лікарсь = 82;і засоби, заст= 086;сування яких пов’язано з ризиком кровотеч.= Існує підвищений = 88;изик кровотечі через потенційниl= 1; адитивний синергізм. С= 083;ід з обережністn= 2; призначати лікарські засоби, одночасне застосуванl= 5;я яких пов’язано з ризиком кровотечі (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Перорал = 00;ні антикоагулn= 3;нти. Не рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я препарату Коплавікс®= ; з пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами, оскільки це може посилити інтенсивніl= 9;ть кровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Хоча призна = 95;ення клопідогреl= 3;ю у дозі 75 мг/до&= #1073;у у пацієнтів, які отримували довгострокl= 6;ву терапію варфарином, не змінювал = 86; фармакокінk= 7;тику S-варфарину або міжнародне нормалізовk= 2;не відношення (МНВ), одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю і варфарину збільшує ри = 79;ик виникнення кровотеч через незалежний вплив цих препаратів на гемостаз.

Інгібіт = 86;ри глікопротеo= 1;нових рецепторів ІІb/ІІІа. Препарат Коплавікс®= ; слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; хворим, які одночасно приймають інгібітори глікопротеo= 1;нових рецепторів ІІb/ІІІа (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Гепарин. У клінічному дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; за участю здорових добровольцo= 0;в, клопідогреl= 3;ь не вимагав зміни дози гепарину та не змінював вплив гепарину на коагуляцію. Одночасне застосуванl= 5;я гепарину не впливає на пригнічуваl= 3;ьну дію клопідогреl= 3;ю на агрегаці = 02; тромбоцитіk= 4;. Між препаратом Коплавікс®= ; та гепарино = 84; можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія, щ= 086; може підвищуватl= 0; ризик розвитку кр = 86;вотеч. Отже, сумісн= 077; застосуванl= 5;я вимагає обережностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Тромбол = 10;тики. Безпека супутнього застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю, фібриноспеm= 4;ифічних або фібринонесl= 7;ецифічних тромболітиm= 5;них засобів та гепаринів вивчалась у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клі = 85;ічно значущих кровотеч була аналог = 10;чна тій, що спостерігаl= 3;ась у разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я тромболітиm= 5;них засобів і гепарину з А= 057;К (див. розділ «Побічні дії»). Безпека одн = 86;часного застосуванl= 5;я препарату Коплавікс®= ; та інших тромболітиm= 5;них засобів офіційно не встановленk= 2;, така комбінація потребує обережностo= 0; (див. розділ «Побічні дії»).

Нестеро = 11;дні протизапалn= 0;ні засоби (НПЗЗ). Під час клінічного дослідженнn= 3;, що проводилосn= 3; за участю здорових добровольцo= 0;в, одночасне застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та напроксе = 85;у збільшувалl= 6; приховані втрати кров = 10; через ШКТ. Отже, одночасне застосуванl= 5;я з нестероїд = 85;ими протизапалn= 0;ними засобами (НПЗЗ), у тому ч= ;ислі з інгібітораl= 4;и ЦОГ-2, не рекомендуєm= 0;ься (див. розk= 6;іл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і високих доз саліцилатіk= 4; із нестерої = 76;ними протизапалn= 0;ними засобами (НПЗЗ) (через взаємопосиl= 3;ювальний ефект) підвищуєтьl= 9;я ризик виникнення виразок і шлунково-ки = 96;кових кровотеч.=

Експе= риментальнo= 0; дані свідчать, що ібупрофен може пригнічуваm= 0;и дію низьких доз аспірин = 91; на агрегаці = 02; тромбоцитіk= 4;, коли вони застосовуюm= 0;ься одночасно. В одному досл = 10;дженні, коли разову дозу ібупрофену 400 мг застосов = 91;вали протягом 8 годин до або протягом 30 хвилин післ = 03; прийому доз = 80; аспірину зі швидким вив = 10;льненням (81 мг), спостерігаl= 3;ося зниження вп = 83;иву АСК на утворення тромбоксанm= 1; або агрегац = 10;ю тромбоцитіk= 4;. Проте обмеження цих даних, а також статистичнk= 2; недостовір&#= 1085;ість щодо екстраполяm= 4;ії даних, отриманих ex vivo, на клінічні випадки свідчать пр = 86; те, що не можна зробити однозначниm= 3; висновків щодо регуля = 88;ного застосуванl= 5;я ібупрофену; = 091; разі ситуат = 80;вного застосуванl= 5;я ібупрофену виникнення клінічно значимого ефекту мало = 81;мовірне (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Селекти = 74;ні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). СІЗЗС впливають н = 72; активацію тромбоцитіk= 4; та підвищують ризик виникнення кровотеч, тому застос = 86;вувати СІЗЗС  одночасно = 79; клопідогреl= 3;ем слід з обере= 078;ністю.

Метаміз = 86;л. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з ацетилсал = 10;циловою кислотою метамізол може зменшу = 74;ати вплив АСК на агрегацію тромбоцитіk= 4;. У зв’язку із цим таку комбінацію слід призна = 95;ати з обережністn= 2; пацієнтам, які приймаю = 90;ь низькі дози АСК з метою досягнення кардіопротk= 7;ктивного ефекту.

Інші лікарські засоби, що застосовуюm= 0;ься одночасно з клопідогреl= 3;ем.

Індук= тори CYP2C19

Оскіл= ьки метаболізм клопідогреl= 3;ю в активний метаболіт відбуваєтьl= 9;я частково за = 076;опомогою CYP2С19, застосуванl= 5;я лікарських засобів, що посилюють а = 82;тивність цього ферменту, вірогідно, призводить до збільшення рівня активного м = 77;таболіту клопідогреl= 3;ю. Клінічна значимість такої взаємодії н = 77; визначена.

Рифам= піцин — потужний індуктор CYP2C19, що призводить як до підвищення рівня актив = 85;ого метаболіту клопідогреl= 3;ю, так і до пригніченнn= 3; тромбоцитіk= 4;, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід, рекомендуєm= 0;ься уникати спільно = 75;о застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP2= C19 (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

І = 85;гібітори CYP2C19

Оскіл= ьки метаболізм клопідогреl= 3;ю в активний метаболіт відбуваєтьl= 9;я частково за допомогою CYP2С= 19, застосуван&= #1085;я лікарських засобів, що інгібують активність цього ферменту, вірогідно, призводить до зменшенн = 03; рівня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю. Клінічна зн = 72;чимість такої взаємодії н = 77; визначена. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарських засобів, що сильно або помірно пригнічуютn= 0; активність CYP2С19 (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

До лікарських засобів, що належать до сильних або помірних інгібіторіk= 4; CYP2С19, належать = 086;мепразол та езомепразоl= 3;, флувоксаміl= 5;, флуоксетин, моклобемід, вориконазоl= 3;, флуконазол, тиклопідин, карбамазепo= 0;н, ефавіренц.=

Інгібіт = 86;ри протонної помпи (ІПП). Застосуванl= 5;я омепразолу 80 мг 1 раз на добу, що призначавсn= 3; або у той же час, що і клопідогреl= 3;ь, або з інтервалом = 91; 12 годин між прийомом ци = 93; двох препаратів, зменшувало експозицію активного метаболіту на 45 % (після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози) і на 40 % (на фоні застос = 91;вання підтримуючl= 6;ї дози). Це зниження ек = 89;позиції супроводжуk= 4;алося зменшенням інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 39 % (після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози) і на 21 % (н = 72; фоні застосуванl= 5;я підтримуючl= 6;ї дози). Очікує= ;ться, що езомепразоl= 3; буде вступати з клопідогреl= 3;ем у подібну взаємодію.=

В обсерваційl= 5;их та клінічни = 93; дослідженнn= 3;х отримано суперечливo= 0; дані щодо клінічної значущості цієї фармакокінk= 7;тичної (ФК) / фармакод= инамічної (ФД) взаємодії для ризику розвитку серйозних серцево-суд = 80;нних подій. Як запобіжний захід одночасногl= 6; застосуванl= 5;я омепразолу або езомепразоl= 3;у рекомендуєm= 0;ься уникати (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

При застосуванl= 5;і пантопразоl= 3;у або лансопр = 72;золу спостерігаl= 3;ося менш виражене зм = 77;ншення експозиції метаболіту клопідогреl= 3;ю.

На фоні одночасногl= 6; лікування пантопразоl= 3;ом 80 мг один раз на добу плазмові концентрацo= 0;ї активного метаболіту зменшувалиl= 9;я на 20 % (після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози) і на 14 % (на фоні застосуванl= 5;я підтримуючl= 6;ї дози). Це супроводжуk= 4;алося зниженням інгібуваннn= 3; агрегації тромбоцитіk= 4; на 15 % і на 11 % відп= ;овідно. Ці результати вказують на те, що клопід&#= 1086;грель можна застосовувk= 2;ти разом із пантопразоl= 3;ом.

Нараз= і відсутні доказові дані на користь тог = 86;, що інші лікарські засоби, які знижують кислотністn= 0; шлункового соку, наприк= 083;ад блокатори гістаміновl= 0;х рецепторів = 53;2 (крім циметидину, що є інгібітороl= 4; CYP2C19) або антациди, впливають н = 72; антитромбоm= 4;итарну активність клопідогреl= 3;ю.

= Бу= 089;терна антиретровo= 0;русна терапія. У пацієнтів з ВІЛ, які отримують бустерну антиретровo= 0;русну терапію (АРТ), існує високий риз = 80;к виникнення судинних подій.

= Су= 090;тєво знижене інгібуваннn= 3; тромбоцитіk= 4; спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; ВІЛ, які отримували АРТ, підсиле= 085;у ритонавіроl= 4; або кобіцистатl= 6;м. Хоча клінічна значущість цих даних є невизначенl= 6;ю, отримано спонтанні повідомленl= 5;я про ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, які отримув = 72;ли АРТ, підсилену ритонавіроl= 4;, і які перене= 089;ли повторні оклюзійні явища після деобструкцo= 0;ї або тромботичнo= 0; події на фон= 110; схеми лікув = 72;ння ударними дозами клопідогреl= 3;ю. При одночас = 85;ому застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю та ритонавіру може бути знижене середнє інг = 10;бування тромбоцитіk= 4;.

Таким чином, слід відмовлятиl= 9;я від одночасногl= 6; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю з бустерною АРТ.

Інші лікарські засоби. Не спостерігаl= 3;ося клінічно значимої фа = 88;макодинамі&#= 1095;ної взаємодії під час сумісного застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю та атенолол = 91;, ніфедипіну або атенололу т = 72; ніфедипіну. Більше того, одночасне застосуванl= 5;я фенобарбітk= 2;лу або естроге = 85;у не має суттєвого впливу на фармакодинk= 2;мічну активність клопідогреl= 3;ю.

Фарма= кокінетичнo= 0; показники дигоксину а = 73;о теофіліну н = 77; змінювалисn= 0; у разі їх одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з клопідогреl= 3;ем. Антацидні засоби не зменшували абсорбцію клопідогреl= 3;ю.

Дані, одержані в ході досліджень = 79; мікросомамl= 0; печінки людини, свідчать пр = 86; те, що карбок&#= 1089;ильний метаболіт клопідогреl= 3;ю може пригні = 95;увати активність цитохрому Р450 2С9. Це потенційно може призводити до підвищен = 85;я в плазмі крові концентрацo= 0;ї деяких лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, = 072; також несте = 88;оїдні протизапалn= 0;ні засоби (НПЗЗ), які метаболізуn= 2;ться за допомого = 02; цитохрому Р450 2С9. Дані дослідженнn= 3; САРRIE свідчать пр = 86; те, що одночасне застосовувk= 2;ння фенітоїну т = 72; толбутамідm= 1; з клопідогреl= 3;ем є безпечним.

Лікарсь = 82;і засоби, субстратом яких є CYP2C8. Під час д&= #1086;слідження за участю здорових добровольцo= 0;в призначеннn= 3; клопідогреl= 3;ю призвело до підвищеногl= 6; вивільненнn= 3; репаглінідm= 1;. Дослідженнn= 3; in vitro показали підвищення експозиції репаглінідm= 1; за рахунок пригніченнn= 3; CYP2C8 глюкуроніk= 6;ним  метаб= олітом клопідогреl= 3;ю. Чере= 079; ризик збільшення концентрацo= 0;й в плазмі слі= 076; з обережністn= 2; призначати одночасно клопідогреl= 3;ь і лікарські засоби, які в першу чергу виводяться за рахунок метаболізмm= 1; CYP2C8 (наприклад репаглінід, паклітаксеl= 3;) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

Інші лікарські засоби, що застосовуюm= 0;ься одночасно з АСК.

Урико= зуричні засоби (бензопрома = 88;он, пробенецид, сульфінпірk= 2;зон) слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;, оскільки АСК може знижувати ефективнісm= 0;ь урикозуричl= 5;их засобів шляхом конкурентнl= 6;го виведення сечової кислоти.=

Метот= рексат. Через наявність у складі препарату Коплавікс® а= ;цетилсаліц = 80;лової кислоти одн = 86;часне застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у у дозах пона= 076; 20 мг/тиждень &#= 1074;имагає обережностo= 0; у зв’язку з можливістю пригніченнn= 3; ниркового к = 83;іренсу метотрексаm= 0;у, що може призвести д = 86; мієлотоксиm= 5;ності.

Тенофов = 10;р. Одночасне застосуванl= 5;я тенофовіру = 76;изопроксил&#= 1091; фумарату та = 085;естероїдни&= #1093; протизапалn= 0;них засобів (НПЗ= 047;) може збільш = 80;ти ризик виникнення ниркової недостатноl= 9;ті.

= Вальп= роєва кислота. Одночасне застосуванl= 5;я саліцилатіk= 4; і вальпроєв = 86;ї кислоти мож = 77; призвести д = 86; зниження звR= 17;язування вальпроєвоo= 1; кислоти з білками та інгібуваннn= 3; метаболізмm= 1; останньої, р= 077;зультатом чого є підви= 097;ення рівнів загальної т = 72; вільної вальпроєвоo= 1; кислоти в сироватці крові. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з вальпроєвоn= 2; кислотою АС = 50; витісняє її зі зв’язку з протеїнами = 87;лазми, підвищуючи токсичністn= 0; останньої.

Вакцина проти вітряної віспи. Н= 077; рекомендовk= 2;но призначати пацієнтам саліцилати протягом ше = 89;ти тижнів післ = 03; вакцинації проти вітря = 85;ої віспи. Випадки синдрому Рейє виникали пі = 89;ля призначеннn= 3; саліцилатіk= 4; під час захв= 086;рювання на вітряну віспу.

Ацетазо = 83;амід. Рекомендовk= 2;но з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти саліцилати = 86;дночасно з ацетазоламo= 0;дом у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення = 84;етаболічно&#= 1075;о ацидозу.=

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і високих доз ацетилсаліm= 4;илової кислоти та п= 088;отидіабети&= #1095;ні препаратів із групи похідних сульфонілсk= 7;човини посилюєтьсn= 3; гіпоглікемo= 0;чний ефект останніх за рахунок витіснення сульфонілсk= 7;човини, зв’язаної з протеїнами плазми, ацетилсаліm= 4;иловою кислотою.=

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і АСК з дигокс= 080;ном концентрацo= 0;я останнього = 74; плазмі підв = 80;щується внаслідок зниження ниркової екскреції.=

Систе= мні глюкокортиl= 2;оїди (включаючи гідрокортиk= 9;он, який застосовуюm= 0;ь для замісно = 11; терапії при = 093;воробі Адисона) знижують рівень саліцилатіk= 4; у крові та підвищують ризик передозуваl= 5;ня.

Ангіо= тензинпереm= 0;ворювальні ферменти (АПФ) у комбінації = 79; високими до = 79;ами ацетилсаліm= 4;илової кислоти спричиняютn= 0; зниження клубочковоo= 1; фільтрації внаслідок інгібуваннn= 3; вазодилатаm= 0;орного ефекту простагланk= 6;инів та зниження антигіпертk= 7;нзивного ефекту.=

Нікор= андил. У пацієнтів, які одночасно приймають нікорандил = 10; нестероїдн&= #1110; протизапалn= 0;ні засоби (НПЗЗ), зокрема АСК = 110; лізину ацетилсаліm= 4;илат (ЛАС), існує підвищений ризик виникнення тяжких ускладнень, таких як шлунково-ки = 96;кові виразки, перфорація та кровотеч = 10; шлунково-ки = 96;кового тракту (див. р&= #1086;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Інші види взаємодій з АСК.

Повідом = 83;ялося також про випадки взаємодії з такими лікарськимl= 0; засобами, що застосовуюm= 0;ься одночасно з АСК у більш високих (про= 090;изапальних) дозах: інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту (АПФ), ацетазо&= #1083;амідом, протисудомl= 5;ими засобами (фе= нітоїном та вальпроєвоn= 2; кислотою), бе&#= 1090;а-блокатори= ;, діуретики т = 72; пероральні = 75;іпоглікемі&#= 1095;ні засоби.

Алког= оль сприяє пошкодженнn= 2; слизової оболонки шл = 91;нково-кишко&= #1074;ого тракту і пролонгує час кровоте = 95;і внаслідок синергізму АСК і алкого= 083;ю. Пацієнтам слід повідомити про ризик пошкодженнn= 3; оболонки шлунково-ки = 96;кового тракту і кровотечі при одночасномm= 1; прийомі препарату з алкоголем, особливо як = 97;о прийом алкоголю є хронічним ч = 80; значним (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Діуре= тичні засоби в комбінації = 79; високими дозами ацет = 80;лсаліцилов&#= 1086;ї кислоти знижують кл = 91;бочкову фільтрацію завдяки зниженню си = 85;тезу простагланk= 6;инів у нирках.

Інші види взаємодії з клопідогреl= 3;ом та АСК

Більш= е ніж 30 000 пацієнтів брали участ = 00; у клінічних випробуванl= 5;ях комбінації  клопі= ;догрелю з АСК у підтр&#= 1080;муючих дозах, які не перевищуваl= 3;и 325 мг, і отримували різноманітl= 5;і супутні лікарські засоби, в тому числі діуретики, бета-адрено = 73;локатори, інгібітори АПФ, антагон= 110;сти кальцію, холестеринk= 9;нижуючі засоби, коронарні вазодилатаm= 0;ори, протидіабеm= 0;ичні препарати (включаючи інсулін), протиепілеl= 7;тичні засоби та антагоністl= 0;  Г = 55; ІІb/ІІІа, без ознак клінічно значимої не = 89;приятливої взаємодії.=

Окрім інформації щодо взаємодії з окремими лікарськимl= 0; засобами, як= 091; наведено ви = 97;е, даних про взаємодію препарату Коплавікс®= ; з деякими широко застосовувk= 2;ними лікарськимl= 0; засобами, що призначаютn= 0;ся пацієнтам з атеротромбl= 6;тичною хворобою, не= 084;ає, оскільки дослідженнn= 3; не проводилисn= 3;.

= Як і з іншими пероральниl= 4;и інгібітораl= 4;и P2Y12, спільне введення агоністів опіоїдів мо = 78;е затримуватl= 0; та зменшува = 90;и абсорбцію клопідогреl= 3;ю, ймовірно, через сповільненk= 7; випорожненl= 5;я шлунка. Клінічна значущість невідома. Слід розгля = 85;ути доцільністn= 0; застосуванl= 5;я парентералn= 0;ного антит= ромботичноk= 5;о засобу пацієнтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасногl= 6; введення морфіну або інших агоні = 89;тів опіоїдів.=

=  

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

Крово= течі та гематологіm= 5;ні розлади. У зв’язку з ризиком розвитку кровотечі т = 72; гематологі&= #1095;них побічних реакцій у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, щ= 086; асоціюютьсn= 3; з виникненняl= 4; кровотечі, слід термін = 86;во зробити клінічний аналіз кров = 10; та/або прове= 089;ти контроль інших відповідниm= 3; показників (див. розділ «Побічні реакції»). Оскільки препарат Коплавікс®= ; є антитромб = 86;тичним препа= ратом, до складу якого входять дві діючі речов = 80;ни, його слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю хворим, які мають підвищений ризик розви = 90;ку кровотечі, п= 086;в’язаної з травмами, хірургічниl= 4; втручанням або іншими патологічнl= 0;ми станами, а також у разі &#= 1079;астосуванн= я в комбінованo= 0;й терапії з ін= 096;ими нестероїднl= 0;ми протизапалn= 0;ними засобами (НПЗЗ), у тому числі з інгібітораl= 4;и ЦОГ-2, гепарином, інгібітораl= 4;и глікопротеo= 1;ну ІІb/ІІІа, селе&= #1082;тивними інгібітораl= 4;и зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), потужними і = 85;дукторами CYP2C19,  тромб= олітиками або іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; підвищують ризик розвитку кр = 86;вотечі, такими як пентоксифіl= 3;ін (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Необхідно вести ретельне спостережеl= 5;ня за станом пацієнта з метою виявлення будь-яких ознак кровотечі, в тому числі прихованої, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологіm= 5;них процедур аб = 86; хірургічноk= 5;о втручання. Н= 077; рекомендуєm= 0;ься сумісне застосуванl= 5;я препарату Коплавікс®= ; з пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами, оскільки це може посили = 90;и інтенсивніl= 9;ть кровотечі (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Перед будь-якою запланованl= 6;ю операцією, а &#= 1090;акож перед початком прийому будь-якого н= 086;вого лікарськогl= 6; засобу пацієнти повинні повідомлятl= 0; лікарів, у тому числі стоматологo= 0;в, про прийом препарату Коплавікс®= ;. Коли передбачаєm= 0;ься планова операція, по= 090;рібно переглянутl= 0; необхіднісm= 0;ь застосуванl= 5;я подвійної антитромбоm= 4;итарної терапії на користь застосуванl= 5;я одного антитромбо= ;тичного засоб= у. Якщо необхідно т = 80;мчасово припинити антитромбоm= 4;итарну терапію, препарат Коплавікс®= ; слід відмінити з = 72; 7 днів до хірургічноk= 5;о втручання.=

Препа= рат Коплавікс®= ; збільшує ча = 89; кровотечі; його слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; хворим, які мають ураже = 85;ня, що підвищують схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-ки = 96;кових та внутрішньоl= 6;чних).

Паціє= нтів також слід попередити про можливе збільшення часу, необхідногl= 6; для зупинки кровотечі, у разі прийом = 91; препарату К = 86;плавікс®, а також про необхіднісm= 0;ь повідомлятl= 0; своєму лікареві пр = 86; виникнення у них будь-якої незвичної кровотечі (з= 072; локалізаціn= 8;ю або тривалістю).

Тромб= отична тромбоцитоl= 7;енічна пурпура (ТТП). Дуже рідко відзначалиl= 9;я випадки розвитку ТТ = 55; на тлі прийому клопідогреl= 3;ю, інколи наві = 90;ь після нетривалогl= 6; застосуванl= 5;я. Це характер = 80;зувалося тромбоцитоl= 7;енією та мікроангіоl= 7;атичною гемолітичнl= 6;ю анемією у сполученні = 79; неврологічl= 5;ою симптоматиl= 2;ою, порушеннямl= 0; функції нирок або гарячкою. ТТ= 055; може становити з = 72;грозу для життя і вимагає проведення  невідкладl= 5;их лікувальниm= 3; заходів, включаючи плазмафереk= 9;.

Набут= а гемофілія<= /span>. Повідом = 83;ялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю. У разі підтверджеl= 5;ого ізольованоk= 5;о збільшення АЧТЧ (активовано = 75;о часткового тромбопласm= 0;инового часу), що супроводжуn= 8;ться або не супроводжуn= 8;ться кровотечею, питання про діагностувk= 2;ння набутої гемофілії повинно бут = 80; розглянуто. Пацієнти з підтверджеl= 5;им діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитисn= 3; під наглядо = 84; лікаря і отримувати лікування; застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю таким пацієнтам п = 86;трібно припинити.

Нещод= авно перенесені транзиторнk= 2; ішемічна атака або інсульт. Було засвідчено, що застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю в комбінаці = 11; з АСК у хворих, що нещодавн = 86; перенесли транзиторнm= 1; ішемічну атаку або інсульт і мають висок = 80;й ризик розвитку повторних ішемічних подій, посилює виражену кровотечу. Т= 072;ким чином, слід дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; у разі додатковогl= 6; застосуванl= 5;я такої комбі = 85;ації, окрім випадків, дл= 103; яких доведе = 85;о наявність сприятливоk= 5;о ефекту її застосуванl= 5;я.

Цитох= ром Р450 2С19 (CYP2С19). Фармако = 75;енетика. У пацієнтів із повільни = 84; метаболізмl= 6;м CYP2C19 при застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю в рекомендо = 74;аних дозах утворюєтьсn= 3; менше активного метаболіту та спричиняєтn= 0;ся менший впли = 74; на функцію тромбоцитіk= 4;. Існують тести для визначення генотипу CYP2C19 пацієнта.=

Оскіл= ьки метаболізм клопідогреl= 3;ю в активний метаболіт відбуваєтьl= 9;я частково за допомогою CYP2С= 19, застосуванl= 5;я лікарських засобів, що пригнічуютn= 0; активність цього ферме = 85;ту, вірогідно, призводить до зниження рівня активного м = 77;таболіту клопідогреl= 3;ю. Клінічна зн = 72;чимість такої взаємодії н = 77; визначена. С= 083;ід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарських засобів, що пригнічуютn= 0; активність CYP2= С19 (перелік інгібіторіk= 4; CYP2С19 див. у розділі «Вз = 72;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», також див. «Фармакокіl= 5;етика»).

Вірог= ідно, що використанl= 5;я лікарських засобів, які індукують активність CYP2= C19, призведе до підвищення = 88;івня активного метаболіту клопідогреl= 3;ю та може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід рекомендуєm= 0;ься уникати спільного застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP2= C19 (див. розділ «<= /span>Побі&= #1095;ні реакції»).

С&= #1091;бстрати CYP2C8. Необхідно з обережністn= 2; призначати клопідогреl= 3;ь одночасно з лікарськимl= 0; засобами, субстратом яких є CYP2C8. (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

П&= #1077;рехресна реактивнісm= 0;ь поміж тієнопіридl= 0;нів. Паціє= нтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутлиk= 4;ості до інших тіє= 085;опіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель 5), тому що надходили повідомленl= 5;я про перехре = 89;ну реактивнісm= 0;ь поміж тієно = 87;іридинів (див. розділ «Побічні реакції»). Застосуванl= 5;я тієнопіридl= 0;нів може призвести д = 86; виникнення від легких д= 086; тяжких алергічних реакцій, таких як висип, набря= 082; Квінке, або гематологіm= 5;них реакцій, таких як тромбоцитоl= 7;енія і нейтропеніn= 3;. Паціє= нти, які мають в анамнезі алергічні реакції і/аб= 086; гематологіm= 5;ні реакції на один тієнопіридl= 0;н, можуть мати підвищений ризик розви = 90;ку тієї ж або іншої реакції на інший тієно = 87;іридин. Моніторинг на перехресну реактивнісm= 0;ь рекомендуєm= 0;ься.

АСК сл= ;ід застосуватl= 0; із обережні = 89;тю:

-      = паціє= нтам, які мають в анамнезі бронхіальнm= 1; астму або алергічні реакції, оскільки у т= 072;ких пацієнтів з = 73;ільшується ризик реакцій підвищеної чутливості;

-      = хвори= м на подагру, оскільки АС = 50; навіть у низ= 100;ких дозах може підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сечової кис = 83;оти;

-      = дітям (віком до 18 років), оскільки можлива вза = 08;мозалежніс&#= 1090;ь між застосуванl= 5;ям АСК та розви= 090;ком синдрому Рейє. Синдро= 084; Рейє – це дуж&#= 1077; рідкісне захворюванl= 5;я, що може стан= 086;вити загрозу для життя;

-       па= 094;ієнтам із дефіцито = 84; глюкозо-6-фос&#= 1092;атдегідрог= енази (G6PD) через ризи = 82; гемолізу (див. розділ «Побічні реакції»); у таких випадках це = 81; лікарський засіб слід застосовувk= 2;ти під ретельним медичним на = 75;лядом;

-       па= 094;ієнтам, які зловживаютn= 0; алкоголем. А= 083;коголь може збільшуватl= 0; ризик ураже = 85;ня шлунково-ки = 96;кового тракту при в= 078;иванні з АСК. Пацієнтів слід проконсульm= 0;увати щодо ризику ураження шлунково-ки = 96;кового тракту та виникнення кровотечі при вживанн = 10; алкоголю на фоні прийом = 91; клопідогреl= 3;ю й АСК, особливо якщо вживання алкоголю є х= 088;онічним або тяжким (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодії»).

Захво= рювання шлунково-ки = 96;кового тракту (ШКТ). З обережністn= 2; слід застосовувk= 2;ти препарат Коплавікс®= ; пацієнтам, щ= 086; мають в анамнезі пептичну ви = 88;азку або гастродуодk= 7;нальну кровотечу, а= 073;о інші симптоми ро = 79;ладу верхнього відділу ШКТ, оскільки во = 85;и можуть бути наслідком виразки шлунка, що мо&#= 1078;е призвести д = 86; шлункової кровотечі. М= 086;жливе виникнення небажаних ефектів з бо= 082;у ШКТ, у тому числі болю в шлунку, печії, нудот= 080;, блювання та шлунково-ки = 96;кової кровотечі. Х= 086;ча інші симптоми розладу верхнього відділу ШКТ, такі як диспепсія, є розповсюджk= 7;ними і можуть виникати в будь-який ча= 089; протягом лікування, лікарі повинні бут = 80; уважними щодо ознак розвитку виразки та кровотечі, навіть за відсутностo= 0; попередніх симптомів з боку ШКТ. Пацієнтів слід повідомити про симптом = 80; небажаних ефектів з боку ШКТ і заходи, яких необхідно вжити у разі їх появи.

У пацієнтів, які одночасно приймають нікорандил = 10; нестероїдн&= #1110; протизапалn= 0;ні засоби (НПЗЗ), зокрема АСК = 110; ЛАС, існує підвищений ризик виникнення тяжких ускладнень, таких як виразкова хвороба, перфорація та кровотеч = 10; шлунково-ки = 96;кового тракту (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Допом= іжні речовини<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk65146673'>. 1 таблетка препарату Коплавікс®= ; містить 7 мг лактози. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюванl= 5;ями, як непереносиl= 4;ість галактози, загальний дефіцит лактози або порушення мальабсорбm= 4;ії глюкози-гал = 72;ктози, не слід приймати це = 81; препарат.=

Цей лікарський засіб також містить 3,3 мг г= ;ідрогенізо = 74;аної рицинової олії, що може причиняти розлад шлунка та ді= 072;рею.

Особливі запобіжні заходи при утилізації. Будь-яки= 081; невикористk= 2;ний лікарський препарат аб = 86; відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

 

Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітні = 89;ть. Дані щод= 086; клінічного застосуванl= 5;я препарату Коплавікс®= ; під час вагітності відсутні. Препарат Ко = 87;лавікс® не слід застосовувk= 2;ти протягом І т= 072; ІІ триместр = 10;в вагітності, крім випадків, коли клініч = 85;ий стан жінки вимагає лікування клопідогреl= 3;ем/АСК.

Через наявність у складі препарату Коплавікс®= ; ацетилсаліm= 4;илової кислоти йог = 86; застосуванl= 5;я протягом ІІ = 30; триместру вагітності = 87;ротипоказа&#= 1085;е.

Клопідо = 75;рель. Оскіл= ьки клінічні дані щодо застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю під час вагітності наразі відс = 91;тні, як запобіжн = 80;й захід бажан = 86; не застосовувk= 2;ти клопідогреl= 3;ь під час вагітності.

Під час досліджень на тваринах не було вияв= 083;ено ніякого прямого або опосередкоk= 4;аного шкідливого впливу препарату н = 72; перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, полог= 080; чи постната = 83;ьний розвиток.=

АСК.

Низькі дози (до 100 мг/добу). Дані клінічних досліджень підтверджуn= 2;ть, що дози до 100 мг/добу для обмеженого застосуванl= 5;я в акушерств = 10;, яке вимагає спеціалізоk= 4;аного контролю, є безпечними.

Дози 100–500 мг/добу. Клінічн = 80;й досвід застосуванl= 5;я доз, що перевищуютn= 0; 100 мг/добу та сягають 500 мг/добу, є недостатніl= 4;. Отже, рекомендацo= 0;ї стосовно до = 79;, що дорівнюють та перевищу = 02;ть 500 мг/добу, також стосуються = 10; цього діапа = 79;ону доз.

Дози, що дорівнюють та перевищуютn= 0; 500 мг/добу. Пригніч = 77;ння синтезу простагланk= 6;инів може мати несприятлиk= 4;ий вплив на вагітність та/або розвиток ем = 73;ріона/плода. Дані епідеміолоk= 5;ічних досліджень свідчать пр = 86; наявність підвищеногl= 6; ризику викидня, виникнення вади серця т= 072; вродженої щілини шлунка післ = 03; застосуванl= 5;я інгібітору синтезу простагланk= 6;инів на ранніх ст= 088;оках вагітності. Абсолютний ризик виник = 85;ення вади серця збільшувавl= 9;я з менше ніж 1 % до приблизн = 86; 1,5 %. Вважаєтьсn= 3;, що ризик зростав разом із дозою та тривалістю застосуванl= 5;я. У тварин введення інгібітору синтезу про = 89;тагландині&#= 1074; призводило до репродук = 90;ивної токсичностo= 0;. За відсутностo= 0; нагальної потреби ацетилсаліm= 4;илову кислоту не с= 083;ід призначати аж до 24-го тижня аменореї (5-й м= ісяць вагітності). Якщо ацетилсаліm= 4;илова кислота приймаєтьсn= 3; жінкою, яка намагаєтьсn= 3; завагітнітl= 0;, або до 24-го тижня аменореї (5-й місяць вагі = 90;ності), слід призначати якомога ниж = 95;у дозу протягом якомога коротшого періоду.=

Почин= аючи з шостого місяця вагітності усі інгібітори синтезу простагланk= 6;инів можуть спричиняти &= #1091; плода:

-      леген= еву та серцеву токсичністn= 0; (із передчасниl= 4; закриттям а = 88;теріальних проток та легеневою гіпертензіn= 8;ю);

-      поруш= ення функції нирок, що може прогресуваm= 0;и в ниркову недостатніl= 9;ть із олігогід = 88;амніоном;

у жінки та плода в кінц= 110; вагітності:

-     можли= ве збільшення часу кровотечі, антиагрегаl= 5;тний ефект, що може виникнути навіть за дуже низьки = 93; доз;

-     пригніч = 77;ння скорочуванn= 0; матки, що призводить до пізніх аб= 086; тривалих пологів.=

Годуван = 85;я груддю. Невідом = 86;, чи проникає клопідогреl= 3;ь у грудне молоко. Встановленl= 6;, що АСК проникає у г= 088;удне молоко в обмеженій кількості. Під час застосуванl= 5;я препарату Коплавікс®= ; слід припинити годування груддю.

Фертиль = 85;ість. Дані щодо впливу препарату Коплавікс®= ; на фертильнісm= 0;ь відсутні. Дослідженнn= 3; на тваринах показали, що клопідогреl= 3;ь не змінює фертильносm= 0;і. Невідомо, чи змінює фертильнісm= 0;ь АСК.

 

Здат= ;ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;. Клопі= догрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автl= 6;транспорто= 084; або роботі з іншими меха = 85;ізмами.

 

Спосі= б застосуванl= 5;я та дози.

Спосі= б застосуванl= 5;я.

Для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Препарат мо = 78;на приймати незалежно від прийому їжі.

Дозув= ання.

Дорос= лі та пацієнти літнього віку.

Препа= рат Коплавікс®, комбінованl= 0;й лікарський засіб фіксованих доз, застосо= 074;ують після того, як розпочат = 86; лікування клопідогреl= 3;ем та АСК як окремими препаратамl= 0;. Препара = 90; Коплавікс® призначаютn= 0; 1 раз на добу.

Паціє= нти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільн = 72; стенокардіn= 3; або інфаркт міокарда бе = 79; патологічнl= 6;го зубця Q). Оптимальну тривалість = 83;ікування офіційно не встановленl= 6;. Дані клініч = 85;их досліджень свідчать на користь зас = 90;осування препарату д = 86; 12 місяців, максимальнl= 0;й позитивний ефект спостерігаk= 4;ся через 3 місяці (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). У разі припинення застосуванl= 5;я препарату Коплавікс®= ; пацієнтам може бути корисно продовженнn= 3; лікування із застосуванl= 5;ям одного анти = 90;ромботично&#= 1075;о лікарськогl= 6; засобу.

Паціє= нти з гострим інфарктом міокарда з підйомом се = 75;мента ST. Лікув= ання слід розпоч = 80;нати якомога раніше післ = 03; появи симптомів т = 72; продовжуваm= 0;и  протягом  щонай= ;менше 4 тижнів. Переваги застосуванl= 5;я комбінації клопідогреl= 3;ю з АСК протягом бі = 83;ьше ніж 4 тижні за наявності такого стан = 91; не вивчалис = 03; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). У разі припинення застосуванl= 5;я препарату К = 86;плавікс® пацієнтам може бути корисно продовженнn= 3; лікування і = 79; застосуванl= 5;ям одного антитромбоm= 0;ичного лікарськогl= 6; засобу.

У разі пропуску дози:

-     якщо з моменту, кол= 080; потрібно було прийма = 90;и чергову доз = 91;, минуло менш = 77; 12 годин, пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у з= 074;ичний час;

-     якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має прийняти наступну дозу в звичайний запланованl= 0;й час, не подвоюючи дозу.

Фармако = 75;енетика. З = 85;ижений CYP2C19-опосередк = 86;ваний метаболізм зумовлює зменшення ефекту дії клопідогреl= 3;ю. Оптимальноk= 5;о режиму дозу = 74;ання для пацієнтів з = 10; зниженим метаболізмl= 6;м не визначен = 86; (див. розділи «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Нирко= ва недостатніl= 9;ть. П = 88;епарат Коплавікс® не можна застосовувk= 2;ти пацієнтам з  тяжко= ;ю нирковою не = 76;остатністю (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Терапевтичl= 5;ий досвід застосуванl= 5;я препарату п = 72;цієнтам з легким або помірним порушенням функції нир = 86;к (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я») обмежений. О= 090;же, таким пацієнтам препарат Коплавікс® слід призначати = 79; обережністn= 2;.

= П = 77;чінкова недостатніl= 9;ть. Коплавікс® не можна застосовувk= 2;ти пацієнтам з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Терапевтичl= 5;ий досвід застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки помірної тяжкості та можливістю виникнення геморагічнl= 6;го діатезу обм = 77;жений (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Отже, таким пацієнтам препарат Коплавікс® слід призначати = 79; обережністn= 2;.

 

Діти. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату К = 86;плавікс® дітям (віком до 18 років) не встановленo= 0;. Не рекоменд = 91;ється призначати препарат Копла = 74;ікс® цій групі пацієнтів.=

 

Передоз = 91;вання.

К&#= 1083;опідогрель= . Передозуваl= 5;ня внаслідок застосуванl= 5;я клопідогреl= 3;ю може призвести д = 86; збільшення часу кровотечі т = 72; ускладнень кровотеч. У разі кровотечі слід призна = 95;ити відповідну терапію.=

А&#= 1085;тидот для фармакологo= 0;чної активності = 82;лопідогрел&#= 1102; не виявлени = 81;. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, щ= 086; збільшився, переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси може бути ефективним.

А&#= 1057;К. Про помірну інтоксикацo= 0;ю свідчать такі симпто = 84;и: запаморочеl= 5;ня, головний біль, дзвін у вухах, сплутаністn= 0; свідомості та симптоми = 079; боку шлунково-ки = 96;кового тракту (нудо= 090;а, блювання та біль у ділянці шлунка).

У разі тяжкої інтоксикацo= 0;ї виникає серйозне порушення кислотно-лу = 78;ного балансу. Первинна гі = 87;ервентиляц&#= 1110;я призводить до респіраторl= 5;ого алкалозу. З часом у результаті пригнічуваl= 3;ьної дії на дихальний центр виникає рес = 87;іраторний ацидоз. Тако= 078; через присутністn= 0; саліцилатіk= 4; виникає метаболічнl= 0;й ацидоз. Враховуючи те, що немовлята т = 72; діти молодшого віку часто потрапляютn= 0; до лікарів н= 072; останній ст = 72;дії інтоксикацo= 0;ї, вони зазвичай уж = 77; досягають стану ацидозу.=

Т&#= 1072;кож можуть з’явитися такі симптоми: гі= 087;ертермія та пітливість, що призводить до зневодне = 85;ня, неспокійниl= 1; стан, судоми, галюцинаціo= 1; та гіпоглікемo= 0;я. Пригніченнn= 3; нервової системи мож = 77; призвести д = 86; коми, серцево-суд = 80;нного колапсу та з= 091;пинки дихання. Летальна доза ацетилсаліm= 4;илової кислоти – 25–30 г. Концентрацo= 0;я саліцилатіk= 4; у плазмі крові вище 300 &= #1084;г/л (1,67 ммоль/л) свідчить пр = 86; інтоксикацo= 0;ю.

П&#= 1077;редозуванн= я комбінованl= 0;м лікарським = 79;асобом із фіксованимl= 0; дозами АСК/клопідо = 75;релю може бути пов’язане з посиленням кровотечі т = 72; подальшими геморагічнl= 0;ми ускладненнn= 3;ми через фарма = 82;ологічну активність клопідогреl= 3;ю та АСК.

При гострому і хронічному передозуваl= 5;ні ацетилсаліm= 4;илової кислоти мож = 77; розвиватисn= 3; некардіогеl= 5;ний набряк легень (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі прийом = 91; всередину токсичної дози необхідна госпіталізk= 2;ція. У разі помір= 085;ої інтоксикацo= 0;ї необхідно викликати блювання; якщо це не вдалося зробити, пок= 072;зано промивання шлунка. Поті= 084; призначаютn= 0; активоване вугілля (адсорбент) та натрію сульфат (проносний засіб). Показано підлужуванl= 5;я сечі (250 ммоль натрію бікарбонатm= 1; протягом 3 годин) з контролем р = 53; сечі. У разі тяжкої інтоксикацo= 0;ї слід застосовувk= 2;ти гемодіаліз. Інші ознаки інтоксикацo= 0;ї лікують симптоматиm= 5;но.

 

Побіч= ні реакції.

Коро= ;ткий опис профіл = 02; безпеки. Оцін= ;ка профілю безпеки клопідогреl= 3;ю була проведена у більш ніж 42 000 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнn= 3;х, в тому числі у понад 30 000 пацієнтів, які отримували лікування клопідогреl= 3;ем та АСК одночасно, т= 072; у понад 9 000 пацієнтів, які отримували лікування протягом 1 року або більше. Клінічно значимі побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися в чотирьох обширних дослідженнn= 3;х: дослідженнn= 3; CAPRIE (в дослідже= 085;ні порівнювалl= 0; монотерапі&#= 1102; клопідогреl= 3;ем   з АСК= ;  і дослідженнn= 3; CURE, CLARITY та COMMIT (дослідженн = 03;, в яких порів= 085;ювали комбінованm= 1; терапію клопідогреl= 3;ем та AСК з монотерапіn= 8;ю АСК), наведені ни = 78;че. Загалом у дослідженнo= 0; CAPRIE ефект клопідогреl= 3;ю в дозі 75 мг/до&= #1073;у був подібни = 81; до ефекту АС= 050; в дозі 325 мг/добу незалежно від віку, статі та рас= 080; пацієнта. На додаток до досвіду, яки= 081; був накопичениl= 1; в клінічних дослідженнn= 3;х, надходили спонтанні повідомленl= 5;я про побічні реакції.=

К&#= 1088;овотеча є найбільш поширеною побічною ре = 72;кцію, про яку повідомлялl= 6;ся як під час до&#= 1089;ліджень, так і в постмаркетl= 0;нговий період, в основному протягом першого міс = 03;ця лікування.

П&#= 1110;д час дослідженнn= 3; CAPRIE у пацієнті = 74;, які отримували = 72;бо клопідогреl= 3;ь, або АСК, загальна частота кровотеч склала 9,3 %. Частота тяжких випадків була однаковою у разі застосуванl= 5;я як клопідогреl= 3;ю, так і АСК.

У дослідженнo= 0; CURE не було виявлено надмірної кількості великих кровотеч пр = 80; призначеннo= 0; комбінації клопідогреl= 3;ь та АСК протягом 7 днів після коронарногl= 6; шунтування = 91; пацієнтів, які припини = 83;и терапію більш ніж за п’ять днів д= 086; операції. У пацієнтів, я= 082;і продовжили терапію протягом п’ = 03;ти днів після шунтування, частота подій склал = 72; 9,6 % при терапії ком = 73;інацією клопідогреl= 3;ь та АСК і 6,3 % у разі застосуванl= 5;я комбінації плацебо та АСК.

У дослідженнo= 0; CLARITY спостерігаl= 3;ося загальне збільшення кількості кровотеч в групі клопідогреl= 3;ю та АСК в порівнянні = 79; групою, яка приймала АС = 50; як монотерапіn= 2;. Частота великих кро = 74;отеч була однаковою в обох групах. Ці дані є одноріднимl= 0; для підгруп хворих, характерисm= 0;ики яких були визначені н = 72; етапі включ = 77;ння в дослідженнn= 3;, і для типу фібринолітl= 0;чної або гепариновоo= 1; терапії.=

У дослідженнo= 0; COMMIT загальна частота нецеребралn= 0;них великих кровотеч аб = 86; церебральнl= 0;х кровотеч бу = 83;а низькою і однаковою в обох групах.

Спис= ;ок побічних реакцій у вигляді таблиці.

Н&#= 1080;жче в таблиці наведено дані про побічні реа = 82;ції, що виникали під час монотерапіo= 1; клопідогреl= 3;ем, монотерапіo= 1; АСК або при застосуванl= 5;і клопідогреl= 3;ю у комбінаці = 11; з АСК під час клінічних досліджень або повідом = 83;ення щодо яких надходили спонтанно. З= 072; частотою виникнення побічні реакції розподіленl= 6; на такі категорії: часті (від ≥ 1/1= 00 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідкісні (ві= 076; ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10000= ), частота невідома (неможливо оцінити за н= 072;явними даними). В рамках кожного класу систе = 84; органів побічні реакції пре = 76;ставлено в порядку зменшення серйозностo= 0;.

&nbs= p;

К&#= 1083;ас систем органів

Ч&#= 1072;сті

Н&#= 1077;часті

Р&#= 1110;дкісні

Д&#= 1091;же рідкісні, частота невідома*

П= орушення з боку крові та лімфатично= 111; системи

&n= bsp;

Т= ромбоцитопk= 7;нія, лейкопенія, еозинофілі= 103;

Н= ейтропенія, в тому числі тяжка нейтропені= 103;

Т= ромботична тромбоцито= 087;енічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»),

п= орушення кістково-мо&#= 1079;кового кровотворе= 085;ня*,

а= пластична анемія, панцитопен= 110;я, біцитопені= 103;*,

а= гранулоцитl= 6;з, тяжка тромбоцито= 087;енія,

н= абута гемофілія А, гранулоцит= 086;пенія, анемія, гемолітичн= 072; анемія у пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фос= фатдегідроk= 5;е-нази* (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

П= орушення з боку серцево-суд&#= 1080;нної системи

&n= bsp;

&n= bsp;

&n= bsp;

С= индром Коуінса (ваз&= #1086;спастична алергічна стенокарді= 103;/алер-гічний інфаркт міокарда) в контексті реакції гіперчутли= 074;ості до АСК*або клопідогре= 083;ю**

П= орушення з боку імунної сис&#= 1090;еми

&n= bsp;

&n= bsp;

&n= bsp;

А= нафілактичl= 5;ий шок*, сироватков= 072; хвороба, ана&= #1092;ілактоїдні реакції, перехре&#= 1089;на гіперчутли= 074;ість поміж тієно&#= 1087;іридинів (таких як тиклопідин, прасугрель 5) (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)**, поси= 083;ення алергічних симптомів харчової алергії*,

і= нсуліновий аутоімунни= 081; синдром, що може призве&#= 1089;ти до тяжкої гіпоглікем= 110;ї, особливо у п&= #1072;цієнтів із підтипом антиг = 77;ну лейкоциті= 074; людини DRA4 (частіше у японців)**

П= орушення метаболізм= 091; та розлади травлення

&n= bsp;

&n= bsp;

&n= bsp;

Г= іпоглікеміn= 3;*, подагра* (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

П= сихічні розлади

&n= bsp;

&n= bsp;

&n= bsp;

Г= алюцинації, сплутаніст= 100; свідомості

П= орушення з боку нервової системи

&n= bsp;

В= нутрішньочk= 7;-репні кровотечі (за повідомл&= #1077;ннями деякі випадки були летальними), головний біль, парестезія, запамороче= 085;ня

&n= bsp;

П= орушення смакових відчуттів, а&= #1075;евзія

П= орушення з боку органів зору

&n= bsp;

Очн = 10; крововилив= 080; (кон’юнктив&#= 1072;льні, окулярні, ретинальні)

&n= bsp;

&n= bsp;

Поруm= 6;ення з боку органів слуху та рівноваги

&n= bsp;

&n= bsp;

В= ертиго

В= трата слуху* або дзвін у вухах*

Поруm= 6;ення з боку судинної системи

Г= ематоми<= /p>

&n= bsp;

&n= bsp;

С= ерйозні крововилив= 080;, кровотечі з операційно= 111; рани, васкуліт (вк&= #1083;ючаючи пурпуру Шенляйна – Г&= #1077;ноха*), гіпотензія

Поруm= 6;ення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я

Н= осова кровотеча

&n= bsp;

&n= bsp;

К= ровотечі з дихального тракту (кровохарка&#= 1085;ня, легенева кровотеча), бронхоспаз= 084;, інтерстиці= 072;льний пневмоніт, <= /span>некарді&#= 1086;генний набряк легень при тривалому застосуван= 085;і препарату та у рамках реакції гіперчутли= 074;ості на ацетилсалі= 094;илову кислоту*, еозинофіль= 085;а пневмонія

Поруm= 6;ення з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Ш= лунково-киш = 82;ові кровотечі, діарея, біль у животі, диспепсія

В= иразка шлунка та виразка дванадцяти= 087;алої кишки, гастр&= #1080;т, блювання, нудота, запор, здуття живота

Р= етроперито- = 85;еальні кровотечі

Ш= лунково-киш = 82;ові та ретроперит= 086;неальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит. <= /span>Розлади з боку верхніх відділів шлунково-ки&#= 1096;кового тракту (езофагіт, виразка стравоходу, перфорація, ерозивний гастрит, ерозивний дуоденіт; гастродуод= 077;нальна виразка / пер= форація)*; розлади з боку нижніх відділів шлунково-ки&#= 1096;кового тракту (виразки тонкого киш&#= 1077;чнику [тонкої кишки і клубової кишки] і товс= того кишечнику [ободової кишки і прямої кишк&#= 1080;], коліт і перфорація кишечнику)*; симптоми з боку верхніх відділів шлунково-ки&#= 1096;кового тракту,* такі як біль у шлунку (див. розділ «Особливо = 89;ті застосуван= 085;я»); ці гастроін&#= 1090;естиналь-ні реакції, пов’язані із застосуван= 085;ям АСК, можуть супроводжу= 074;атися (або ні) кровотечею і можуть виникати на фоні застосуван= 085;я будь-якої дози АСК і у пацієнтів з наявними або відсутніми попереджув= 072;льни-ми симптомами чи серйозними шлунково-ки&#= 1096;ковими подіями в анамнезі.*

Коліm= 0; (в тому числі виразковий або лімфоци&#= 1090;арний коліт), стоматит, го&#= 1089;трий панкреатит у рамках реакції гіперчутли= 074;ості на АСК*.

Поруm= 6;ення з боку гепатобілі= 072;р-ної системи

&n= bsp;

&n= bsp;

&n= bsp;

Гостl= 8;а печінкова недостатні= 089;ть, ураження печінки, пер&= #1077;важно гепатоцелю= 083;ярне,* гепатит, підвищення рівнів печінкових ферментів,* відхилення від норми по&= #1082;азників функції печінки,

х= ронічний гепатит*

Поруm= 6;ення з боку шкіри та підшкірних тканин

П= оява синців

В= исипання, свербіж, крововилив= 080; в шкіру (пурп= ура)

&n= bsp;

Бульl= 6;зний дерматит (токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, синдром Стівенса – Д&= #1078;онсона, мультиформ= 085;а еритема), гострий ген&#= 1077;ралізовани= й екзантемат= 086;зний пустульоз, ангіоневро= 090;ичний набряк, медикамент= 086;зний синдром гіперчутли= 074;ості, медикамент= 086;зне висипання з еозинофілі= 108;ю та системною симптомати= 082;ою (DRESS-синдром), еритематоз= 085;е чи ексфоліа&#= 1090;ивне висипання, кропив’янк= 072;, екзема, червоний плаский лишай,

ф= іксована еритема*

Поруm= 6;ення з боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

&n= bsp;

&n= bsp;

&n= bsp;

К= істково-м’я = 79;ові крововилив= 080; (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія

Поруm= 6;ення з боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів

&n= bsp;

Г= ематурія<= /span>

&n= bsp;

Н= иркова недостатні= 089;ть*,

г= остра ниркова недостатні= 089;ть (особливо у п= ацієнтів з нирковою недостатні= 089;тю, серцевою декомпенса= 094;ією, нефротични= 084; синдромом або одночасним &#= 1079;астосуванн= ям діуретиків)*, гломерулон= 077;фрит, підвищення рівня креатиніну в крові

Загаl= 3;ьні розлади та ураження в місці введе&#= 1085;ня

К= ровотеча в місці проколю-ван&#= 1085;я

&n= bsp;

&n= bsp;

Л= ихоманка, набряки*

Лабоl= 8;аторні показники

&n= bsp;

З= більшення часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілі= 074;, зниження кількості тромбоциті= 074;

&n= bsp;

&n= bsp;

Поруm= 6;ення з боку репродукти= 074;-ної системи

&n= bsp;

&n= bsp;

Г= інекомастіn= 3;

* «Частота невідома» відповідає інформації, наведеній в опубліковаl= 5;их даних щодо А= 057;К.

** Інформація стосовно клопідогреl= 3;ю з частотою «частота невідома».=

 

Повідом = 83;ення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Повід= омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після схвалення лікарськогl= 6; засобу дозвільнимl= 0; органами є в= 072;жливою процедурою. Це дає змогу здійснюватl= 0; постійний моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу. Медичних пр = 72;цівників просять повідомлятl= 0; про усі підо= 079;рювані побічні реакції через національнo= 0; системи повідомленn= 0;.

 

Термі= н придатностo= 0;. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці. Збері= 075;ати в оригіналь = 85;ій упаковці пр = 80; температурo= 0; нижче 25 °С. =

 

Упаковк = 72;. № 28 (7 × 4): по 7 таблеток у блістері, по 4 блістери в картонній коробці.=

 

Категор = 10;я відпуску.= За рецептом.=

 

В = 80;робник. С = 40;НОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.=

 

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

1 ру дk= 7; ля Вірж Амбаре ет Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франція.=

------=_NextPart_01D80EAE.95DC70E0 Content-Location: file:///C:/6A0B8E78/UA116800102_5B28.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D80EAE.95DC70E0 Content-Location: file:///C:/6A0B8E78/UA116800102_5B28.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D80EAE.95DC70E0 Content-Location: file:///C:/6A0B8E78/UA116800102_5B28.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

------=_NextPart_01D80EAE.95DC70E0 Content-Location: file:///C:/6A0B8E78/UA116800102_5B28.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D80EAE.95DC70E0--